Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów organicznych. Te nowe amidy organiczne skladaja sie zasadniczo z rodnika acy- lowego kwasu karboksylowego i reszty sfingolipidu lub fosfolipidu.Znane sa liczne zwiazki wykazujace czynnosc biologiczna w toku badan in vitro, a jednoczesnie wykazujace nieznaczna lub tez wcale nie wykazu¬ jace aktywnosci w badaniach in vivo. W szczegól¬ nosci wiadomo, ze liczne kwasy karboksylowe od¬ grywaja wazna role w dzialaniu obwodowego i osrodkowego ukladu nerwowego i wykazuja one aktywnosc in vitro, podczas gdy sa albo nieaktyw¬ ne, albo tez tylko slabo aktywne in vivo. Tak wiec na przyklad kwas gamma-aminomaslowy (GABA) znany jest ze swego oddzialywania na osrodkowy uklad nerwowy w próbach in vitro i sugerowano, ze spelnia role hamujacego przenosnika (Louis S.Goodman i Alfred Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4 wyd., s. 429, 1970). Tym¬ czasem w wyniku przeprowadzenia prób drgawek u myszy stwierdzono, ze kwas gamma-aminomaslo¬ wy nie dziala przy podawaniu in vivo.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, wytwarzane przez polaczenie kwasu karboksylowego, takiego jak na przyklad kwas gamma-aminomaslowy z li¬ pidem takim jak fosfolipid lub sfingozyna, stano¬ wia amidy wykazujace aktywnosc in vivo, dalece przewyzszajaca aktywnosc odpowiadajacego kwasu karboksylowego lub lipidów podawanych oddziel- 15 20 nie. Tak wiec na przyklad amid kwasu gamma- -aminomaslowego ze sfingozyna stanowi zwiazek, który in vivo jest znacznie bardziej aktywny niz sam kwas gamma-aminomaslowy.Podobnie kwas lizerginowy, kwas dihydrolizer- ginowy i kwas izolizerginowy zasadniczo nie wy¬ kazuje aktywnosci przy podawaniu oddzielnie, na¬ tomiast po polaczeniu ze sfingozyna tworza zwiaz¬ ki o wzorze 1, które wykazuja w pomiarach efek¬ tów hypoprolaktynemicznych u szczurów znaczna aktywnosc in vivo.Uwaza sie, ze znacznie lepsze wlasciwosci farma¬ kologiczne zwiazków o wzorze 1 wynikaja ze zdol¬ nosci tych zwiazków do przenikania bariery krew- mózg i/lub docierania do obwodowych organów da¬ leko lepiej niz same kwasy karboksylowe. Ta zdol¬ nosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sprzyja wzajemnemu oddzialywaniu po¬ miedzy zwiazkiem aktywnym biologicznie, takim jak kwas karboksylowy, a wystepujacymi w blo¬ nach miejscami specyficznych oddzialywan wza¬ jemnych.Nowe amidy organiczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawione sa wzorem 1, w którym Ri-CO oznacza rodnik acylowy organicz¬ nego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas li¬ zerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizerginowy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bromodi- 141 417141 417 hydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, walpro- inowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izoniko- tynowy^j)ikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 ozna¬ cza atom wo4oru,j nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, albo nasycona grupe cykloalkilowa jp 4—7 atomach wegja, zas Rt-N oznacza reszte po- chodaae^z fosiolipicju lub sfingolipidu. * ^^agy ^?^n^TT#. IrlArg dostarczaja reszty RiCO, sa to przede wszystkim te kwasy, które odgrywa¬ ja wazna role w obwodowym i osrodkowyfti Ukla¬ dzie nerwowym, takie jak wyzej wymienione. Kwa¬ sy te wykazuja wspólne wlasciwosci farmaceutycz¬ ne o tyle, ze wykazuja aktywnosc in vitrti, nato¬ miast sa nieaktywne lub tez tylko slabo aktywne in vivo.R2 moze oznaczac atom wodoru lub grupe we¬ glowodorowa, w szczególnosci nasycona alifatyczna grupe weglowodorowa albo nasycona cykloalifa- tyczna grupe weglowodorowa, taka jak grupe alkiiowa o 1—7 atomach wegla, taka jak grupa butylowa, izobutylowa, Illrz.-butylowa, propylowa, izopropylowa, etylowa i metylowa, wzglednie gru¬ pe cykloalkilowa o 4-7 atbmac* wfeiifc, taka; }&k grupa cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksy- lowa i cykloheptylowa.Reszta -N-R8 pochodzi z fosfolipidów i sfingoli- pidów. Fosfolipidy, produkty naturalne, które moz¬ na wyekstrahowac z tkanki nerwowej wolu, pod wzgledem chemicznym stanowia pochodne kwasu L-a-glicerynofosforowego. Dwie glówne grupy fos- folipidowe, które sie wykorzystuje, sa to fosfaty- dyloetanolóaminy ó wzorze 2 i fosfatydyloseryny o wzorze 3, w których ft i fi' oznaczaja atom wo¬ doru lub reszte organicznego kwasu fearboksylG- wego, w szczególnosci reszte nasyconego lub nie¬ nasyconego kwasu tluszczowego.Sfingolipidy sa to produkty naturalne, ekstraho¬ wane tak ze zwierzat jak i roslin i zawieraja resz¬ te aminoalkoholu. Szczególnie korzystne sa to sfin- gozyny, które zawieraja przecietnie 12—22 atomów wegla. Sfingolipidowe pochodne, które umozliwia¬ ja wytwarzanie sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze 1 zawieraja reszte sfingozyno- wa oraz wolna grupe -NU* sfingozyny.Zasadniczo sa to: sfingozyna o wzorze 4, w którym n moze mieseic sie w zakresie ad f do 16; cAhydrosfingozyna o wzorze 5, w którym n moze mieseic sie w zakresie od 8 do 18; fteyehozyna lub galaktozylosfingozyna o wzorze §* w którym n moze miescic sie w zakresie od 6 do 16-; dihydro- psychozyna o wzorze 7, w którym n moze miescic sie w zakresie od 8 do l&i fosfor-ylocholinosfingo- zyna lub Uzosfingomielmy o wzorce 6» w którym n moze mieseic sie w zakresie od 6 ^e 13; fosfn- ryloeholinodihydrosfingozyna lub liaedihydroslingo- mieliny o wzorze ft, w którym n -moze mieseic sie w zakresie od 8 ^ 18; fkesfingezyaa o wzorze 10, w którym n moze flaiescic sie w zakresie od 11 do 16; oraz wszystkie inne sftngotipidy, które jwrzez hydrolize moga odszczepiac aminowa grupe -NHt, takie jak sfingomieliny o wzorze 11.W nizej podanych przykladach, stanowiacych ilustracje wynalazku bez ograniczania jego zakre¬ su przedstawiono szczególnie korzystne zestawienia podstawników Ri, R2 i Hf któr* z^slawifctto; w- tablicy 1. ii 15 20 25 35 Przyklad l l n.i 11.2 1 m IV V VI VII VIII IX X Xl XII XIII XIV XV XVI xvii.i XVll.Z *vm Tablica 1 fei — fte/tó kwasu karbtjksylowego 2 kwitt gctrttfBa-ami- nomaslowy kwas izolizergowy kwas li^eig&wy kwas dihydrolizer- gowy kwas walproinowy kwas trintetóksy- benzoesowy kwas teofilinoocto- kwas nikotynowy kwas trimetoksy¬ benzoesowy kwas nikotynowy kwas trimetoksy- fcenzttesowy kwas trimetoksy¬ benzoesowy kwas nikotynowy kwas trimet^ksy- bsaróesowy kwas trimetoksy¬ benzoesowy kwas dihydrolizer- gowy kw*$ dttiydt^Hze?- ] g©wy kwas izolizergowy kwas fizelfiowy k\*a$ fcóriiko*yrtt- wy Rt 3 H H H H 1h U H H H H H H H H H H | H 1 M to M —N—R3 — azotowa riSfta ttpidu ¦"!¦—.jl: sftofe^Mi sfingozyna sfin^nyna | Sfiflgfteyfiit | sfiRgoiyaa Sfcrigdtyfla smlgdiyaa sfingozyna l psyeliezyna 1 psychozyna f fosforylocholino- sfingózyna 1 fosfatydyloseryna f fosfatydyloseryna | lizofosfatydylosery- | na [ fosfatydyloetanolo- amina [ dihydrosfingozyna F psydirayna psychozyna ] ^sychózyna sn^gózyfra sfingolipidy *Osfofe?)i$r 65 Najkorzystniej stósujfe sile nastepujace zcstawte- nfe podstawniltów: fti = fcwas gamma-amiffttnaalowy, kwas izólizef- gbwy, kwaS llzergdw^, kwas dihydfólizergówy, kwas waltfMhowy, fcWas trim^tolts^nzdestfwy, kwas teófillrtóoctowy, kwas nikotynowy, kwas izo-- rilMtynowy. lii = tt ftj = sfingozyna diliydrbsfMtbzyha fdsfotylocholinosftngozyha fosfatydyloseryna 1 fosiatyc*!plo£ttóolóamina j Sposób wedlug wynalazku obejmuje szereg wa¬ riantów, z których wszystkie prowadza do otrzyma¬ nia nowych amidów o wzorze 1. Prowadzone «a one w warunkach, w których nie nastepuje estry- fikacja wolnego kwasu.Sposób wedlug wynalaaku polega na wytwaraa- nkl zwiaakow « w«erae l, w który** Ri-G© ^zaa- oaa rodnik aeylewy kwasu karbokiylowcga, jak kwas liaergiRowyf, izakzergiif^wy, ginowy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergi- nowy, 1-metylolizergiiiowy, 1-metylodihydrolizergi- nowy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2- -bromodihydrolizerginowy, gamma-aminomaafbw£, walproinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy,.141 417 5 6 izonikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cykloal- kilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu.Pierwszy wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze kwas o wzorze RiCOOH, w któ¬ rym RiCO- ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z fenolem, korzystnie z p-nitrofenolem, po czym wytworzony ester poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Drugi wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o wzorze RiCOOH, w którym RiCO — ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z kwasem trifluorooetowym, po czym wy¬ tworzony mieszany bezwodnik poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Trzeci wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze wolny kwas o wzorze RiCOOH, w którym RiCO- ma wyzej podane znaczenie lub jego pochodna, poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem w obecnosci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbodiimid lub 1-hydroksy- benzotriazol. Korzystnie stosuje sie tu dicyklohek- sylokarbodiimid, benzyloizopropylokarbodiimid lub benzyloetylokarbodiimid.Czwarty wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze chlorek kwasu o wzorze RiCOOH, w którym RiCO- ma wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Piaty wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze kwas o wzorze RiCOOH, w którym.RiCO- ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z N,N'-karbonylodiimidazolem, po czym wytworzony acyloimidazol poddaje sie reakcji ze sfingolipidem lub fosfolipidem.Przy wytwarzaniu sposobem wedlug wynalazku produktów o wzorze 1, bedacych pochodna kwasu gamma-aminomaslowego, korzystnie stosuje sie spo¬ sób polegajacy na. tym, ze ewentualnie wstepnie wytwarza sie pochodna kwasu gamma-aminoma¬ slowego, w której grupa aminowa polaczona jest z grupa zabezpieczajaca, przy czym jako grupe za¬ bezpieczajaca stosuje sie np. grupe ftaloilowa lub benzyloksykarbonylowa.Tak przygotowana pochodna albo tez wolny kwas gamma-aminomaslowy zabezpieczony grupa zabezpieczajaca poddaje sie nastepnie kondensacji z lipidem zawierajacym azot, wykorzystujac jedna z reakcji opisanych powyzej. Z kolei usuwa sie grupe zabezpieczajaca przy pomocy odpowiedniej reakcji i otrzymuje sie w ten sposób produkt o wzorze 1. Tak wiec na przyklad, jesli grupa zabez¬ pieczajaca jest grupa ftaloilowa, to grupe te mozna usunac przez hydrazynolize.Ta ostatnia reakcja jest wyjatkowo korzystna dla przypadku kwasu gamma-aminomaslowego.Nie nalezy jej generalizowac dla innych kwasów, nawet takich, które zawieralyby grupe NH2.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o. wzorze 1, w przypadku gdy karboksylowy kwas o wzorze RiCOOH zawiera grupe zasadowa (np, kwas gamma-aminomaslowy, nikotynowy, li- zerginowy lub dihydrolizerginowy), mozna prze¬ prowadzac w sole kwasów dopuszczalnych do sto¬ sowania terapeutycznego, takich jak kwas chloro¬ wodorowy, bromowodorowy, metanosulfonowy i maleinowy.Sposobem wedlug wynalazku liczne zwiazki, w szczególnosci kwasy karboksylowe mozna laczyc z lipidami zawierajacymi azot, wytwarzajac nowe amidy organiczne, które wykazuja aktywnosc far¬ maceutyczna in vivo.Zwiazki opisane w przykladach I, II, III, XV i XVI poddano badaniom na aktywnosc farmako¬ logiczna. Zwiazki te badano zarówno in vitro jak i in vivo na zwierzetach laboratoryjnych i wyka¬ zaly one zdolnosc oddzialywania bezposrednio na osrodkowy uklad nerwowy.Produkt 1 z przykladu I — Amid gamma-amino- butyrylosfingozyny a. próby in vitro: Kwas gamma-aminomaslowy (przyjety w nauce skrót GABA od angielskiej na¬ zwy Gamma-a-aminobutyric acid) o wzorze NH2/CH8/8—C02H, jest substancja endogenna i jest biologicznie czynny ze wzgledu na wzajemne od¬ dzialywanie ze specyficznym receptorem, ale sam nie jest w stanie pokonac bariery mózgu. Odpo¬ wiednio do tego, stwierdzono, ze GABA jest aktyw¬ ny in vitro, natomiast wzglednie nieaktywny in vivo. Natomiast zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja aktywnosc zarówno in vitro jak i in vivo. Dla wykazania tej aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku przeprowadzono próby in vitro, mierzac po¬ ziomy wiazania radioaktywnego kwasu gamma-aimi- nomaslowego, «H—GABA, na synaptycznych blo¬ nach kory mózgu szczurów, wykorzystujac sposób jaki opracowali Enna i Snyder (Enna S. J. i Sny- der S. H., Mol. Pharmacol. 13, 442-353 (1977).W tablicy la zestawiono wyniki tych prób, wy¬ razone w procentach zwiazanego czynnego pro¬ duktu, porównujac aktywnosc in vitro i produktu z przykladu I, z aktywnosciami poszczególnych skladników, które wchodza w sklad 1 produktu.Uzyskane wyniki wykazuja, ze sama sfingozyna nie wykazuje aktywnosci biologicznej, podczas gdy sam GABA wykazuje aktywnosc porównywalna z aktywnoscia 1 produktu.Nalezy wyjasnic, ze radioaktywny kwas gamma- -aminomaslowy, (8H-GABA) stosowany jest w po¬ wyzszej metodzie obowiazkowo, w kazdym tescie.Tak wiec, druga grupa danych w tablicy odnosi sie do testu dla samego GABA, trzecia grupa do testu dla samej sfingozyny, zas czwarta grupa do testu dla samego produktu z przykladu I (Produkt 1). Skrót M zastosowany w tablicy oznacza „mo¬ lowy".W ponizszych tablicach wymieniono tez naste¬ pujace zwiazki, których wzory zalaczono na ry¬ sunkach. Tak wiec zwiazek o nazwie spiroperidol przedstawiony jest wzorem 32, o nazwie sulpiryd wzorem 33, a o nazwie izoniazydek wzorem 34.Uzyskane wyniki wykazuja, ze sama sfifigozyna nie wykazuje aktywnosci biologicznej, podczas gdy sam GABA wykazuje aktywnosc porównywalna z aktywnoscia produktu 1.Nalezy wyjasnic, ze radioaktywny kwas gamma- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 V141 417 Tablica la Produkt 1 Wiazanie na blonach kory mózgu szczurów Zastosowany produkt 3H-GABA 2108 M 3H-GABA 2 lO-8 M + GABA 10 8 M + GABA 10-7 M + GABA lO6 M + GABA lO5 M + GABA lO"4 M 3H-GABA 2-lO-8 M + sfingozyna lO"8 M + sfingozyna 10-7 M + sfingozyna lO"6 M + sfingozyna lO"6 M + sfingozyna 10-4 M 3H-GABA 2-lO-8 M + produkt 1 lO"8 M + produkt 1 10-7 M + produkt 1 10-6 M + produkt 1 10-5 M + produkt 1 10-4 M Zwiazany produkt /o b± 100 90 45 25 20 20 | 8 8 8 88 95 1 60 40 25 20 -aminomaslowy, (8H-GABA) stosowany jest w po¬ wyzszej metodzie obowiazkowo, w kazdym tescie.Tak wiec, druga grupa danych w tablicy odnosi sie do testu dla samego GABA, trzecia grupa do testu dla samej sfingozyny, zas czwarta grupa do testu dla samego produktu z przykladu I (Pro¬ dukt 1).Skrót M zastosowany w tablicy oznacza „mo¬ lowy". 10 15 20 30 35 40 8 lu na blonach synaptosomatycznych przysadki szczurów, wykorzystujac sposób, jaki opisali Greese i in. (Greese L, Schneider R. i Snyder S. H.: Zna¬ kowanie H-spiroperidolem receptorów dopaminy w przysadce mózgowej i mózgu, Europ. J. Pharma- col. 46, 377—381 (1977).Otrzymane wyniki zestawione w tablicy 3 wy¬ kazuja, ze sila wiazania Produktu 3 jest znaczna i dalece przewyzsza sile wiazania samego kwasu dihydrolizerginowego lub sfingozyny w tych samych warunkach.Tablica 3 Produkt 3 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów Zastosowany produkt (3H) spiroperidol 2.10"9 M (próba kont- | rolna) (3H) spiroperidol 210-9 M 10~7 M + kwas dihydrolizerginowy 10-6 M 10-6 M 10-4 M (3H) spiroperidol 210"9 M + sfingozyna 10-7 M 10-* M 10-5 M lO"4 M (3H) spiroperidol 2 109 M + Produkt 3 10~7 M lO"6 M 10-5 M lO"4 M Zwiazany produkt % 100 100 100 95 45 8888 100 90 40 10 | b. próby in vivo: aktywnosc biologiczna im vivo produktu 3 mierzono oceniajac poziomy prolaktyny w surowicy zwierzat wykazujacych hiperprolakty- nemie, wykorzystujac sposób RIA (próba na zmniej- Tablica 2 Produkt 1 Dzialanie przeciwdrgawkowe u szczurów Liczba zwierzat u których wyste¬ puja drgawki Czas wystapienia drgawek, mierzony w sekundach 1 Liczba padlych zwierzat Izoniazydek 160 mg/kg (podskórnie) 26/30 3070±110 15 Izoniazydek 160 mg/kg (podskórnie) + GABA 8 mg/kg (dootrzew- nowo) 24/30 3100±156 14 Izoniazydek 160 mg/kg (podskórnie) + sfingozyna 12 mg/kg (dootrzew- nowo) 20/30 3700±200 9 Izoniazydek 1 160 mg/kg (podskórnie) + Produkt 1 20 mg/kg (dootrzew- nowo) 9/30 4500-b330 3 | Produkt 3 z przykladu III — Amid dihydrollzer- filosfingozyny v" a) próby in vitro: aktywnosc biologiczna in vitro okreslano przez próby porównawcze, mierzac sile wiazania znaczonego spiroperidolu, (8H)-spiroperido- 65 szenie wrazliwosci na dzialanie promieni) oraz instrukcje w programie NIAMDD.Otrzymane wyniki zestawione w tablicy 4, wyra¬ zone w % inhibicji, wykazuja, ze produkt 3 po¬ siada znaczna aktywnosc biologiczna, zwlaszcza w141 417 9 porównaniu ze slabym dzialaniem kwasu dihydro- lizerginowego.Tablica 4 Produkt 3 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów Zastosowany produkt Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas dihydrolizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 3 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd 10 y/kg Sulpiryd + kwas dihydro¬ lizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sulpiryd + sfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 3 0,5 mg/kg | 5,0 mg/kg Prolaktyna ng/ml 68,0±5,4 60,0±3,2 51,0±6,7 71,0±4,2 62,0±6,8 38,7±4,7 32,2±5,7 77,0±9,0 66,0±2,8 65,0±4,6 72,0±4,5 77,0±8,7 53,7±8,5 31,2±2,5 Inhibicja 0 0 25 0 - 0 42 - 52 0 0, 0 • o o 1 30 60 10 Produkt 15 z przykladu XV — Amid dihydroli- zergilo-dihydrosfingozyny Aktywnosc biologiczna in vitro 6raz in vivo pro¬ duktu 15 oceniano wykorzystujac te same sposoby, jak opisano powyzej dla produktu 3 z przykladu III.Otrzymane wyniki zestawione w tablicach 5 i 6 wykazuja, ze zarówno in vitro, jak in vivo, aktyw¬ nosci produktu 15 dalece przewyzszaja aktywnosci samego kwasu dihydrolizerginowego lub dihydro- sfingozyny.Tablica 5 Produkt 15 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów Zastosowany produkt | (*H) spiroperidol 2 nM (próba kontrolna) 1 (3H) spiroperidol 2 nM + kwas dihydrolizerginowy 10-7 M lO"6 M lO"5 M • lO"4 M | (3H) spiroperidol 2 nM -l- dihydrosfingozyna 10~7 M lO"6 M lO"5 M 10"4 M 1 (3H) spiroperidol 2 nM + Produkt 15 10-7 M 10-« M 10-* M | lO"4 M Zwiazany produkt % 100 100 100 . 95 45 100 100 100 100 100 90 30 20 10 Tablica 6 Produkt 15 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów 20 25 30 35 40 45 50 55 Zastosowany produkt Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas dihydrolizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Dihydrosfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 15 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd 10 y/kg Sulpiryd + kwas di¬ hydrolizerginowy 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + dihydrosfin¬ gozyna 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 15 10 y/kg + 0,5 mg/kg I 10 y/kg + 5,0 mg/kg Prolaktyna ng/ml 62,0±3,8 60,0±4,1 48,0±5,1 66,0±4,2 66,0±2,8 40,0±5,6 31,0±3,4 85,0±9,0 77,0+5,0 76,0±8,0 - 81,0±11,0 74,0±6,0 48,0±4,0 39,0±6,0 Inhibicja % 1 0 0 23 0 0 35 ' 50 0 0 0 0 0 44 55 | Produkt 2.2 z przykladu II — Amid lizergilosfln- gozyny Aktywnosc biologiczna in vitro oraz in vivo pro¬ duktu 2.2 oceniano wykorzystujac te same sposoby, jak opisano powyzej dla produktu 3 z przykladu III. Otrzymane wyniki zestawione w tablicach 7 i 8 wykazuja, ze zarówno in vitro, jak in vivo, aktywnosci produktu 2.2 dalece przewyzszaja aktywnosci samego kwasu lizerginowego lub sfin- gozyny.Tablica 7 Produkt 2.2 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów 65 Zastosowany produkt (SH) spiroperidol 2 nM (próba kont- | rolna) 1 (3H) spiroperidol 2 nM + kwas lizerginowy 10-7 M 10-e M 10-* M 10-* M 1 (3H) spiroperidol 2 nM + sfingozyna 10-7 M 10"# M lO"6 M lO4 M (3H) spiroperidol 2 nM + Produkt 2.2 10"7 M lO"8 M 10-* M | lO4 M Zwiazany produkt % 100 -100 100 90 60 1 8888 100 85 55 35 |141 417 11 Tablica 8 Produkt 2.2 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów Zastosowany produkt Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas lizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Sfingozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 2.2 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd 10 y/kg Sulpiryd + kwas lizergi¬ nowy 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + sfingozyna 10 y/kg + 0,5 m g/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 2.2 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Prolaktyna mg/ml 65,0±4,8 61,0±3,8 52,0±6,2 68,0±6,0 61,0±8,0 48,0±4,8 40,0±2,6 87,0±8,7 76,0±9,0 73,0±10,0 81,0±11,0 74,0±6,0 59,0±6,0 49,0±5,0 Inhibicja % 0 0 20 0 0 27 39 0 13 16 0 14 32 44 | Produkt 16 z przykladu XVI — Amid dihydro- lizergilopsychozyny Aktywnosc biologiczna in vitro oraz in vivo pro¬ duktu 16 oceniano wykorzystujac te same sposoby, jak opisano powyzej dla produktu 3 z przykladu III. Otrzymane wyniki zestawione w tablicach 9 i 10 wykazuja, ze zarówno in vitro, jak in vivo, aktywnosci produktu 16 dalece przewyzszaja aktywnosci samego kwasu dihydrolizerginowego lub psychozyny.Tablica 9 Produkt 16 Wiazanie z blonami przysadki mózgowej szczurów Zastosowany produkt (3H) spiroperidol 2 nM (próba kontrol¬ na) (3H) spiroperidol 2 nM + kwas dihvdrolizerginowy 10-7 M 10-6 M 10-5 M 10-4 M (3H) spiroperidol 2 nM + psychozyna 10~7 M 10-6 M lO"5 M 10:4 M (3H) spiroperidol 2 nM + Produkt 16 10-7 M 10-6 M lO5 M 10-4 M Zwiazany produkt /o 100 100 100 90 60 100 100 90 60 100 80 45 25 | 10 20 25 30 35 40 50 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe amidy organiczne, bedace pochodnymi zawieraja¬ cych azot lipidów, mozna stosowac jako lekarstwa 60 65 12 Tablica 10 Produkt 16 Efekt hipoprolaktynemiczny u szczurów Zastosowany produkt Prolaktyna ng/ml Inhibicja Kontrola w szczycie do¬ bowym o godz. 1600 Kwas dihydrolizerginowy 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Psychozyna 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Produkt 16 0,5 mg/kg 5,0 mg/kg Kontrola Sulpiryd lOy/kg Sulpiryd + kwas dihydroli¬ zerginowy 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + psychozyna 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg Sulpiryd + Produkt 16 10 y/kg + 0,5 mg/kg 10 y/kg + 5,0 mg/kg 58,0±6,0 57,0±5,0 49,0±6,0 50,0±5,0 41,0±5,0 40,0±7,0 31,0±6,0 81,0±9,0 77,0±6,0 70,0±4,0 70,0±6,0 61,0i7,0 51,0±7,0 39,0±4,0 0 16 14 30 31 47 0 14 14 25 37 52 dla róznych zastosowan terapeutycznych, w szcze¬ gólnosci zastosowan odpowiadajacych aktywnosci poszczególnych aktywnych kwasów, z których wy¬ tworzono te amidy. Tak wiec na przyklad pochod¬ ne kwasu lizerginowego, izolizerginowego, dihydro¬ lizerginowego, 2-bromolizergino.wego, 2-bromodihy- drolizerginowego, 1-metylodihydrolizerginowego, 1-metylolizerginowego, l-metylo-2-bromolizergino- wego, l-metylo-2-bromodihydrolizerginowego, gam- ma-aminomaslowego (GABA), walproinowego, tri- metoksybenzoesowego i nikotynowego nadaja sie do stosowania jako lekarstwa, które moga wyka¬ zywac aktywnosc farmakologiczna w oddzialywa¬ niu na osrodkowy uklad nerwowy. Pochodne kwasu lizerginowego, 2-bromolizerginowego, 1-metylolizer¬ ginowego i l-metylo-2-bromolizerginowego wyka¬ zuja takze znaczna aktywnosc w oddzialywaniu na macice.W szczególnosci wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, które w toku badan wykazaly aktywnosc w przeciwdzialaniu drgawkom wywoly¬ wanym przez izoniazydek i wiazaniu GABA in vi- tro, oraz zawierajace te zwiazki preparaty farma¬ ceutyczne, moga byc przydatne w leczeniu stanów patologicznych zwiazanych ze zmianami w dziala¬ niu ukladu wytwarzajacego GABA, poniewaz pro¬ dukty te sa w stanie podnosic poziomy GABA w osrodkowym ukladzie nerwowym i okreslonych obszarach mózgu, umozliwiajac tym samym GABA zwiazanemu z naturalnymi aminoalkoholami prze¬ nikanie bariery krew—mózg. Scislej zwiazki te oraz zawierajace je preparaty mozna z powodzeniem stosowac w zapobieganiu wystepowania stanów drgawek, które zwykle powoduja wystapienie skur¬ czów tonoklonicznych i/lub utrate swiadomosci, jak to ma miejsce w epilepsji, tzn. w padaczce ognisko¬ wej, w padaczce psychomotorycznej, przy duzych napadach padaczkowych, w padaczce samoistnej,13 w stanie epileptycznym i w epilepsji na tle upo¬ sledzenia czynnosci mózgu (w malych napadach pa¬ daczkowych, atakach zmniejszonej ruchliwosci, epi¬ lepsji mioklonieznej) i ogólnie biorac w stanach patalogicznych wynikajacych ze zmniejszenia dzia¬ lania hamujacego w osrodkowym ukladzie nerwo¬ wym.Zwiazki, które wykazaly aktywnosc w obnizaniu poziomów prolaktyny w surowicy oraz wiazaniu in vitro ligandu dopaminergicznego w przysadce, jak równiez opierajace sie na nich preparaty far¬ maceutyczne, jak to wynika z danych z badan in vitro oraz in vivo mozna z powodzeniem stosowac w stanach patologicznych, które wynikaja ze zmian w wydzielaniu z przysadki neuropeptydów, takich jak prolaktyna, spowodowanych przez zmiany re¬ gulacji ukladów neuroprzenosników, z utrata fo¬ nicznego hamowania ukladu dopaminergicznego, albo ogólnie biorac dróg przez podwzgórze, jak w hiperprolaktynemiach spowodowanych przez neu- roleptyki takie jak sulpiryd, chlorpromazyna itp.Tak wiec leki wywodzace sie ze zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w leczeniu zmian zachowania wynikaja¬ cych z modyfikacji hormonów neuropeptydowych z przysadki, jak zespoly hiperprolaktynemiczne z utrata pociagu ,plciowego i impotencja oraz niedo¬ czynnosc przysadki ze zmianami osobowosci, apa¬ tia, obojetnoscia, astenia, utrata pociagu plciowego i dezorientacja psychiczna, jak równiez- zespolów przedmiesiaczkowych z depresja i zmianami na¬ stroju i zespolów klimakterycznych z wahaniami nastrojów, drazliwoscia, niepokojem, nerwowoscia i depresja.Zwiaaki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna podawac jako preparaty farmaceutycz¬ ne, zawierajace jako skladnik czynny jeden lub wiecej amidów w polaczeniu z jednym lub wiecej odpowiednich i farmaceutycznie dopuszczalnych do¬ datków, zapewniajacych wlasciwa konsystencje i postac leku. Preparaty te mozna stosowac wyko¬ rzystujac rózne drogi podawania, np. jako roztwo¬ ry do wstrzykniec, tabletki oraz zelatynowe ka¬ psulki i czopki.Wielkosc podawanych dawek bedzie zmieniac sie w zaleznosci od pozadanego efektu i sposobu po¬ dawania, ale np. przy podawaniu doustnie dawki moga wynosic od 10 do 300 mg substancji czynnej na dzien, przy czym pojedyncza dawka moze wy¬ nosic od 10 do 100 mg.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Produkt 1 — Amidy gamma-ami- nobutyrylosfingozyny o wzorze 12. a. Produkt la — Amid gamma-ftalimidobutyry- losfingozyny. Na 5,7 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i od¬ powiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie '50 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 8,9 g estru p-nitrofenolu z kwasem gamma-ftalimido-butyrylosfingozynowym (przygotowanego jak opisano w J. Org. Chem. 27, 684—696 (1962)).Nastepnie roztwór ogrzewa sie i pozostawia sie do wytracenia na 2 godziny, a rozpuszczalnik od- 417 14 dziela sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc miesza sie z 500 ml mieszaniny chlorek mety¬ lenu/etanol (4:1). Organiczny roztwór przemywa sie wodnym roztworem weglanu sodowego, a nastep- 5 nie woda. Organiczny roztwór suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, odsacza sie i nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie rozpuszczalnik.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorek metylenu-n-heksan, otrzymujac 7,3 g produktu o 10 temperaturze topnienia 97°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu: octan etylu: metanol w stosunku 70:30:10, wykazuje, ze jest to pojedyn¬ czy zwiazek o wartosci Rf 0,4.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C80H46N2O4 C 70,00; H 9,01; N 5,44 ^ wartosc znaleziona C 70,20; H 8,94; N 5,61 b. 5,14 g amidu gamma-ftalimidobutyirylosfin- gozyny otrzymanego jako produkt la traktuje sie 30 ml absolutnego etanolu, po czym dodaje sie 20 ml 2M etanolowego roztworu hydrazyny, mie- 25 szanine reakcyjna ogrzewa sie i pozostawia sie do wytracenia na 2 godziny. Nastepnie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje sie 50 ml 2N kwasu octo¬ wego i ogrzewa sie przez 10 minut w temperatu- 30 rze50°C.Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej i odsacza sie. Odsaczony roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje sie 2N wodny roztwór NaOH az do uzys- 35 kania wyraznie alkalicznej wartosci pH.Faze wodna ekstrahuje sie mieszanina chlorek metylenu: etanol (4:1). Organiczny roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i odparo¬ wuje. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru metylo- 40 wo-IIIrz.butylowego, otrzymujac 3,1 g amidów gam- ma-aminobutyrylosfingozyny o temperaturze top¬ nienia 87°C (Produkt 1).Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie- 45 szaniny chloroform : metanol: woda : stezony wodny roztwór amoniaku (70:35:5:1) wykazuje, ze produkt 1 jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,16.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla Cgfl^NfOs 10 C 68,70; H 11,53; N 7,28 wartosc znaleziona C 68,56; H 11,50; N 7,37 Przyklad II. Produkty 2.1 i 2.2. Amidy izoli- zergilosfingozyhy o wzorze 13 (produkt 2.1) oraz amidy lizergilósfingozyny o wzorze 14 (produkt 2.2), 55 bedace izomerem wzgledem wzoru 13. 6,7 g ikwasu D-lizerginowego traktuje sie 400 (nil dwumetyloformamidu (reakcje te przeprowadza sie, chroniac mieszanine przed swiatlem) i kwas lizer- ginowy stopniowo przechodzi do roztworu. Do roz- 60 tworu dodaje sie 4,45 g N,N'-karbonylodiimidazolu rozpuszczonego w 125 ml dwumetyloformamidu i utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nastepnie dodaje sie 8,25 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w m6- «* zgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej15 141 417 16 18 atomów, wegla) i mieszanine' utrzymuje sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny.^ Dwumetyloformamid odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje ^sie 1000 ml octanu etylu, zawiesine odsacza sie i orga¬ niczny roztwór przemywa sie 5M roztworem amo¬ niaku a nastepnie woda; Organiczny roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i odpa¬ rowuje, otrzymujac pozostalosc. Pozostalosc frak¬ cjonuje sie chromatograficznie, rozdzielajac dwa zwiazki: produkt 2.1 i produkt 2.2. a. Produkt 2.1 — Amid izolizergilosfingozyny Chromatografia na plytkach z zelu krzemionko¬ wego, przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny octanu etylu: metanol (80:20), wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,74. Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w l°/o roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polary¬ metru 1 dm; wynik oznaczenia (ci)d = +235°.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C^I^iNaOs C 74,27; H 9,35; N 7,64 wartosc znaleziona C 74,16; H 9,55; N 7,78 b* Produkt 2.2 — Amid lizergilosfingozyny (kry¬ stalizuje z acetonu, temperatura topnienia 139°C) Chromatografia na plytkach z zelu krzemionko¬ wego, przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny octan etylu : metanol (80:20), wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,30. Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w l roztworze w chloroformie, wykorzystujac rurke po¬ larymetru 1 dm; wynik oznaczenia ( Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C14H51N1O1 C 74,27; H 9,35; N 7,64 wartosc znaleziona C 74,10; H 9,42; N 7,80 Przyklad III. Produkt 3 a. Amid dihydrolizergilosfingozyny o wzorze 15.Do 100 ml chloroformu dodaje sie 2,7 g kwasu dihydrolizerginowego (otrzymanego przez katali¬ tyczne uwodornianie kwasu lizerginowego) i 2,7 g 1-hydroksybenzotriazolu. Mieszanine reakcyjna przy ciaglym mieszaniu doprowadza, sie do temperatury 30°C, po czym dodaje sie 3 g sfingozyny (otrzy¬ manej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) i 2 g dicykloheksylokarbodiimi- du. Mieszanine ogrzewa sie i pozostawia do wytra¬ cenia na 1 godzine, doprowadza sie do temperatu¬ ry pokojowej i nastepnie dodaje sie 25 ml etanolu.Organiczny roztwór przemywa sie 5M roztworem amoniaku, a nastepnie woda. Organiczny roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc, która rozpuszcza sie w 30 ml metanolu. Metanolowy roztwór ochladza sie do 0°C, co powoduje wytracenie dicykloheksylomocz- nika; zawiesine odsacza sie i z przesaczu usuwa sie rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie przez ogrzewanie z 45 ml acetonu. Podczas chlodzenia krystalizuja amidy dihydrolizergilosfingozyny, w wyniku czego otrzymuje sie 3,8 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 206°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 60:30:15, wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,25. Oznaczanie skrecalnos- 5 ci wlasciwej przeprowadza sie w 2% roztworze w metanolu, Wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia (a)D = — 63°.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CwHssNgOs 10 C 74,00; H 9,68; N 7,26 wartosc znaleziona C 73,85; H 9,72; N 7,34 b. Wytwarzanie soli amidu dihydrolizergilosfingo¬ zyny z kwasem metanosulfonowym przebiega jak nastepuje: w 50 ml acetonu rozpuszcza sie 1 g 15 amidu dihydrolizergilosfingozyny, po czym dodaje sie 0,18 g kwasu metanosulfonowego. Z kolei roz¬ twór zateza sie do niewielkiej objetosci, co powo¬ duje wykrystalizowanie soli amidów dihydrolizer¬ gilosfingozyny z kwasem metanosulfonowym. 20 Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w 2% roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia (a)D =-41,5°. ~.Przyklad IV. — Amid walproilosfingozyny o wzorze 16 • Na 11,5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 1000 ml absolutnego etanolu. Do roztworu do¬ daje sie 13,1 g estru p-nitrofenolu z kwasem wal- proinowym (przygotowanego jak opisano w Chim.Ter. 3,/5/, 336-42, 1968). Roztwór ten traktuje Sie nastepnie jak opisano w przykladzie V. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z eteru metylowo-IIIrz.buty- lowego, otrzymujac 14,9 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 118°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie- 40 szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30:10 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,85.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C26H51NO1 45 C 73,36; H 12,08; N 3,29 wartosc znaleziona C 73,30; H 12,25; N 3,11 Przyklad V. Produkt 5 — Amid 3,4,5—trime- toksybenzoilosfingozyny o wzorze 17 Na 5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów 50 wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dzia¬ la sie 500 ml absolutnego etanolu. Do (tego roztworu dodaje sie 7,35 g estru p-nitrofenolu z kwasem 3,4,5-trimetoksybenzoesowym (przygóto- 55 wanego jak opisano w Anales Asoc. Quim. Argen- tina 26, 51—56, 1938). Mieszanine ogrzewa sie i po¬ zostawia do wytracenia na 2 godziny i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc miesza sie z 500 ml mieszaniny chlorek 00 metylenu: etanol (4:1). Organiczny roztwór prze¬ mywa sie wodnym roztworem weglanu sodowego, a nastepnie woda. Organiczny roztwór suszy .sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo- 05 stalosc krystalizuje sie z eteru metylowo.-IIIrz.-bu-141 417 17 1S 'tylowego, otrzymujac 7,3 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 130°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu 'krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu: octan etylu: metanol w stosunku 40:30:10 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,5.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C28H47NO8 C 68,12; H 9,60; N 2,84 wartosc znaleziona C 68,01; H 9,78; N 2,67 Przyklad VI. Produkt 6 — Amid teofilino- acetylosfingozyny o wzorze 18 Na 6 g isfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 500 ml absolutnego etanolu. Do tego roztworu dodaje sie 9,5 g estru p-nitrofenolu z kwasem teo- filinooctowym (przygotowanego jak opisano w An- nalen (1976) s. 860—75). Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna przetwarza sie jak opisano w przykla¬ dzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 8,5 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 1S9°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 60:30:20 wykazuje ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,6.' Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C27H45N5O5 C 62,40; H 8,73; N 13,48 wartosc znaleziona C 62,31; H 8,70; N 13,30 Przyklad VII. Produkt 7 — Amid nikotyny- losfingozyny o wzorze 19 Na 5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 500 ml absolutnego etanolu. Do tego roztworu dodaje sie 5,5 g estru p-nitrofenolu z kwasem ni¬ kotynowym (przygotowanego jak opisano. w J.Chem. Soc. B. (1971) 2401—6). Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przy¬ kladzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru me- tylowo-IIIrz.butylowego, otrzymujac 6,7 g produktu o temperaturze topnienia 105°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30:10 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,23.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C24H40N2O2 C 71,24; H 9,97; N 6,92 wartosc znaleziona C 71,12; H 9,78; N 6,70 Przyklad VIII. Produkt 8 — Amid 3,4,5-tri- metoksybenzoilopsychozyny o wzorze 20 Na 5 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych . w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 4,8 g estru p-nitrofenolu z kwasem trimetoksy- benzoilopsychozynowym w roztworze etanolowym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na przetwarza sie jak opisano w przykladzie V. 10 15 20 25 40 45 50 55 60 Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanol- -aceton, otrzymujac 6,7 g produktu o temperaturze topnienia 135°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 110:40:6 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,85.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C84H57NO11 C 62,27; H 8,76; N 2,14 wartosc znaleziona C 62,02; H 8,54; N 1,99 Przyklad IX. Produkt 9 — Amid nikotynylo- psychozyny o wzorze 21 Na 5 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 3,5 g estru p-nitrofeholu z kwasem nikotyno¬ wym w roztworze etanolowym (patrz przyklad VII) Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przykladzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac 6,7 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 140°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 110: :40 :6 wykazuje, ze jest to pojedynczy^ zwiazek o wartosci Rf 0,80.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CioHst^Óa C 63,58; H 8,80; N 4,94 wartosc znaleziona C 63,30; H 8,75; N 4,80 Przyklad X. Produkt 10 — Amid 3,4,5-trime- toksybenzoilosfingozynofosforylocholiny o wzorze 22 Na 5 g sfingozynofosforylocholiny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu i od¬ powiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 4,6 g estru p-nitrofenolu z kwa¬ sem 3,4,5-trLmetofksyibenzoesowym w roztworze eta¬ nolowym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przykla¬ dzie V. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru mety- lowo-IIIrz.butylowego, otrzymujac 6,1 g produktu o temperaturze topnienia 127°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 60 :35 :8 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,25.Przyklad XI. Produkt 11 — Amid 3,4,5-tri- metokisybenzoilofosfatydyloseryny o wzorze 23 Na 5 g fosfatydyloseryny (otrzymanej ze sfingo¬ lipidów wystepujacych w mózgu wolu i w której grupy R i R' oznaczaja glównie reszty kwasu ste¬ arynowego, palmitynowego, oleinowego, linolenowe- go, linolowego i arachidonowego) dziala sie 2,8 g estru p-nitrofenolu z kwasem 3,4,5-trimetoksyben- zoesowym w roztworze etanolowym (patrz przy¬ klad V). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwa¬ rza sie jak opisano w przykladzie V, za wyjatkiem przemywania organicznego roztworu Na2CO|. Po¬ zostalosc oczyszcza sie chromatograficznie, otrzy¬ mujac 4,5 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze-141 417 19 mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku 70 :30 :5 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Et 0,5.Przyklad XII. Produkt 12 — Amid nikotyny- lofosfatydyloseryny o wzorze 24 Na 5 g fosfatydyloseryny (otrzymanej ze sfingo- lipidów wystepujacych w mózgu wolu i w której grupy R i R' oznaczaja glównie reszty kwasu ste¬ arynowego, palmitynowego, oleinowego, linoleno- wego, linolowego i arachidonowego) dziala sie 2 g estru p-nitrofenolu z kwasem nikotynowym w roz¬ tworze etanolowym (patrz, przyklad VII). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie* jak opisano w przykladzie V, za wyjatkiem przemywania orga¬ nicznego roztworu Na2CO|. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie, otrzymujac 5,1 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol : woda w stosunku 70 :35 :5 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,5.Przyklad XIII. Produkt 13 — Amid 3,4,5-tri- metoksybenzoilolizofosfatydyloseryny o wzorze 25 Na 5 g lizofosfatydyloseryny (otrzymanej z fosfa¬ tydyloseryny w drodze enzymatycznej hydrolizy, * przy czym grupa R w lizofosfatydyloserynie ozna¬ cza glównie reszte kwasu stearynowego lub oleino¬ wego) dziala sie 4,3 g estru p-nitrofenolu z kwasem 3,4,5-trimetoksybenzoespwym w roztworze etanolo¬ wym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna przetwarza sie jak opisano w przykla- dae V, za wyjatkiem przemywania organicznego roztworu NaCO. Pozostalosc oczyszcza sie przez chromatografie, otrzymujac 6,0 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: woda w stosunku CO : 35 :8 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek p wartosci Rf 03.Przyklad XIV. Produkt 14 — Amid 3,4,5-tri- metoksybenzoilofosfatydyloetanoloaminy o wzorze 26 Na 5 g fosfatydyloetanoloaminy (otrzymanej z fo¬ sfolipidów wystepujacych w mózgu wolu i w której grupy R i R' oznaczaja glównie reszty kwasu ole¬ inowego, stearynowego, palmitynowego, linolowego i arachidonowego) dziala sie 3 g estru p-nitrofe- neju z kwasem 3,4,5-rtrimetoksybenzoesowym w roz¬ tworze etanolowym (patrz przyklad V). Nastepnie mieszanine reakcyjna przetwarza sie jak opisano w przykladzie V. Pozostalosc oczyszcza sie chro- mai^raficznie, otrzymujac 5,1 g produktu.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30 :20 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek p wartosci R* 0,30.Przyklad XV. Produkt 15 — Amid dihydro- Uzergilodihydrosfingozyny o wzorze 27 Reakcje prowadzi sie jak opisano w przykla¬ dzie III, iWorac 2,5 g dihyidrosfkigozyny (otrzymanej przez katalityczne uwodornianie sfingozyny zawie¬ rajacej 18 atomów wegla), 2,24 g kwasu dihydro-r lizerginowego, 2,24 g l-hydroksybenzotriazplu i 2,06 g 20 dicykloheksylokarbodiimidu. Reakcja przebiega w chloroformie (130 ml). Zwiazek krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac 3,6 g produktu o tempera¬ turze topnienia 200°C. 5 Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: IN amoniak w sto¬ sunku 64 : 24 : 3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,69. Oznaczanie skrecalnosci 10 wlasciwej przeprowadza sie w W/o roztworze w me¬ tanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia: ( Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CmHjbNiOs 15 C 73,73; H 10,01; N 7,59 wartosc znaleziona C 73,61; H 10,22; N 7.45 Przyklad XVI. Produkt 16 — Amid dihydro- lizergilopsychozyny o wzorze 28 Reakcje prowadzi sie jak opisano w przykla¬ dzie III, biorac 2,8 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wstepujacych w mózgu wolu i za¬ wierajacej reszte sfingozyny zawierajacej 18 ato¬ mów wegla), 1,62 g kwasu dihydrolizerginowego, _ 1,62 g hydroksybenzotriazolu i 2,06 g dicykloheksy¬ lokarbodiimidu. Reakcja przebiega w roztworze, w 100 ml chloroformu. Zwiazek krystalizuje sie z octanu etylu ,otrzymujac 3,8 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 140°C. 0 Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: 1 N amoniak w sto¬ sunku 64 :24 :3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,43. Oznaczanie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w 2*/o roztworze w me¬ tanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia: Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C4eHfljN|08 40 C 67,29; H 8,89; N 5,89 wartosc znaleziona C 67,01; H 8,62; N 5,48 Przyklad XVII. Produkty 17.1 i 17.2 Amid izolizergilopsychozyny o wzorze 29 (pro¬ dukt 17.1) oraz amid lizergilopsychozyny o wzorze 45 30 (produkt 17.2).Reakcje prowadzi sie jak opisano w przykla¬ dzie II, biorac 6,7 g kwasu lizerginowego, 4,45 g N,N'-karbonylodiimidazolu i 12,7 g psychozyny (otrzymanej ze sfingolipdów wystepujacych w móz- 50 gu wolu i zawierajacej reszte sfingozyny zawiera¬ jacej 18 atomów wegla). Reakcja przebiega w roz¬ tworze w dwumetyloformamidzie, w tej samej objetosci jak opisano w przykladzie II. Pozostalosc frakcjonuje sie chromatograficznie, rozdzielajac dwa 55 zwiazki: Produkt 17.1 i Produkt 17.2. a. Produkt 17.1 — Amid izolizergilopsychozyny, temperatura topnienia 97—100°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie- W szaniny chloroform : metanol: IM amoniak w sto¬ sunku 64 :24 :3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,76. Oznaczenie skrecalnosci wlasciwej przeprowadza sie w 2*/l roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; 65 wynik oznaczenia ( Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla CioHaiNjOg C 67,48; H 8,64; N 5,90 wartosc znaleziona C 67,35; H 8,51; N 5,65 b. Produkt 17.2 — Amid lizergilopsychozyny, temperatura topnienia 122—126°C, Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chloroform : metanol: IM amoniak w sto¬ sunku 64:24:3,2 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Ef 0,59. Oznaczanie skrecalnos- ci wlasciwej przeprowadza sie w 2% roztworze w metanolu, wykorzystujac rurke polarymetru 1 dm; wynik oznaczenia (cl)d = +2°.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla C4oHfliN|08 C 67,48; H 8,64, N 5,90 wartosc znaleziona C 67,40; H 8,56, N 5,71 Przyklad XVIII. Produkt 18 — Amid izoniko- tynylosfingozyny o wzorze 31 Na 5 g sfingozyny (otrzymanej ze sfingolipidów wystepujacych w mózgu wolu, i odpowiadajacej sfingozynie zawierajacej 18 atomów wegla) dziala sie 500 ml absolutnego etanolu. Do roztworu dodaje sie 5,5 g estru p-nitrofenolu z kwasem izonikoty- nowym (przygotowanego jak opisano w CA. 59, 8708b (1963). Nastepnie mieszanine reakcyjna prze¬ twarza sie jak opisano w przykladzie V. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z acetonitrylu, otrzymujac 6,0 g produktu o temperaturze topnienia 116°C.Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, przy zastosowaniu jako eluentu mie¬ szaniny chlorek metylenu : octan etylu : metanol w stosunku 70:30:15 wykazuje, ze jest to pojedynczy zwiazek o wartosci Rf 0,49.Analiza elementarna: wartosc teoretyczna obliczona dla Cf^oNjOt C 71,24; H 9,97; N 6,92 wartosc znaleziona C 71,12; H 9,78; N 6,70 Jakkolwiek wynalazek zostal opisany na powyz¬ szych przykladach, to mozliwe sa rózne zmiany i modyfikacje, oczywiste dla specjalistów, które objete sa zastrzezeniami patentowymi.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizergdnowy, 1nmetylodihydrolizerginowy, l-metylo-2-bromodihydrolizerginowy, gamma-ami- nomaslowy, walproinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izonikotynowy, pikolinowy oraz teofili- nooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona gru¬ pe cyfcloalkilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, zna¬ mienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze RiCOOH, w którym RiCO- ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z fenolem, a nastepnie wytworzony ester poddaje sie reakcji z Wymienio¬ nym sfingolipidem lub fosfolipidem. 1 417 22 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako fenol stosuje sie p-nitrofenol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-amino- maslowego, a R2 i RsN maja znaczenie jak w zastrz. 1, ester kwasu gamma-aminomaslowegó, za¬ bezpieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie re¬ akcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipi- 10 dem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 15 5. Sposób wytwarzania nowych amidów orga¬ nicznych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizergino¬ wy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergino- 20 wy. 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizergino- wy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bro- modihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowyj wal¬ proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo¬ nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R* 25 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa 0 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas R8-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o wzorze Ri-COOH pod- 30 daje sie reakcji z kwasem trifluorooctowym, a na¬ stepnie wytworzony mieszany bezwodnik poddaje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fos¬ folipidem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym R^-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a R{ i Rj-N maja znaczenie jak w zastrz. 5 mieszany bezwodnik kwasu gamma-ami- nomaslowego z' kwasem trifluorooctowym, zabez- 40 pieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie reak¬ cji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipidem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- 45 loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 8. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak (kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 50 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizerginowy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizerginowy, 1 -metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-brómo- dihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, wal¬ proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo- 55 nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, Ri oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas Rt-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, w ze wolny kwas karboksylowy o wzorze Ri-COOH lub jego pochodna poddaje sie reakcji z wymie¬ nionym sfingolipidem lub fosfolipidem, w obecnos¬ ci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbo- diimid lub 1-hydroksybenzotriazol. <5 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze141 417 23 24 w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a Rj i Rs-N maja znaczenie jak w zastrz. 8, wolny kwas gamma-aminomaslowy lub jego pochodna, zabezpieczony grupa zabezpiecza¬ jaca, poddaje sie reakcji z wymienionym sfingo- lipidem lub fosfolipidem, w obecnosci co najmniej jednego zwiazku takiego jak karbodiimid lub 1-hy- droksybe»zotriazol, po czym usuwa sie grupe za¬ bezpieczajaca. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 11. Sposób wedlug zastrz. 8 albo 9 albo 10, zna¬ mienny tym, ze jako karbodiimid stosuje sie di- cykloheksylokarbodiimid, benzyloizopropylokarbo- diimid lub benzyloetylokarbodiimid. 12. Sposób wytwarzania nowych amidów orga¬ nicznych o wzorze 1, w których Ri-CO oznacza reszte acylowa kwasu, karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizergino- wy, 2-bromolizerginowy, 2-bromodihydrolizergino- wy, 1-metylolizerginowy, 1-metylodihydrolizergino- wy, l-metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bro- modihydrolizerginowy, gamma-aminomaslowy, wal- proinowy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izo- nikotynowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla albo nasycona grupe cyklo- alkilowa o 4—7 atomach wegla, zas Rt-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze chlorek kwasu karboksylowego o wzorze RtCOOH, poddaje sie reakcji z wymienionym sfin¬ golipidem lub fosfolipidem. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, a Rt i R|-N maja znaczenie jak w zastrz. 12, chlorek kwasu gamma^airidoomaislowego, zabezpieczony grupa zabezpieczajaca, poddaje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfoli- 5 pidem, po czym usuwa sie grupe zabezpieczajaca. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 15. Sposób wytwarzania nowych amidów organicz¬ nych o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza resraite acylowa kwasu karboksylowego, takiego jak kwas lizerginowy, izolizerginowy, dihydrolizerginowy, 2- -bromolizergkiowy, 24romodihydrolizerginowy, 1- -metylolizergimowy, lnmetylodahydroUzergiinowy, 1- -metylo-2-bromolizerginowy, l-metylo-2-bromodihy- drolizerginiowy, gammaHaminomaslowy, walproino- wy, trimetoksybenzoesowy, nikotynowy, izonikoty- nowy, pikolinowy oraz teofilinooctowy, R2 oznacza atom wodoru, nasycona grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach wegla, albo nasycona grupe cykloalkdlowa o 4—7 atomach wegla, zas R|-N oznacza reszte sfingolipidu lub fosfolipidu, znamienny tym, ze kwas karboksylowy o waorze Ri-COOH ipoddaje sie reakcji z NjN^-karbonylodiimidazolem, a nastep¬ nie wytworzony acyloimidazol poddaje sie reakcji z wymienionym-sfingolipidem lub fosfolipidem. 16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze w przypadku Wytwarzania amidu o wzorze 1, w którym Ri-CO oznacza reszte kwasu gamma-ami- nomaslowego, R? i R8-N maja znaczenie jak w za¬ strz. 15, acyloimidazol kwasu gamma-aminomaslo- wego, zabezpieczony grupa zabezpieczajaca pod¬ daje sie reakcji z wymienionym sfingolipidem lub fosfolipidem, po czym usuwa sie grupe zabezpie¬ czajaca. 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie grupe fta- loilowa lub benzyloksykarbonylowa. 15 20 25 so141 417 R^CO-N-Rj WZÓR 1 CHo-O-R I z CH-O-R* 0 I l ChL 0—P-OH 1 I 0-CH2-CH2-NH2 WZÓR 2 CH9-0-R I z CH-O-R5 O I l CH 0-P-OH [ 0-CH,-CH-CO'OH 2 I NH2 WZÓR 3 CH,-(CHJ -CH = CH-CH -CH-ChL-OH 3 2n || 2 OH NH2 WZÓR k CH--(CH.) -CH-CH-CH -OH 3 2 n , , 2 OH NH2 - WZÓR 5 CH3-(CH2)n- CH = CH-CH-CH-CH2-0 OH NH2 HO'2-1 fc)H OH WZÓR 6411 417 OL-ICHJ -CH-CH - CH-0 3 2 n , , 2 ¦ OH NH2 CH4DH HOpO1 )H.OH WZÓR 7 OH CH,-(CHJ -CH= CH-CH-CH-CH-0 -P-0 3 2n | | 2 i OH NH- 0-CH2-CH2-N(CH3)3 OH WZÓR 8 OH CH.-(CHJ -CH -CH- CH-O-P-0 3 2n , ¦ 2 i OH NH, 0-CH2-CH2-N(CH3)3 OH WZÓR 9 ChU- (W - CH - CH - CH - CrLOH III Z OH OH NH2 WZdR 10 OH I CH -(CHJ.-CH=CH-CH-CH-CH-0-P—O 3 212 ii 2 i OH NH I CO I R WZÓR 11 0-CH,-ai,-N(ChUk OH NH, I z CH2-CH2-CH2-CO-NH CH,(CH7WCH=CH-CH-CH z I I OH CH2OH WZÓR 12141 417 OH NH- I I CH -(CHJ -CH = CH-CH-CH 3 212 | CH2OH WZÓR 13 OH NH-CO Chl3-(CH2)12- CH = CH -CH-CH CH2OH WZÓR 14 CH, .N OH NH-CO I I CH,-(CHnWCH=CH-CH-CH 3^n2')2 NH I CH2OH WZÓR 15141 417 ,CH2-C2H5 NM-CO-CH CK-[CK1_-CH=CH-CH-CH d 2Iz ii \ HO CH2OH CH -C^Hr 2 2 5 WZÓR 16 CH,-(CHJn-CH = CH-CH-CH OCH3 NH-CO-^ /-OCH I I iO C WZÓR 17 OCH: HO CH2OH CH3 k - ¦ -^ -N-CH- N 1 n OH NH-OO-CH^0 I / CH3-(CH2)j2- CH= CH - CH-CH - CH2OH WZÓR 18 N OH NH-CO CH(CH ) -CH =CH-CH-CH-CH, OH 3 212 2 WZÓR 19 OCH: OH NH-CO <\ / CH OCH: 3-(CH2)12-CH = CH-CH-CH-CH2-0 0CH3 CH2OH MO^Q OH OH WZÓR 20141 417 OH NH-CO I I CH- (CH ) - CH= CH - CH - CH - CH - O WZÓR 21 OCH OCH: OH NH-CO—^ /f CH3-(CH2)12-CH=CH-CH-CH-CH20 0CH HO-P^O 0-CH2-C^N-(CH3)3 OH CH--0-R I L CH-O-R' I CH2"0^ WZÓR 22 O l -P-OH 0-CH2-CH-COOH OCH.O-L-O-R .CH-O-R' ° CH2-0 -P-OH l 0-CH7-CH-COOH NH-CO WZÓR 2k OU-O-R 1 l O oh y C! i CH?-0— P-OH o-o-u-ch-cooh '2 I NH-CO WZÓR 25141 417 CH-rO-R 1 n CH-O-R* V CH2-0- ¦P-OH OCH3 OCH2-CH2-NH-CO—\J~ OCH3 'OCH^ WZÓR 26 OH NH-CO I I CH3 -(CH2)|Z-CH-CH-CH OH WZÓR 21 OH NH-CO CH3-(CH2)12-CH = CH-CH-CH CH20 CH^H HQ^O KOH WZÓR 28 OH141 417 OH NH-CCT*' C^-fCH^CH-CH-CH-CH CH20 HO WZ0R 29 CH^DH OH OH NH-CO I i CH3-(CH2)12CH=CH -CH- CH CH20 CHnÓHl WZÓR 30 OH NH-CO-<^N ch3-(ch2)12-ch = ch-Ch-Ch ch2oh WZÓR 31141 417 WZÓR 32 H,NS09 O l A || O^C-N- CH2^j 0CH3 CH2CH3 WZÓR 33 9 CONHNH- WZÓR 3^ WZGraf. Z-d 2 — zam. 594/87 — 85 Cena 220 zl * PL PL PL PL PL