DK159204B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159204B DK159204B DK346282A DK346282A DK159204B DK 159204 B DK159204 B DK 159204B DK 346282 A DK346282 A DK 346282A DK 346282 A DK346282 A DK 346282A DK 159204 B DK159204 B DK 159204B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- process according
- product
- sphingosine
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Description
DK 159204 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte organiske amidforbindelser, der er terapeutisk anvendelige i farmaceutiske præparater. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Disse 5 hidtil ukendte organiske amider består primært af en carboxylsyredel og en nitrogenholdig lipiddel.
Adskillige forbindelser vides at være virksomme in vitro og alligevel have kun ringe eller ingen virkning in vivo. Især vides mange carboxylsyrer at være vigtige for funktionen af det periferale nervesy-10 stem og centralnervesystem og er virksomme in vitro, men er enten uvirksomme eller kun i ringe grad virksomme in vivo. Det er kendt, at fx gamma-aminosmørsyre (GABA) indvirker på det centrale nervesystem in vitro og er blevet foreslået som en mulig inhibitionsformidler (Louis S. Goodman og Alfred Gilman, The Pharmacological Basis of 15 Therapeutics, 4. udgave, s. 429 (1970)). Det har imidlertid vist sig, at GABA er ineffektiv, når den administreres in vivo, således som det er blevet målt ved konvulsionstests hos mus.
Det har vist sig, at forbindelser med den almene formel I, der fremstilles ved at kombinere en carboxylsyre såsom GABA med et nitroso genholdigt lipid såsom et phospholipid eller sphingosin, fører til amidforbindelser, der er virksomme in vivo, idet de har en virkning, der langt overstiger virkningen af de tilsvarende carboxylsyre- eller lipidforbindelser, når disse administreres hver for sig. Fx giver amidet af GABA med en sphingosin en forbindelse, der er langt mere 25 virksom in vivo, end GABA alene. Tilsvarende er lysergsyre, dihy-drolysergsyre og isolysergsyre i det væsentlige uvirksomme, når de administreres alene, men når de kombineres med en sphingosin, fører dette til forbindelser med den almene formel I, der har en signifikant virkning in vivo som målt ved deres hypoprolactinæmiske virkning 30 på rotter.
De væsentligt forbedrede farmakologiske egenskaber ved forbindelserne med den almene formel I formodes at hidrøre fra disse forbindelsers evne til at gennemtrænge den hæmatoencephaliske barriere og/eller nå de perifere organer i langt højere grad end carboxylsyreforbindelser-35 ne alene. Denne egenskab ved forbindelserne, der fremstilles ved
DK 159204 B
2 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremmer interaktionerne mellem den biologisk aktive forbindelse såsom carboxylsyren og stedet for de specifikke interaktioner, der findes i membranerne.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindel-5 sen, er således nyttige til at forbedre eller forøge den biologiske virkning in vivo af carboxylsyrer, som er biologisk virksomme in vitro, samt til at stimulere den biologiske virkning in vivo af carboxylsyrer, som er biologisk virksomme in vitro, men som kun har en ringe eller ingen virkning in vivo.
10 De hidtil ukendte organiske amidforbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har den almene formel I
i2
R^-CO-N-Rj I
15 hvor R^-CO er acylradikalet af lyserg-, isolyserg-, dihydrolyserg-, 2-bromlyserg-, 2-bromdihydrolyserg-, 1-methyllyserg-, 1-methyldihy-drolyserg-, l-methyl-2-bromlyserg-, 1-methyl-2-bromdihydrolyserg-, gamma-aminosmør-, valproin-, trimethoxybenzoe-, nicotin-, isonico-tin-, picolin- eller theophyllineddikesyre, R2 betegner hydrogen, 20 -j - alkyl eller ^-cyeloalkyl, og R3-N betegner en rest af et phospholipid eller et sphingolipid.
Naturlige fedtsyrer, der sædvanligvis er bundet til nitrogen i nitro-genholdige lipider er fx beskrevet i Wiegandt, Ådv. in Lipid Res., bind 9, s. 249-288, red. Paoletti og Kritchezsky (Academic Press, 25 1971) og Anseli og Hawthorne, Phospholipids, Biochem. Biophys. Acta.
Library, bind 3, s. 420-425 (Elsevier Pub. Co., 1964).
De ovennævnte R^-COOH-syrer, der fører til R^-CO-resten, er primært sådanne syrer, der er fundamentalt vigtige for det perifere nervesystem og centralnervesystemet. Disse syrer har den fælles farmaceuti-30 ske egenskab, at de er virksomme in vitro, men uvirksomme eller kun i ringe grad virksomme in vivo.
3
DK 159204 B
R.2 kan betegne hydrogen eller et carborihydrid, især et mættet ali-phatisk carborihydrid eller en mættet cycloaliphatisk carborihydrid-gruppe, fx alkyl med 1-7 carbonatomer såsom butyl, isobutyl, terti-ærbutyl, propyl, isopropyl, ethyl og methyl eller cycloalkyl med 4-7 5 carbonatomer såsom cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cyclohep-tyl.
-N-Rg-Resten er afledt af phospholipider og sphingolipider. Phospho-lipider, som er naturlige produkter, der kan ekstraheres fra bovint hjernevæv, er kemisk afledt af L-a-glycerinphosphorsyre (Lees, Μ. B., 10 Met. Enzymol, bind 3, s. 328-345 (1957); Bigon et al., G. Brit. J.
Pharmacol., bind 67, s. 611-619 (1979); Spanner, Form and Function of Phospholipids, red. Anseil et al., Biochem. Biophys. Acta. Library, bind 3, s. 43-65 (1973). De to phospholipid-hovedgrupper, der anvendes er phosphatidylethanolaminerne med den almene formel II og 15 phosphatidylserinerne med den almene formel III
ch2-o-r ch-o-Rq ii ch2-o-p-oh A-ch2-ch2-nh2 °g ch2-o-r
Ah-O-R'
I S XXI
CH2-0-i>-0H
Å-CH2-CH-COOH
nh2 20 hvor R og R' betegner hydrogen eller resten af en organisk carboxylsyre, især resten af en mættet eller umættet fedtsyre.
Sphingolipider er naturprodukter, der især ekstraheres fra dyr og planter, og som indeholder en aminoalkoholdel (Dawson, Form and 25 Function of Phospholipids, red. Anseli et al., Biochem. Biophys.
Acta. Library, bind 3, s. 104-105 (1973); Kalier, Biochem. Zeitsch- 4
DK 159204 B
rift, bind 334, s. 451-456 (1961); Sweeley et al., J. Lipid Res., bind 1, s. 40-47 (1959); Radin, Lipids, bind 9, s. 358-360 (1970)).
Særlig foretrukne sphingosiner er sådanne, som har gennemsnitligt 12-22 carbonatomer.
5 De sphingolipidderivater, der muliggør fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indeholder en sphingosinrest og en fri sphingosin-NH2-gruppe. Disses sphingosinlipidderivater er fortrinsvis :
Sphingosin med formlen IV
10
CH3- (CH2) n -CH=CH-CH-CH-CH 2*"OH IV
OH NH2 hvor n kan være et tal fra 6 til 16, dihydrosphingosin med formlen V 15 CH3-(CH2)n-CH-CH-CH2-OH v OH NH2 hvor n kan være et tal fra 8 til 18,
DK 159204 B
5
psychosin eller galactosylsphingosin med formlen VI
CH3-(CH2)n-CH*CH-CH-CH-CH2-0 OH NH2
CH2OH
HO y| O VI
OH
5 hvor n kan være et tal fra 6 til 16,
Dihydropsychosin med formlen VII
CH3-(CH2)n-CH-CH-CH2-0 OH NH2
CCH?0H VII
°\
OH
10 hvor n kan være et tal fra 8 til 18,
phosphorylcholinsphingosin eller lisosphingomyeliner med formlen VIII
OH
CH3-(CH2)n-CH=CH-CH-CH-CH2-0-P-W
OH NH2 0-CH2-CH2“N(CH3)3 VIII
OH
15 hvor n kan være et tal fra 6 til 16,
DK 159204 B
6
phosphoryIcholin-dihydrosphingosin eller lisodihydrosphingomyeliner med formlen IX
OH
CH3-(CH2)n-CH-CH-CH2-0-P*0 OH NH2 0-CH2“CH2-N(CH3)3 ix
OH
5
hvor n kan være et tal fra 8 til 18, phytosphingosin med formlen X
CH3-(CH2)n-CH-CH-CH-CH2OH
OH OH NH2 X
10 hvor n kan være et tal fra 11 til 15,
og alle andre sphingolipider, der ved hydrolyse er i stand til at frigøre en amin (-NH2)-gruppe, således som det er vist nedenfor ved sphingomyelin med den almene formel XI
OH
CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH-CH2-0-P}0 15 OH NH 0-CH2-CH2-N(CH3)3 XI
CO OH
R
De organiske amider med den almene formel I kan ifølge opfindelsen fremstilles ved forskellige fremstillingsmetoder under betingelser, der forhindrer esterificeringen af den frie carboxylsyre. Af alle de
DK 159204 B
7 fremgangsmåder, der har vist sig at være særlig velegnede, er følgende de mest foretrukne.
1. Reaktionen mellem R^CO^-aziderne (svarende til R^-COOH-syre) og de nitrogenholdige lipidderivater. Fremstilling af R1CON3- 5 aziderne kan udføres på kendt måde.
2. Acylimidazolfremstillingsmetoden, der omfatter omsætning af R^COOH-syren med N, n'-carboxyldiimidazol, efterfulgt af omsætning af den således fremstillede acylimidazol med det nitrogenholdige lipid.
10 3. Blandet arihydrid-fremstillingsmetoden, som omfatter omsætning af R^COOH-syren og trifluoreddikesyre til dannelse af et blandet anhydrid, efterfulgt af omsætning af det blandede arihydrid med det nitrogenholdige lipid.
4. Fremstilling af chloridet af R^COOH-syren efterfulgt af omsæt- 15 ning af chloridet med det nitrogenholdige lipid.
5. Direkte omsætning mellem Rj_C00H-syren og det nitrogenholdige lipid i nærværelse af et carbodiimid (fx dicyclohexylcarbodi-imid, benzylisopropylcarbodiimid eller benzylethylcarbodiimid) eller et andet stof, der svarer til 1-hydroxybenzotriazol.
20 6. Direkte kondensation efter opvarmning af R^COOH-syren sammen med de nitrogenholdige lipidderivater.
7. Direkte omsætning mellem methylesteren af R^COOH-syren og det nitrogenholdige lipidderivat; denne omsætning fremmes ved opvarmning .
25 8. Fremstilling af en ester ved omsætning mellem en R^COOH-syre og en phenol (fx paranitrophenol) efterfulgt af omsætning af esteren med det nitrogenholdige lipid. Fremstillingen af en ester af syren og en phenol kan udføres på kendt måde.
DK 159204B
8
Ved fremstillingen af de produkter med den almene formel I, der er afledt af gamma-aminosmørsyre, foretrækkes det at anvende den fremgangsmåde, der består af den indledningsvise fremstilling af et gamma- amino smør syrederivat, hvor amingruppen er knyttet til en beskyt-5 telsesgruppe, fx en phthaloyl- eller benzyloxycarbonylgruppe. Det således fremstillede derivat kondenseres derefter yderligere med det nitrogenholdige lipid under anvendelse af de ovenstående reaktioner. Beskyttelsesgruppen fjernes derefter ved en hensigtsmæssig reaktion, hvorved fås produktet med den almene formel I. Hvis beskyttelses-10 gruppen fx er phthaloyl, kan denne gruppe fjernes ved hydrazinolyse.
De forbindelser med den almene formel I, hvor R^COOH-syren indeholder en basisk gruppe (fx gamma-aminosmørsyre, nicotinsyre, lysergsyre eller dihydrolysergsyre), kan omdannes til et salt med terapeutisk anvendelige syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, methansulfonsyre og 15 æblesyre.
Som anført ovenfor kan adskillelige forbindelser, især carboxylsyrer, kombineres med nitrogenholdige lipider til dannelse af amidforbindelser, der er farmaceutisk virksomme in vivo.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
20 EKSEMPEL 1 Produkt 1
Gamma-aminobutyrylsphingosinamider med formlen NH2
CH2-CH2-CH2-CO-NH ch3(CH2)12-CH=CH-CH-CH
OH CH2OH
DK 159204B
9 a. Et gamma-phthalamidbutyrylsphingosinamid (produkt la) fremstilles ved at 5,7 g sphingosin (som fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) behandles med 50 ml absolut ethanol. 8,9 g para-nitrophenylester af gamma- phthal- 5 amidbutyrylsphingosinsyre (fremstillet i henhold til J. Org. Chem.
27, s. 684-696, 1962) sættes til opløsningen.
Opløsningen opvarmes derefter og lades udfælde i 2 timer, og opløsningsmidlet fraskilles i vakuum. Remanensen blandes med 500 ml af en methylenchlorid-ethanoIblanding (4:1). Den organiske opløsning vaskes 10 med en vandig opløsning af natriumcarbonat og derefter med vand. Den organiske opløsning tørres på natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fraskilles derefter i vakuum.
Remanensen krystalliserer af methylenchlorid-n-hexan, smeltepunkt 97°C, udbytte 7,3 g.
15 Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 70:30:10 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,4.
Analyse:
Beregnet for C3oH4gN2°4: C 70,00 H 9,01 N 5,44.
20 Fundet: C 70,20 H 8,94 N 5,61.
b. 5,14 g gamma-phthalamidbutyrylsphingosinamid (produkt la) behandles med 30 ml absolut ethanol. Der tilsættes 20 ml af en ethanolisk opløsning af 1M hydrazin, og reaktionsblandingen opvarmes og lades henstå til udfældning i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampes derefter i 25 vakuum, til remanensen sættes 50 ml 2N eddikesyre, og der opvarmes i 10 minutter ved 50°C. Blandingen lades afkøle ved stuetemperatur og filtreres. Den filtrerede opløsning inddampes i vakuum, og der tilsættes en vandig opløsning af 2N NaOH, indtil der opnås en tydelig basisk pH-værdi.
30 Den vandige fase ekstraheres med en blanding af methylenchlorid og ethanol (4:1). Den organiske opløsning tørres på natriumsulfat, og der filtreres og inddampes. Remanensen krystalliserer af tert.butyl-
DK 159204 B
10 methylether, hvorved fås gamma-aminobutyrylsphingosinamider (produkt 1), smeltepunkt 87°C, udbytte 3,1 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding, der udgøres af chloroform:methanol:vand:koncentreret vandig 5 ammoniakopløsning i forholdet 70:35:5:1, viser, at produkt 1 er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,16.
Analyse:
Beregnet for C22H44N2°3: C 68,70 H 11,53 N 7,28.
Fundet: C 68,56 H 11,50 N 7,37.
10 EKSEMPEL '2
Produkt 2.1 og 2.2.
Isolysergylsphingosinamider med formlen (pH3 (produkt 2.1) r jT nh OH NH-CO·''^/'1^/^/ CH3-(CH2)12-CH*CH-CH-CH j| ch2oh og lysergylsphingosinamider, som er en isomer af produkt 2.1, med 15 formlen (produkt 2.2) f3 OH NH-CQ-K. /s. /
1 1 II
CH3-(CH2)12-CH-CH-CH-CH Π ch2oh
DK 159204 B
11 6,7 g D-lysergsyre behandles med 400 ml dimethylformamid (DMF) (der sørges for at reaktionen udføres i fraværelse af lys); lysergsyren danner gradvis en opløsning. 4,45 g N,N'-carbonyldiimidazol opløst i 125 ml DMF sættes til opløsningen og holdes ved stuetemperatur i 2 5 timer. 8,25 g sphingosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) tilsættes, og blandingen holdes ved stuetemperatur i 24 timer.
DMF afdampes i vakuum, og remanensen behandles med 1000 ml ethyl-acetat, suspensionen filtreres, og den organiske opløsning vaskes med 10 5M ammoniak og derefter med vand. Den organiske opløsning tørres på natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved fås en remanens.
Remanensen fraktioneres derefter chromatografisk, idet de to forbindelser produkt 2.1 og produkt 2.2. adskilles.
a. Produkt 2.1: Isolysergylsphingosinamid 15 Chromatografi på silicagelplader under anvendelse af en eluerings-blanding af ethylac'etat og methanol i forholdet 80:20 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,74. Undersøgelse af den specifikke rotation udføres i en 1%'s methanolopløsning under anvendelse af et 1 dm-polarimetrisk rør. [a]D = +235°.
20 Analyse:
Beregnet for 0^^^303: C 74,27 H 9,35 N 7,64.
Fundet: C 74,16 H 9,55 N 7,78.
b. Produkt 2.2: Lysergylsphingosinamid (krystalliserer af acetone, smeltepunkt 139°C) 25 Chromatografi på silicagelplader under anvendelse af en eluerings-blanding af ethylacetat og methanol i forholdet 80:20 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,30. Undersøgelsen af den specifikke rotation udføres i 1%'s chloroform under anvendelse af et 1 dm polarimetrisk rør. [a]p = +3°.
30 Analyse:
Beregnet for ^3^5-1^303: C 74,27 H 9,35 N 7,64.
DK 159204 B
12
Fundet: C 74,10 H 9,42 N 7,80.
EKSEMPEL 3 Produkt 3 a. Dihydrolysergylsphingosinamid med formlen 5 CH·»
NH
pH
CH3-(CH2)12"CH=CH-CH-CH I
ch2oh 2,7 g dihydrolysergsyre (fremstillet ved katalytisk hydrogenering af lysergsyren) og 2,7 g 1-hydroxybenzotriazol sættes til 100 ml chloroform. Blandingen opvarmes til 30°C under stadig agitation, hvorefter 10 der tilsættes 3 g sphingosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) og 2 g di-cyclohexylcarbodiimid.
Blandingen opvarmes og lades udfælde i 1 time og afkøles til stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 25 ml ethanol.
15 Den organiske opløsning vaskes med 5M ammoniak og derefter med vand.
Den organiske opløsning tørres i vakuum, hvorved fås en remanens, der opløses i 30 ml methanol.
Den methanoliske opløsning afkøles til 0°C, hvorved dicyclohexylurin-stoffet udfælder. Suspensionen filtreres, og opløsningsmidlet af-20 dampes fra det filtrerede stof i vakuum. Remanensen opløses ved opvarmning med 45 ml acetone. Ved afkøling krystalliserer dihydro-lysergylsphingosinamiderne, smeltepunkt 206°C, udbytte 3,8 g.
DK 159204 B
13
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 60:30:15 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,25,
Undersøgelse af den specifikke rotation udføres i en 2%'s methanolop-5 løsning under anvendelse af et 1 dm polarimetrisk rør. [a]j) = -63°.
Analyse:
Beregnet for C24H53N3O3: C 74,00 H 9,68 N 7,26.
Fundet: C 73,85 H 9,72 N 7,34.
b. Fremstillingen af saltet af dihydrolysergylsphingosinamid med 10 methansulfonsyre udføres ved, at 1 g dihydrolysergylsphingosinamid opløses i 50 ml acetone, hvorefter der tilsættes 0,18 g methansulfon-syre. Opløsningen inddampes derefter til lille rumfang, hvorved saltet af dihydrolysergylsphingosinamiderne med methansulfonsyre krystalliserer.
15 Undersøgelse af den specifikke rotation udføres i en 2%'s methanolop-løsning under anvendelse af et 1 dm polarimetrisk rør. [a]p = -41,5°.
EKSEMPEL 4 Produkt 4
Valproylsphingosinamid med formlen ^^^CH2-C2H5
NH-CO-CH
CH3- (CH2) 12-CH=CH-CH-CH ^CH2-C2H5
HO CH2OH
20 11,5 g sphingosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) behandles med 1000 ml absolut ethanol. Til denne opløsning sættes 13,1 g para-nitrophen-
DK 159204 B
14 ylester af valproinsyre (fremstillet i henhold til Chim. Ther. 3, (5), s. 336-42, 1968).
Denne, opløsning behandles derefter som beskrevet i eksempel 5. Remanensen krystalliseres af tert.butylmethylether, smeltepunkt 118°C, 5 udbytte 14,9 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 70:30:10 viser, at det er enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,85.
Analyse: 10 Beregnet for C26h51N03: C 73,36 H 12,08 N 3,29.
Fundet: · C 73,30 H 12,25 N 3,11.
EKSEMPEL 5 Produkt 5 3,4,5-Trimethoxybenzoylsphingosinamid med formlen 15 °ch3 NH-CO-u /) OCH3 1 \ // ch3-(CH2)12-ch=ch-ch-ch >-^ HO CH2OH 0CH3 5 g sphingosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) behandles med 500 ml absolut ethanol. Til denne opløsning sættes 7,35 g p-nitrophenylester 20 af 3,4,5-trimethoxybenzoylsyre (fremstillet i henhold til Anales
Asoc. Guim. Argentina 26, s. 51-56, 1938). Denne blanding opvarmes og lades udfælde i 2 timer, og opløsningsmidlet fraskilles i vakuum.
Remanensen blandes med 500 ml af en methylenchlorid/ethanolblanding (4:1). Den organiske opløsning vaskes med en vandig opløsning af
DK 159204 B
15 natriumcarbonat og derefter med vand. Den organiske opløsning tørres på natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet fraskilles derefter i vakuum. Remanensen krystalliserer af tert.butylmethylether, smeltepunkt 130°C, udbytte 7,3 g.
5 Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 40:30:10 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,5.
Analyse:
Beregnet for C^gH^yNOg: C 68,12 H 9,60 N 2,84.
10 Fundet: C 68,01 H 9,78 N 2,67.
EKSEMPEL 6 Produkt 6
Theophyllinacetylsphingosinamid med formlen CH* σ>· i o OH NH-CO-CHo
II
CH 3-(CH 2)12-CH =CH-CH-CH-CH2OH
15 6 g sphingosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) behandles med 500 ml absolut ethanol. Til denne opløsning sættes 9,5 g p-nitrophenylester af theophyllineddikesyre (fremstillet i henhold til Annalen (1976), 20 s. 860-75). Derefter følges den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 5.
Remanensen krystalliserer af methanol, smeltepunkt 189°C, udbytte 8,5 g.
DK 159204 B
16
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 60:30:20 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,6.
Analyse: 5 Beregnet for C27H45N5O5: C 62,40 H 8,73 N 13,48.
Fundet: C 62,31 H 8,70 N 13,30.
EKSEMPEL 7 Produkt 7
Nicotinylsphingosinamid med formlen 10
N
jf *)
OH NH-CO-'s.^J
CH3(CH2)12-CH*CH-CH-CH-CH2OH
5 g sphingosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) behandles med 500 ml absolut ethanol. Til opløsningen sættes 5,5 g p-nitrophenylester af 15 nicotinsyre (fremstillet i henhold til J. Chem. Soc. B. (1971), s.
2401-6). Derefter følges den samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 5.
Remanensen krystalliserer af tert.butylmethyle ther, smeltepunkt 105°C, udbytte 6,7 g.
20 Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 70:30:10 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,23.
Analyse:
Beregnet for C24H4oN2°2: C 71,24 H 9,97 N 6,92.
25 Fundet: C 71,12 H 9,78 N 6,70.
EKSEMPEL 8
Produkt 8
DK 159204 B
17 3,4,5-Trimethoxybenzoylpsychosinamid med formlen och3 OH NH-CO-/\ /)— OCH3
••II
CH3-(CH2)i2-CH=CH-CH-CH-CH2-0 ^ och3
CH2OH
X °
W
OH
5 5 g psychosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hierne, og som svarer til en sphingosin C. _) behandles med 4,8 g p- lo nitrophenylester af trimethoxybenzoylpsychosinsyre i en ethanolopløs-ning (jfr. eksempel 5). Der følges derefter den samme fremgangsmåde 10 som beskrevet i eksempel 5.
Remanensen krystalliserer af ethanol-acetone, smeltepunkt 135°C, udbytte 6,7 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af chloroform:methanol:vand i forholdet 110:40:6 viser, at 15 det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,85.
Analyse:
Beregnet for C34h57N011: C 62,27 H 8,76 N 2,14.
Fundet: C 62,02 H 8,54 N 1,99.
EKSEMPEL 9
Produkt 9
DK 159204 B
18
Nicotinylpsychosinamid med formlen . f\
V
OH NH-CO
I I
CH3-(CHj)i2-CH=CH-CH-CH-CH2“0 ch2oh '5a 5 5 g psychosin (fås fra de sphingolipider, der findes den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) behandles med 3,5 gp-nitrophenylester af nicotinsyre i en ethanolopløsning (jfr. eksempel 7). Derefter følges den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde.
Remanensen krystalliserer af acetone, smeltepunkt 140°G, udbytte 10 6,7 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af chloroform:methanol:vand i forholdet 110:40:6 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,80.
Analyse: 15 Beregnet for C30h50N2O8: C 63,58 H8,80 N4,94.
Pundet: C 63,30 H 8,75 N 4,80.
EKSEMPEL 10
Produkt 10
DK 159204 B
19 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-sphingosinphosphorylcholinamid med formlen och3 OH NH-CO-\\ /)“ 0CH3 i 1 v j CH3-(CH2)12"CH=CH“CH"CH”CH2f OCH3 HO-P-X)
V0-CH2-CH2-N-(CH3)3 OH
5 5 g sphingosinphosphorylcholin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og som svarer til en sphingosin C^g) behandles med 4,6 g p-nitrophenylester af 3,4,5-trimethoxybenzoesyre i en ethanolopløsning (jfr. eksempel 5).
Derefter følges den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. Remanensen 10 krystalliserer af tert.butylmethylether, smeltepunkt 127°C, udbytte 6,1 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af eii eluerings-blanding af chloroform:methanol:vand i forholdet 60:35:8 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,25.
EKSEMPEL 11
Produkt 11
DK 159204 B
20
3,4,5-Trimethoxybenzoylphosphatidylserinamid med formlen CH2-0-R
^H"0”R° nw 0CH3 CH2-0-P”011 _/ O-CHo-CH-COOH /=\ NH-CO--^ ' ^OCB3 5 5 g phosphatidylserin (fås fra de phospholipider, der findes i den bovine hjerne, og i hvilke grupperne R og R' primært er stearin-, palmitin-, olein-, linolen-, linol- og arachidonsyrerester) behandles med 2,8 g p-nitrophenylester af 3,4,5-trimethoxybenzoesyre i en ethanolopløsning (jfr. eksempel 5). Derefter følges den i eksempel 5 10 beskrevne fremgangsmåde med undtagelse af, at vask af den organiske opløsning med natriumcarbonat udelades. Remanensen renses ved chroma -tografi, udbytte 4,5 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af chloroform:methanol:vand i forholdet 70:30:5 viser, at 15 det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,5.
EKSEMPEL 12
Produkt 12
DK 159204 B
21
Nicotinylphosphatidylserinamid med formlen
CH2-0-R
CH-O-Rg
CH2“0_i>“0H
0-CH2-CH-C00H -
‘•“—O
5 5 g phosphatidylserin (fås fra de phospholipider, der findes i den bovine hjerne, og i hvilke grupperne R og R' primært betegner stearin- , palmitin-, olein-, linden-, lind- og arachidonsyrerester) behandles med 2 g p-nitrophenylester af nicotinsyre i en ethanolop-løsning (jfr. eksempel 7).
10 Derefter følges den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde med undtagelse af, at vask af den organiske opløsning med natriumcarbonat udelades. Remanensen renses ved chromatografi, udbytte 5,1 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af chloroform:methanol:vand i forholdet 70:35:5 viser, at 15 det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,5.
EKSEMPEL 13
Produkt 13
DK 159204 B
22
3,4,5-Trimethoxybenzoyllisophosphatidylserinamid med formlen CH2-0-R
CH-OH £ OCH3 CH2"0“P"oh _/ O-CH2-CH-COOH / \ NH-CO-- OCH3 5 5 g lisophosphatidylserin (fås ved den enzymatiske hydrolyse af phosphatidylserin, idet R-gruppen i lisophosphatidylserinet primært er stearin- eller oleinsyre) behandles med 4,3 g p-nitrophenylester af 3,4,5 trimethoxybenzoesyre i en ethanolopløsning (jfr. eksempel 10 5). Derefter følges den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde med und tagelse af, at vask af det organiske opløsningsmiddel med natrium-carbonat udelades. Remanensen renses ved chromatografi, udbytte 6,0 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-15 blanding af chloroform:methanol:vand i forholdet 60:35:8 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,3.
EKSEMPEL 14
Produkt 14
DK 159204 B
23
3,4,5-trimethoxybenzoylphosphatidylethanolamin med formlen CHo-O-R
I c , OCH3 CH-O-Rq , /
CH2-O-I-OH
O-CH 2_CH 2"NH -CO-\v ri— och3 ^-‘'OCHa 5 5 g phosphatidylethanolamin (fås fra de phospholipider, der findes i den bovine hjerne, og i hvilke grupperne R og R' primært er olein-, stearin-, palmitin-, linol- og arachidonsyrerester) behandles med 3 g p-nitrophenylester af 3,4,5-trimethoxybenzoesyre i ethanolopløsning (jfr. eksempel 5). Derefter følges den i eksempel 5 beskrevne frem-10 gangsraåde. Remanensen renses ved chromatografi, udbytte 5,1 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 70:30:20 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,30.
EKSEMPEL 15
Produkt 15
DK 159204 B
24
Dihydrolysergyldihydrosphingosinamid med formlen ch3 ^γγ\Η OH NH-CO-L^A^;. / CH3-(CH2)14-CH-CH-CH20H Oa 5 Der gås frem efter den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, idet der anvendes 2,5 g dihydrosphingosin (fås ved den katalytiske hydrogenering af sphingosin C^g), 2,24 g dihydrolysergsyre, 2,24 g 1-hydroxybenzotriazol og 2,06 g dicyclohexylcarbodiimid. Reaktionen finder sted i chloroform (130 ml). Forbindelsen krystalliserer af 10 acetone, smeltepunkt 200°C, udbytte 3,6 g.
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af chloroform:methanol:IN ammoniak i forholdet 64:24:3,2 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,69.
Undersøgelse af den specifikke rotation udføres i en 2%'s methanolop-15 løsning under anvendelse af et 1 dm polarimetrisk rør. [a]D = -47,5°.
Analyse:
Beregnet for C34h55N303: C 73,73 H 10,01 N 7,59.
Fundet: C 73,61 H 10,22 N 7,45.
EKSEMPEL 16
Produkt 16
DK 159204 B
25
Dihydrolysergylpsychosinamid med formlen CH3
I J
OH NH-CO-L yH
I I Y
CH3-(CH2)12“CH=CH-CH-CH I
CH20 ch2oh
"M
w
'OH
5 Der gås frem efter den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, idet der anvendes 2,8 g psychosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne, og indeholdende en sphingosinrest C^g), 1,62 g dihydrolysergsyre, 1,62 g 1-hydroxybenzotriazol og 2,06 g dicyclo-hexylcarbodiimid. Reaktionen udføres i en chloroformopløsning, idet 10 der anvendes 100 ml chloroform. Forbindelsen krystalliserer af ethyl-acetat, smeltepunkt 140°C, udbytte 3,8
Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af chloroform:methanol:lN ammoniak (64:24:3,2) viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,43.
15 Undersøgelse af den specifikke rotation udføres i en 2%'s methanolop-løsning under anvendelse af et 1 dm polarimetrisk rør. [cc]p = -32°.
Analyse:
Beregnet for C 67,29 H 8,89 N 5,89.
Fundet: C 67,01 H 8,62 N 5,48.
DK 159204 B
26 EKSEMPEL 17 Produkt 17.1 og 17.2 Isolysergylpsychosinamid med formlen CH? rW"- OH NH-CO''*
OH3-(CH 2)12”CH*CH-CH-CH (| J
CH20 (produkt 17.1) ch2oh «</~°\ \OH λ W'
OH
5 og lysergylpsychosinamid med formlen CH? Γ;γγ\
OH
CH3-(CH 2)12-CH=CH-CH-CH II X
£h20 (produkt 17.2)
CH2OH
ΗθΧθχ
W
OH
Der gås frem efter den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, idet der anvendes 6,7 g D-lysergsyre, 4,45 g N-N'-carbonyldiimidazol, 12,7 g psychosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine hjerne,
DK 159204 B
27 indeholdende en sphingosinrest C^g). Reaktionen udføres i en dimeth-ylformamidopløsning med samme volumen som beskrevet i eksempel 2.
Remanensen fraktioneres derefter chromatografisk, hvorved de to forbindelser produkt 17.1 og produkt 17.2. adskilles.
5 a. Produkt 17.1: Isolysergylpsychosinamid, smeltepunkt 97-100°C
Chromatografi på silicagel under anvendelse af en elueringsblanding af chloroform:methanol:1M ammoniak i forholdet 64:24:3,2 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,76.
Undersøgelse af den specifikke rotation udføres i en 2%'s methanolop-10 løsning under anvendelse af et 1 dm polarimetrisk rør. [a]D = +14,3°.
Analyse:
Beregnet for C 67,48 H 8,64 N 5,90.
Fundet: C 67,35 H 8,51 N 5,65.
b. Produkt 17.2: Lysergylpsychosinamid, smeltepunkt 122-126°C
15 Chromatografi på silicagel tinder anvendelse af en elueringsblanding af chloroform:methanol:lM ammoniak i forholdet 64:24:3,2 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,59.
Undersøgelse af den specifikke rotation udføres i en 2%'s methanolop-løsning under anvendelse af et 1 dm polarimetrisk rør. [as]q = +2°.
20 Analyse:
Beregnet for C40h61N308: C 67,48 H 8,64 N 5,90.
Fundet: C 67,40 H 8,56 N 5,71.
EKSEMPEL 18
Produkt 18
DK 159204 B
28
Isonicotinylsphingosinamid med formlen OH NH-CO-^ ^
CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH
ch2oh 5 g sphingosin (fås fra de sphingolipider, der findes i den bovine 5 hjerne, svarende til en sphingosin C^g) behandles med 500 ml absolut ethanol. Til opløsningen sættes 5,5 g p-nitrophenylester af isonico-tinsyre (fremstillet i henhold til C.A. 59, 8708b (1963)). Derefter følges den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. Remanensen krystalliserer af acetonitril, smeltepunkt 116°C, udbytte 6,0.
10 Tyndtlagschromatografi (silicagel) under anvendelse af en eluerings-blanding af methylenchlorid:ethylacetat:methanol i forholdet 70:30:15 viser, at det er en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,49.
Analyse:
Beregnet for C24H4øN2°3: C 71,24 H 9,97 N 6,92.
15 Fundet: C 71,12 H 9,78 N 6,70.
Farmakologiske egenskaber
De i eksempel 1, 2, 3, 15 og 16 beskrevne forbindelser blev testet for farmakologisk virkning. Disse forbindelser blev testet såvel in vitro som in vivo i laboratoriedyr og viste sig at være i stand til 20 at indvirke direkte på centralnervesystemet.
Produkt 1 fra eksempel 1: gamma-aminobutyrylsphingosinamid
DK 159204 B
29 a. In vitro tests:
Gamma-aminosmørsyre (GABA), ΝΙ^ίΟΗβ^-ΟΟΟΗ, er et endogent stof og er biologisk virksomt som følge af interaktion med en specifik receptor, men er i sig selv ude af stand til at gennemtrænge den encephaliske 5 barriere. GABA har således vist sig at være virksomt in vitro, men relativt uvirksomt in vivo. De forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er derimod virksomme såvel in vitro som in vivo. For at vise denne aktivitet af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blev der udført in 10 vitro-tests, ved hvilke bindingsniveauerne af radioaktivt gamma-ami-nosmørsyre, %-GABA, til synapsismembraner i rotters cortex blev målt i henhold til den af Enna og Snyder (S.H., Mol. Pharmacol. 13, s. 442-353 (1977)) beskrevne metode.
I tabel 1 vises resultaterne af disse tests, udtrykt i % af det 15 bundne virksomme produkt, idet in vitro-aktiviteten af produkt 1 sammenlignes med aktiviteten af de enkelte bestanddele i produkt 1. Resultaterne viser, at sphingosin alene Ikke har nogen biologisk virkning, medens GABA alene har en virkning, der kan sammenlignes med virkningen af produkt 1.
Tabel 1
Produkt 1
DK 159204 B
30
Binding til rottecortexmembraner 5 Anvendt produkt Bundet produkt % 3H-GABA 2,10‘8M 100 10 3H-GABA 2,10"% + GABA i0"% 90 + GABA 10'% 45 + GABA 10'% 25 + GABA 10'% 20 + GABA 10"% 20 15 _ 3H-GABA 2,10 % + sphingosin 10 % 100 + sphingosin 10 % 100 + sphingosin 10 % 100 + sphingosin 10 % 100 20 + sphingosin 10 % 100 3H-GABA 2,10 % + produkt 1 10"% 95 + produkt 1 10 % 60 + produkt 1 10"% 40 25 + produkt 1 10 % 25 + produkt 1 10 % 20 b. In vivo-tests:
Aktiviteten af produkt 1 in vivo blev målt ved den af Costa et al.
30 (E. Costa, A. Guidotti og C.C. Mao; "Evidence for involvement of GABA
in the Action of Benzodiazepines: Studies in Rat Cerebellum" i Mechanism of Action of Benzodiazepines; red. E. Costa og P. Greengard, New York, Raven Press., s. 113-130 (1975)) og af Loescher og Frey
DK 159204 B
31 (Loescher, W. og Frey, H.H.; "Effect of convulsant and anticonvulsant agents on level and metabolism of gamma-aminobutyric acid in mouse brain"; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 296, s. 263-269 (1977)) beskrevne metode. Disse tests er baseret på isoniazids kendte 5 evne til at frembringe konvulsioner og en sænkning af de cerebrale niveauer af GABA og glutamindecarboxylaseenzymaktiviteten. I henhold til testmetoden administreres isoniazid til kontroldyrene (rotter), medens isoniazid og den egnede testforbindelse administreres til grupper af testdyr, og resultaterne måles ud fra det antal dyr, der 10 får konvulsioner, latensen af konvulsioner og antallet af dødsfald. Resultaterne er vist i tabel 2 og viser, at produkt 1 har en langt bedre in vivo-aktivitet end GABA eller sphingosin alene.
Tabel 2
Produkt 1 15 Antikonvulsionsvirkning på rotter
Isoniazid Isoniazid Isoniazid 160 mg/kg 160 mg/kg 160 mg/kg (s.c.) + (s.c.) + (s.c.) + 20 Isoniazid GABA 8 sphingosin produkt 1 160 mg/kg mg/kg 12 mg/kg 20 mg/kg (s.c.) (i. p.) (i. p) (i. p.)
Antal dyr 25 med konvulsioner 26/30 24/30 20/30 9/30
Latens af konvulsionerne målt i 30 sekunder 3070 ± 110 3100 ± 156 3700 ± 00 4500 ± 330
Antal døde dyr 15 14 9 3
DK 159204 B
32
Produkt 3 i eksempel 3: Dihydrolysergylsphingosinamid a. In vitro-tests:
Den biologiske virkning in vitro blev bestemt ved sammenlignings-tests, i hvilke bindings s tyrken af det mærkede spiroperidol, (¾) -5 spiroperidol, på hypofysesinaptosomale rottemembraner måles i henhold til den af Greese et al. (GREESE I., SCHNEIDER R. og SNYDER S.H.; H-spiroperidole labels dopamine receptors in pituitary and brain;
Europ. J. Pharmacol. 46, s. 377-381 (1977)).
De i tabel 3 anførte resultater viser, at bindingsstyrken af produkt 10 3 er signifikant og langt større under de samme eksperimentelle betingelser end bindingsstyrken af dihydrolysergsyre eller sphingosin alene.
Tabel 3 Produkt 3 15 · Binding til rotters hypofysemembraner
Anvendt produkt Bundet produkt % (%)-spiroperidol 2,10 % 100 20 _ (¾)-spiroperidol 2,10 % + dihydrolysergsyre 10 100 10'% 100 10'5M 95 25 10“4M 45 (%)-spiroperidol 2,10 % + sphingosin 10 100 10 “6M 100 30 10“5M 100 10"4M 100
DK 159204 B
33 (¾)-spiroperidol 2,10 + produkt 3 10-½ 100 10"6M 90 10'5M 40 5 10‘4M 10 b. In vivo-tests:
Den biologiske virkning af produkt 3 in vivo blev målt ved at undersøge serumniveauerne af prolactin i hyperprolactinæmiske dyr ved 10 radioimmunoassaymetoden og ved at følge instruktionerne i NIAMDD-programmet. De i tabel 4 anførte resultater udtrykt i % inhibering viser, at produkt 3 har en signifikant biologisk virkning, især i sammenligning med den svage virkning af dihydrolysergsyre,
Tabel 4 15 Produkt 3
Hypoprolactinæmisk virkning på rotter
Prolactin Inhibering
Anvendt produkt ng/ml % 20 _
Kontrol ved det cirkadiske spidsniveau kl. 16.00 68,0 ± 5,4 0
Dihydrolysergsyre 0,5 mg/kg 60,0 ± 3,2 0 25 5,0 mg/kg 51,0 ± 6,7 25
Sphingosin 0,5 mg/kg 71,0 ± 4,2 0 5.0 mg/kg 62,0 ± 6,8 0
Produkt 3 30 0,5 mg/kg 38,7 ± 4,7 42 5.0 mg/kg 32,2 ± 5,7 52
Kontrolstof sulpirid 10 γ/kg 77,0 ± 9.0 0
DK 159204 B
34
Sulpirid + dihydrolysergsyre 0,5 mg/kg 66,0 ± 2,8 0 5.0 mg/kg 65,0 ± 4,6 0
Sulpirid + sphingosin 5 0,5 mg/kg 72,0 ± 4,5 0 5.0 mg/kg 77,0 ± 8,7 0
Sulpirid + produkt 3 0,5 mg/kg 53,7 ± 8,5 30 1Q 5,0 mg/kg 31,2 + 2,5 60
Produkt 15 fra eksempel 15: Dihydrolysergyldihydrosphingosinamid
Den biologiske aktivitet af produkt 15 in vitro og in vivo blev undersøgt i henhold til de samme metoder, som blev anvendt ovenfor med hensyn til produkt 3 fra eksempel 3.
15 De i tabel 5 og 6 anførte resultater viser, at aktiviteten af produkt 15 in vitro og in vivo er langt højere end aktiviteten af såvel dihydrolysergsyre og dihydrosphingosin alene.
Tabel 5 Produkt 15 20 Binding til hypofysemembraner fra rotter
Anvendt produkt Bundet produkt % (¾)-spiroperidol 2 nM 100 25 (kontrol)
(¾)-spiroperidol 2 nM
+ dihydrolysergsyre 10 100 10'6M 100 30 10'5M 95 10'4M 45
DK 159204 B
35
(¾)-spiroperidol 2 nM
+ dihydrosphingosin 10 100 10'% 100 10‘5M 100 5 10'4M 100
(¾)-spiroperidol 2 nM
+ produkt 15 10 100 10"% 90 10 10'5M 30 10'4M 20 c
Tabel 6
Produkt 15
DK 159204 B
36
Hyprolactinæmisk virkning på rotter 5 Prolactin Inhibering
Anvendt produkt ng/ml %
Kontrol ved det cirkadiske spidsniveau kl. 16.00 62,0 ± 3,8 0 10 Dihydrolysergsyre 0,5 mg/kg 60,0 ± 4,1 0 5.0 mg/kg 48,0 ± 5,1 23
Dihydrosphingosin 0,5 mg/kg 66,0 ± 4,2 0 15 5,0 mg/kg 60,0 ± 2,8 0
Produkt 15 0,5 mg/kg 40,0 ± 5,6 35 5.0 mg/kg 31,0+3,4 50
Kontrolstof · 20 sulpirid 10 7/kg 85,0 ± 9,0 0
Sulpirid + dihydrolysergsyre 10 7/kg + 0,5 mg/kg 77,0 ± 5,0 0 10 7/kg +5,0 mg/kg 76,0 ± 8,0 0
Sulpirid + dihydrosphingosin 25 10 7/kg +0,5 mg/kg 81,0 ± 11,0 0 10 7/kg +5,0 mg/kg 74,0+6,0 0
Sulpirid + produkt 15 10 7/kg +0,5 mg/kg 48,0 ± 4,0 44 30 10 7Ag + 5.0 mg/kg 39,0 + 6,0 55
Produkt 2.2 fra eksempel 2: Lysergylsphingosinamid
Den biologiske aktivitet af produkt 2.2 in vitro og in vivo blev undersøgt i henhold til de samme metoder, som er beskrevet ovenfor med hensyn til produkt 3, eksempel 3.
DK 159204 B
37
De i tabel 7 og 8 anførte resultater viser, at aktiviteten af produkt 2.2 in vitro og in vivo er langt højere end såvel lysergsyre som sphingosin alene.
Tabel 7 5 Produkt 2.2
Binding til hypofysemembraner fra rotter
Anvendt produkt Bundet produkt %
10 (¾)-spiroperidol 2 nM
(kontrol) 100
(¾)-spiroperidol 2 nM
+ lysergsyre 10 7M 100 15 10'% 100 10_5M 90 10'4M 60
(¾)-spiroperidol 2 nM
20 + sphingosin 10 7M 100 10'% 100 10'5M 100 10‘4M 100
25 (%)-spiroperidol 2 nM
+ produkt 2.2 10_7M 100 10'6M 85 10"5M 55 10'4M 35 30 _ .
Tabel 8
Produkt 2.2
DK 159204 B
38
Hypoprolactinæmisk virkning på rotter 5 Prolactin In- hibering
Anvendt produkt ng/ml %
Kontrol ved det cirkadiske 10 spidsniveau kl. 16.00 65,0 ± 4,8 0
Lysergsyre 0,5 mg/kg 61,0 ± 3,8 0 5.0 mg/kg 52,0 ± 6,2 20
Sphingosin 15 0,5 mg/kg 68,0 ± 6,0 0 5.0 mg/kg 61,0 ± 8,0 0
Produkt 2.2 0,5 mg/kg 48,0 ± 4,8 27 5.0 mg/kg 40,0 ± 2,6 39 20 Kontrolstof sulpirid 10 γ/kg 87,0 ± 8,7 0
Sulpirid + lysergsyre 10 γ/kg +0,5 mg/kg 76,0 ± 9,0 13 10 γ/kg +5,0 mg/kg 73,0 ±10,0 16 25 Sulpirid + sphingosin 10 γ/kg + 0,5 mg/kg 81,0 +11,0 0 10 γ/kg +5,0 mg/kg 74,0 ± 6,0 14
Sulpirid + produkt 2.2 10 γ/kg +0,5 mg/kg 59,0 ± 6,0 32 30 10 γ/kg +5,0 mg/kg 49,0 ± 5,0 44
Produkt 16 fra eksempel 16: Dihydrolysergylpsychosinamid
Den biologiske aktivitet af produkt 16 in vitro og in vivo blev undersøgt i henhold til de samme metoder, som er beskrevet med hensyn 35 til produkt 3, eksempel 3.
DK 159204 B
39
De i tabel 9 og 10 anførte resultater viser, at aktiviteten af produkt 16 in vitro og in vivo er langt højere end såvel dihydrolyserg-syre som psychosin alene.
Tabel 9 5 Produkt 16
Binding til hypofysemembraner fra rotter
Anvendt produkt Bundet produkt %
10 (3H)-spiroperidol 2 nM
(kontrol) 100
(¾)-spiroperidol 2 nM
+ dihydrolysergsyre 10½ 100 15 10"6M 100 10'5M 90 10_4M 60
(3H)-spiroperidol 2 nM
20 + psychosin 10½ 100 10 *% 100 10‘5M 90 10_4M 60
25 (3H)-spiroperidol 2 nM
+ produkt 16 10*^M 100 10‘6M 80 10'5M 45 10 "4M 25 30 _____
Tabel 10
Produkt 16
DK 159204 B
40
Hypoprolactinæmisk virkning på rotter 5 Prolactin Inhibering
Anvendt produkt ng/ml %
Kontrol ved det cirkadiske spidsniveau kl. 16.00 58,0+6,0 0 10 Dihydrolysergsyre 0,5 mg/kg 57,0 ± 5,0 0 5.0 mg/kg 49,0 ± 6,0 16
Psychosin 0,5 mg/kg 50,0 ± 5,0 14 15 5,0 mg/kg 41,0 ± 5,0 30
Produkt 16 0,5 mg/kg 40,0 ± 7,0 31 5.0 mg/kg 31,0 ± 6,0 47
Kontrolstof 20 sulpirid 10 γ/kg 81,0 ± 9,0 0
Sulpirid + dihydrolysergsyre 10 γ/kg + 0,5 mg/kg 77,0 ± 6,0 0 10 γ/kg +5,0 mg/kg 70,0 ± 4,0 14
Sulpirid + psychos in 25 10 γ/kg + 0,5 mg/kg 70,0 ± 6,0 14 10 γ/kg +5,0 mg/kg 61,0 ± 7,0 25
Sulpirid + produkt 16 10 γ/kg + 0,5 mg/kg 51,0 ± 7,0 37 10 γ/kg + 5,0 mg/kg 39,0 ± 4,0 52 30 _
Terapeutisk anvendelse
De organiske amider, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud fra nitrogenholdige lipider, kan anvendes som lægemidler til forskellige terapeutiske anvendelser, især sådanne anven-35 delser, som svarer til virkningen af de aktive syrer, ud fra hvilke amiderne fremstilles. Fx er derivater af lysergsyre, isolysergsyre, dihydrolysergsyre, 2-brom-lysergsyre, 2-brom-dihydrolysergsyre, 1-
DK 159204 B
41 methyl-lysergsyre, 1-methyl-dihydrolysergsyre, 1-methyl-2-brom-ly s ergsyre, 1-methyl-2-brom-dihydrolysergsyre, gamma-aminosmørsyre, valproinsyre, trimethoxybenzoesyre og nicotinsyre egnede til anvendelse som lægemidler, der kan udøve farmakologisk virkning på cen-5 tralnervesysternet. Derivaterne af lysergsyre, 2-brom-lysergsyre, 1-methyl-lysergsyre og l-methyl-2-brom-lysergsyre har også en signifikant virkning på uterus. Specifikt kan de forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og som i forsøg har vist sig at være virksomme mod isoniazid-konvulsioner og binding af 10 GABA in vitro, og de farmaceutiske præparater, der indeholder disse forbindelser, være terapeutisk nyttige til behandling af lidelser, som er forbundet med ændringer i funktionen af GABA-sys ternet, eftersom disse produkter er i stand til at forøge niveauerne af GABA i centralnervesystemet og i de specifikke cerebrale områder, hvorved 15 det GABA, der bundet til naturlige aminoalkoholer, sættes i stand til at gennemtrænge blod-hjernebarrieren. Nærmere bestemt kan disse forbindelser og de farmaceutiske præparater, der indeholder disse, med fordel anvendes til at forhindre konvulsive tilstande, der sædvanligvis fører til tonocloniske kontraktioner og/eller bevidstløshed 20 som ved epilepsi, dvs. fokal epilepsi, psykomotorisk epilepsi, epilepsia major, idiopatisk epilepsi, status epilepticus og centro-encephalisk epilepsi (epilepsia minor, akinetiske anfald og myoclo-nisk epilepsi) og generelt til lidelser, der hidrører fra en nedgang i den inhibitoriske regulering i centralnervesystemet.
25 De forbindelser, der har vist sig at være virksomme til irihibering af serumniveauerne af prolactin og til binding in vitro af den dopami-nerge ligand i hypofysen, og de farmaceutiske præparater, der fremstilles ud fra disse forbindelser, hvilket er eksemplificeret i de ovenfor anførte in vivo- og in vitro-data, kan med fordel anvendes 30 til behandling af lidelser, der viser sig som ændringer i afgivelsen af neuropeptider fra hypofysen såsom prolactin, som følge af forandringer i reguleringen af neurotransmittersystemerne ledsaget af tab af tonisk inhibering af det dopaminerge system eller i almindelighed af de hypothalamiske baner såsom ved hyperprolactinæmi forårsaget af 35 neuroleptica såsom sulpirid-chlorpromazin, etc.
DK 159204 B
42 Således kan lægemidler, der fremstilles ud fra de her omhandlede forbindelser, anvendes i behandlingen af adfærdsændringer, der er en følge af modifikationer af neuropeptidhormoner fra hypofysen såsom hyperprolactinæmiske syndromer med tab af libido og impotens og 5 hypopituitarismus med personlighedsændringer, apati, ligegyldighed, asteni, tab af libido og forvirring, præmenstruelle syndromer med depression og stemningssvingninger og klimaterielle syndromer med stemningssvingninger, irritabilitet, angst, nervøsitet og depression.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindel-10 sen, kan administreres i form af farmaceutiske præparater, der som den aktive bestanddel indeholder ét eller flere af amiderne sammen med én eller flere kompatible og farmaceutisk acceptable excipienser. Præparaterne kan administreres ad forskellig vej, som inj icerbare opløsninger, tabletter, gelatinekapsler og suppositorier. Den admini-15 strerede dosis varierer afhængig af den ønskede virkning og administrationsvej , men fx kan doserne ved oral administration være på mellem 10 og 300 mg aktivt stof om dagen, idet en enkelt dosis er på 10-100 mg.
I det følgende'er der anført eksempler på farmaceutiske præparater 20 til oral administration: a. Farmaceutisk præparat 1: 10 mg tabletter Hver tablet indeholder:
Aktivt stof 10 mg 25 Mikrokrystallinsk cellulose 100 mg
Lactose 150 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Stivelse 20 mg
DK 159204 B
43 b. Farmaceutisk præparat 2: 50 mg tabletter
Hver tablet indeholder:
Aktivt stof 50 mg 5 Mikrokrystallinsk cellulose 100 mg
Lactose 110 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Stivelse 20 mg c. Farmaceutisk præparat 3: 10 100 mg tabletter
Hver tablet indeholder:
Aktivt stof 100 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 100 mg
Lactose 2,5 mg 15 Magnesiumstearat 3,5 mg
Stivelse 25 mg d. Farmaceutisk præparat 4: 10 mg gelatinekapsel Hver kapsel indeholder: 20 Aktivt stof 10 mg
Vegetabilsk olie 100 mg
Gelatine 100 mg
Glycerin 25 mg e. Farmaceutisk præparat 5: 25 50 mg gelatinekapsel
Hver kapsel indeholder:
Aktivt stof 50 mg
Vegetabilsk olie 120 mg
Gelatine 110 mg 30 Glycerin 30 mg
Claims (19)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk anvendelige 10 organiske amidforbindelser med den almene formel i2 r1-co-n-r3 i hvor R^-CO betegner acylradikalet af lyserg-, isolyserg-, dihydro-15 lyserg-, 2-bromlyserg-, 2-bromdihydrolyserg-, 1-methyllyserg-, 1-met-hyldihydrolyserg-, l-methyl-2-bromlyserg-, l-methyl-2-bromdihydroly-serg-, gamma-aminosmør-, valproin-, trimethoxybenzoe-, nicotin-, isonicotin-, picolin- eller theophyllineddikesyre, R2 betegner hydrogen, ^-alkyl eller ^-cycloalkyl, og R3-N betegner en rest af et 20 phospholipid eller et sphingolipid, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at a) en carboxylsyre med den almene formel R^-COOH, hvor R^-CO har den ovenfor anførte betydning, omsættes 25 al) med en phenol til dannelse af en ester, der omsættes med et phospholipid eller et sphingolipid, eller a2) med trifluoreddikesyre til dannelse af et blandet arihydrid, der omsættes med et phospholipid eller et sphingolipid, eller a3) med et phospholipid eller sphingolipid i nærværelse af et carbo-30 diimid og/eller 1-hydroxybenzotriazol, eller DK 159204 B a4) med N,N'-carbonyldiimidazol til dannelse af en acylamidazol, der omsættes med et phospholipid eller et sphingolipid, eller b) chloridet af et carboxylsyre med formlen R^-COOH, hvor R^-CO har den ovenfor anførte betydning, fremstilles, hvilket chlorid omsættes 5 med et phospholipid eller et sphingolipid, eller c) gamma-aminosmørsyre omsættes med en beskyttelsesgruppe til beskyttelse af aminogruppen, og den beskyttede gamma-aminosmørsyre omsættes med et phospholipid eller sphingolipid ifølge fremgangsmådevariant a) eller b), hvorefter beskyttelsesgruppen fjernes.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3-N er en rest af phosphatidylethan-olamin eller phosphatidylserin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3-N er en rest af sphingosin eller af et sphingosinderivat med 12-22 carbonatømer.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R3-N er en rest af sphingosin, dihy-20 drosphingosin, psychosin, dihydropsychosin, sphingosinphosphoryl-cholin, dihydrosphingosinphosphorylcholin eller phytosphingosin.
5 Vegetabilsk olie 150 mg Gelatine 130 mg Glycerin 44 mg
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen, N-R3 betegner en sphingosinrest, og Rj^-CO betegner et acylradikal af gamma-amino-25 smør-, lyserg-, isolyserg-, dihydrolyserg-, valproin-, 3,4,5-trime-thoxybenzoe-, 7-theophyllineddike-, nicotin- og isonicotinsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen, N-R3 betegner en DK 159204B psychosinrest, og R^-CO betegner et acylradikal af 3,4,5-trimethoxy-benzoe-, nicotin-, dihydrolyserg- og isolysergsyre.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen, N-R3 betegner 5 en sphingosinphosphorylcholinrest, og R^-CO er et acylradikal af 3,4,5-trimethoxybenzoesyre.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner hydrogen, N-R3 betegner en dihydrosphingosinrest, og Rj_-C0 betegner et acylradikal af dihy-10 drolysergsyre.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 3,4,5-trimethoxyben-zoylphosphatidylserinamider med den almene formel CH2-0-R fH-d-Rj, CH2-0-P-OH 0CH3 O-CH2-CH-COOH Åh-CO-ά V-OCH3 OCH3 15 hvqr R og R' betegner mættede eller umættede fedtsyrer.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles nicotinylphosphatidyl-serinamider med den almene formel DK 159204 B ch2-o-r cn-o-^ ch2-o~p-oh o-ch2-ch-cooh ‘"“—O hvor R og R' betegner mættede eller umættede fedtsyrer.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller 11, 5 kendetegnet ved, at R og R' er stearoyl-, palmitoyl-, oleoyl-, linoleoyl- eller arachidonoylradikaler.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 3,4,5-trimethoxyben-zoyllisophosphatidylserinamider med den almene formel 10 CH-O-R CH-OH j . CH2-0—P-OH OCH3 .. o-ch2-ch-cooh /==7^ NH-CO-^ OCH3 N ^OCH3 hvor R betegner en mættet eller umættet fedtsyre.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at R er et stearoyl- eller oleoylradikal.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 3,4,5-trimethoxyben-zoylphosphatidinylethanolaminamider med den almene formel DK 159204 B ch2-o-r I c CH-O-RI ’ I 9 . yOCH3 ch2-o-p-oh /z=\
0-CH2-CH2-NH-CO^--ά \-OCH3 ' ^OCH3 hvor R og R' betegner mættede eller umættede fedtsyrer.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, kendetegnet ved, at R og R' er oleoyl-, stearoyl-, palmi-5 toyl-, linoleoyl- eller arachinoylradikaler.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant al), kendetegnet ved, at der som phenol anvendes nitrophenol.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a3), kendetegnet ved, at der som carbodiimid anvendes dicyclo-10 hexylcarbodiimid, benzylisopropylcarbodiimid eller benzylethylcarbo-diimid.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant c), kendetegnet ved, at der som beskyttelsesgruppe anvendes phtaloyl- eller benzyloxycarbonyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4903181 | 1981-08-03 | ||
| IT49031/81A IT1171432B (it) | 1981-08-03 | 1981-08-03 | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK346282A DK346282A (da) | 1983-02-04 |
| DK159204B true DK159204B (da) | 1990-09-17 |
| DK159204C DK159204C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=11269438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK346282A DK159204C (da) | 1981-08-03 | 1982-08-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4757053A (da) |
| EP (1) | EP0072286B2 (da) |
| JP (2) | JPS5843942A (da) |
| KR (1) | KR880000042B1 (da) |
| AT (1) | ATE23165T1 (da) |
| AU (1) | AU561811B2 (da) |
| DE (1) | DE3273983D1 (da) |
| DK (1) | DK159204C (da) |
| ES (3) | ES514683A0 (da) |
| FI (1) | FI75829C (da) |
| GR (1) | GR76234B (da) |
| HU (1) | HU192771B (da) |
| IE (1) | IE53644B1 (da) |
| IL (1) | IL66454A0 (da) |
| IT (1) | IT1171432B (da) |
| NO (1) | NO161314C (da) |
| NZ (1) | NZ201439A (da) |
| PL (1) | PL141417B1 (da) |
| PT (1) | PT75363B (da) |
| YU (3) | YU43085B (da) |
| ZA (1) | ZA825585B (da) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1171432B (it) * | 1981-08-03 | 1987-06-10 | Fidia Farmaceutici | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
| US5189017A (en) * | 1982-07-23 | 1993-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections |
| US5334583A (en) * | 1982-07-23 | 1994-08-02 | Ciba-Geigy Corp. | Use of sugar derivatives for the prophylaxis and treatment of virus infections |
| ATE45744T1 (de) * | 1984-07-25 | 1989-09-15 | Ciba Geigy Ag | Phosphatidylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| EP0174912A3 (de) * | 1984-09-13 | 1986-06-04 | Ciba-Geigy Ag | Phosphorverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| LU85971A1 (fr) * | 1985-06-25 | 1987-01-13 | Oreal | Nouveaux composes lipidiques amphiphiles, leur procede de preparation et leurs applications,notamnent en cosmetique et en dermopharmacie |
| US4873322A (en) * | 1986-01-24 | 1989-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Saccharide derivatives and processes for their manufacture |
| US5434190A (en) * | 1986-08-08 | 1995-07-18 | Colgate-Palmolive Co. | N-aryl and N-cycloalkyl neoalkanamide insect repellents |
| DE3819870A1 (de) * | 1987-06-12 | 1988-12-29 | Hoerrmann Wilhelm | Arzneimittel auf der basis von fett-amino-alkoholen |
| US5534553A (en) * | 1987-06-12 | 1996-07-09 | Hoerrmann; Wilhelm | Drug containing fatty amino alcohols or derivatives thereof |
| EP0299201A3 (de) * | 1987-06-12 | 1990-08-22 | Wilhelm Dr. Hoerrmann | Fett-Aminoalkohol enthaltendes Arzneimittel |
| JP2588729B2 (ja) * | 1987-10-05 | 1997-03-12 | 塩野義製薬株式会社 | スフィンゴシン誘導体 |
| IT1235162B (it) * | 1988-12-02 | 1992-06-22 | Fidia Farmaceutici | Derivati di lisosfingolipidi |
| IT1238346B (it) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Gangliosidi modificati e loro derivati funzionali. | |
| US6362003B1 (en) | 1992-02-24 | 2002-03-26 | Coulter Corporation | Hematological reference control composition containing leukocyte analogs, methods of making, and uses thereof |
| US6509192B1 (en) * | 1992-02-24 | 2003-01-21 | Coulter International Corp. | Quality control method |
| DE4229877C2 (de) * | 1992-09-04 | 1994-09-15 | Max Delbrueck Centrum | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
| US5346914A (en) * | 1993-05-14 | 1994-09-13 | Abbott Laboratories | (4-alkoxypyran-4-yl) substituted arylalkylaryl-, arylalkenylaryl-, and arylalkynylarylurea inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US5635536A (en) * | 1994-12-07 | 1997-06-03 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Emulsion suitable for administering a sphingolipid |
| JP3874215B2 (ja) * | 1997-08-07 | 2007-01-31 | Ｎｓｋワーナー株式会社 | ワンウェイクラッチおよびワンウェイクラッチ用外輪・ 保持器組立体 |
| US6092636A (en) * | 1997-08-07 | 2000-07-25 | Nsk-Warner K.K. | Oneway clutch |
| AU2001252506A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-10-30 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sphingolipids |
| US6756504B2 (en) | 2000-04-19 | 2004-06-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Sphingolipids |
| AU2003217791A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-16 | A And D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
| WO2003079980A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | A & D Bioscience, Inc. | Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
| EP1499306A4 (en) | 2002-04-12 | 2007-03-28 | Merck & Co Inc | BICYCLIC AMIDE |
| WO2003086475A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof |
| FR2839310A1 (fr) * | 2002-05-03 | 2003-11-07 | Pasteur Institut | Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications |
| WO2003094842A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
| KR100496566B1 (ko) * | 2002-06-11 | 2005-06-23 | 주식회사 포스코 | 탈황능이 향상된 무연탄을 이용한 용선용 탈황제 |
| US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
| CN107434814B (zh) * | 2017-07-14 | 2019-05-03 | 中国科学院化学研究所 | 改性共轭聚合物及其制备方法和应用 |
| JP2019161542A (ja) * | 2018-03-15 | 2019-09-19 | オンキヨー株式会社 | 振動板およびこれを用いたスピーカーユニット、ヘッドホン、並びにイヤホン、振動板の製造方法 |
| KR102503769B1 (ko) * | 2020-07-10 | 2023-02-27 | 솔루스바이오텍 주식회사 | 측쇄 지방산을 포함하는 신규한 스핑고지질과 그의 용도 |
| CN115260091B (zh) * | 2022-08-05 | 2025-06-06 | 深圳市迪克曼生物科技有限公司 | 含环状羧酸的神经酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH349592A (de) * | 1956-06-06 | 1960-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von ungesättigten, aliphatischen Aminodiolen |
| BE569345A (da) * | 1957-07-12 | |||
| GB1064293A (en) * | 1963-07-15 | 1967-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | Substituted 2-pyrrylketones |
| US3418325A (en) * | 1965-12-23 | 1968-12-24 | Bofors Ab | Method of producing a product between meso-inositol and nicotinic acid |
| US3901893A (en) * | 1970-05-18 | 1975-08-26 | Richter Gedeon Vegyeszet | New dihydro-lysergic acid derivative |
| HU169073B (da) * | 1974-05-28 | 1976-09-28 | ||
| US4064249A (en) * | 1974-05-28 | 1977-12-20 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Compounds with ergoline skeleton |
| DE2629135A1 (de) * | 1976-06-29 | 1978-01-12 | Nattermann A & Cie | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS565491A (en) * | 1979-06-19 | 1981-01-20 | Nattermann A & Cie | Nnoleyl derivative of phosphatidylethanolamine* its manufacture and medicine containing same for lipemia and arteriosclerosis |
| IT1171432B (it) * | 1981-08-03 | 1987-06-10 | Fidia Farmaceutici | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
-
1981
- 1981-08-03 IT IT49031/81A patent/IT1171432B/it active
-
1982
- 1982-07-26 GR GR68869A patent/GR76234B/el unknown
- 1982-07-27 AT AT82401384T patent/ATE23165T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 DE DE8282401384T patent/DE3273983D1/de not_active Expired
- 1982-07-27 EP EP82401384A patent/EP0072286B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-30 NZ NZ201439A patent/NZ201439A/en unknown
- 1982-07-30 FI FI822672A patent/FI75829C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 IL IL66454A patent/IL66454A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 PT PT75363A patent/PT75363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 DK DK346282A patent/DK159204C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-02 NO NO822631A patent/NO161314C/no unknown
- 1982-08-03 ES ES514683A patent/ES514683A0/es active Granted
- 1982-08-03 PL PL1982237756A patent/PL141417B1/pl unknown
- 1982-08-03 JP JP57136205A patent/JPS5843942A/ja active Granted
- 1982-08-03 ES ES533004A patent/ES533004A0/es active Granted
- 1982-08-03 IE IE1863/82A patent/IE53644B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 AU AU86726/82A patent/AU561811B2/en not_active Ceased
- 1982-08-03 YU YU1689/82A patent/YU43085B/xx unknown
- 1982-08-03 KR KR8203484A patent/KR880000042B1/ko not_active Expired
- 1982-08-03 ZA ZA825585A patent/ZA825585B/xx unknown
- 1982-08-03 HU HU822492A patent/HU192771B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-30 YU YU735/85A patent/YU42914B/xx unknown
- 1985-04-30 YU YU734/85A patent/YU42913B/xx unknown
- 1985-07-16 ES ES545241A patent/ES8608480A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 US US06/807,841 patent/US4757053A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-06-21 US US07/209,565 patent/US4897382A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-21 US US07/209,490 patent/US4897381A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-09 JP JP4002254A patent/JPH0558976A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75829B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara amidfoereningar. | |
| US5334712A (en) | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain | |
| US9526739B2 (en) | Compositions and methods to treat cardiac diseases | |
| JP2001511172A (ja) | 特に神経興奮薬性アミノ酸に感受性をもつ中枢神経系受容体のエフェクターを構成する化合物、その製造およびその生物学的利用 | |
| NZ263208A (en) | Pharmaceutically acceptable prodrug which is a covalent conjugate of an active and an intracellular transporting adjuvant, having a scission-sensitive covalent bond | |
| JP6568536B2 (ja) | パントテン酸キナーゼ関連神経変性症（ｐｋａｎ）の治療のための安定なパンテテイン誘導体およびそのような化合物の合成方法 | |
| EP1009750B1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| CA2004190A1 (en) | New lysosphingolipid derivitives | |
| EP0550006A2 (en) | Use of N-acyl derivatives of aminoalcohols for the manufacture of a medicament for the treatment of pathologies involving mast cells | |
| US20110230539A1 (en) | Small Molecule Inhibitors of N-Terminus Activation of the Androgen Receptor | |
| CA2658797A1 (en) | Derivatives of 4-trimethylammonium-3-aminobutyrate and 4-trimethylphosphonium-3-aminobutyrate as cpt-inhibitors | |
| WO2014081752A1 (en) | S1p and/or atx modulating agents | |
| EP1632236A1 (en) | Inhibitors of the anandamide transporter | |
| JPH07121953B2 (ja) | 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 | |
| EP0396080B1 (en) | New serine derivatives, process for their preparation and their use in human therapy | |
| US20200255460A1 (en) | Phosphorodiamidates and other phosphorus derivatives of fingolimod and related s1 p receptor modulators | |
| KR900006124B1 (ko) | Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 | |
| WO2018132876A1 (en) | Novel glycine transport inhibitors for the treatment of pain | |
| US5145874A (en) | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain | |
| JP2022515156A (ja) | ボリナンセリンの重水素化形態および誘導体 | |
| US5196542A (en) | Cyclic hydrocarbons with an aminoalkyl sidechain | |
| Müller et al. | Synthesis and biological evaluation of novel ligands for the cannabinoid-like orphan G protein-coupled receptors GPR18 and GPR55 | |
| CA3237375A1 (en) | Cysteamine and/or cystamine prodrugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |