DK163144B

DK163144B - Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Info

Publication number: DK163144B
Application number: DK602283A
Authority: DK
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Gyoergy Fekete; Laszlo Szporny; Laszlo Vereczkey; Eva Palosi; Imre Klebovich; Pal Vittay; Sandor Goeroeg; Istvan Hajdu
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1992-01-27
Also published as: GR78772B; ATE19236T1; ES8600202A1; US4605672A; ES543786A0; EP0115080B1; DK602283D0; DE3363105D1; HU187204B; FI78458B; ES528452A0; JPH0159263B2; EP0115080A1; AU2290783A; ES8603810A1; ZA839613B; DK602283A; DK163144C; IL70550A0; FI834790L

Description

DK 163144 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte diethylaminoalkoxy-benzhydrolderivater med den almene formel I

ΓΓ\ ?H ff— ,£)-Κ3 rA=/ czh5 \==/ hvor 5 R^ er hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbon-atomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 er halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 1, 2, 3 eller 4, 10 og syreadditions- og kvaternære salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne som aktiv bestanddel og en fremgangsmåde til fremstilling af dette præparat.

Udtrykket "halogen" som anvendt heri omfatter alle halogenerne og kan 15 være fluor, chlor, brom eller iod.

Udtrykket "alkyl med 1-4 carbonatomer" betegner ligekædede eller forgrenede aliphatiske carborihydridgrupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer.

Udtrykket "alkoxy med 1-4 carbonatomer" er anvendt heri til at be-20 tegne ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer.

Trihalogenmethylgruppeme kan indeholde en hvilken som helst af de ovenfor anførte halogener.

Syreadditionssaltene og kvaternære salte af forbindelserne er også 25 omfattet af opfindelsens omfang.

DK 163144 B

2

Forbindelser med analog struktur er beskrevet i fx følgende referencer:

Chemical abstracts 22, 410^·; 35, 1781^; 4712**; P 1015 b; 47, 9548 e; 50. 12390 c; 50. 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 5 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b. Ingen af disse referencer nævner imidlertid nogen farmaceutisk virkning af de beskrevne forbindelser.

Fra GB patentskrift 1.478.185 krav 1 kendes substituerede benzhydrol-derivater, i hvilke den ene benzenring bl.a. kan være substitueret 10 med ét eller flere halogenatomer, én eller flere trihalogenmethyl-grupper og/eller ligekædede og/eller forgrenede, mættede og/eller umættede aliphatiske carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonato-mer, ligesom 4- (^-diethylaminoethoxy) -a- (ethyl) -benzhydrol og 4-()9-diethylaminoethoxy) -a- (ethyl) -benzhydrolatobromid er kendt fra ek-15 sempel 13 og 14 i dette patentskrift. Disse forbindelsers farmakologiske virkning er angivet som en blokerende eller inducerende virkning på det mikrosomale enzymsystem til omsætning af fremmede substanser. Blandt substanser, hvis inaktivering accelereres ved den enzyminducerende virkning hos forbindelserne ifølge GB patentskrift 20 1.478.185, er specielt omtalt bilirubin, insecticider, progesteron, hexobarbital, meprobamat og bromsulfophthalein.

Forbindelserne ifølge krav 1 i GB patentskrift 1.478.185 kan ved den ene benzenring have én eller flere af de substituenter, som kan have samme betydning som R£ i formel I ifølge den foreliggende opfindelse; 25 imidlertid er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i modsætning til forbindelserne ifølge ovennævnte patentskrift, hvilke forbindelser ikke er substitueret ved den anden benzenring, obligatorisk substitueret med en [ω- (dialkylamino)-alkoxy]-gruppe ved den anden benzenring.

30 Forbindelserne ifølge eksempel 13 og 14 i GB patentskrift 1.478.185, hvilke forbindelser ikke er omfattet af krav 1 i patentskriftet, har en )9-diethylaminoethoxysubstituent på den ene benzenring, hvilken substituent i det tilfælde, at n i den almene formel I i forbindel- 3

DK 163144 B

serne ifølge den foreliggende opfindelse er 2, ligner de foreliggende dialkylaminoethoxysubstituenter i forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse; også fra disse kendte forbindelser, hvis anden benzenring ikke er substitueret, adskiller alle forbindelserne ifølge den 5 foreliggende opfindelse sig imidlertid ved, at også deres anden benzenring er substitueret.

Derudover er der i US 3.075.014 beskrevet substituerede diphenyl-butanoler, henholdsvis butenol og tilsvarende højere alkanol henholdsvis alkenol, hvori der som lavere specielt alkanol, nævnes 10 pentanol. Deres farmakologiske virkning angives som specielt indiceret ved behandling af hypercholesterinæmi og hjertekarsygdomme, der forværres ved højt cholesterinblodspejl, samt angives som betændelseshæmmende, østrogene og antiøstrogene virkninger.

Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra alle forbindel-15 serne i US 3.075.014 ved, at de sidstnævnte mindst er butenol, mens forbindelsen ifølge opfindelsen er nødt til at være propanol.

Da alkohol ikke er en substans, som kan inaktiveres hurtigere ved induktion af et enzyms virkning, har den farmakologiske virkning hos forbindelserne ifølge GB patentskrift 1.478.185 intet at gøre med den 20 farmakologiske virkning mod akut alkoholforgiftning og mod depressionstilstande ved forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse.

I det hele taget har forbindelserne ifølge ovennævnte GB patentskrift overhovedet ingen virkning mod akut alkoholforgiftning, eller anti-depressiv virkning.

25 Yderligere er der i US patentskrift 3.075.014 beskrevet substituerede diphenylbutanoler og -butenoler og tilsvarende højere alkanoler henholdsvis alkenoler, idet pentanoler er nævnt som de laveste specifikke alkanoler. Som specifikke indikationer for forbindelsernes farmakologiske virkning er angivet behandling af hypercholesterolæmi og 30 hjertekarsygdomme, som forværres på grund af højt cholesterolblod-spejl, ligesom der også er angivet betændelseshæmmende, østrogen og antiøstrogen virkning.

DK 163144 B

4

Ifølge et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvor R^, R2 og n har de ovenfor anførte betydninger, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 5 a) en propiophenon med den almene formel II hvor n er som ovenfor defineret,

omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III

” 10 hvor Rj_ og R2 er som ovenfor defineret, og M er et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en gruppe MgX, hvor X er halogen; eller

b) en forbindelse med den almene formel IV

“ - 5

DK 163144 B

hvor R-l, R2 og n er som ovenfor defineret, og X er halogen, omsættes med diethylamin, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel; eller

5 c) en benzophenon med den almene formel V

Å^^y-«*#***,

Rz 0 hvor Rj_, R2 og n er som ovenfor defineret, omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyldel, fortrinsvis ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; eller

10 d) en propiophenon med den almene formel VI

i-d, · C;.H5 hvor R^ og R2 er som ovenfor defineret,

omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VII

f/ 0-(CHz)nN (C2H5)z

Xijg-/ J vil

DK 163144 B

6 hvor n er som ovenfor defineret, og X er halogen; eller

e) en forbindelse med den almene formel VIII

„ÅRT - - C H-

5 fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvaternært ammoniumpheno-lat deraf, omsættes med en tertiær amin med den almene formel IX

(C2H5)2N-(CH2)n-X IX

eller med et salt deraf, i hvilke formler

Rj_ og R2 er som ovenfor defineret, og 10 X er alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy eller halogen, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel; eller

f) en forbindelse med den almene formel X

/ \ /“V°"(CH^N(CiH5^ hvor R^, R2 og n er som ovenfor defineret, og 15 Z er ethynyl eller vinyl, reduceres og, hvis det ønskes, en hvilken som helst af de ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder vundne baser omdannes til deres syreadditions-salte eller kvaternære ammoniumsalte, eller en forbindelse, der er 20 vundet som salt, omdannes til den tilsvarende fri base og/eller en 7

DK 163144 B

fri base omdannes til et syreadditions- eller kvaternært ammoniumsalt deraf.

Udgangsmaterialerne er kendte inden for teknikken eller kan fremstilles ved kendte metoder. Ketonerne med de almene formler II, V og VI 5 kan fx syntetiseres ved ketonsyntesen af Friedel-Craft-typen (G.A.

Olah: Friedel-Crafts and related reactions, III/l, Ed.: Interscience Publishers, 1964 s. 1-63).

Grignard-forbindelserne med de almene formler III og VII fremstilles fx ved kendte teknikker ud fra de tilsvarende arylhalogenider (M.S.

10 Kharash et al.,: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed.:

Prentice-Hall. Inc., 1954, s. 5-90), medens de alkalimetalorganiske forbindelser kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af Houben-Weyl:

Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, 1970, s. 134-159 og 389-405.

15 Forbindelserne med de almene formler IV og VIII kan fx syntetiseres med Grignard-reagenser ved at gå ud fra de tilsvarende propiophenoner og ved at følge velkendte teknikker (fx M.S. Kharash et al.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed.: Prentice-Hall Inc., 1954, s. 138-143).

20 Forbindelser med den almene formel X, hvor Z er vinyl, opnås fx ved at omsætte en benzophenon med den almene formel VI med et vinylmagne-siumhalogenid, medens forbindelser med den almene formel X, hvor Z er ethynyl, let fremstilles ved ethynylering af en benzophenon med den almene formel VI ved at følge fremgangsmåden beskrevet i ungarsk 25 patentskrift nr. 166.769.

Ifølge en foretrukken udførelsesform af fremgangsmådevariant a) omsættes propiophenoner med den almene formel II med de organome-talliske forbindelser med den almene formel III, fortrinsvis med et passende substitueret phenylmagnesiumchlorid eller -bromid eller en 30 passende substitueret phenyllithiumforbindelse i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx i en aliphatisk ether såsom diethyl-ether, di-n-butylether eller diethylenglycoldimethylether, en ali- 8

DK 163144B

cyclisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et aliphatisk eller aromatisk carborihydrid såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphoramid, eller en blanding af disse opløsningsmidler. Den organometalliske forbindelse anvendes i i 5 det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis under en atmosfære af inert gas, fx under nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan ligge fra -60°C til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis mellem -30°C og 100°C. Når reaktionen er overstået, dekomponeres reaktionsblandingen, fortrinsvis ved hjælp af en vandig 10 ammoniumchloridopløsning, og den vundne forbindelse med den almene formel I skilles fra. Produktet kan oprenses ved kendte teknikker, fx ved destillation eller krystallisation.

Ifølge fremgangsmådevariant b) omsættes forbindelser med den almene formel IV, hvor X fortrinsvis er chlor eller brom, med diethylamin.

15 Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, der er egnet til at binde den ved reaktionen dannede syre. Som opløsningsmiddel kan fx anvendes carbonhydrider såsom ligroin, benzen eller toluen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, ethere såsom dioxan, alkoholer såsom ethanol, estere 20 såsom ethylacetat, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone eller methylisobutylketon, eller en blanding af disse opløsningsmidler. Hvis overskuddet af diethylamin eller en tertiær organisk base anvendes til at binde det i løbet af reaktionen dannede halogenbrint, kan disse stoffer også tjene som opløsningsmiddel.

25 Reaktionen udføres ved en temperatur på mellem 20° C og opløsningsmidlets kogepunkt. Efter afslutning af reaktionen isoleres produktet fx ved at hælde reaktionsblandingen ud i vand og skille produktet fra ved opløsningsmiddelekstraktion. Den organiske fase vaskes halogenfri ved hjælp af vand, tørres og inddampes. Det rå produkt kan oprenses 30 ved fx destillation eller krystallisation.

Ifølge fremgangsmådevariant c) omsættes en benzophenon med den almene formel V fortrinsvis med en i det mindste ækvimolær mængde ethylmag-nesiumbromid, ethylmagnesiumiodid eller ethyllithium. Reaktionen udføres i et inert vandfrit organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis 35 som beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a).

DK 163144B

9

Ifølge fremgangsmådevariant d) omsættes Grignard-forbindelserne med den almene formel VII, især sådanne, hvor X er brom, med en i det mindste ækvimolær mængde propiophenoner med den almene formel VI i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel i lighed med fremgangsmå-5 devariant a).

Ifølge en fore trukken udførelsesform af fremgangsmådevariant e) kondenseres forbindelser med den almene formel VIII i form af deres alkalimetal- eller kvaternære ammoniumphenolater med de tertiære aminer med den almene formel IX. Som en tertiær amin anvendes fx 10 diethylaminoalkylmesylat, -tosylat, -bromid eller, fortrinsvis, -chlorid som en fri base eller et salt, fx hydrogerihalogenidet deraf. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af et syrebindende middel, under vandfri betingelser eller i en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel. Som 15 organiske opløsningsmidler anvendes fx estere såsom ethylacetat, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydri-der såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbon-hydrider såsom chloroform eller chlorbenzen, syreamider såsom dimet-hylformamid, ketoner såsom acetone, methylethylketon eller methyliso-20 butylketon, alkoholer såsom ethanol, propanol, etc. Forbindelser med den almene formel VIII kan omdannes til deres phenolater ved kendte metoder, fx ved hjælp af alkalimetalalkoholater, amider, hydrider, hydroxider, carbonater eller kvaternære ammoniumforbindelser. Foretrukne syrebindende midler omfatter uorganiske og tertiære organiske 25 baser, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, triethyl-amin, pyridin etc. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan fx anvendes alkalimetalhalogenider, fortrinsvis alkalimetaliodid. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et stort område og er fortrinsvis mellem 20°C og opløs-30 ningsmidlets kogepunkt.

Ifølge fremgangsmådevariant f) reduceres ethynyl- eller vinylforbindelserne med den almene formel X fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering. Egnede hydrogeneringskatalysatorer omfatter metaller såsom ruthenium, palladium, platin, nikkel, jern, kobber, cobalt, chrom, 35 zink, molybden, wolfram, etc. og oxiderne og sulfiderne af disse metaller. Katalysatorerne kan fremstilles ved direkte i reaktionsbe-

DK 163144 B

10 holderen at reducere deres stabile oxider med hydrogen. Denne fremgangsmåde er sarlig egnet til fremstilling af en fint dispergeret platin- eller palladiumkatalysator. Den katalytiske hydrogenering kan også foretages i nærværelse af katalysatorer, der er udfaldet på 5 overfladen af en bærer, fx trækul, silica, aluminiumoxid eller sulfater eller carbonater af j ordalkalimetalleme. Reaktionen kan også udføres i nærværelse af en” Raney-nikkel-katalysator. Den katalytiske hydrogenering udføres fortrinsvis i nærværelse af palladium, især palladium- på-trækul eller Raney-nikkel, i et organisk opløsnings-10 middel, der er inert under reaktionsbetingelserne. Som et opløsningsmiddel kan der anvendes fx lavere aliphatiske alkoholer, ethere, estere, aliphatiske, cycloaliphatiske og aromatiske carbonhydrider eller blandinger af disse opløsningsmidler. Hydrogeneringen kan udføres ved atmosfærisk tryk eller højere tryk, fortrinsvis ikke over 15 506 kPa, ved en temperatur på mellem 20°C og det anvendte opløsnings middels kogepunkt. Reduktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur og under atmosfærisk tryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren filtreres derefter fra, filtratet inddampes, og, hvis det ønskes, produktet oprenses fx ved destillation eller krystallisation.

20 Hvis det ønskes, kan forbindelserne med den almene formel I omdannes til deres syreadditionssalte eller kvateraære ammoniumsalte ved metoder, der er velkendte inden for teknikken. Syreadditions saltene kan fremstilles ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer, fx halogenbrinter såsom saltsyre, brombrinte etc., svovlsyre, phosphor-25 syrer, myresyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, mælkesyre, benzoesyre, kanelsyre, asparagin-syre, glutaminsyre, N-acetylasparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, alkylsulfonsyrer såsom methansulfonsyre, arylsulfonsyrer såsom p-to-30 luensulf onsyre, etc. Ifølge en fore trukken udførelsesform sættes den tilsvarende syre til en opløsning af en forbindelse med den almene formel I i et inert opløsningsmiddel, fx ethanol, og det dannede salt udfældes, fortrinsvis med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel såsom diethylether. Kvaternisering udføres fortrinsvis 35 ved hjælp af et lavere alkyl-, alkenyl- eller benzylhalogenid eller alkylsulfat. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, acetonitril, ethanol eller en blanding deraf, ved 11

DK 163144 B

en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt.

De kvaternære salte kan fx isoleres ved filtrering og, hvis det ønskes, oprenses ved krystallisation.

Opfindelsen angår tillige et farmaceutisk præparat, der er ejendomme-5 ligt ved, at det indeholder et diethylaminoalkoxybenzhydrolderivat med den almene formel I eller et syreadditions- eller kvaternært ammoniumsalt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpesubstans.

Derudover angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af et 10 farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt deraf, fremgangsmåden er ejendommelig ved, at den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpesubstans til dannelse af et farmaceutisk præparat.

15 De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres salte besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. Mere specifikt forkorter disse forbindelser varigheden af ethylalkoholbedøvelse og er potente antidepressiva og kan derfor med held anvendes inden for terapien til behandling af alkoholforgiftning eller depressionssymp-20 tomer.

Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på ethanolisk bedøvelse blev afprøvet på Wistar-han- og hunrotter, der hver vejede 160-180 g, i grupper på 10. Dyrene fastede i 16 timer før behandling og blev derefter oralt indgivet forskellige doser af testforbindelserne.

25 1 time efter behandlingen blev rotterne behandlet intraperitonealt med 3,5 g/kg ethanol. Dyrenes bedøvelsesperiode blev målt fra tabet af opretningsrefleksen til kropsstillingen spontant blev korrigeret.

Den gennemsnitlige bedøvelsesperiode og den procentuelle forskel fra kontrollen blev beregnet. Som referencemateriale anvendtes L-cystein, 30 der er kendt for at have en alkoholbedøvelsesreducerende virkning. Kontrolgruppen blev behandlet med placebo og en dosis på 3,5 g/kg ethanol. Resultaterne er vist i tabel 1.

12

DK 163144B

Forkortelser: x ± S.E. = middelværdi ± standardafvigelse, n = antal dyr, A = 3-trifluormethyl-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-a-ethylbenzhydrol, B - 4-chlor-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-a-ethylbenzhydrol.

5 Tabel 1

Dosis Ethanolnarkoseperiode

Forbindelse (mg/kg) (kontrol ± S.E. %) n 10 A 10,0 52 ± 11,1 10 40.0 40 ± 5,0 10 B 10,0 48 ± 9,5 10 40.0 39 + 4,5 10 L-cystein 500,0 63 ± 4,2 10 15 Kontrol0 100 ± 6,5 10 0 Narkoseperiode for kontrollen: 83,0 ± 5,44 (x ± S.E.) minut.

Virkningen af forbindelserne på ethanolinduceret hyperaktivitet blev afprøvet på han- og hun-BALB/c-mus, der hver vejede 16-18 g.

20 Testmaterialerne blev administreret oralt til grupper på 15 dyr 1 time før administrering af placebo oralt eller en dosis på 2 g/kg ethanol intraperitonealt. Kontroldyrene blev behandlet med placebo.

Dyrenes locomotoriske aktivitet blev målt i 2 timer under anvendelse af et Animex BSE-mo time ter. Resultaterne udtrykt i procentdele af 25 kontrollen er opsummeret i tabel 2.

DK 163144 B

13

Tabel 2

Locomotor-

Dosis (mg/kg) aktivitet 5 Forbindelse Forbindelse Ethanol (2 timer) n

Kontrol behand- - - 100 +8,1 15 let med placebo0

Ethanol + placebo - 2000,0 190 ±12,2 15 10 B + placebo 10,0 - 110 +15,2 15 B + ethanol 10,0 2000,0 110 ± 8,1 15 0 Kontrol behandlet med placebo x ± S.E. » 3040,5 ± 246,24 locomo-toraktivitet/2 timer. 1 2 3 4 5 6

Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på ethanolataxi og 2 ændringen i muskelspænding blev afprøvet på roterende stænger. Træne 3 de og udvalgte han- og hun-BALB/c-mus, der hver vejede 16-18 g, blev 4 indgivet en oral dosis på 40 mg/kg af testforbindelserne 1 time før 5 intraperitoneal indgivelse af 2,5 g/kg ethanol. Tidsrummet, indtil 6 dyrene kunne forblive på stangen, blev målt 60, 90 og 120 minutter efter ethanolbehandlingen. Dette tidsrum var 120 minutter for dyrene med intakt koordination. Resultaterne er opsummeret i tabel 3, hvor procentdelen af dyrene, der forblev på den roterende stang, er anført.

Tabel 3

DK 163144B

14

Forbindelse Dosis % af dyrene, der n (mg/kg) forblev på stangen 5 minutter 60 90 120

Ethanol - 2500,0 10 40 50 10 B+ethanol 40,0 2500,0 40 70 90 10 10 B 40,0 100 100 100 10

Til bestemmelse af den antidepressive virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen måltes inhiberingen af katalepsi induceret af tetrabenazin samt inversion af hypothermi induceret af reserpin. Den 15 anticholinergiske virkning blev målt ved at bestemme inhiberingen af tremor induceret af oxotremorin. Som referenceforbindelse anvendtes imipramin.

Til bestemmelse af inhiberingen af katalepsi induceret af tetrabenazin blev Haim.-Wistar-rotter, der hver vejede 150-160 g, behandlet 20 oralt med forskellige doser af testforbindelserne 60 minutter før intraperitoneal administration af en dosis på 30 mg/kg tetrabenazin. Inhiberingen af katalepsi blev undersøgt i 3 timer efter tetrabenazi-nindgivelsen. I tabel 4 er vist ED^q-værdierne beregnet ud fra procentdelen af ikke-kataleptiske dyr ved probitanalyse.

25 Inversion af reserpirihypothermi blev afprøvet på CFLP-hanmus, der hver vejede 18-22 g og var behandlet intraperitonealt med en dosis på 5 mg/kg reserpin. 16 timer efter behandling blev dyrene oralt indgivet forskellige doser af testforbindelseme. Dyrenes rektaltemperatur blev målt før reserpiribehandlingen, 16 timer efter behandlingen og 2 30 timer efter administration af testforbindelserne. I tabel 4 er anført den dosis, der forøgede dyrenes kropstemperatur med 50% (ED^q).

Den anticholinergiske virkning blev afprøvet på CFLP-hanmus, der hver vejede 18-22 g, som blev behandlet med en dosis på 0,5 mg/kg oxotre- 15

DK 163144B

morin intraperitonealt og efter 60 minutter med forskellige orale doser af testforbindelserne. ED,, q-Værdierne er vist i tabel 4.

Den akutte toxicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt på Hann.-Wistar-rotter af begge køn, der hver vejede 160-180 g, 5 som var blevet behandlet oralt med en enkelt dosis på 500 mg/kg af testforbindelserne. Dyrene blev observeret i 14 timer efter behandling. I tabel 4 er vist procentdelen af døde dyr.

C = 4-trifluormethyl-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethylbenzhydrol, D - 3-chlor-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-a-ethylbenzhydrol.

10 Tabel 4

Oxotremo- Toxicitet

Irihibering Antireser- rininhibe- døde Forbin- af katalepsi pinvirkning ring dyr 15 delse (ED5Q mg/kg) (ED5Q mg/kg) (ED5Q mg/kg) (%) C 20,0 30,0 160,0 0 (ineffektiv) D 18,8 17,0 160,0 0 20 (ineffektiv)

Imipramin 13,7 15,0 50,0 80

Som det kan ses af de farmakologiske data, er de ved opfindelsen tilvejebragte forbindelser potente antagonister af den centralnerve-25 systemundertrykkende og -stimulerende virkning af ethanol. De forkorter alkoholbedøvelsesperioden væsentligt, og deres virkning er den samme som eller højere end virkningen af L-cistein, der anvendes som referenceforbindelse, når de indgives i en 50 gange mindre dosis. Forbindelserne ifølge opfindelsen normaliserer den ethanoliske hyper-30 aktivitet, har ingen indflydelse på den locomotoriske aktivitet, medens de effektivt reducerer ataxi. Deres antidepressive virkning er af samme størrelsesorden som imipramins, men de er fri for bivirkningen, fx anticholinergisk virkning, der er karakteristisk for de tri- 16

DK 163144B

cycliske antidepressiva såsom imipramin. Deres toxicitet er lavere end imipramins.

De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan ved terapi anvendes i form af farmaceutiske præparater, der er formuleret 5 som præparater egnet til oral, rektal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller kapsler. De orale præparater indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælpemiddel fx gelatine, carboxymethylcellulose, natrium, methylcellulose, polyvi-10 nylpyrrolidon eller stivelsesgummi, som sprængmiddel fx kartoffelstivelse eller mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formaldehydcasein, etc. Præparaterne kan også indeholde antiklæbemid-ler og glittemidler såsom talkum, kolloidt silica, stearin, calciumeller magnesiumstearat, etc.

15 Tabletter fremstilles fx ved våd granulering og efterfølgende presning. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller van-dig/alkoholisk opløsning af excipienseme i et egnet udstyr, og granulatet tørres. De resterende dele af sprængmidlet, glittemidlet, 20 antiklæbemidlet eller eventuelt yderligere tilsætningsstoffer sættes derefter til granuleme, og blandingen presses til tabletter. Hvis det ønskes, forsynes tabletterne med delekærv, hvilket letter administration. Tabletter kan også fremstilles ud fra en blanding af den aktive bestanddel og egnede additiver ved direkte presning.

25 Hvis det ønskes, kan tabletterne omdannes til dragéer tinder anvendelse af beskyttelsesstoffer og smagsstoffer samt pigmenter, der er almindelig kendt til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, natrium-carboxymethylcellulose, etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, 30 calciumcarbonat, fødevarepigmenter, spiseolielakker, aromasubstanser, jernoxidpigmenter, etc.

Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af den aktive bestanddel og tilsætningsstofferne i egnede kapsler.

DK 163144 B

17

Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der ud over den aktive bestanddel indeholder en bæremasse, kaldet adeps pro suppository. Egnede bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 5 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles'homogent i den smeltede bæremasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.

Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel 10 i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpemidler, fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler 15 såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat, etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt com-plexdannende midler til binding af spormetaller såsom ethylendiamin-tetraacetat, puffere til justering af pH og eventuelt lokal anæsteti-20 ka såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis varierer afhængig af patientens tilstand mellem 0,1 og 300 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 160 mg/kg, fortrinsvis i flere mindre portioner pr. dag.

Den daglige dosis af antidepressive forbindelser er almindeligvis 25 mellem 0,5 og 100,0 mg/kg afhængig af patientens tilstand, og en enkelt dosis er fortrinsvis fra 1,5 til 20,0 mg/kg.

Opfindelsen illustreres yderligere ved følgende ikke-begrænsende eksempler.

DK 163144B

EKSEMPEL 1 18 3- Trifluormethyl-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-a-ethylb enzhydro1

Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 3,7 g magnesiumspåner og 33,8 g 3-brombenzotrifluorid i 100 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis 5 og under omrøring ved svag tilbagesvaling en opløsning af 26,3 g 4- [3-(diethylamino)propoxy]propiophenon i 60 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i yderligere 30 minutter, hvorefter den afkøles og hældes ud i mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran, og tetrahydrofuranfa- 10 serne kombineres og vaskes med en mættet vandig natriumchloridop- løsning. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen destilleres i vakuum, hvilket giver 24,4 g af titelforbindelsen, der koger ved 186-188°C/13,3 Pa. Smeltepunkt 44-46eC.

15 Analyse:

Beregnet for C23H30F3N02: C 67,46 H 7,38 F 13,92 N 3,42.

Fundet: C 67,57 H 7,33 F 14,10 N 3,58.

Ved tilsætning af saltsyre i ether til en etherisk opløsning af basen under afkøling udfældes hydrochloridet af basen på krystallinsk form, 20 der derefter filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Smeltepunkt 141-143eC.

Hvis en ethanolisk opløsning af basen behandles med en ethanolisk opløsning af citronsyre, og der til den fremkomne opløsning sættes ether, fås dihydrogencitratet af basen som et bundfald, der derefter 25 filtreres fra, vaskes med ether og tørres, hvilket giver et produkt, der smelter ved 62°C.

På samme måde kan der ved valg af de rette udgangsforbindelser fremstilles følgende forbindelser.

2-Methoxy-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethylbenzhydrol, smeltepunkt: 30 51-52eC.

DK 163144 B

19

Analyse:

Beregnet for C22H3iN03: C 73,91 H 8,74 N 3,92.

Fundet: C 73,83 H 8,83 N 4,11.

4-Trifluormethyl-4' - [2 - (diethylamino)ethoxy] -α-ethylbenzhydrol, smel-5 tepunkt: 56-57eC.

Analyse:

Beregnet for C22H28F3N02: C 66,81 H 7,14 F 14,41 N 3,54.

Fundet: C 66,83 H 7,22 F 14,60 N 3,67.

Smeltepunkt af hydrochlorid: 152-153°C.

10 Smeltepunkt af dihydrogencitrat: 110-llleC.

EKSEMPEL 2 3-Chlor-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-a-ethylbenzhydrol 19,2 g 3-chlor-4'-(3-brompropoxy)-a-ethylbenzhydrol og 51 ml diprop-ylamin tilbagesvales i 8 timer, og reaktionsblandingen inddampes 15 derefter i vakuum. Til remanensen sættes vand, og det ekstraheres med benzen. Benzenfasen vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningen inddampes under reduceret tryk. Destillation af remanensen i vakuum giver 11,5 g af titelforbindelsen, der koger ved 203-206eC/13,3 Pa.

20 Analyse:

Beregnet for ^22^0^^25 C 70,28 H 8,04 Cl 9,43 N 3,73.

Fundet: C 70,35 H 8,15 Cl 9,35 N 3,84.

Smeltepunkt af dihydrogencitratet: 59-60eC.

EKSEMPEL 3 25 3-Chlor-4' - [2- (diethylamino)ethoxy] -a-ethylbenzhydrol

Til 125 ml af en 0,8 molær etherisk ethyllithiumopløsning sættes under omrøring og under en argonatmosfære dråbevis en opløsning af « 20

DK 163144B

13,3 g 3-chlor-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]benzophenon i 160 ml ether ved en temperatur på mellem -20°C og -15°C. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 1 time og dekomponeres med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning under afkøling. Den vandige 5 fase ekstraheres med ether, og etherfaserne forenes og vaskes med vand til neutral reaktion. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat destilleres etheren fra under reduceret tryk. Krystallisation af den faste remanens af n-hexan giver 8,9 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 64-65°C.

10 Analyse:

Beregnet for C21h28C1N02: C 69,69 H 7,80 Cl 9,80 N 3,87.

Fundet: C 69,77 H 7,85 Cl 9,94 N 3,98.

EKSEMPEL 4 4-Fluor-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-a-etbylbenzhydro1 15 Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 2,4 g magnesiumspåner og 28,6 g 4-[3-(diethylamino)propoxy]brombenzen i 100 ml tør tetrahy-drofuran sættes ved 20eC dråbevis en opløsning af 12,2 g 4-fluor-propiophenon i 60 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i 1 time, afkøles og hældes ud i en 20%'s vandig ammoniumchloridopløs-20 ning. Tetrahydrofuranen destilleres af under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med benzen. Benzenfasen vaskes med vand til ’ neutral reaktion, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen destilleres i vakuum, hvilket giver 19,5 g af titelforbindelsen, der koger ved 193-25 195eC/13,3 Pa.

Analyse:

Beregnet for C22%0^°2: C 73,50 H 8,41 F 5,28 N 3,90.

Fundet: C 73,66 H 8,51 F 5,43 N 3,81.

Smeltepunkt af dihydrogencitratet: 64-66eC.

EKSEMPEL 5

DK 163144 B

21 2-Methoxy-4' - [3-(diethylami.no)propoxy] -a-ethylbenzhydrol 12,9 g 2-methoxy-4' -hydroxy-a-ethylbenzhydrol opløses i 100 ml me-thylisobutylketon, 23 g vandfrit kaliumcarbonat, 0,4 ml af en 40%'s 5 tetrabutylammoniumhydroxidopløsning og 10,3 g 3-diethylpropylchlorid-hydrochlorid sættes til, og opløsningen opvarmes til kogepunktet. Reaktionsblandingen koges i 4 timer, og opløsningsmidlet destilleres fra under reduceret tryk. Der sættes vand til remanensen, og det ekstraheres med benzen. Benzenfasen vaskes med en 5%'s kaliumhydr-10 oxidopløsning og derefter med vand. Efter tørring over vandfrit kaliumcarbonat destilleres benzenen fra under reduceret tryk, og remanensen fraktioneres i vakuum, hvilket giver 13,2 g af titelforbindelsen, der koger ved 200-203°C/13,3 Pa.

Analyse: 15 Beregnet for C23H33NO3: C 74,35 H 8,95 N 3,77.

Fundet: C 74,48 H 9,14 N 3,69.

Smeltepunkt af dihydrogencitratet: 79eC.

EKSEMPEL 6 2,5-Dimethyl-4' - [2- (die thylamino) ethoxy] -α-ethylbenzhydrol 20 10,5 g 2,5-dimethyl-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethynylbenzhydrol opløses i 110 ml methanol, og 0,5 g af en 10%'s palladium-på-trækul-katalysator sættes til blandingen. Reaktionsblandingen hydrogeneres, indtil den beregnede mængde hydrogen er blevet optaget. Derefter filtreres katalysatoren fra, og opløsningsmidlet inddampes i vakuum.

25 Omkrystallisering af den vundne faste remanens af en blanding af n-hexan og ethylacetat giver 9,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 89-90eC.

Analyse:

Beregnet for C23H33NO2· C 77,70 H 9,35 N 3,94.

30 Fundet: C 77,64 H 9,51 N 4,11.

.DK 163144 B

EKSEMPEL 7 22 4-Chlor-4' - [3- (diethylamino)propoxy] -a-ethylbenzhydrol

Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 7,2 g magnesiumspåner og 32,6 g ethylbromid i 120 ml tør ether sættes under omrøring ved -30°C 5 dråbevis en opløsning af 25,6 g 4-chlor-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-benzophenon i 300 ml tør ether. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 30 minutter. Efter afkøling hældes den ud i en opløsning af ammo-niumchlorid i isvand. Den vandige fase ekstraheres med ether, ether-fasen vaskes med vand til neutral reaktion og tørres over vandfrit 10 magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Destillation af remanensen i vakuum giver 15,3 g af titelforbindelsen, kogepunkt 212-214eC/13,3 Pa.

Analyse:

Beregnet for C22h30C1N02: C 70,28 H 8,04 Cl 9,43 N 3,73.

15 Fundet: C 70,33 H 8,11 Cl 9,51 N 3,85.

Smeltepunkt af dihydrogencitratet: 62-63°C.

EKSEMPEL 8 3-Trifluormethyl-4' - [2- (diethylamino) ethoxy] -a-ethylbenzhydrol

Til 250 ml af en 0,4 molær opløsning af 3-trifluormethylphenyllithium 20 i ether sættes ved -30®C og under en argonatmosfære dråbevis en opløsning af 6,3 g 4' - [2-(diethylamino)ethoxy]propiophenon i 60 ml tør ether, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afkøling dekomponeres reaktionsblandingen med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, og den vandige fase ekstraheres med 25 ether. Etherfaseme forenes, vaskes med vand til neutral reaktion og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Etheren destilleres fra under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle med en 7:3-blanding af benzen og ethylacetat. Opløsningsmiddelblandingen destilleres i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af n-hexan. Der 30 fås 3,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 74-75°C.

DK 163144 B

23

Analyse:

Beregnet for C22h28F3N02: C 66,81 H 7,14 F 14,41 N 3,54.

Fundet: C 66,93 H 7,03 F 14,58 N 3,41.

EKSEMPEL 9 5 4-Chlor-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethylbenzhydrol 17,9 g 4-chlor-4' -[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethynylbenzhydrol opløses i 180 ml benzen, og reaktionsblandingen hydrogeneres i nærværelse af 0,9 g af en 10%'s palladium-på-trækul-katalysator. Så snart optagelsen af den beregnede mængde hydrogen er fuldført, filtreres 10 katalysatoren fra, og benzen destilleres af under reduceret tryk. Den faste remanens omkrystalliseres af n-hexan, hvilket giver 14,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 50-51eC.

Analyse:

Beregnet for C2jH28ClN02: C 69,69 H 7,80 Cl 9,80 N 3,87.

15 Fundet: C 69,75 H 7,78 Cl 9,91 N 3,77.

Smeltepunkt af det tilsvarende hydrochlorid: 153-154°C.

Smeltepunkt af dihydrogencitratet: 97-98°C.

Smeltepunkt af hydrogenfumaratet: 71-73eC.

EKSEMPEL 10 20 4-Chlor-4' - [2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethylbenzhydrolethoiodid 3,6 g 4-chlor-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethylbenzhydrol og 1,2 ml ethyliodid opløses i 18 ml tør acetone, og reaktionsblandingen koges let under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling fortyndes blandingen med ether, og det krystallinske produkt filtreres fra og tørres.

25 Der fås 4,3 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 143-144eC.

På samme måde fås 4-trifluormethyl-4'- [2-(diethylamino)ethoxy]-a-ethylbenzhydrolethoiodid ved valg af de rette udgangsforbindelser.

Smeltepunkt 167-168°C.

EKSEMPEL 11

DK 163144 B

24

De nye forbindelser ifølge opfindelsen kan omdannes til fx de følgende farmaceutiske præparater.

Tabletter 5 -

Sammensætning af en enkelt tablet:

Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 184,0 mg

Kartoffelstivelse 80,0 mg 10 Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Talkum 12,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Aerosil (kolloidt silica) 2,0 mg

Ultraamylopectin 12,0 mg 15 Ud fra ingredienserne fremstilles 400 mg's tabletter ved vådgranulering og efterfølgende presning.

Aktiv bestanddel: 4-Tr if luorme thyl-4' - [2- (diethylamino) ethoxy] -o-eth-ylbenzhydrol

Dragéer 20 _

Tabletter som beskrevet ovenfor overtrækkes med et lag fremstillet på kendt måde ud fra sukker og talkum. Dragéer poleres med en blanding af bivoks og camaubavoks. Vægt af en dragée: 500,0 mg.

25 Kapsler

Sammensætning af en kapsel:

Aktiv bestanddel 50,0 mg

Lactose 100,0 mg 30 Talkum 2,0 mg

Kartoffelstivelse 30,0 mg

Cellulose (mikrokrystallinsk) 3,0 mg

DK 163144 B

25

Den aktive bestanddel og tilsætningsstofferne blandes grundigt, og blandingen passeres gennem en 0,32 mm sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.

Aktiv bestanddel: 4-Chlor-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethylbenzhy-5 drol

Suppositorier

Sammensætning af et suppositorie:

Aktiv bestanddel 100,0 mg 10 Lactose 200,0 mg

Suppositoriebasissubstans (fx Witepsol® H) 1700,0 mg

Basissubstansen smeltes og afkøles derefter til 35SC. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i basissubstansen med et passende udstyr. Den opnåede masse hældes i 15 kolde forme. Et suppositorie vejer 2000 mg.

Aktiv bestanddel: 3-trifluormethyl-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-e-ethylbenzhydrol

Suspensioner 20 Sammensætning af 100 ml suspension:

Aktiv bestanddel 1,0 g

Natriumhydroxid 0,26 g

Citronsyre 0,30 g

Nipagin (4-hydroxybenzoesyre methylesternatriumsalt) 0,10 g

Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g

Ethanol (96%) 1,00 g

Hindbæraroma 0,60 g

Sorbit (70%'s vandig opløsning) 71,00 g 30 Destilleret vand op til 100,0 ml

Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløs-

Claims

10 PATENTKRAV

1. Diethylaminoalkoxybenzhydrolderivater med den almene formel I Ri hvor Rj^ er hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbon-15 atomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 er halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og n er 1, 2, 3 eller 4, og syreadditions- og kvatemære salte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra følgende klasse:

3. Fremgangsmåde til fremstilling af diethylaminoalkoxybenzhydrol-derivater med den almene formel I /--^ 0H / V"° V ,OiO ^ c^5 20 hvor er hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbon-atomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 er halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og 25 n er 1, 2, 3 eller 4, og syreadditions- og kvaternære salte deraf, kendetegnet ved, at a) en propiophenon med den almene formel II DK 163144 B ^ rf-^0-(CHx)n~ H (^2.¾ P hvor n er som ovenfor defineret, omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III R< ^-L 111 κχ >—f 5 hvor Rj_ og R2 er som ovenfor defineret, og M et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en gruppe MgX, hvor X er halogen; eller b) en forbindelse med den almene formel IV i1 OH _ /0-(OM X ..op - * ws hvor Rj_, R2 og n er som ovenfor defineret, og X er halogen, omsættes med diethylamin, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel; eller DK 163144 B c) en benzophenon med den almene formel V Αί/τ***1 - r 'K=J n \=j Z. ^ hvor , R2 og n er som ovenfor defineret, omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-5 gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium; eller d) en propiophenon med den almene formel VI ? A Rz hvor Rj_ og R2 er som ovenfor defineret, 10 omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VII ^-(CHJnN(qH3J / vn hvor n er som ovenfor defineret, og X er halogen; eller 1 en forbindelse med den almene formel VIII DK 163144 B Λί-cr .... Rz qHs hvor Rj^ og R2 er som ovenfor defineret, fortrinsvis i form af dens alkalimetal- eller kvatemære ammoniumphenolat, omsættes med en tertiær amin med den almene formel IX 5 (C2H5)2N-(CH2)n-X IX hvor X er alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy eller halogen, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel ; eller f) en forbindelse med den almene formel X ", /λ|η^3^°"κιιαν'£ΛΙ 1. z hvor Rj_, R2 og n er som ovenfor defineret, og Z er ethynyl eller vinyl, reduceres, og, hvis det ønskes, en forbindelse fremstillet ved en hvilken som 15 helst af fremgangsmådevarianterae a)-f) omdannes til et syreadditions- eller kvatemært ammoniumsalt deraf, eller en forbindelse, der er vundet som et salt, omdannes til den tilsvarende fri base og/eller DK 163144 B en vunden fri base omdannes til et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf.

3-Trifluormethyl-4' - [3- (diethylamino)propoxy] -a-ethylbenzhydrol og salte deraf, 2-methoxy-4'- [2-(diethylamino)ethoxy] -α-ethylbenzhydrol og salte deraf, DK 163144B 4-trif luorme thyl-4' - [2- (diethylami.no) ethoxy] -α-ethylbenzhydrol og salte deraf, 3- chlor-4' - [3-(diethylamino)propoxy] -α-ethylbenzhydrol og salte deraf, 5 3-chlor-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-a-ethylbenzhydrol og salte deraf, 4- fluor-4' - [3-(diethylami.no)propoxy] -α-ethylbenzhydrol og salte deraf, 2- methoxy-4' - [3- (diethylamino)propoxy] -α-ethylbenzhydrol og salte deraf, 10 2,5-dimethyl-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-a-ethylbenzhydrol og salte deraf, 4-chlor-4'-[3-(diethylamino)propoxy]-α-ethylbenzhydrol og salte deraf, 3- trifluormethyl-4' - [2-(diethylamino)ethoxy] -α-ethylbenzhydrol og 15 salte deraf, 4- chlor-4'-[2-(diethylamino)ethoxy]-α-ethylbenzhydrol og salte deraf.

4. Farmaceutisk prsparat indeholdende et diethylaminoalkoxybenzhy-drolderivat med den almene formel I ifølge krav 1, hvor , R2 og n 5 er som defineret i krav 1, eller et syreadditions- eller kvaternært ammoniumsalt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpesubstans.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel 10. ifølge krav 1, hvor R^, R2 og n hver er som defineret i krav 1, eller et syreadditions- eller kvaternært ammoniumsalt deraf, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpesubstans til dannelse af et farmaceutisk præparat.