DK159432B

DK159432B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivater

Info

Publication number: DK159432B
Application number: DK342383A
Authority: DK
Inventors: Kozo Fujii; Keigo Nishihira; Hiroyuki Sawada; Shuji Tanaka; Mamoru Nakai; Hiroshi Yoshida; Teruhiko Inoue
Original assignee: Ube Industries
Priority date: 1982-09-10
Filing date: 1983-07-26
Publication date: 1990-10-15
Also published as: JPS5946255A; KR840006217A; JPS6121624B2; DK342383D0; DK342383A; HU193617B; CA1273347C; DK434689D0; ATE25680T1; DK159432C; DK434689A; EP0103126A1; CA1253498A; HU190498B; HU194810B; KR900001179B1; EP0103126B1

Description

i

DK 159432 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivater med den almene formel T Ϊ /OR1

OR

10 hvori R1 og R2 kan være ens eller forskellige, og hver især re præsenterer en lavere alkylgruppe, eller R1 og R2 udgør tilsammen en lavere alkylengruppe, og R6 repræsenterer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe eller et halogenatom.

15 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidi nderivater anvendes som mellempro dukter ved syntese af Bj-Vitamin og dets analoge.

Som en konventionel fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-5-di-alkoxymethylpyrimidi nderivater har følgende fremgangsmåde været omtalt i Chem.Ber.106, 3743 (1973).

20 Først omsættes 4,6-dichlor-formylpyrimidin med ammoniak. Derefter omsættes den således opnåede 4-amino-5-formyl-6-chlorpyrimidin med hydrogen til opnåelse af 4-amino-5-formylpyrimidin, som dernæst omsættes med tri alkoxymethan til fremstilling af den ønskede 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidin. Denne fremgangsmåde frembyder industrielle pro- 25 blemer i og med, at reaktionstrinene er mange og komplicerede, og syntesen af det som udgangmateriale anvendte pyrimidinderivat ikke er let.

Det er ligeledes kendt at fremstille en 4-aminopyrimidin med en given substituent i 5-stillingen ved at omsætte en amidin med et β-alkoxyacrylonitril, der har den nævnte substituent i α-stilling, jvf.

30 beskrivelsen til NO patent nr. 111 736, DK patent nr. 56 486 og DK fremlæggelsesskrift nr. 146 125, hvor substituenten er henholdsvis CHjOCH,,-, CN- og 0HC-NH-CH2-.

Opfinderne af den foreliggende opfindelse har foretaget indgående forsøg for at nå frem til en fremgangsmåde, hvorved 4-amino-5-dial- 35 koxymethylpyrimidinderivater kan fremstilles industrielt med fordel.

Som resultat har opfinderne af den foreliggende opfindelse konstateret, at når man ifølge opfindelsen omsætter et propannitri Ideri vat med formel (I) eller (II)

DK 159432 B

2 RX0 ^CH—CH —CN ---(I) R2cr CH— or3 5 ^OR4 R10 ^CH—C —CN ---(II) 2 / Il 5

RZO CHOR

10 hvori R1, R2, R3, R4 og R5 kan være ens eller forskellige, og hver især repræsenterer en lavere al kyl gruppe, eller R1 og R2 tilsammen og/eller R3 og R4 tilsammen udgør en eller to lavere alkylen-15 grupper, med en amidin med den almene formel

//NH

r6-C — (III) 20 \ih2 hvori R6 er som defineret ovenfor, ved en temperatur på 0 til 150°C under atmosfærisk eller overatmosfærisk tryk, idet amidinen anven-25 des i en mængde fra 0,5 til 10 mol pr. mol propannitril med formel (I) eller (II), kan 4-amino-5-dialkoxymethylpyriminderivater med den almene formel (IV) 30 r6^?N'VNH2 i T I /or1 ... (IV) \r2 hvori R1, R2 og R6 er som defineret ovenfor, opnås i overraskende højt udbytte i forhold til de udbytter, der opnås ved de fra de 35

DK 159432 B

3 nævnte patentskrifter kendte tilsvarende fremstillinger af analoge forbindelser.

Som eksempler på R1, R2, R3, R4 og R5 i 2-dialkoxymethyl- 3,3-dialkoxypropannitrilerne med ovennævnte almene formel (I) og 2-5 alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrilerne med ovennævnte formel (II), som er udgangsmaterialer i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, og i 4-amino-5-alkoxymethylpyrimidinderivaterne med ovennævnte almene formel (IV), som er de tilstræbte forbindelser, kan nævnes lavere al kyl grupper med 1 til 5 carbonatomer såsom methyl, ethyl, 10 propyl og butyl.

Alternativt kan R1 og R2, henholdsvis R3 og R4 tilsammen udgøre lavere alkylengrupper med 1 til 5 carbonatomer, og specifikt kan nævnes methyl en, ethyl en, propyl en og butyl en. R1, R2, R3, R4 og R5 kan alle være ens eller delvis ens, eller kan alle være forskellige 15 grupper.

Et af udgangsmaterialerne, der er repræsenteret ved formel (I), kan fremstilles i højt udbytte ved at omsætte 2-dichlormethyl-3-chlor-2-propennitril, som er et produkt, der kan opnås ved højtemperaturdamp-fasechlorering af methacrylonitril med en alkohol i nærværelse af et 20 natriumal kohol at [se Yakugaku Zasshi, 1294, 93 (1973) og ibid., 1285, 93 (1973)].

2-alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrilet (II) er en hidtil ukendt forbindelse og kan f.eks. opnås ved at omsætte et 3-alkoxy-2-propennitril eller 3,3-dialkoxypropannitril med et formyleringsmiddel 25 såsom myresyre og carbonmonoxid i nærvær af et alkalimetalalkoholat ved en temperatur på 0 til 100°C til opnåelse af et alkalimetalsalt af et 2-hydroxymethylen-3,3-dialkoxypropannitril og derefter omsætte det således opnåede salt med et alkyleringsmiddel såsom di al kyl svovl syre og et al-kylhalogenid eller med en mineralsyre i en mængde, der ikke er mindre 30 end den til neutralisering ækvivalente mængde, i en alkohol.

En særlig foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af 2-alkoxy-methylen-3,3-dialkoxypropannitrilet med en formel (II) er en ny fremgangsmåde, som omfatter, at man omsætter et alkalimetalsalt af et 2-hydroxymethylen-3,3-dialkoxypropannitril med en alkohol, som koger aze-35 tropt med vand, i nærvær af en syre under fjernelse af den pågældende alkohol og frembragt vand fra reaktionssystemet ved azeotrop destillation.

Ved denne fremgangsmåde kan 2-alkoxymethylen-3,3-dialkoxy-

DK 159432B

4 propannitri lerne (II) fremstilles i et særdeles højt udbytte på ca. 90%.

De således dannede 2-alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitriler (II) kan uden isolering omsættes med amidinerne til opnåelse af de ønskede slutprodukter.

5 Udgangsmaterialerne med formel (I) kan også let opnås ved at lade et 2-alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitril (II) reagere med en tilsvarende al i fati sk alkohol i nærvær af et al kalimetal al kohol at svarende til alkoxylgruppen, der skal introduceres, ved en temperatur på 0 til 150eC i 0,1 til 24 timer.

10 Som anvendelige alkoholer kan nævnes methanol, ethanol, propanol, butanol og lignende.

Mængden af alkohol, der skal anvendes, ligger i området 10 til 500 mol pr. mol 2-alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitril (II).

Som anvendeligt alkalimetal til alkoholatet kan nævnes natrium, 15 kalium og så videre.

Mængden af al kohol at, der skal anvendes, ligger i området 0,05 til 5 mol pr. mol af udgangsforbindelsen (II). Endvidere kan den ovenfor nævnte omsætning udføres i et inert opløsningsmiddel, f.eks. et etherop-løsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, diethyl -20 ether og di isopropyl ether og et carbonhydridopløsningsmiddel såsom benzen, toluen, xylen, hexan og heptan.

Isolering af den således dannede forbindelse (II) kan let udføres ved eventuelt at bruge en sådan fremgangsmåde som neutralisation, filtrering, ekstraktion, koncentration, destillation og så videre.

25 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan de ovenfor nævnte ud-gangspropannitriler med den almene formel (I) eller (II) enten anvendes alene eller i form af en blanding.

Endvidere kan der som amidin med ovenstående almene formel (III) nævnes f.eks. formamidin, acetamidin, propioamidin, butanoamidin, 30 pentanoamidin, benzamidin, toluamidin, ethylbenzamidin, propylbenz- amidin, methoxybenzamidin, ethoxybenzamidin, chlorbenzamidin, bromobenz-amidin og lignende. Eftersom disse amidiner er ustabile forbindelser, foretrækkes det at anvende dem i form af et salt med en uorganisk syre såsom saltsyre, svovlsyre og salpetersyre eller med en organisk syre så-35 som eddikesyre og at opnå en fri amidin i reaktionssystemet. Som base, der kan anvendes til opnåelse af en fri amidin i reaktionssystemet, kan nævnes natriumal kohol at, al kali hydroxid, alkalicarbonat, alkalibicarbo-nat, en stærkt basisk ionbytterharpiks og så videre. Amidinsaltet kan

DK 159432 B

5 anvendes i en mængde af 0,5 til 10 mol, fortrinvis 1 til 5 mol pr. mol propannitril med ovennævnte almene formel (I) eller (II). Den ovenfor nævnte base anvendes i en mængde på ca. et ækvivalent til neutralisering.

5 Omsætningen kan udføres uden noget opløsningsmiddel eller i et op løsningsmiddel, som er inert i forhold til reaktionen. Som opløsningsmidler af denne art er alifatiske alkoholer såsom methanol, ethanol, propanol og butanol mest foretrukne. Dog kan der også til reaktionen anvendes etheropløsningsmidler, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxy-10 ethan, di ethyl ether, di isopropyl ether og di butyl ether, aromatiske car-bonhydridopløsningsmidler, såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydridopløsningsmidler, såsom methylenchlorid, chloroform, carbon-tetrachlorid og 1,2-dichlorethan, nitrilopløsningsmidler, såsom aceto-nitril, propionitril og benzonitril etc. Disse opløsningsmidler kan for-15 trinsvis anvendes i en mængde af 0,5 til 20 vægtdele pr. vægtdel af forbindelsen med den almene formel (I) eller (II) ( i tilfælde af en blanding pr. en del af den totale mængde).

Omsætningen udføres ved en temperatur på 0 til 150eC under atmosfærisk tryk eller overatmosfærisk tryk i 0,1 til 24 timer.

20 Omsætningen kan udføres enten i et portionsvis eller et kontinuert system. Isoleringen af det ønskede produkt fra reaktionsblandingen kan let foretages ved eventuelt at vælge en fremgangsmåde såsom filtrering, koncentrering, ekstraktion, rekrystallisation og så videre.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan 4-amino-5-dialkoxymethyl-25 pyrimidinderivater med den ovenfor angivne almene formel (IV) fremstilles på en mere forenklet måde end ved de hidtil kendte fremgangsmåder.

4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivater med den almene formel (IV) opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan hurtigt omdannes til 4-amino-5-aminomethylpyrimidinderivater, der er vigtige mellempro-30 dukter ved syntesen af B^-Vitamin ved f.eks. hydrolyse i nærværelse af en syre efterfulgt af en reduktiv aminering af de således opnåede 4-amino-5-formylpyrimidinderivater.

Af de efterfølgende eksempler belyser eksemplerne 1-9 fremstillingen af udgangsmaterialer, medens eksemplerne 10-19 belyser 35 fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 I en 300 ml firehalset kolbe forsynet med omrører, tildrypnings- 6

DK 159432 B

tragt, termometer og kondensator anbragt nedadrettet indførtes 8,25 g (50 mmol) natriumsalt af 2-hydroxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril og 160 g n-butanol. Derefter sattes dråbevis og under omrøring ved stuetemperatur 3,06 g (30 mmol) kone. svovlsyre gradvis dertil. Efter omrøring 5 i en time opvarmedes blandingen under reduceret tryk på 23 til 25 mmHg, og væsketemperaturen holdtes på 43 til 45°C for at afdestiliere sådanne lavere kogende fraktioner som alkohol og vand. Efter 1,5 time fra start af afdesti11 ationen tilsattes yderligere 120 g n-butanol dråbevis, og reaktionen fortsattes i yderligere 2 timer under bortdestillering af de 10 lavere kogende fraktioner under samme temperatur og samme tryk som nævnt ovenfor, hvorved der ialt opnåedes 170 g destillat.

Efter afkøling underkastedes reaktionsblandingen filtrering til fjernelse af det uopløselige uorganiske salt. Derefter koncentreredes filtratet efterfulgt af destillation under reduceret tryk til fjernelse 15 af den lavt kogende fraktion, hvorved opnåedes 12,7 g (udbytte: 90%) af en farveløs olie med kogepunkt 153 til 156°C/0,5 mmHg.

Det således opnåede produkt bekræftedes at være 2-n-butoxymethylen- 3.3- di-n-butoxypropannitril ud fra analyserne ved NMR, IR og MS.

20 Eksempel 2 I det samme apparat som i eksempel 1 indførtes 8,25 g (50 mmol) natriumsalt af 2-hydroxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril og 120 g n-butanol. Under omrøring ved stuetemperatur tilsattes gradvis 80 g (hy-drogenchlorid 100 mmol) af en 4,6 vægtprocent opløsning af hydrogen-25 chlorid i n-butanol. Efter omrøring i en time opvarmedes blandingen under reduceret tryk på 23 til 25 mmHg, og væsketemperaturen holdtes på 43 til 45eC til bortestillering af en sådan lavtkogende fraktion som alkohol og vand. Efter start af bortdestiHeringen fortsattes reaktionen i to timer, hvorved der opnåedes 130 g destillat.

30 Efter afkøling underkastedes reaktionsblandingen gaschromatografisk analyse ifølge en intern standardmetode til kvantitativ bestemmelse. Som resultat blev det bekræftet, at der var fremstillet 2-n-butoxymethylen- 3.3- di-n-butoxypropannitril i et.udbytte på 92%.

35 Eksempel 3 I samme apparat som i eksempel 1 indførtes 7,47 g (30 mmol) natriumsalt af 2-hydroxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril og 40 g n-butanol. Under omrøring ved stuetemperatur tilsattes gradvis 1,73 g (17 7 mmol) kone. svovlsyre. Efter omrøring i en time opvarmedes blandingen under reduceret tryk på 33 til 35 mmHg, og væsketemperaturen holdtes på 50 til 52°C til bortdestillering af lavtkogende fraktioner som n-butanol og vand. Efter start af bortdestiHeri ngen tilsattes gradvis 160 g n-5 butanol dråbevis i løbet af 3 timer, mens temperatur og tryk holdtes på samme niveau som ovenfor, og reaktionen fortsattes i yderligere 0,5 time, hvorved der ialt opnåedes 160 g destillat.

Efter afkøling underkastedes reaktionsblandingen kvantitativ analyse på samme måde som i eksempel 2. Som resultat blev det bekræftet, at 10 der var fremstillet 2-n-butoxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril i et udbytte af 93%.

Eksempel 4 I samme apparat som i eksempel 1 indførtes 3,86 g (20 mmol) na-15 triumsalt af 2-hydroxymethylen-3,3-diethoxypropannitril, 100 g ethanol og 100 g n-hexan. Under omrøring ved stuetemperatur sattes gradvis 1,22 g (12 mmol) kone. svovlsyre dråbevis dertil. Efter omrøring i en time opvarmedes blandingen under sædvanligt tryk, og en sådan lavtkogende fraktion som ethanol, n-hexan og vand bortdestilieredes ved en desti 11a-20 tionstemperatur på 56 til 58°C. Efter start af bortdestillationen tilsattes dråbevis en blanding af 250 g ethanol og 900 g n-hexan i løbet af 6 timer, mens destillationstemperaturen holdtes på samme niveau, og reaktionen fortsattes i yderligere 1 time, hvorved der ialt opnåedes 1250 g destillat.

25 Derefter behandledes reaktionsblandingen på samme måde som i eksempel 1, hvorved der opnåedes 3,58 g (udbytte: 90%) af en farveløs, transparent olie med kogepunkt ved 120 til 123°C/2 mmHg. Det således opnåede produkt bekræftedes at være 2-ethoxymethylen-3,3-diethoxypropannitril i-følge analyserne ved NMR, IR og MS.

30

Eksempel 5 I samme apparat som i eksempel 1 indførtes 7,47 g (30 mmol) natriumsalt af 2-hydroxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril og 200 g n-butanol. Under omrøring af blandingen ved stuetemperatur tilsattes grad-35 vis 1,73 g (17 mmol) kone. svovlsyre dråbevis dertil. Efter omrøring i en time holdtes væskeblandingens temperatur på 50 til 52eC, og reaktionen fortsattes i 3,5 time.

Efter afkøling underkastedes reaktionsblandingen kvantitativ analy- 8

DK 159432 B

se på samme måde som i eksempel 2 til bekræftelse af, at der var fremstillet 2-n-butoxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril i et udbytte på 57%.

5 Eksempel 6 I en 300 ml autoklav af rustfrit stål anbragtes 16,6 g (200 mmol) 3-methoxy-2-propennitril, 13,0 g (240 mmol) natriummethylat, 12,8 g (400 mmol) methanol og 65 ml toluen. Efter at reaktionssystemets atmosfære var erstattet af nitrogen, opvarmedes blandingen til ca. 40°C under om-10 røring, og CO trykkedes ind i autoklaven, således at trykket kunne være ca. 50 kg/cm G. Det konsumerede CO blev suppleret kontinuert, og reaktionen fortsatte i 3 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen udren-sedes gassen i autoklaven, og reaktionsblandingen overførtes fuldstændigt til en 300 ml firehalset kolbe forsynet med et calciumchloridrør, 15 omrører, ti1drypningstragt og et termometer. Under opretholdelse af væsketemperaturen på ca. 20eC eller mindre sattes 30,3 g (240 mmol) dimethyl svovl syre dråbevis dertil i løbet af 30 minutter under omrøring af kolbens indhold, og reaktionen udførtes ved ca. 50eC i ca. 4 timer.

Efter at reaktionsblandingen var afkølet, og den uopløselige sub-20 stans var fjernet ved filtrering, vaskedes det opsamlede uopløselige stof med toluen, og vaskevæsken kombineredes med filtratet efterfulgt af vask med 50 vægtprocent vandig natriumhydroxid og derefter med vand. Efter tørring over natriumsulfat inddampedes toluenlaget derefter under reduceret tryk til fjernelse af lavtkogende fraktioner, hvorved der op-25 nåedes 17,6 g (udbytte: 56%) af en farveløs transparent olie, kogepunkt 104-106°C/mm Hg.

Det således opnåede produkt bekræftedes at være 2-methoxymethylen- 3,3-dimethoxypropannitril ifølge analyser ved NMR, IR og MS.

30 Eksempel 7 I en 200 ml kolbe forsynet med kondensator anbragt nedadrettet anbragtes 50,0 g (0,32 mol) 2-methoxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril og 20,0 g (0,32 mol) ethylenglycol. Dernæst opvarmedes blandingen på et bad, der holdtes på 100°C i 2 timer under atmosfærisk tryk til bortde-35 stil lering af methanol. Derefter inddampedes den resulterende blanding under reduceret tryk til fjernels.e af en fraktion, der kogte ved lav temperatur, efterfulgt af fraktionering, hvorved der opnåedes 33,0 g (udbytte: 67%) af en farveløs transparent olie med kogepunkt ved 133 - 9

DK 159432 B

135°C/2mmHg. Det således opnåede produkt bekræftedes at være methoxy-methylencyanoacetaldehydethylenacetat ifølge analyser ved NMR, IR og MS.

Eksempel 8 5 I et blandet opløsningsmiddel af 100 ml toluen og 50 ml methanol opløstes 7,85 g (50 mmol) 2-methoxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril.

Til den resulterende blanding sattes 9,65 g (50 mmol) af en 28 vægtprocent opløsning af natriummethyl at i methanol, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 1/2 time, Derefter koncentreredes reaktionsblandingen 10 under reduceret tryk til fjernelse af methanol ved destillation. Til den resulterende remanens sattes 25 ml vand, og toluenlaget fraskiltes efterfulgt af tørring over vandfrit natriumsulfat. Den således tørrede toluenopløsning destilleredes, hvorved der opnåedes 8,50 g (45 mmol) 2-dimethoxymethyl-3,3-dimethoxypropannitril som en farveløs transparent o-15 lie med kogepunkt ved 90 - 93°C/2 mmHg.

Eksempel 9 I 100 ml n-butanol opløstes 8,49 g (30 mmol) 2-n-butoxymethylen- 3,3-di-n-butoxypropannitril. Til den resulterende opløsning sattes 0,87 20 g (9 mmol) natrium-n-butylat ved stuetemperatur, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Derefter neutraliseredes reaktionsblandingen med en opløsning af svovlsyre i butanol, og det resulterende uorganiske salt fjernedes ved filtrering. Filtratet destilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 9,10 g (25 mmol) 2-di-n-butoxymethyl-25 3,3-di-n-butoxypropannitril som en farveløs transparent olie med kogepunkt 170 - 175*C/2 mmHg.

I de efterfølgende eksempler er udgangsmaterialerne opnået ved en af de fremgangsmåder, der er beskrevet i eksemplerne 1 til 6 og i synteseeksemplerne 1 og 2.

30

Eksempel 10 I en 50 ml firehalset kolbe forsynet med calciumchloridrør, termometer og tilbagesvalingskondensator anbragtes 11,6 g (60 mmol) af en 28 vægtprocent opløsning af natriummethyl at i methanol og 10 ml methanol.

35 Dertil sattes under omrøring 5,67 g acetamidin, hydrochlorid (60 mmol), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter tilsattes 7,85 g (50 mmol) 2-methoxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril, og blandingen opvarmedes og til bagesval edes i 5 timer. Efter at

DK 159432 B

10 reaktionen var tilendebragt, afkøledes reaktionsblandingen, hvorefter det uopløselige natriumklorid fjernedes ved filtrering. Efter koncentrering af opløsningsmidlet, methanol, sattes 50 ml vand dertil, og blandingen ekstraheredes 4 gange med 20 ml methylenchlorid. Efter at 5 ekstrakten var tørret over natriumsulfat, fjernedes natriumsulfatet ved filtrering, og filtratet koncentreredes til tørhed, hvorved der opnåedes et hvidt råt krystallinsk produkt. Det således opnåede produkt rekrystalli seredes fra et blandet opløsningsmiddel af 50 ml hexan og 25 ml toluen, hvorved der opnåedes 8,05 g (udbytte: 88%) 2-methyl-4-amino-10 5-dimethoxymethylpyrimidin med smeltepunkt ved 102-104°C.

Eksempel 11 I det samme reaktionsapparat som i eksempel 10 anbragtes 11,6 (60 mmol) af en 28 vægtprocent opløsning af natriummethylat i methanol. Der-15 til sattes under omrøring 5,67 g (60 mmol) acetamidin, hydrochlorid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Derefter tilsattes 9,45 g (50 mmol) 2-dimethoxymethyl-3,3-dimethoxypropannitril, og blandingen opvarmedes og til bagesvaledes i 5 timer. Efter at reaktionen var tilendebragt, afkøledes reaktionsblandingen, og det uopløselige natrium-20 chlorid fjernedes ved filtrering. Filtratet analyseredes ved gaskromatografi ifølge intern standardmetode. Som resultat bekræftedes det, at der var dannet 8,51 g (udbytte: 93%) 2-methyl-4-amino-5-dimethoxymethyl-pyrimidin.

25 Eksempel 12

Et forsøg udførtes på samme måde som i eksempel 11 med undtagelse af, at en blanding indeholdende 3,31 g 2-dimethoxymethyl-3,3-dimethoxy-propannitril (17,5 mmol) og 5,10 g (32,5 mmol) 2-methoxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril anvendtes i stedet for 2-dimethoxymethyl-3,3-30 dimethoxypropannitril. Udbytttet af 2-methyl-4-amino-5-dimethoxymethyl-pyrimidin var 91%.

Eksempel 13 I samme apparat som i eksempel 10 anbragtes 2,84 g (30 mmol) acet-35 amidin, hydrochlorid og 15 ml ethanol. Dertil sattes under omrøring 2,04 g (30 mmol) natriumethylat, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter tilsattes en blanding indeholdende 2,45 g (10 mmol) 2-diethoxymethyl-3,3-diethoxypropannitril og 2,99 g (15 mmol) 2- 11

DK 159432 B

ethoxymethylen-3,3-diethoxypropannitril, og blandingen opvarmedes efterfulgt af tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling fjernedes natrium-chlorid, og filtratet underkastedes gaschromatografisk analyse. Udbyttet af 2-methyl-4-amino-5-diethoxymetylpyrimidin var 88%.

5

Eksempel 14 I samme apparat som i eksempel 10 sattes 2,84 g (30 mmol) aceto-amidin, hydrochlorid til en n-butanolopløsning af natriumbutylat, som var fremstillet med 0,69 g (30 mg atomer) natrium og 15 ml butanol, og 10 blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Derefter tilsattes 7,08 g (25 mmol) 2-n-butoxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril, og blandingen opvarmedes. Den resulterende blanding omrørtes så under opvarmning til ca. 90°C i 5 timer. Efter afkøling fjernedes natrium-chlorid, og den tilbageblevne væske underkastedes gaschromatografisk a-15 nalyse til kvantitativ bestemmelse. Udbyttet af 2-methyl-4-amino-5-di-n-butoxymethylpyrimidin var 85%.

Eksempel 15

Et forsøg udførtes på samme måde som i eksempel 10 med undtagelse 20 af, at 9,40 g (60 mmol) benzamidin, hydrochlorid, anvendtes i stedet for acetamidin, hydrochlorid, hvorved der opnåedes hvide rå krystaller. De således opnåede krystaller rekrystalli seredes fra et blandet opløsningsmiddel af hexan og toluen (volumenforhold 2:1), hvorved der opnåedes 10,4 g (udbytte: 85%) 2-phenyl-4-amino-5-dimethoxymethylpyrimidin med et 25 smeltepunkt på 116-118°C.

Eksempel 16

Et forsøg udførtes på samme måde som i eksempel 11 med undtagelse af, at 7,75 g (50 mmol) methoxymethylencyanoacetaldehydethylenacetal an-30 vendtes i stedet for 2-dimethoxymethyl-3,3-dimethoxypropannitril. Udbyttet af ethylenacetal af 2-methyl-4-amino-5-formylpyrimidin var 83%.

Eksempel 17

Et forsøg udførtes på samme måde som i eksempel 11 med undtagelse 35 af, at 4,83 g (60 mmol) formamidin, hydrochlorid anvendtes i stedet for acetamidin, hydrochlorid. Udbyttet af 4-amino-5-dimethoxymethylpyrimidin var 90%.

DK 159432 B

12

Eksempel 18

Et forsøg udførtes på samme måde som i eksempel 11 med undtagelse af, at 6,51 g (60 mmol) propioamidin, hydrochlorid anvendtes i stedet for acetamidin, hydrochlorid. Udbyttet af 2-ethyl-4-amino-5-dimethoxy-5 methylpyrimidin var 89%.

Eksempel 19 I en 200 ml firehalset kolbe forsynet med omrører, tildrypnings-tragt, termometer og kondensator anbragt nedadrettet indførtes 8,25 g 10 (50 mmol) natriumsalt af 2-hydroxymethylen-3,3-dimethoxypropannitril og 60 g n-butanol. Gradvis sattes dråbevis til blandingen under omrøring 2,76 g (27 mmol) kone. svovlsyre. Efter omrøring i en time hævedes blandingens temperatur under reduceret tryk på 33 til 35 mmHg og holdtes på 50 til 52°C for at bortdestiliere en sådan lavtkogende fraktion som al-15 kohol og vand. Efter desti 11ationsstarten tilsattes 160 g n-butanol dråbevis i løbet af 2 timer, mens temperatur og tryk holdtes på samme niveau, og reaktionen fortsattes i yderligere 30 minutter, hvorved der i-alt opnåedes 160 g destillat, da opvarmningen var standset, og reaktionssystemet var kommet tilbage på sædvanligt tryk. Derefter erstatte-20 des den nedadrettet anbragte kondensator med en tilbagesvalingskondensator med et calciumchloridrør. Så tilsattes gradvis en blanding af 5,20 g (55 mmol) acetamidin, hydrochlorid og 30,0 g (62,5 mmol) af en 20 vægtprocent opløsning af natrium-n-butylat i n-butanol, der havde været omrørt under reduceret tryk i tør atmosfære i 30 minutter, dråbevis og un-25 der omrøring til kolben fra tildrypningstragten.

Herefter hævedes blandingens temperatur, og den resulterende blanding omrørtes under opvarmning til 85-90°C i ca. 4 timer.

Efter afkøling fjernedes natriumchloridet ved filtrering, og det således opnåede filtrat underkastedes kvantitativ analyse ved gaschroma-30 tografi. Som resultat konstateredes, at 11,0 g (41,2 mmol) 2-methyl-4-amino-5-di-n-butoxymethylpyrimidin var opnået. Udbyttet af produktet er 82% baseret på udgangsmaterialet, d.v.s. natriumsalt af 2-hydroxy-methylen-3,3-dimethoxypropannitril.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-5-dialkoxymethyl-pyrimidinderivater med den almene formel 5 Y ¥ /O«1 OR 10 hvori R1 og R2 kan være ens eller forskellige, og hver især repræsenterer en lavere al kylgruppe, eller R1 og R2 udgør tilsammen en lavere alkylengruppe, og R6 repræsenterer et hydrogenatom, en lavere al kylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en 15 lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe eller et halogenatom, KENDETEGNET ved, at man omsætter et propannitriIderivat med formel (I) eller (II)

20 R\ >CH-CH-CN (!) r2q/ L/or3 CH<or4 . 25 r3\ Ych-c-cn (11) r2c> 11 5 R υ CII-OR 30 hvori R1, R2, R3, R4 og R5 kan være ens eller forskellige, og hver især repræsenterer en lavere alkylgruppe, eller R1 og R2 tilsammen og/eller R3 og R4 tilsammen udgør en eller to lavere alkylen-grupper, med en amidin med den almene formel 35 6 /NH r6-c^ X™2 DK 159432 B M hvori R6 er som defineret ovenfor, ved en temperatur på 0 til 150°C under atmosfærisk eller overatmosfærisk tryk, idet amidinen anvendes i en mængde fra 0,5 til 10 mol pr. mol propannitril med formel (I) eller (II). 5

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1, Rz, R3, R4, R5 og R6 hver betyder en lavere al kylgruppe udvalgt blandt methyl, ethyl, propyl og butyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at ami dinen er udvalgt blandt formamidin, acetamidin, propioamidin, butano-amidin, pentanoamidin, benzamidin, toluamidin, ethylbenzamidin, propyl -benzamidin, methoxybenzamidin, ethoxybenzamidin, chlorbenzamidin og brombenzamidin. 15

4. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, at amidinen anvendes i form af et salt med en uorganisk eller organisk syre, hvilket salt omdannes til fri amidin i reaktionssystemet.

5. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-4, KENDETEG NET ved, at amidinen anvendes i en mængde på 1 til 5 mol pr. mol propannitril med formel (I) eller (II).

6. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-5, KENDETEG-

25 NET ved, at omsætningen udføres i 0,1 til 24 timer.

7. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-6, KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres i et inert opløsningsmiddel.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, at mængden af opløsningsmiddel, der anvendes, ligger i området fra 0,5 til 20 vægtdele pr. vægtdel af forbindelsen med formel (I) eller (II). 35