DK158663B - 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne - Google Patents
6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne Download PDFInfo
- Publication number
- DK158663B DK158663B DK601283A DK601283A DK158663B DK 158663 B DK158663 B DK 158663B DK 601283 A DK601283 A DK 601283A DK 601283 A DK601283 A DK 601283A DK 158663 B DK158663 B DK 158663B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- pyridine
- hydroxypropyl
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- PLZPIZHEMQAIOB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C)C=1C(O)(CC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C)=N1 PLZPIZHEMQAIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCKZUSTZSIACAR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C(C)C=CC=2)C=CC=1C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 JCKZUSTZSIACAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- MDLHNUQDSDIQQG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-1-[2-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(OCC=2N=C(C)C=CC=2)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1OC MDLHNUQDSDIQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAXKDIAMQKGKFK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(O)(CC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C)=N1 SAXKDIAMQKGKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLUJIOBEFKPCNA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(O)(CC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C)=N1 BLUJIOBEFKPCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPXXQYQVMKJRSX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(O)(CC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C)=N1 ZPXXQYQVMKJRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- HEMZNKOBGSXYFU-UHFFFAOYSA-N 2-(phenoxymethyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1COC1=CC=CC=C1 HEMZNKOBGSXYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 6
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 6-substituted 2-methylpyridines Chemical class 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 10
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 3
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OIYMUIUXMYAXIX-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 OIYMUIUXMYAXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAMFVWOYERRZDT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1 MAMFVWOYERRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFQYGHGKTNHYRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(CCl)=N1 PFQYGHGKTNHYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YODNOIRFGCSEQZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)-phenylmethanol Chemical class CCC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 YODNOIRFGCSEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IUULDROINGRWMW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylphenyl)-1-[2-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C)C=1C(O)(CC)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC(C)=N1 IUULDROINGRWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFYHHZQRBHESQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1C(O)(CC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C)=N1 MOFYHHZQRBHESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWAGHRNWZFRPMP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C(C)C=CC=2)C=CC=1C(O)(CC)C1=CC=C(F)C=C1 LWAGHRNWZFRPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFJFNOSSSYNTR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]phenyl]-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C(O)(CC)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC(C)=N1 ZPFJFNOSSSYNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQLOOYFBRILAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenoxy)methyl]-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(COC=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 NDQLOOYFBRILAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXISTPDUYKNPLU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(C)C(Br)=C1 QXISTPDUYKNPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSRNQSEYAUFGL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)propyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1C(O)(CC)C1=CC=C(O)C=C1 MTSRNQSEYAUFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010086250 Aniline Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 231100001015 blood dyscrasias Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010040517 hexobarbital oxidase Proteins 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- KUHXNRINBJMEDI-UHFFFAOYSA-N lithium;trifluoromethylbenzene Chemical compound [Li+].FC(F)(F)C1=CC=CC=[C-]1 KUHXNRINBJMEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UKXNGOJLCXBKDW-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphoryl]-n-methylmethanamine;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C UKXNGOJLCXBKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical class [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Decoration By Transfer Pictures (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
Description
DK 158663 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-substituerede 2-methylpyridiner og syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil ukendte 6-substituerede 2-methylpyridiner med den almene formel I 5 R1 R2 C2H5==/ hvor og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, 10 og syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf. Den foreliggende opfindelse angår endvidere farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder et pyridinderivat med den almene formel I, hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf, sammen med en 15 farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.
Udtrykket "halogen" betegner i nærværende sammenhæng alle halogenerne og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor eller chlor.
Udtrykket "alkyl med 1-4 carbonatomer" betegner ligekædede eller 20 forgrenede aliphatiske carbonhydridgrupper med 1-4 carbonatomer.
Udtrykket "alkoxy med 1-4 carbonatomer" betegner i nærværende sammenhæng ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer.
Trihalogenmethylgrupperne kan indeholde et hvilket som helst af de ovenfor anførte halogener.
DK 158663B
2
Syreadditionssaltene og de kvaternære ammoniumsalte af disse forbindelser er også omfattet af opfindelsen.
Fra US 4.094.908 kendes substituerede o-ethylbenzhydrol-derivater, f.eks. 2-methoxy-a-ethyl-benzhydrol og 4-(β-[diethylamino]-ethoxy)-α-5 ethyl-benzhydrol, med inhiberende virkning på leverens mikrosomale oxygenaseenzymsystem.
Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra denne kendte teknik i strukturel henseende ved, at substituenten på a-ethylbenz-hydrolet er Z-methyl-6-pyridylmethoxy og ved at have en betydeligt 10 kraftigere enzyminhiberende virkning.
Forbindelserne med den almene formel I, hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, samt syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf kan fremstilles ved, at
a) en propiophenon med formlen II
‘ 15
O
C2H5r==r
omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III
R1 ~ /\.
R2 =/ 20 hvor R^ og R£ har den ovenfor anførte betydning, og ti betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium, kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X er halogen, eller
DK 158663B
3
b) en forbindelse med den almene formel IV
fl I OH _ /-\ii K2 C2H5 hvor R-i og R2 har den ovenfor anførte betydning,
5 og som fortrinsvis foreligger 1 form af et alkalimetal- eller kvater-nært ammoniumphenolat deraf omsættes med en forbindelse med den almene formel V
X-cb2"W„ CH3 V
10 hvor X betegner halogen, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindings -middel, eller
c) en propiophenon med den almene formel VI
R1 I o /py! 0=-/ C2H5
hvor R-l og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et Grignard-reagens med den almene formel VII
15
DK 158663 B
4
ch3J^5.ii /“ch2‘0 r Λ VII
Ϋ y»* hvor X betegner halogen, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmådevariant a)-c) vundne ________ 5 produkter om ønsket omdannes til et syreadditionssalt eller kvater- nært ammoniumsalt deraf, eller et produkt, der fås i form af et syreadditionssalt, omdannes til en tilsvarende base, og/eller en fri base omdannes til et syreadditionssalt eller kvatemært ammoniumsalt deraf.
10 I henhold til en foretrukken udførelses form for fremgangsmådevariant a) omsættes en propiophenon med formlen II med en organometallisk forbindelse med den almene formel III, fortrinsvis med et hensigtsmæssigt substitueret phenylmagnesiumchlorid eller -bromid eller et hensigtsmæssigt substitueret phenyllithium i et tørt inert organisk 15 opløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx i en aliphatisk ether såsom diethylether, di-n-butylether eller diethylenglycoldimethylether, en alicyclisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid 20 eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opløsningsmidler. Den organometalliske forbindelse anvendes i en i det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis i en inert gasatmosfære, fx i nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan være i området fra -60°C til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis 25 mellem -30eC og 100°C. Når reaktionen er løbet til ende, sønderdeles reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig ammoniumchloridop-løsning, og den vundne forbindelse med den almene formel I skilles fra. Produktet kan renses ved kendte metoder, fx ved destillation eller krystallisation.
DK 158663 B
5 I henhold til fremgangsmådevariant b) kondenseres en forbindelse med den almene formel IV, fortrinsvis i form af alkalimetal- eller det kvaternære ammoniumphenolat deraf, med en tertiær amin med den almene formel V. Som tertiær amin kan der fx anvendes diethylaminoalkylmesy-5 lat, -tosylat, -bromid eller fortrinsvis -chlorid, i form af den frie base eller et salt, fx et hydrogenhalogenid, deraf. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindingsmiddel under vandfri betingelser eller i en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel. Som organisk opløs-10 ningsmiddel kan der fx anvendes estere såsom ethylacetat, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydri-der såsom chloroform eller chlorbenzen, syreamider såsom dimethyl-formamid, ketoner såsom acetone, methylethylketon eller methylisobu-15 tylketon, eller alkoholer såsom ethanol, propanol, etc. Forbindelser med den almene formel IV kan omdannes til phenolater deraf ved kendte metoder, fx med alkalimetalalkoholater, -amider, -hydrider,- hydroxider, -carbonater eller kvatemære ammoniumforbindelser. Foretrukne syrebindingsmidler omfatter uorganiske og tertiære organiske baser, 20 fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, triethylamin, pyridin, etc. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan der fx anvendes alkalimetalhalogeni-der, fortrinsvis alkalimetaliodider. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et bredt område og er fortrinsvis mellem 20°C og 25 opløsningsmidlets kogepunkt.
I henhold til fremgangsmådevariant c) omsættes Grignard-forbindelserne med den almene formel VII, hvor X fortrinsvis betegner brom, fortrinsvis med en ækvimolær mængde af propiophenonerne med den almene formel VI i et tørt inert organisk opløsningsmiddel svarende 30 til de i fremgangsmådevariant a) anvendte opløsningsmidler.
Om ønsket kan forbindelserne med den almene formel I omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf ved velkendte metoder. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer, fx hydrogenhalogenider såsom saltsyre, brom-35 brintesyre, etc., svovlsyre, phosphorsyrer, myresyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre,
DK 158663B
6 ravsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, mælkesyre, benzoesyre, kanelsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, n-acetylaspara-ginsyre, N-acetylglutaminsyre, alkylsulfonsyrer såsom methansulfon-syre, arylsulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, etc. I henhold til en 5 fore trukken udførelsesform sættes den tilsvarende syre- til en opløs ning af en forbindelse med den almene formel I i et inert opløsningsmiddel, fx ethanol, og det dannede salt udfældes, fortrinsvis med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel såsom diethylether. Kvaternisering udføres fortrinsvis med et lavere alkyl-, alkenyl-10 eller benzylhalogenid eller alkylsulfat. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, acetonitril, ethanol eller en blanding deraf, ved en temperatur på mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. De kvaternære salte kan fx isoleres ved filtrering og om ønsket renses ved krystallisation.
15 Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Ketonerne med formlen II og VI kan fx syntetiseres ved Friedel-Crafts ketonsyntese (G.A. Olah, Friedel-Crafts and related reactions III/l, Interscience Publishers, 1964, s. 1-63).
Forbindelserne med den almene formel III og VII kan fx fremstilles ud 20 fra de tilsvarende arylhalogenider ved kendte metoder (M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall.
Inc., 1954, s.5-90), medens de alkalimetalorganiske forbindelser kan fremstilles ved den i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1, 1970, s. 134-159 og 389-405 beskrevne metode.
25 Forbindelserne med den almene formel VI kan fx syntetiseres ud fra de tilsvarende propiophenoner ved omsætning med de tilsvarende Grignard-reagenser (jfr. fx M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall Inc., 1954, s. 134-143).
Forbindelserne med den almene formel I, der er genstand for den 30 foreliggende opfindelse, er farmakologisk virksomme. Især inhiberer de leverens mikrosomale monooxygenaseenzymsystem og kan derfor anvendes i terapien til at inhibere eller reducere de toxiske virkninger af exogene xenobiotiske stoffer, som transformeres til toxiske, aktive metaboliter i leveren (D.M. Jerina et al., Science 185, 1974,
DK 158663B
7 s. 573), hvilket medfører levernekrose, bloddiscrasia eller carcino-se. I farmaceutiske kombinationer kan forbindelserne ifølge opfindelsen forlænge varigheden af andre aktive bestanddeles virkning.
Den enzyminhiberende virkning af de hidtil ukendte forbindelser blev 5 testet in vivo ved at måle ændringen i hexobarbitaloxidaseaktivitet.
Hann.-Wistar-hunrotter, der hver vejede 50-60 g, blev behandlet oralt med en enkelt dosis af testforbindelsen (se tabel 1). 1 og 24 timer efter administration af den aktive bestanddel blev dyrene narkotiseret med en 60 mg/kg intravenøs dosis af hexobarbitalnatrium, og den 10 tid, der gik indtil fuldstændig opvågning, blev målt (J. Noordhoek,
Eur. J. Pharmacol. 3, 1968, s. 242). Dataene blev noteret, og gennemsnitsværdierne, standardfejlene og den procentuelle forøgelse i forhold til kontrolforsøgene blev beregnet for hver gruppe. Som sammenligningsforbindelser anvendtes proadiphen ((2-diethylamino-15 ethyl)-α,α-diphenylvalerat) i en dosis på 100 mg/kg samt de to tidligere nævnte kendte α-ethyl-benzhydrolderivater (US 4.094.908).
Hexobarbitalkoncentrationen i plasmaet, som blev målt på opvågnings-tidspunktet, var den samme for både de behandlede dyr og kontroldyrene, og således skyldtes forlængelsen i narkoseperioden ikke nogen 20 bestemt centralnerveinteraktion (A. Jori et al., Biochem. Pharmacol.
19, 1970, s. 2687). Resultaterne er vist i tabel 1.
Forkortelser: x = middelværdi S.E. - standardfejl i middelværdien 25 n - antal dyr
Kontrolgruppen blev behandlet med placebo.
A = 2-Methyl-6-{4-[l-(4-chlorphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyl)pyridin B = 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropylJphenoxy- 30 methyl)pyridin C = 2-Methyl-6-(4-(1-[2-trifluormethylphenyl]-1-hydroxypropyl)- phenoxymethyl)pyridin D *= 2-Methyl-6-{4-(1-[2-methoxyphenyl]-l-hydroxypropyl)phenoxy-me thyl}pyridin
DK 158663B
8 E-16 = 2-Methoxy-a-ethylbenzhydrol (fra US 4.094.908) E-17 = 4- (/3- [ diethylamino ] - ethoxy) -α- ethylbenzhydrol (fra US 4.094.908) TABEL 1 5 Forbindelse Dosis Hexobarbital Narkoseperiode i % p.o. 1 time af kontrolgruppen (mg/kg) n A 40 259 ± 11,4 155 ± 9,6 10 10 B 40 135 ± 6,7 174 ± 7,2 10 C 40 __ 140 D 40 - 161 E-16 72 - 143 E-17 40 - 103 15 101,2 - 126
Proadiphen (100 mgAg) 40 241 ± 9,6 44 ± 5,7 10
Kontrol * 40 100 ± 8,91^ 100 ± 10,82) 10 20 * Kontrol 100% - 41,3 ± 3,67 (x ±S.E./min. 15) 48,12 ± 5,19 (x ±S.E./min. 2))
Resultaterne for den kendte forbindelse E-16 er anført på baggrund af det i US 4.094.908 beskrevne.
Såvel forlængelsen af narkoseperioden som virkningens varighed (for-25 bindeiserne var virksomme selv 24 timer efter administration) indikerer, at forbindelserne med den almene formel I inhiberer bioomdannelsen af xenobiotiske midler i leveren i lang tid. Virkningen af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er bedre end virkningen af proadiphen også ud fra et kvalitativt synspunkt, da den 30 indledende inhiberende virkning forårsaget af forbindelserne ifølge opfindelsen i modsætning til proadiphen ikke efterfølges af en forøgelse, dvs. induktion, af aktiviteten af det mikrosomale enzymsystem.
DK 158663B
9
Endvidere ses af tabel 1, at der hverken med næsten dobbelt dosis af forbindelsen E-16 eller med mere end dobbelt dosis af forbindelsen E-17 kan opnås en så stor forlængelse af narkoseperioden, som der kan opnås med forbindelserne ifølge opfindelsen. Det kan således antages, 5 at forbindelserne ifølge opfindelsen i små doser sænker eliminerings-hastigheden af hexobarbital, dvs. meget virkningsfuldt inhiberer leveroxidaseaktivitet med blandet funktion.
Den enzymirihiberende virkning af forbindelserne med den almene formel I blev yderligere testet ved at bestemme aktiviteten af leverens 10 polysubstrat-monooxygenaseenzymsystem efter behandling med henholdsvis placebo og forbindelserne ifølge opfindelsen. H. Wistar-hunrot-ter, der vejede 50-60 g hver, blev indgivet en enkelt 40 mg/kg dosis af testforbindelserne oralt. 2 timer efter behandling blev dyrene dekapiteret og leverne udtaget. Efter vask med en fysiologisk saltop-15 løsning ved 0°C, tørring og vejning blev leverne homogeniseret i en 0,1M tris-HCl puffer (pH-værdi 7,4), som indeholdt 1,15% kaliumchlo-rid, ved 0°C, centrifugeret ved 9000 x g i 20 minutter, og superna-tanten (postmitochondrialfraktionen) blev anvendt til yderligere undersøgelse. Mikrosomfraktionen blev fremstillet i henhold til den af 20 D.L. Ginti et al., Biochem. Pharmacol. 21. 1972, s. 3249, udviklede metode. Aktiviteten af anilinhydroxylase blev bestemt ud fra hastigheden af p-aminophenoldannelse i henhold til R.S. Chabra et al.,
Toxicol. Appl. Pharmacol. 22, 1972, s. 50. Aktiviteten af aminopyrin-demethylasen blev målt ud fra den dannede mængde formaldehyd i hen-25 hold til G.K. Gourlay et al., Biochem. Pharmacol. 27, 1978, s. 965. Kontrolgrupperne blev behandlet med placebo. Resultaterne er vist i tabel 2 i procent af kontrolgruppen.
DK 158663B
10 TABEL 2
Forbindelse Anilirihydroxylase Aminopyrindemethylase (nmol/g/min.) (nmol/g/min.) 5 Kontrol 100 ±2,7 100 ±4,2 A 66 ± 8,0 55 ± 4,4 B 77 ± 7,5 63 ± 4,4 C 60 50 D 72 59 10 _
Kontrol (x ±S.E.) = 19,8 ± 0,53 nmol/g/min.
260,7 ±11,2 nmol/g/min.
Det fremgår af de i tabel 2 anførte data, at forbindelserne ifølge opfindelsen i det væsentlige inhiberer aktiviteten af det biotrans-15 formerende enzymsystem allerede 2 timer efter administration.
Centralnerveaktiviteterne af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt i mus og rotter i henhold til følgende metoder: Elektro-shock (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp.
Ther. 106, 1952, s. 319), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K.
20 Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 1944, s. 402), thiosemicarba-zidspasme (J.P. Da Venzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol.
201, 1961, s. 833), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.ff.
Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 1961, s. 360), nicotinspasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torchiana: 25 Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 1958, s, 419), rotarod-test (ff.C. Kin-nard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 1957, s. 254), phy-sostigminletalitetshindrende virkning (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 1970, s. 83), yohimbinpotentierende virkning (R.M.
Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 1963, s. 51 og analgetisk virkning 30 (G. Bianchi, J. Francheschini: Brit. J. Pharm. Ghemother. 9, 1954, s. 280).
DK 158663 B
u Når forbindelserne med den almene formel I blev testet i henhold til ovenstående metoder, viste de sig at være fuldstændig ineffektive, hvorimod proadiphen havde en antikonvulsiv bivirkning (H. Ippen,
Index Pharmacorum, 1970, 40S 3.1).
5 Den akutte toxicitet af forbindelserne med den almene formel I blev testet på H. Wistar-rotter af begge køn, der hver især vejede 160-180 g. Forbindelserne blev administreret oralt i en enkelt 500 mg/kg dosis. Dyrene blev holdt under observation i 14 dage. Resultaterne er vist i tabel 3.
10 TABEL 3
Forbindelse Døde dyr (%) n (500 mg/kg peroralt) 15 A 0 10 B 0 10
Proadiphen 90 10
Det fremgår af de i tabel 3 anførte data, at toxiciteten af de her 20 omhandlede forbindelser er væsentligt lavere end toxiciteten af proadiphen, hvorfor deres terapeutiske indeks er langt mere gunstigt.
De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes i terapien i form af farmaceutiske præparater, som formuleres som præparater, som egner sig til oral, rektal og/eller parenteral ad-25 ministration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælpestof fx gelatine, carboxymethylcellulosenatrium, methylcellulose, polyvinylpyrroli-don eller stivelsesgummi, som sprængmiddel fx kartoffelstivelse eller 30 mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formaldehydca- sein, etc. Formuleringerne kan også indeholde antiklæbestoffer og
DK 158663B
12 glittemidler såsom talkum, kolloidt siliciumdioxid, stearin, calciumeller magnesiumstearat, etc.
Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende komprimering. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt 5 en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk opløsning af excipienserne i et hensigtsmæssigt apparatur, og granulatet tørres. Den resterende del af sprængmidlet, glittemidlet, antiadhæsivet eller eventuelle andre tilsætningsstoffer tilsættes derefter til granulerne, og blandingen komprimeres til tab-10 letter. Om ønsket fremstilles tabletterne med kærv, hvilket letter administrationen. Tabletterne kan også fremstilles ud fra en blanding _____ af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige tilsætningsstoffer ved direkte komprimering.
Om ønsket kan tabletterne omdannes til dragéer under anvendelse af 15 beskyttelsesstoffer, smagsstoffer og pigmenter, som er velkendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethylcellulosenatrium, etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calciumcarbonat, levnedsmiddelfarvestoffer, levnedsmiddelolielakker, aromasfeoffer, jern-20 oxidpigmenter, etc.).
Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af de aktive bestanddele og tilsætningsstoffer i hensigtsmæssige kapsler.
Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der udover den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, som kaldes 25 adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer., fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bærermasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.
30 Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpestoffer, 13
DK 1S8663B
fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, 5 benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt com-plexeringsmidler til binding af metalliske sporstoffer såsom ethylen-diamintetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt lokal anæstetiserende midler såsom lidocain. De injicerbare opløs-10 ninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis, som afhænger af patientens tilstand, varierer mellem 1,0 og 200,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 40,0 mg/kg, som fortrinsvis administreres i flere mindre dosisehheder.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
15 EKSEMPEL 1 2-Methyl-6-{4-[1-(2-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyljpyridin
Til 200 ml af en 0,5M etherisk 2-trifluormethylphenyllithiumopløsning sættes dråbevis under omrøring i argonatmosfære ved -20°C en opløs-20 ning af 12,7 g 4-[(6-methylpyrid-2-yl)methoxy]propiophenon i 290 ml tørt ether, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 3 timer.
Blandingen sønderdeles derefter med en mættet vandig ammoniumchlo-ridopløsning, den vandige fase ekstraheres med ether, den etheriske fase vaskes til neutral med vand, tørres over vandfrit magnesium-25 sulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet krystalliseres af en blanding af hexan og ethylacetat. Der fås 8,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 128-129°C.
Analyse:
Beregnet for C23h22F3N02: C 68,81 H 5,52 F 14,20 N 3,49 30 Fundet: C 68,66 H 5,61 F 14,32 N 3,76.
EKSEMPEL 2
DK 158663B
14 2-Methyl-6- {4- [1- (4-fluorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxyme thyl} pyri -din
Til et Grignard-reagens, som fremstilles ud fra 2,2 g magnesiumspåner 5 og 25 g 4-[(6-methylpyrid-2-yl)methoxy]brombenzen i 120 ml tørt tetrahydrofuran, sættes dråbevis ved 0°C en opløsning af 9,1 g · 4-fluorpropiophenon i 45 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer, og blandingen sønderdeles derefter med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning under 10 afkøling. Den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran. Tetrahy-drofuranfasen vaskes med en mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af råproduktet af en blanding af ethylacetat og n-hexan fås 15,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 103-104°C.
15 Analyse:
Beregnet for ^22Η22^®2· C 75,19 H 6,31 F 5,40 N 3,99
Fundet: C 75,00 H 6,33 F 5,58 N 4,20.
EKSEMPEL 3 2 -Methyl-6-{4-[l-(4-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}pyri-20 din 13,1 g o-ethyl-a-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol, 14 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,85 g tetrabuty1ammoniumhydrogensulfat og 7,8 g 2-methyl-6-chlormethylpyridin i 140 ml ethylacetat koges i 18 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, til remanensen 25 sættes vand, og der ekstraheres med ether. Den etheriske opløsning vaskes til neutral med en 5%'s vandig kaliumhydroxidopløsning og derefter med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af hexan og ethylacetat fås 13,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 30 100-101°C.
DK 158663B
15
Analyse:
Beregnet for C22h22C1N02: C 71,83 H 6,03 Cl 9,64 N 3,81
Fundet: C 71,75 H 6,25 Cl 9,80 N 3,66.
En opløsning af basen i tør acetone behandles med saltsyre i ether 5 under afkøling, og det udfældede krystallinske hydrochlorid frafil-treres og tørres, smeltepunkt 124,5-125,5°C.
Til en opløsning af basen i tør acetone sættes under afkøling en opløsning af methansulfonsyre i tør ether. Det udfældede krystallinske methansulfonat frafiltreres og tørres, smeltepunkt 126,5-127,5°C.
10 EKSEMPEL 4 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl} pyridin
Til et Grignard-reagens, som fremstilles ud fra 1,5 g .magnesiumspåner og 11,1 g 2-brom-p-xylen i 33 ml tørt tetrahydrofuran, sættes dråbe-15 vis under let tilbagesvaling 12,7 g 4-[(6-methylpyrid-2-yl)methoxy]-propiophenon i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i yderligere 30 minutter og hældes derefter ud på en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid. Den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran, tetrahydrofuranfaserne samles og vaskes med en 20 mættet natriumchloridopløsning. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat inddampes opløsningsmiddelfasen under reduceret tryk. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af n-hexan og ethylace-tat fås 13,4 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 91-92°C.
Analyse: 25 Beregnet for C24H27N02: C 79,74 H 7,53 N 3,87
Fundet: C 79,87 H 7,71 N 4,10.
Hydrochloridet og methansulfonatet af basen fremstilles i det væsentlige på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 3.
16
DK 1S8663B
Hydrochloridets smeltepunkt er 115-116°C.
Methansulfonatets smeltepunkt er 116-118°G.
EKSEMPEL 5 2 -Methyl - 6- {4-[l-(2 -me thoxyphenyl) -1 -hydroxypropyl ] phenoxymethyl} -5 pyridin 7,8 g a-ethyl-a-(2-methoxyphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol opløses i 65 ml methylisobutylketon, der tilsættes 9,1 g vandfrit kaliumcarbonat, og reaktionsblandingen bringes til at koge. Derefter tilsættes dråbe-vis en opløsning af 4,7 g 2-methyl-6-chlormethylpyridin i 20 ml 10 methylisobutylketon, og reaktionsblandingen koges let i yderligere 4 timer. Efter afkøling frafiltreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i benzen, opløsningen vaskes med en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og derefter med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes 15 til tørhed i vakuum. Råproduktet krystalliseres af en blanding af ethylacetat og cyclohexan, smeltepunkt 110-111°C.
Analyse:
Beregnet for C23H25^®3: C 76,00 H 6,93 N 3,85
Fundet: C 76,18 H 6,77 N 3,92.
20 EKSEMPEL 6 2 -Methyl - 6- {4-[l-(2,5 - dime thylphenyl) -1 -hydroxypropyl ] phenoxyme th -yl}pyridin-methoiodid 3,6 g af den tilsvarende base opløses i 18 ml tør acetone, der tilsættes 1,2 ml methyliodid, og reaktionsblandingen tilbagesvales let.
25 Efter afkøling frafiltreres det udfældede krystallinske kvaternære salt, vaskes med diisopropylether og tørres. Der fås 4,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 156-158°C.
DK 158663 B
17 2-Methyl-6- {4- [1- (4-chlorphenyl) -1 - hy dr oxyp r opy 1 ] phenoxyme thyl} py r i -din-methoiodid fremstilles på analog måde, smeltepunkt 107-108,5°C.
På tilsvarende måde kan der fremstilles følgende forbindelser ved hensigtsmæssig udvælgelse af udgangsstofferne: 5 2-Methyl-6-{4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyl}pyridin, smeltepunkt 82-83°C.
Analyse:
Beregnet for ^,,^22^3^2^ C 68,81 H 5,52 F 14,20 N 3,49
Fundet: C 69,10 H 5,67 F 14,37 N 3,66.
10 2-Methyl-6- {4- [1- (3-chlorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxymethyl}py-ridin, smeltepunkt 96-97°C.
Analyse:
Beregnet for G22h22C1N02: C 71,83 H 6,03 Cl 9,64 N 3,81
Fundet: C 71,88 H 6,18 Cl 9,52 N 3,92.
15 2-Methyl-6-{4-[1-(4-trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy-methyl}pyridin, smeltepunkt 119-121°C.
Analyse:
Beregnet for C23h22F3N02: C 68,81 H 5,52 F 14,20 N 3,49
Fundet: C 68,73 H 5,50 F 14,11 N 3,40.
20 2-Methyl-6-{2-[1-(2-methoxyphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxymethyl}-pyridin, smeltepunkt 125-126°C.
Analyse:
Beregnet for Ο^^,-ΝΟβ: C 76,00 H 6,93 N 3,85
Fundet: C 75,87 H 7,20 N 3,82.
25 2-Methyl-6-{2-[l-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl] phenoxymethyl}- pyridin, smeltepunkt 114-115°C.
DK 158663B
18
Analyse:
Beregnet for C 79,74 Η 7,53 Ν 3,87
Pundet: C 79,71 Η 7,44 Ν 3,81.
EKSEMPEL 7 5 De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan fx omdannes til nedenstående farmaceutiske præparater.
Tabletter
Sammensætning af en enkelt tablet:
Aktiv bestanddel 100,0 mg 10 Lactose 184,0 mg
Kartoffelstivelse 80,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 15 Aerosil® (kolloidt Si02) 2,0 mg
Ultraamylopectin 12,0 mg
Ud fra ovennævnte bestanddele fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og efterfølgende komprimering.
Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(4-chlorphenyl-l-hydroxypropyl]-20 phenoxyme thyl} pyridin.
Dragéer
De ovenfor beskrevne tabletter overtrækkes med et overtræk, som fremstilles ud fra stikker og talkum på kendt måde. Dragéerne poleres med en blanding af bivoks og camaubavoks. Vægten af én dragée er 25 500,0 mg.
DK 158663B
19
Suppositorier:
Sammensætning af et suppositorie:
Aktiv bestanddel 100,0 mg
Lactose 200,0 mg 5 Grundmateriale (fx Witepsol® H) 1700,0 mg
Grundmaterialet smeltes og afkøles derefter til 35eC. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i grundmaterialet ved hjælp af en homogenisator. Den vundne masse hældes i kolde forme. Et suppositorie vejer 2000 mg.
10 Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(4-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]-phenoxyme thyl}pyridin.
Kapsler
Sammensætning af en enkelt kapsel:
Aktiv bestanddel 50,0 mg 15 Lactose 100,0 mg
Talkum 2,0 mg
Kartoffelstivelse 30,0 mg
Cellulose 8,0 mg
Den aktive bestanddel blandes grundigt med tilsætningsstofferne, 20 blandingen lades passere gennem en 0,32 mm's sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.
Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl ]phenoxymethyl}pyridin.
DK 158663B
20
Suspension
Sammensætning af 100 ml suspension:
Aktiv bestanddel 1,0 g
Natriumhydroxid 0,26 g 5 Citronsyre 0,30 g
Nipagin (4-hydroxybenzoesyre- methylester-natriumsalt) 0,10 g
Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g
Ethanol (96%) 1,00 g 10 Hindbæraroma 0,60 g
Sorbitol (70% vandig opløsning) 71,00 g
Destilleret vand ad 100,00 ml
Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløs-15 ningen lades henstå i 10-12 timer. Derefter tilsættes dråbevis en opløsning af den ovennævnte mængde natriumhydroxid i 1 ml destilleret vand, efterfulgt af dråbevis tilsætning af en vandig opløsning af sorbitol og en ethanolisk hindbæraromaopløsning under omrøring. Den aktive bestanddel tilsættes i små portioner, og blandingen homogeni-20 seres. Der tilsættes destilleret vand til suspensionen op til 100 ml, og suspensionssiruppen lades passere gennem en kolloidmølle.
Aktiv bestanddel: 2-Methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxy-propyl ] phenoxymethyl} pyr idin.
Claims (2)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at den er 2- methyl-6-{4-[1-(2-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl Ipyridin , 3- methyl-6- (4- [1- (4-fluorphenyl) -1 - hy dr oxyp r opy 1 ] phenoxyme thyl} py -ridin, 15 2-methyl-6-{4-[1-(4-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}py- ridin, 2-methyl-6-{4-[1-(2,5-dimethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl} pyridin, 2-methyl-6-{4-[1-(2-methoxyphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}-20 pyridin, 2-methyl-6-{4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxyme thyl)pyridin, 2-methyl-6-{4-[l-(3-chlorphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}pyri-din, 25 2-methyl-6-{4-[1-(4-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxy methyl )pyridin, 2-methyl-6-{2-[1-(2-methoxyphenyl)-1-hydroxypropyl]phenoxymethyl}-pyridin eller DK 158663B 22 2 -methyl -6-{2-[l-(2,5- dime thy lphenyl) -1 -hydroxypropyl ] phenoxymeth-yljpyridin eller et syreadditionssalt eller et kvatemært ammoniumsalt af én af disse forbindelser.
- 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et pyridinderivat med den almene formel I ifølge krav 1, hvor og R2 har den i krav 1 anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller kvatemært ammoniumsalt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller 10 hjælpestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU824183A HU186654B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU418382 | 1982-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK601283D0 DK601283D0 (da) | 1983-12-27 |
| DK601283A DK601283A (da) | 1984-06-29 |
| DK158663B true DK158663B (da) | 1990-07-02 |
| DK158663C DK158663C (da) | 1990-11-19 |
Family
ID=10967238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK601283A DK158663C (da) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4598080A (da) |
| EP (1) | EP0113587B1 (da) |
| JP (1) | JPS59130868A (da) |
| AT (1) | ATE23995T1 (da) |
| AU (1) | AU560420B2 (da) |
| CA (1) | CA1210010A (da) |
| DE (1) | DE3368050D1 (da) |
| DK (1) | DK158663C (da) |
| ES (3) | ES8600244A1 (da) |
| FI (1) | FI78907C (da) |
| GR (1) | GR79148B (da) |
| HU (1) | HU186654B (da) |
| IL (1) | IL70551A (da) |
| ZA (1) | ZA839612B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778931A (en) * | 1982-12-01 | 1988-10-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| JPS61110675U (da) * | 1984-12-25 | 1986-07-12 | ||
| DE3617183A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Substituierte benzylether |
| GB8603475D0 (en) * | 1986-02-12 | 1986-03-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8711802D0 (en) * | 1987-05-19 | 1987-06-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Dithioacetal compounds |
| EP0506273B1 (en) * | 1991-03-25 | 1995-05-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing ethers |
| CA2666686A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-13 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of 5-lipoxygenase activating protein (flap) |
| EP2546232A1 (en) * | 2007-06-20 | 2013-01-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diphenyl Substituted Alkanes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3360526A (en) * | 1964-01-15 | 1967-12-26 | Bristol Myers Co | Heterocyclicamino methylene ethers of benzylphenols |
| US4094908A (en) * | 1973-08-15 | 1978-06-13 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alpha-substituted benzhydrol derivatives |
| DE2516331A1 (de) * | 1974-04-18 | 1975-11-06 | Ciba Geigy Ag | Phenylaralkyl-aether und -thioaether |
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824183A patent/HU186654B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 DE DE8383307963T patent/DE3368050D1/de not_active Expired
- 1983-12-23 AT AT83307963T patent/ATE23995T1/de active
- 1983-12-23 CA CA000444204A patent/CA1210010A/en not_active Expired
- 1983-12-23 EP EP83307963A patent/EP0113587B1/en not_active Expired
- 1983-12-23 AU AU22906/83A patent/AU560420B2/en not_active Ceased
- 1983-12-27 DK DK601283A patent/DK158663C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 JP JP58244943A patent/JPS59130868A/ja active Granted
- 1983-12-27 IL IL70551A patent/IL70551A/xx unknown
- 1983-12-27 US US06/565,831 patent/US4598080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-27 FI FI834791A patent/FI78907C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 ZA ZA839612A patent/ZA839612B/xx unknown
- 1983-12-27 ES ES528453A patent/ES8600244A1/es not_active Expired
- 1983-12-28 GR GR73362A patent/GR79148B/el unknown
-
1985
- 1985-06-01 ES ES543788A patent/ES8603835A1/es not_active Expired
- 1985-06-01 ES ES543787A patent/ES8603834A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES528453A0 (es) | 1985-10-01 |
| ES543787A0 (es) | 1986-01-01 |
| US4598080A (en) | 1986-07-01 |
| EP0113587A1 (en) | 1984-07-18 |
| AU2290683A (en) | 1984-07-05 |
| DK601283D0 (da) | 1983-12-27 |
| ES8603834A1 (es) | 1986-01-01 |
| JPS59130868A (ja) | 1984-07-27 |
| ZA839612B (en) | 1984-08-29 |
| AU560420B2 (en) | 1987-04-09 |
| FI834791A0 (fi) | 1983-12-27 |
| DK601283A (da) | 1984-06-29 |
| DK158663C (da) | 1990-11-19 |
| FI78907C (fi) | 1989-10-10 |
| ES543788A0 (es) | 1986-01-01 |
| IL70551A0 (en) | 1984-03-30 |
| JPH0130821B2 (da) | 1989-06-22 |
| HU186654B (en) | 1985-09-30 |
| CA1210010A (en) | 1986-08-19 |
| ES8600244A1 (es) | 1985-10-01 |
| IL70551A (en) | 1987-02-27 |
| ATE23995T1 (de) | 1986-12-15 |
| FI78907B (fi) | 1989-06-30 |
| EP0113587B1 (en) | 1986-12-03 |
| ES8603835A1 (es) | 1986-01-01 |
| GR79148B (da) | 1984-10-02 |
| FI834791L (fi) | 1984-06-29 |
| DE3368050D1 (en) | 1987-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20010025051A1 (en) | Estrogen agonists/antagonists for preventing breast cancer | |
| EP2198864A1 (en) | Pharmaceutical compositions having an analgesic effect and containing 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino propionic acid amides or related compounds | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| HU196195B (en) | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| DK158663B (da) | 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| DK163144B (da) | Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| EP0114410B1 (de) | Substituierte alpha-(Äthyl)-alpha-(phenyl)-(omega-(dialkylamino)-alkoxy)-benzylalkohole, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| HUE031676T2 (en) | An effective medicine for neuropathic pain | |
| CA3227149A1 (en) | Deuterated compounds | |
| US9573921B2 (en) | Substituted N, N-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as H1-receptor antagonists | |
| DK158730B (da) | N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| US4504481A (en) | Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU189210B (en) | Process for the production of new carbamates of antilipaemic effect, as well as therapeutic preparations containing them | |
| EP0115205B1 (en) | Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| DK159769B (da) | Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| FI78913B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler. | |
| EP1803452A1 (en) | Ester derivative and pharmaceutical use thereof | |
| WO2019053428A1 (en) | BETA-HYDROXYETHYLAMINES FOR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NON-ALCOHOLIC HEALING STAATOSES | |
| EP0170281B1 (en) | 2,5-pyrrolidinedione derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
| JP2013542200A (ja) | 精神疾患を治療するためのジアザリジン（ｄｉａｚａｒｉｄｉｎｅ）誘導体 | |
| WO1998028274A1 (fr) | Utilisation de benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| KR840002005B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| JP2013542200A5 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |