DK159434B - Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar - Google Patents
Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar Download PDFInfo
- Publication number
- DK159434B DK159434B DK142188A DK142188A DK159434B DK 159434 B DK159434 B DK 159434B DK 142188 A DK142188 A DK 142188A DK 142188 A DK142188 A DK 142188A DK 159434 B DK159434 B DK 159434B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- quinoxaline
- formula
- dihydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- -1 2,3-dihydroxy-6,7-dinitrobenzo (f) quinoxaline Compound Chemical class 0.000 claims description 22
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- ZXVMIXMNZKJWKB-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,4-dihydropyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC([N+]([O-])=O)=C21 ZXVMIXMNZKJWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- QOFBNPPNHMIVRZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-10-nitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical group N1C(=O)C(=O)NC2=C3C([N+](=O)[O-])=CC=CC3=C(Br)C=C21 QOFBNPPNHMIVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 101100095739 Arabidopsis thaliana SHH2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 8
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 4
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WMMJNDRCLVWVIF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N WMMJNDRCLVWVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUCAHYZXTKOWGI-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminonaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C(N)C(N)=CC=C21 HUCAHYZXTKOWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBNINYOMQBZQPI-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-nitronaphthalene-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1C#N BBNINYOMQBZQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWHCZHRELLYKSM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC(Br)=C21 LWHCZHRELLYKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- RSSZCIGSYOYUFP-UHFFFAOYSA-N 10-nitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C3C([N+](=O)[O-])=CC=CC3=CC=C21 RSSZCIGSYOYUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHWKQBZPOFIPNQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC=C21 JHWKQBZPOFIPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHNJUYPUTRGUBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1CCCC2=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=C(C#N)C=C21 VHNJUYPUTRGUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- BTEJYYHSAQZSCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminonaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CC=C21 BTEJYYHSAQZSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRVAUNRWDFQXCC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dioxo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound C1=CC(S(N)(=O)=O)=C2C(N)=CC3=NC(O)=C(O)N=C3C2=C1 RRVAUNRWDFQXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBBDRGOSQDTZTH-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-9-nitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC(Br)=C21 CBBDRGOSQDTZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPNXFGJTBMDAMA-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC([N+]([O-])=O)=C21 NPNXFGJTBMDAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- QXGWBURVBRKQCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-4-nitronaphthalen-2-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(=O)OCC)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC([N+]([O-])=O)=C21 QXGWBURVBRKQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEVLNCRSNSCDFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-8-nitronaphthalen-2-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C(NC(=O)C(=O)OCC)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 YEVLNCRSNSCDFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWWUZRWKSHLHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]naphthalen-2-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(=O)OCC)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 XUWWUZRWKSHLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNANVNAUJUTCRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-bromo-1-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]naphthalen-2-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC(=O)C(=O)OCC)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC(Br)=C21 QNANVNAUJUTCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBBWSUAQUSSGN-GSVOUGTGSA-N (2r)-4-amino-4-oxo-2-(phosphonomethylamino)butanoic acid Chemical compound NC(=O)C[C@H](C(O)=O)NCP(O)(O)=O LFBBWSUAQUSSGN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PTLWNCBCBZZBJI-RFZPGFLSSA-N (2r,3r)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN[C@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZLJRRFLZFIAXLY-SCSAIBSYSA-N (4R)-4-amino-5-oxo-5-(phosphonomethylamino)pentanoic acid Chemical compound N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)NCP(O)(O)=O ZLJRRFLZFIAXLY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWQFOFFIPJQCI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC=C21 ACWQFOFFIPJQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGMZINJJOCCDA-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrido[2,3-f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=NC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC=C21 CEGMZINJJOCCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAUBAHCRPSDMZ-UHFFFAOYSA-N 10-amino-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C3C(N)=CC=CC3=CC=C21 AOAUBAHCRPSDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDXGUPBULAYCL-UHFFFAOYSA-N 10-amino-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione 2,3-dioxo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-10-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C=1N=C(C(=NC1C=C2)O)O.C(#N)C2=CC=CC1=C2C=2N=C(C(=NC2C=C1)O)O QSDXGUPBULAYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGGCJOFJSEXNA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1,4,7,8,9,10-hexahydrobenzo[f]quinoxaline-5-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C(CCCC1)=C1C=C2C(=O)N FRGGCJOFJSEXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRDTONBLXGZPM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC(C#N)=C21 VPRDTONBLXGZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJRLHFPIVQYCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-6-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC3=NC(O)=C(O)N=C3C2=C1 IDJRLHFPIVQYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- MMIXHYFPKVUVIB-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminonaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CC(S(N)(=O)=O)=C21 MMIXHYFPKVUVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKAZNLYPMXLFB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitro-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2[N+]([O-])=O KBKAZNLYPMXLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C2=C1 HDIRDIWTOYQFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMVSZSMGOKMTDP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1CCCC2=C(N)C(N)=CC=C21 DMVSZSMGOKMTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIPFCXOSUIWJFT-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminonaphthalene-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CC=C21 ZIPFCXOSUIWJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWXSLOJBBUNAQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-[(4-chlorophenyl)diazenyl]naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC2=C(S(N)(=O)=O)C=CC=C2C(N)=C1N=NC1=CC=C(Cl)C=C1 MGWXSLOJBBUNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLAXMFJCQKHFS-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1S(N)(=O)=O OSLAXMFJCQKHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBGWPAXFIVDYOA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1Br SBGWPAXFIVDYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTAPOGSLQBJRF-UHFFFAOYSA-N 5-bromonaphthalene-1,2-diamine Chemical compound BrC1=CC=CC2=C(N)C(N)=CC=C21 YKTAPOGSLQBJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUAHTFCFMHLMG-UHFFFAOYSA-N 6,10-dinitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C3C([N+](=O)[O-])=CC=CC3=C([N+]([O-])=O)C=C21 PBUAHTFCFMHLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOHBGFWSZEBOR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C(N=C(C(O)=N3)O)C3=CC([N+]([O-])=O)=C21 CDOHBGFWSZEBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYGURFQXMHEBD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,4,7,8,9,10-hexahydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1)=C1C=C2N OBYGURFQXMHEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHNKLDKALMLFR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC3=NC(O)=C(O)N=C3C2=C1 DIHNKLDKALMLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJXWJJLJZZYHT-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,4,7,8,9,10-hexahydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1CCCC2=C1C(NC(=O)C(=O)N1)=C1C=C2[N+](=O)[O-] ZCJXWJJLJZZYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZGGBYVXWGJDP-UHFFFAOYSA-N 6-nitrobenzo[f]quinoxaline-7-sulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC2=NC=CN=C2C2=C1C(S(=O)(=O)N)=CC=C2 ROZGGBYVXWGJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNVYEBKIWYVSZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,4-dihydrobenzo[f]quinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC1=C2C=CC=C1Br YCNVYEBKIWYVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- LJESXTQZEILLST-UHFFFAOYSA-N C(=O)(C(=O)OCC)NC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)[N+](=O)[O-].C(=O)(C(=O)OCC)NC1=C(C2=C(C=CC=C2C=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C(=O)(C(=O)OCC)NC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)[N+](=O)[O-].C(=O)(C(=O)OCC)NC1=C(C2=C(C=CC=C2C=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] LJESXTQZEILLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N D-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- IWJKECHOYWZMEO-UHFFFAOYSA-N NC=1C2=C(C=3N=C(C(=NC3C1)O)O)CCCC2.C(#N)C=2C1=C(C=3N=C(C(=NC3C2)O)O)CCCC1 Chemical compound NC=1C2=C(C=3N=C(C(=NC3C1)O)O)CCCC2.C(#N)C=2C1=C(C=3N=C(C(=NC3C2)O)O)CCCC1 IWJKECHOYWZMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000158147 Sator Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N [C].CCO Chemical class [C].CCO XTUNVEMVWFXFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ABFQTBHYLWSPCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1,8-dinitronaphthalen-2-yl)amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C21 ABFQTBHYLWSPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- BUTPBERGMJVRBM-UHFFFAOYSA-N methanol;methylsulfinylmethane Chemical compound OC.CS(C)=O BUTPBERGMJVRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009782 synaptic response Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 159434 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte, terapeutisk aktive quinox-alinforbindelser, en fremgangsmåde til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske præparater hvori forbindelserne indgår.
5
Quinoxalinforbindelserne ifølge opfindelsen har den generelle formel I
OH
10 JL/0H
rT
<i> CHki z y b1 15 R2 hvor -A- sammen med de to kulstofatomer benævnt 1 og 2 er valgt blandt " μ & Η» R3 25
1 2 og hvor R betegner H, halogen, Νϊ^, NO2 eller CONI^, og R
og R^ uafhængigt betegner H, halogen, CN, NH«, NO«, eller 1 2 Δ Δ SO2NH2, forudsat mindst én af R eller R betegner andet end H når betegner H og -A-, sammen med kulstofatomerne, 30 benævnt 1 og 2, betegner benzen, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
De omhandlede quinoxalinforbindelser kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man: 35
DK 159434B
2
a) omsætter en forbindelse med formlen II
nh2 5 -¥VNHz A 1(J1 (II) R2 10 1 2
hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2, R , R
3 og R har ovennævnte betydninger, med oxalsyre eller et reaktivt derivat heraf, til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 15
b) refluxer en forbindelse med formlen III
NHCOCOOR* 20 -JL ^NHCOCOOR* 25 1 2
hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2, R , R
3 — — A
og R har de ovenfor definerede betydninger og R er lavere alkyl i en uorganisk syre, til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 30
c) nitrerer en forbindelse med formlen IV
OH
kV
35 1/lyN
QPC ,< (1V) i1 Rl 3
DK 159434 B
hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2 har oven- 12 3 nævnte betydning og mindst en af R ', R ' og R ' er hydro- 12 3 gen og de andre har samme betydning som hhv. R , R og R , til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 5
d) reducerer en forbindelse med formlen V
OH
Jf" I 9i? R2 15 hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2 har oven- 12 3 nævnte betydning og mindst en af R '', R '’ og R ’' er ni- 12 3 tro og de andre har samme betydning som hhv. R , R og R , til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor mindst 12 3 20 en af R , R og R er amino, eller
e) omsætter en forbindelse med formlen VI
OH
25 1 yOH
fY
HA/1 (vi) CDC, *T K1 30 fj21^ hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2 har oven- 2 3 + nævnte betydning og mindst en af R og R er N, og 2 3 z den anden har samme betydning som hhv. R og R , med kalium- 35 tetracyanonickelat, til dannelse af en forbindelse med form- 2 3 len I, hvori mindst en af R og R er CN.
4
DK 159434 B
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder et farmaceutisk acceptabelt bærestof og en quinoxalinforbindelse ifølge krav 1 med formlen I
5 *
OH
jeV” 2 I R1 R2 hvor -A- sammen med de to kulstofatomer benævnt 1 og 2 er 15 valgt blandt R r3
1 2 og hvor R betegner H, halogen, NHg, NO2 eller CONI^, og R
og R^ uafhængigt betegner H, halogen, CN, NH0, N09, eller 1 2 ^ ^ 25 SO2NH2, forudsat mindst én af R eller R betegner andet end H når -A-, sammen med kulstofatomerne, benævnt 1 og 2, betegner benzen, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
Opfindelsen angår også en anvendelse af en quinoxalinforbin-30 delse ifølge krav 1, der er ejendommelig ved at den har formlen I som angivet ovenfor.
L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og et antal nært beslægtede aminosyrer har alle evnen til at aktivere neuroner i central-35 nervesystemet (CNS). Biokemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske studier har dokumenteret dette og vist, at sure aminosyrer er transmittere for den overvejende del af exci- 5
DK 159434 B
tatoriske neuroner i CNS hos pattedyr.
Interaktion med glutaminsyre-medieret neurotransmission anses for en nyttig indfaldsvinkel i behandlingen af neurolo-5 giske og psykiatriske sygdomme. Kendte antagonister af exci-tatoriske aminosyrer, såsom 2-amino-7-phosphonoheptansyre, β-D-aspartylamino-methylphosphonat og alpha-D-glutamylamino-methylphosphonat har således vist stærke antiepileptiske og muskelafslappende egenskaber (A. Jones et al., Neurosci.
10 Lett. 45, 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985) ).
Det er foreslået, at akkumulering af extracellulære excita-toriske og neurotoxiske aminosyrer, efterfulgt af hypersti-15 mulering af neuroner, kan forklare den degenerering af neuroner som ses ved neurologiske sygdomme som Huntingtons chorea, Parkinsonisme, epilepsi, senil demens, og manglende mental og motorisk præstationsevne efter hjerneiskæmi, iltmangel og hypoglycemi (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 20 517-19 (1976) og R. Simon et al.. Science, 226, 850-2 (1984).
Excitatoriske aminosyrer virker via specifikke receptorer, som er postsynaptisk eller præsynaptisk placeret. Sådanne receptorer underopdeles for øjeblikket for nemheds skyld i 25 tre grupper, baseret på resultater af elektrofysiologiske og neurokemiske undersøgelser: 1^ NMDA (N-methyl-D-aspartat) receptorer, 2 quisqualatreceptorer, og 3 kainatreceptorer. L-glutaminsyre og L-asparaginsyre aktiverer formodentlig alle de ovennævnte typer af excitatoriske aminosyre-recep-30 torer og muligvis også andre typer af receptorer.
Resultatet af excitatoriske aminosyrers interaktion med post-synaptiske receptorer er en stigning i de intracellulære cGMP-værdier (G.A. Foster et al., Life Sci. 27, 215-21 35 (1980) ) og åbning af Na -kanaler (A. Luini et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. 78^, 3250-54 (1981)). Na+-influx i neuronerne vil depolarisere neuronmembranerne, igangsætte et aktions- 6
DK 159434 B
potentiale og endelig føre til frigivelse af transmittersubstansen fra nerveenden. Testforbindelsers virkning på ovennævnte sekundære respons på receptorinteraktion kan testes via simple in vitro systemer.
5
Ovennævnte opdeling af excitatoriske aminosyre-receptorer i NMDA, quisqualat, og kainat receptorer er primært baseret på følgende elektrofysiologiske og neurokemiske opdagelser.
10 1) N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer udviser høj selek tivitet overfor excitanten NMDA. Ibotensyre, L-homocystein-syre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidindicarboxylsyre (trans-2,3-PDA) udøver en stærk til moderat agonistisk aktivitet på disse receptorer. De mest kraftige og selektive 15 antagonister er D-isomererne af 2-amino-5-fosfon-carboxyl-syrer, f.eks., 2-amino-5-fosfon-valeriansyre (D-APV), og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens moderat antagonistisk aktivitet udvises af D-isomerer af langkædede 2-amino dicarboxylsyrer (f.eks.,D-2-amino-adipinsyre) og langkæde-20 de diaminodicarboxylsyrer (f.eks., diaminopimelinsyre). Det NMDA-inducerede synaptiske respons er blevet udførligt undersøgt i pattedyrs CNS, specielt i rygmarven (J.Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) og disse respons har 2+ vist at være stærkt inhiberet af Mg 25
Det er velkendt at NMDA-antagonister har krampehæmmende virkning på krampeanfald af forskellig oprindelse (Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984)), og at virkningen af substanserne i krampe-test stemmer godt overens med for-30 bindeisernes evne til at blokere NMDA-respons i in vivo og in vitro elektrofysiologiske eksperimenter (Watkins et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 165-204 (1981)).
NMDA-antagonister er derfor velegnede som antikrampemidler, 35 specielt som anti-epilepsimidler.
7
DK 159434 B
2) Quisqualat-receptorer aktiveres selektivt af quisqualat og andre potente agonister er AMPA (2-amino-3-hydroxy-5-me- thyl-4-isoxazolpropionsyre) og L-glutaminsyre. Glutaminsyre- diethylester (GDEE) er en selektiv, men meget svag antago- 2+ 5 nist. Quisqualat-receptorer er relativt ufølsomme for Mg
Det er velkendt at der eksisterer en excitatorisk aminosyre-projektion fra den prefrontale cortex til nucleus accumbens (en speciel del af forhjernen, der indeholder dopamin-neuro-10 ner) (Christie et al.,J. Neurochem. 45, 477-82 (1985) ).
Videre er det velkendt at glutamat regulerer den dopaminerge transmission i striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. i5, 479-86 (1983)) samt den med hyperaktivitet forbundne presyn-aptiske stimulation af dopamin-systemet med AMPA i nucleus 15 accumbens (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
Quisqualat antagonister er derfor nyttige som neuroleptika.
3) Kainat-receptorer. Excitatoriske respons overfor kainin-20 syre er relativt upåvirkede af antagonisme fra NMDA-antago- nister og GDEE, og det er foreslået, at kaininsyre aktiverer en tredie underklasse af sure aminosyrereceptorer. Visse lactoniserede derivater af kaininsyre er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neurose!. Lett. 23, 187-91 25 (1981)) og dipeptidet af 3-glutamyl-glycin viser også nogen 2+ 2+ selektivitet for kainat-receptorer. Ca men ikke Mg er en stærk hæmmer af kaininsyrehinding til receptoren.
En forbindelses affinitet til en eller flere af de forskel-30 lige typer af excitatoriske aminosyrereceptorer kan studeres i simple bindingseksperimenter. I korte træk går metoden ud på at inkubere en specielt udvalgt radioaktiv ligand og den specifikke substans, som skal undersøges, med hjerne-homogenat, som indeholder receptoren. Måling af receptormæt-35 ning foretages ved bestemmelse af den radioaktivitet, der er bundet til homogenatet og ved at fratrække den nonspeci-fikke binding.
8
DK 159434 B
Glutaminsyreanalogers indflydelse på sekundære effekter af glutamatreceptorinteraktioner, såsom på c-GMP dannelse og på Na+-efflux, kan studeres in vitro ved brug af hjerneskiver. Sådanne eksperimenter tilvejebringer informationer om 5 testsubstansernes effektivitet (agonist/antagonist). Dette er ikke tilfældet ved bindingsstudier, som kun giver information om forbindelsernes affinitet for receptoren.
Det er nu fundet, at guinoxalinforbindelserne ifølge opfin-10 delsen har affinitet for glutamatreceptorerne og er antagonister i forbindelse med disse typer af receptorer, hvilket gør dem nyttige i behandlingen af hvilket som helst af de talrige symptomer, som skyldes hyperaktivitet af excitato-riske aminosyrer.
15
Quisqualatreceptorbindingsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket 2-amino-3-hydroxy- 5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualatrecep-20 torer.
Quisqualat-antagonistaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vises ved deres evne til at antagonisere quisqualinsyrestimuleret Na+-efflux fra striataskiver fra 25 rotter.
Forbindelsernes NMDA-antagonistiske egenskaber illustreres ved at bestemme deres evne til at antagonisere NMDA-stimu- 3 leret H-GABA frigørelse fra dyrkede cortex neuroner fra 30 mus.
Forbindelsernes quisqualat-receptorbindingsaktivitet kan vises ved at bestemme ICgg-værdien, som repræsenterer den koncentration (yg/ml) som forårsager en fortrængning af 50% 35 af den specifikke ^H-AMPA binding.
DK 159434B
9
Quisqualat-antagonismen måles ved at bestemme den ECgQ-vær-di, som repræsenterer den koncentration som reducerer hastigheden af quisqualinsyre-stimuleret natrium-efflux med 50%.
5
Den NMDA antagonistiske aktivitet af forbindelserne kan vises ved at bestemme den IC,jq-værdi, som repræsenterer den koncentration (pg/ml) som hæmmer 50% af NMDA induceret 3 H-GABA frigørelse.
10 3H-AMPA binding(Test 1)
500 μΐ optøet cerebral cortical membran homogenat fra rot-15 ter i Tris-HCl (30 mM), CaCl2 (2,5 mM) og KSCN (100 mM) pH
7,1 blev inkuberet ved 0° C i 30 min. med 25 μΐ 3H-AMPA (5 nM slut-koncentrat) og testforbindelsen og buffer. Nonspeci-fik binding blev bestemt ved inkubation med L-glutaminsyre (600 μΜ slut-koncentration). Bindingsreaktionen blev stoppet 20 ved tilsætning af 5 ml is-kold buffer efterfulgt af filtre-ring gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og 2x5 ml vask med is-kold buffer. Bunden radioaktivitet blev målt ved scintillationstælling. IC^q blev bestemt ved Hill-analyse af mindst fire koncentrationer af testforbindelsen.
25 22 +
Antagonisme af quisqualinsyre-induceret Na -frigørelse (Test 2) 22 + 30 Skiver af rotte-striatum blev præinkuberet med Na i 30 22 + min. Efter Na ladningsperioden blev skiverne successivt og hvert minut overført gennem en serie rør hvert indeholdende 1,5 ml af en non-radioaktiv fysiologisk opløsning mættet med O^, ved hjælp af en kurveformet si. Quisqualin-35 syre (2 pg/ml) var tilstede i de sidste 5 rør, og testforbindelsen var tilstede i de samme 5 rør plus 3 forudgående rør. Mængden af radioaktivitet i hver udvaskningsrør, samt
DK 159434 B
10 mængden der var tilbage i skiverne ved afslutningen af eksperimentet, blev målt ved scintillationstælling. ECgQ-vær-dier blev beregnet ved Hili analyse fra mindst tre forskellige koncentrationer af testforbindelsen som koncentratio- 5 nen af testforbindelse, som reducerer efflux-hastigheden 22 + for Na -ioner til 50% af efflux-hastighedeen i fravær af testforbindelsen.
3 Hæmning af NMDA stimuleret H-GABA frigørelse fra dyrkede 10 muse cerebral cortex intemeuroner (Test 3)
Frigivelseseksperimenter foretages under anvendelse af den af Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)) beskrevne mo-15 del. Cerebral cortex intemeuroner dyrket i petriskåle (30 mm) tilsættes 100 pg/ml 3-vinyl-GABA en time før eksperimentet, for at hæmme nedbrydningen af GABA i neuronerne. 30 3 min. før eksperimentet sættes 5 pCi H-GABA til hver af kulturerne og efter denne præladningsperiode vaskes celler-20 ne to gange med en HEPES (N-2 Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfosyre) buffersalt (HBS) indeholdende 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2 og 6 mM D-glucose; pH 7 og anbragt i et superfusionssystem. Dette system består af en peristaltisk pumpe, der kontinuerligt 25 leverer 37°C termostateret superfusionsmedium fra en beholder i toppen af en lidt skråtstillet petriskål. Cellemonolaget på bunden af skålen er dækket med et stykke nylonsi for at lette spredningen af medium over cellelaget. Mediet opsamles kontinuerligt fra den lavestliggende del af skålen 30 og føres til en fractions-collector. Først overhældes cellerne med HBS i 15 min (flowhastighed 2 ml/min). Derefter stimuleres cellerne i 30 sek. hvert 4 min. ved at ændre superf usionsmedium ' et fra HBS til et tilsvarende medium indeholdende NMDA og antagonisten ifølge nedenstående plan: — 35 11
DK 159434 B
stimulation nr. 1: 3 pg/ml NMDA
stimulation nr. 2: 3 pg/ml NMDA +0,3 pg/ml antagonist 5 stimulation nr. 3: 3 pg/ml NMDA + 3 pg/ml antagonist
Testsubstancerne opløses i vand eller 48% ethanol. Den endelige ethanolkoncentration i prøven må ikke overstige 0,1%.
3 10 Frigørelse af H-GABA ved tilstedeværelse af NMDA (stimuleret frigørelse i cpm) korrigeres for middel basis frigørelse (cpm) før og efter stimulationen.
Den stimulerede frigørelse under tilstedeværelse af antago-15 nister udtrykkes relativt til den stimulerede frigørelse ved NMDA alene og IC^Q-værdien for antagonisten beregnes (koncentration ( g/ml) af testsubstancen, som hæmmer 50% af 3 NMDA induceret H-GABA frigørelse) enten fra en dosis repons kurve eller fra formlen: 20 ED5q = (anvendt testsubstans kone.) x - pg/ml rc° 1 — - 1 25 L Cx hvor CQ er stimuleret frigørelse i kontrolundersøgelse og C er den stimulerede frigørelse i testassayet. 25-75% hæm-
X
ning af NMDA stimulationen må være opnået, før beregning af 30 IC50*
Testresultater opnået ved testning af nogle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af nedenstående tabel 1.
35
DK 159434 B
12
Tabel 1 OH
rV
5 il N
<*X
R2 10 Test 1 Test 2 Test 3 -A- R1 R2 R3 ICgQ pg/tnl EC^ pg/nα ICgQ pg/ml 15 η N02 H 0,69 14 0,39 få£ H 1¾ H 1,1 23 «3 20 fgP H ND2 7-N02 0,06 2,8 0,3 fåT H l©2 10-ND2 0,85 0,97 25 £*** QT H N32 H 0,17 0,092 30 H ^ 1ίμΝ02 9,2 0/25 H N02 H 0,61 1,5 N02 ND2 H 0,47 0,76 ί 35
DK 159434 B
13
Tabel 1 (fortsat) 5 Test 1 Test 2 Test 3 -A- R1 R2 R3 pg/ml BC^ pg/ml 1¾ pg/ml
WjT CCNt^ Η H 1,27 1,8 10 ti* Η ΟΙ H 0,36 0,6 15 H H 0/92 3,8 *3 H ND2 7-502^ 0,05 20 (QT Η H 7-Br 14,0 FH H 7-CN 2,1
De farmaceutiske præparater eller kompositioner Indeholdende forbindelserne Ifølge opfindelsen, kan indgives til men-30 nesker eller dyr ad oral eller parenteral vej.
En effektiv mængde af den aktive forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf kan bestemmes i overensstemmelse med de sædvanlige faktorer, såsom arten af sygdommen, 35 hvor alvorlig den er, samt vægten af det pattedyr, der behøver behandling.
14
DK 159434 B
Konventionelle bærestoffer er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnet til parenteral eller enteral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
5
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyre monoglycerider og diglycerider, 10 pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose, og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparationer kan, om ønsket, steriliseres og blandes med hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserve-15 ringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
20 Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral indgivelse.
25 Ampuller er passende enhedsdoser.
Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/-eller et bærestof eller bindestof eller lignende er specielt velegnede til oral indgivelse. Bærestoffet er oftest lakto-30 se og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. .
En sirup, eliksir, eller lignende kan bruges i tilfælde hvor et sødet bærestof kan anvendes eller er ønskeligt.
35 Generelt dispenseres forbindelserne ifølge denne opfindelse i enhedsdosisform indeholdende 10-200 mg aktiv ingrediens i, eller sammen med et farmaceutisk acceptabel bærestof per 15
DK 159434 B
enhedsdosis.
Doseringen af forbindelserne ifølge denne opfindelse er 1-500 mg/dag, når indgivet til patienter, d.v.s. mennesker, 5 som et lægemiddel.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker, indeholder: 10 Kærnei
Aktiv forbindeisse (som fri for- ' 100 mg bindelse eller salt heraf)
Colloidal siliconedioxid (Aerosil®) 1,5 mg 15 Cellulose, microcryst. (Avicel®) 70 mg
Modificeret cellulosegummi (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg
Magnesium stearat 1 mg
Coating? 20 HPMC ca. 9 mg *
Mywacett 9-40 T® ca. 0,9 mg *
Acyleret monoglycerid brugt som plastiseringsmiddel 25 til film-coating
De frie forbindelser ifølge opfindelsen, der danner alkalimetal eller jordalkalimetalsalte kan anvendes i en sådan salt-form. Sådanne alkali-metal eller jordalkali-metalsalte 30 dannes normalt ved at omsætte dihydroxyquinoxalinforbindel-sen med en ækvivalent mængde eller mere af det udvalgte alkalimetal eller jordalkalimetal som hydroxid, oftest og bedst ved blanding ved tilstedeværelse af et neutralt opløsningsmiddel, hvorfra saltet kan bundfældes eller opsamles 35 på anden konventionel måde, f.eks. ved inddampning. Indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen er ofte at foretrække i form af et farmaceutisk acceptabelt vandopløseligt 16
DK 159434 B
alkalimetal eller jordalkalimetalsalt heraf, og oralt, rectal t, eller parenteralt i form af et farmaceutisk præparat, hvori det er tilstede sammen med en farmaceutisk acceptabel væske eller et fast bærestof eller fortyndingsmiddel.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortyndingsmiddel, formuleres til farmaceutiske kompositioner og enhedsdoser heraf, og kan i denne form anvendes i fast form, såsom tablet-10 ter eller fyldte kapsler, eller væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral brug, i form af suppositorier til rectal administration; eller i form af sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne 15 farmaceutiske kompositioner og enhedsdosisformer heraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enhedsdosisformer kan indeholde enhver passende effektiv glutamatantagonistisk mængde af den 20 aktive ingrediens svarende til den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 10-200 mg eller nærmere angivet 50-100 mg aktiv ingrediens, per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
25 På grund af deres høje grad af glutamatantagonistisk aktivitet og deres lave toxicitet, hvilket tilsammen betyder et yderst favorabelt terapeutisk index, kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives til et individ, f.eks. et menneske eller et dyr, der har behov for en sådan glutamatantagonis-30 tisk behandling, elimination, lindring, eller afhjælpning af et symptom, som er følsomt overfor ændring i glutamatsystemet, f.eks., epilepsi, psykose, demens, krampe, eller muskelstivhed, ofte bedst i form af et alkalimetal eller jordalkalimetalsalt heraf, jævnsides med, samtidig med, el-35 ler sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af en farmaceutisk komposition heraf, enten oralt, rectalt, eller 17
DK 159434 B
parenteralt (inklusiv subkutant), i en effektiv mængde. Passende doser er 1-500 milligram daglig, fortrinsvis 10-200 milligram daglig, og specielt 50-100 milligram daglig, afhængig af den faktiske indgivelsesmåde, form under hvilken 5 det administreres, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring. En sådan behandlingsmetode kan beskrives som behandling af et symptom, forårsaget af, eller relate-10 ret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere, hos en person der har behov herfor, hvilken behandling omfatter indgivelse af en neurologisk- effektiv mængde af en glutamatantagonistisk quinoxalinforbindelse ifølge opfindelsen til omtalte individ.
15
Af ovenstående fremgår det tydeligt, at denne opfindelse tilvejebringer nye neurologisk-effektive glutamatantagonis-tiske guinoxalinforbindelser og salte heraf, der har gunstige og uforudsigelige egenskaber, samt nye farmaceutiske 20 præparater indeholdende disse forbindelser, alle besiddende ovenstående mere specifikt omtalte karakteristika og fordele.
Opfindelsen vil nu blive beskrevet mere detaljeret med reference til nedenstående eksempler.
25
Eksempel 1 2,3-Dihydroxy-6-nitropyrido(2,3-f)quinoxalin 30
En opløsning af 500 mg ( 2,35 mmol) 2,3-dihydroxy-pyrido-(2,3-f)quinoxalin i 25 ml svovlsyre (95-97%) blev isafkølet, og 238 mg ( 2,35 mmol) kaliumnitrat blev tilsat. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 1/2 time og derefter ved 25°C i 4 h.
35 Reaktionsblandingen blev udhældt i 100 ml isvand. Bundfaldet blev filtreret fra og vasket med vand. Råproduktet blev omkrystalliseret (dimethylformamid - vand) hvilket gav 425 18
DK 159434 B
mg ( 70%) ren 2,3-dihydroxy-6-nitropyrido(2,3-f)quinoxalin, Snip. > 300°^½ NMR (DMSO-dg): 13,7 (2H,bred s), 9,0 (lH,d), 8,8 (lH,d), 7,86 (lH,s), 7,6 (IH, dobbel d).
5 Eksempel 2 7-Brom-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin
En blanding af l,0g (4,2 mmol) 1,2-diamino-5-bromnaphthalen 10 og 1,2 g (9,5 mmol) oxalsyredihydrat i 20 ml 4N saltsyre blev refluxet i 2,5 time. Efter afkøling til 25°C blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand. Råproduktet blev opløst i 200 ml 2N natriumhydroxid, og atter bundfældet med 4N saltsyre (til pH 1-2) hvilket gav 820 mg ( 67%) ren 7-15 brom-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin, Smp. > 300°C.*H NMR (DMSO-dg): 8,6 (lH,d), 7,8 (lH,d), 7,7 (lH,d), 7,4 (lH,d), 7,3 (IH,d).
Eksempel 3 20 a. 1,2-Diethoxalylamino-4-bromnaphthalen
En opløsning af 10,0 g ( 37,5 mmol) l-amino-4-brom-2-nitro-naphthalen i 700 ml ethylacetat blev hydrogeneret ved atm.
25 tryk med Ra-Ni (lOg) som katalysator. Da hydrogenoptagelsen var standset, blev katalysatoren filtreret fra. Filtratet blev tilsat 20 ml ( 154 mmol) triethylamin og derefter dråbevist en opløsning af 15 ml (135 mmol) ethyl oxalylchlorid i 50 ml tetrahydrofuran. Omrøring fortsatte ved 25°C i 1 30 time og derefter ved 100°C i 15 min. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet hvilket gav en olie. Råproduktet blev rørt med ethanol hvilket gav 13,1 g (73%) 1,2-die-thoxalylamino-4-bromnaphthalen som hvide krystaller, Smp.
164,5°C.ΧΗ NMR (DMSO-dg): 10,7 (IH,s), 10,3 (IH,s), 8,2 -35 (IH,s), 8,2-7,3 (4H,m), 4,3 (4H, dobbelt q), 1,4 (6H, dobbelt t).
19
DK 159434 B
b. 6-Brom-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin
En blanding af 2,0 g (4,6 mmol) l,2-diethoxalylamino-4-brom-naphthalen i 50 ml 2N saltsyre og 25 ml eddikesyre blev re-5 fluxet i 1,5 time. Efter afkøling til 25°C blev bundfaldet filtreret fra. Råproduktet blev rekrystalliseret (dimethyl-formamid-vand) hvilket gav 1,2 g ( 90%) ren 6-brom-2,3-dihy-droxybenzo(f )quinoxalin, Smp. > 300°^½ NMR (DMSO-dg): 8,8 (lH,m), 8,3 (lH,m), 7,87 (IH,s), 7,7 (2H,m).
10
Eksempel 4 6-brom-2,3-dihydroxy-9-nitrobenzo(f)quinoxalin og 6-brom-2,3-dihydroxy-10-nitrobenzo(f)quinoxalin 15
En opløsning af 3 g (10,3 mmol) 6-brom-2,3-dihydroxybenzo- (f)quinoxalin i 50 ml svovlsyre (96-98%) blev isafkølet og tilsat 1,1 g (10,9 mmol) kaliumnitrat. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 30 min. og derefter ved 25°C i 3 timer. Reak-20 tionsblandingen blev udhældt i 300 ml isvand hvilket gav ca. 3 g råprodukt. Rekrystallisering (dimethylformamid-me-thanol) gav 1,65 g af forbindelse A. Moderluden blev tilsat vand hvilket gav 1,2 g af et bundfald (forbindelse B). Forbindelse A blev rekrystalliseret (dimethylformamid-methanol) 25 hvilket gav 1,5 g ( 43%) ren 6-brom-2,3-dihydroxy-9-nitro-benzo(f)quinoxalin, Smp. > 300°C.^H NMR (DMSO-dg): 12,0 (2H,s), 8,5 (IH,s), 8,4 (lH,d), 8,0 (IH, dobbel d), 5,3 (IH,s). Forbindelse B blev rekrystalliseret (dimethylforma-mid-vand) hvilket gav 0,8 g ( 24%) ren 6-brom-2,3-dihydro-30 xy-10-nitrobenzo(f)quinoxalin, Smp. > 300°C.^H NMR (DMSO-dg): 12,6 (IH, bred s), 12,2 (IH, bred s), 8,3 (lH,t), 7,9 (lH,d), 7,8 (IH,S), 7,6 (lH,d).
35 20
Eksempel 5
DK 159434 B
2,3-Dihydroxy-6,7-dinitrobenzo(f)quinoxalin 5 2,3-Dihydroxybenzo(f)quinoxalin (1,1 g, 5 mmol) blev opløst i 25 ml kone. svovlsyre. Derefter blev der tilsat pulveriseret kaliumnitrat (1,0 g, 10 mmol) over 5 min. under omrøring over et Isbad. Blandingen blev omrørt natten over ved rumtemperatur og blev derefter udhældt i 100 ml is/vand. Bund-10 faldet blev isoleret, vasket med vand og tørret. Råblandingen (der bestod af 6,7- og 6,10-dinitroisomerer) blev kogt med 100 ml eddikesyre og filtreret mens det endnu var varmt. Denne procedure blev gentaget med 50 ml eddikesyre. Det næsten helt rene produkt (0,56 g) blev nu opløst i 15 ml 2N 15 natriumhydroxid, filtreret og atter bundfældet med 4M saltsyre hvilket gav 0,47 g (30%) ren titelforbindelse, Smp. > 300°C, IR (KBr): 1710 cm”1,1H-NMR (DMSO-dg): 7,83(t,J=8Hz, IH, H-9), 8,26 (s,lH,H-5), 8,33(d,J=8Hz, 1H,H-10), 9,03 (d,J=8Hz, H-8), 12,3 (bred s, IH,OH), 12,5 (bred s, IH, OH).
20
Eksempel 6 a. 1,2-Diethoxalylaminonaphthalen 25 1,2-Diaminonaphthalen (9,5 g, 0,06 mol) blev opløst i 100 ml tør tetrahydrofuran. Tør triethylamin (16,7 ml, 0,12 mol) blev tilsat, og derefter blev en opløsning af ethyl-oxalylchlorid (13,4 ml, 0,12 mol) i 50 ml tør tetrahydrofuran tilsat over 30 min. under omrøring ved 0°C. Efter 1 30 time ved 0°C blev blandingen refluxet i 1 time. Dernæst blev den afkølet på et isbad, og triethylamin hydrochlorid-et blev filtreret fra og vasket med tør tetrahydrofuran.
Det kombinerede organiske filtrat blev nu inddampet til tørstof, og inddampningsresten krystalliserede langsomt.
35 Råproduktet blev tritureret med vand, filtreret fra og vasket med æter hvilket gav 20,0 g (93%) næsten rent produkt, Smp. 149,7-151,1°C. Rekrystallisering fra ethylacetat/li- 21
DK 159434 B
groin (80-100°C) gav 16,7 g (78%) rent produkt, Smp. 149,9-152,0°C,1H-NMR (CDClg): 1,35 (t,J*7Hz,3H,CH3,l,38(t,J=7Hz,-3H,CH3), 4,28(q,J=7Hz,2H,CH2), 4,37(q,J=7Hz,2H,CH2), 7,17-7,93(m,6H,ArH), 9,27(bred s, ΙΗ,ΝΗ), 9,45(bred s, IH,NH).
5 b. 1,2-Diethoxalylamino-4-nitronaphthalen
En blanding af 1,2-diethoxalylaminonaphthalen (10,8 g, 0,03 mol) i 150 ml eddikesyre blev behandlet dråbevis med salpe-10 tersyre (1,24 ml, 0,03 mol, d 1,52) og omrørt natten over ved rumtemperatur. Derefter blev endnu en portion salpetersyre (2,0 ml, d 1,52) tilsat dråbevis, og blandingen blev omrørt i 17 timer ved rumtemperatur. Blandingen blev udhældt i 200 ml is/vand og det fremkomne bundfald blev isoleret 15 ved filtrering og vasket med vand, en lille smule kold ethanol og æter hvilket gav 3,3 g (27%) rent produkt, Smp.
183,0-184,0°C.
c. 2,3-Dihydroxy-6-nitrobenzo(f)quinoxalin 20
En suspension af l,2-diethoxalylamino-4-nitronapthalen (3,0 g, 7,4 mmol) i 100 ml 4M saltsyre blev refluxet under omrøring i 3 timer. Blandingen blev afkølet, og produktet blev isoleret ved filtrering og vasket med vand, ethanol og æter. 25 Resultat 1,8 g (94%), Smp. > 300°C, IR (KBr): 1710 cm"1, 1H-NMR (DMSO-dg): 7,47-7,83 (m, 2H, ArH), 8,21 (s, lH,H-5), 8,33-8,73 (m, 2H, ArH), 12,25 (s, IH,OH), 12,40 (s,IH,OH).
Eksempel 7 30 6-Amino-2,3-dihydroxybenzo(f jquinoxalin
En opløsning af stannochloriddihydrat (3,7 g, 16 mmol) i 10 ml conc. saltsyre blev tilsat dråbevis til en omrørt suspen-35 sion af 2,3-dihydroxy-6-nitrobenzo(f)quinoxalin (1,3 g, 5 mmol) i 8 ml kone. saltsyre. Derefter blev blandingen omrørt ved 60-70°C på et oliebad i 2 timer. Efter afkøling på is, 22
DK 159434 B
blev bundfaldet opsamlet, opløst i kogende vand (1 1), filtreret mens det endnu var varmt, og neutraliseret til pH 6 med fast natriumhydrogenkarbonat. Det gule produkt blev isoleret og atter krystalliseret fra DMF/vand, vasket med vand, 5 ethanol og æter og endelig tørret ved 110°C hvilket gav 0,90 g (63%) ren titelforbindelse, Smp. > 300°C, IR (KBr): 1690, 1640 and 1605 em"1,1H-NMR (DMSO-dg): 5,8 (bred s, 2H,NH2), 6,63(s,IH, H-5), 7,2-8,7 (m, 4H, ArH), 11,8 (bred S, 2H, 20H).
10
Eksempel 8 6-Cyano-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin 15 6-Amino-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin (0,23 g, 1 mmol) blev opløst i 1 ml kone. svovlsyre, og 10 ml vand blev tilsat dråbevis ved 0°C. Ved denne temperatur blev den fremkomne suspension diazoteret med natriumnitrit (90 mg, 1,3 mmol) i 2 ml vand. Efter omrøring ved 0°C i 30 min. blev 20 diazo-suspensionen justeret til pH 7 med natriumhydrogen carbonat, og en opløsning af kaliumtetracyanonickelat (0,65 g) i 10 ml vand blev tilsat i en portion. Omrøring fortsatte i 1 time ved 0°C, og derefter blev blandingen opvarmet over dampbad i 30 min. Efter afkøling på is, blev blandin-25 gen justeret til pH 5, og faststoffet blev opsamlet og vasket med vand og ethanol. Rekrystallisation fra DMF/vand med aktivt kul efterfulgt af tørring ved 110°C gav 80 mg (34%) ren titelforbindelse, Smp. > 300°C, IR (KBr): 2220 (CN), 1700 (C=0) og 1635 cm“1,1H-NMR (DMS0-dg): 7,3-8,7 (m.5H,ArH), 30 12,2(bred s, 2H, 20H).
Eksempel 9 a. 1,2-Diethoxalylamino-8-nitronaphthalen 35
En partiel suspension af 1,2-diethoxalylaminonaphthalen (1,79 g, 5 mmol) i 7 ml eddikesyre og 7 ml eddikesyreanhy- 23
DK 159434 B
drid blev behandlet dråbevis med en opløsning af salpetersyre (1,8 ml, 43 mmol, d 1,52) i 7 ml eddikesyre, under omrøring ved 0°C. Den fremkomne opløsning blev omrørt ved 0°C i 1 1/2 time og derefter hældt på 150 ml is/vand. Det 5 gule bundfald blev isoleret, tørret og atter krystalliseret fra ethanol med aktivt kul hvilket gav 0,67 g (33%) af den ønskede forbindelse, Smp. 173-175°C,1H-NMR (CDC13+ DMS0-dg), 1,43 (t,J=7 Hz, 6H,2 CHg), 4,40 (q,J-7Hz, 2H, CH2), 4,42 (q,J=7Hz, 2H, CH2), 7,3-8,4 (m, 5H, ArH).
10 b. 2,3-Dihydroxy-10-nitrobenzo(f)quinoxalin
En suspension åf l,2-diethoxalylamino-8-nitro-naphthalen (0,40 g, lmmol) i 20 ml 4M saltsyre blev refluxet under om-15 røring 121/2 timer. Blandingen blev afkølet, og produktet blev filtreret fra, vasket med vand og tørret hvilket gav 0,23 g (88%) titelforbindelse, Smp. > 300°C, IR (KBr): 1700 (C*0), 1635 cm_1,1H-NMR (DMS0-dg): 7,45-8,40 (m,5H, ArH), ca. 10,5-13,0 (bred s, IH, OH), 12,5 (bred s, IH, OH).
20
Eksempel 10 2,3-Dihydroxy-6,10-dinitrobenzo(f)quinoxalin 25 Fint pulveriseret kaliumnitrat (81 mg, 0,8 mmol) blev i løbet af få minutter tilsat en omrørt opløsning af 2,3-di-hydroxy-10-nitrobenzo(f)quinoxalin (0,21 g, 0,8 mmol) i 3 ml kone. svovlsyre ved 0°C. Efter omrøring natten over ved rumtemperatur, blev opløsningen udhældt i 50 ml is/vand.
30 Det gule bundfald blev isoleret, vasket med vand, tørret og rekrystalliseret fra 96% ethanol, hvilket gav 0,12 g (50%) af dinitroforbindelsen, Smp.> 300°C, IR (KBr): 1700 cm"1 (C=0),1H-NMR (DMS0-dg): 7,72 (t,J=8 Hz,l H,H-8), 8,10 (dd,J7_8*8Hz,J7_g=l Hz, IH, H-7), 8,23 (s,lH,H-5), 8.55 35 (dd,Jg_g=8Hz, Jg_7= 1Hz, lH,H-9), 12,9 (bred s, IH, OH, kun en ombyttelig proton kunne ses).
Eksempel 11 24
DK 159434 B
a. 2-Ethoxalylamino-l-nitronaphthalen 5 l-Nitro-2-naphthylamin (18,8 g, 0,1 mol) og tør triethylamin (14,0 ml, 0,1 mol) blev opløst 1 100 ml tør tetrahydrofuran. En opløsning af ethyloxalylchlorid (11,2 ml, 0,1 mol) 1 50 ml tør tetrahydrofuran blev tilsat dråbevis under omrøring ved 0°C. Omrøring fortsatte ved rumtemperatur i 2 timer, og 10 derefter ved refluxtemperatur i 1 1/2 time. Nu bestod blandingen af ureageret amin og det diacylerede produkt. Derfor tilsattes en yderligere equivalent af ethyloxalylchlorid (11,2 ml, 0,1 mol) i 25 ml tør tetrahydrofuran, og tør triethylamin (14,0 ml, 0,1 mol) blev tilsat dråbevis ved 0°C, 15 og blandingen blev refluxet i 3 timer. Efter afkøling på is, blev triethylaminhydrochloridet fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet til tørstof. Inddampningsresten, som krystalliserede ved triturering med 100 ml æter, gav 31,6 g rå diacyleret produkt. Krystallisering fra ca 400 ml 20 ethanol gav 21,6 g (75%) af det rene monoacylerede produkt, Smp. 139,3-139,6°C, 1H-NMR (CDClg): l,42(t,J=7 Hz,3H,CH ), 4,37 (q,J-7 Hz,2H,CH2), 7,2-8,4 (m,6H,ArH), 10,47 (bred s, ΙΗ,ΝΗ).
25 b^ 2-Ethoxalylamino-l.8-dinitronaphthalen 2-Ethoxalylamino-l-nitronaphthalen (11,5 g, 0,04 mol) blev opløst i 80 ml svovlsyre (d 1,84) ved portionsvis tilsætning, under kraftig omrøring over et isbad. Salpetersyre 30 (1,66 ml, 0,04 mol, d 1,52) i 20 ml svovlsyre (d 1,84) blev
tilsat dråbevis i løbet af 1 time ved 0°C, og blandingen blev omrørt ved denne temperatur i yderligere en time. Blandingen blev forsigtigt udhældt i 600 ml is/vand under kraftig omrøring. Det gule tørstof blev opsamlet, vasket med 35 vand, og kogt med 300 ml ethanol. Den varme suspension blev filtreret og det uopløste bundfald vasket med 200 ml æter hvilket gav 7,35 g (55%) titelforbindelse, Smp. 232,7-233,4°C
25
DK 159434 B
(eddikesyre),1H-NMR (DMSO-dg): 1,33 (t,J=7Hz,3H,CH3), 4,34 (q,J=7Hz,2H,CH2), 7,7-8,6 (m,5H,ArH), 11,12 (s,lH,NH).
c. 10-Amino-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin 5
En opløsning af 2-ethoxalylamino-l,8-dinitronaphthalen (3,33 g, 0,01 mol) i 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk med tilstedeværelse af 1 g 5% palladi-um-på-trækul i 1 1/2 time. Katalysatoren blev filtreret 10 fra, vasket med lidt Ν,Ν-dimethylformamid, og det kombinerede filtrat blev inddampet til tørstof. Inddampningsresten blev tritureret med 100 ml ethanol, og faststoffet blev opsamlet og tørret ved 100°C i 5 timer hvilket gav 1,83 g (81%) næsten ren aminoforbindelse, Smp.> 300°C, IR (KBr): 15 1685 cm"1, (C-O^H-NMR (DMSO-dg): 6,9-8,3 (m,8H,ArH + NH2+ OH), 12,2 (bred s, IH,OH).
Eksempel 12 20 10-Cyano-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin 10-Amino-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin (0,46 g,2 mmol) blev opløst i 2 ml kone. svovlsyre og 10 ml vand blev tilsat dråbevis ved 0°C. Ved denne temperatur blev den fremkom-25 ne suspension diazoteret med natriumnitrit (0,15 g, 2,1 mmol) i 4 ml vand. Efter omrøring ved 0°C i 20 min. blev der dråbevis i 10 min. tilsat en opløsning af kalium tetra-cyanonickelat (1,3 g) og natriumhydrogencarbonat (3 g) i 30 ml vand ; pH blev justeret til omkring 7 med 50 ml mæt-30 tet vandig natriumhydrogencarbonat, og blandingen blev omrørt ved 100°C i 1 time, og henstod natten over ved rumtemperatur. Det mørke bundfald blev isoleret, og extraheret med varm ethanol (4 x 50 ml). De kombinerede extrakter blev inddampet til omkring 20 ml, og 60 mg (13%) af cyanoforbin-35 delsen blev isoleret ved filtrering, Smp. > 300°C, IR (KBr): 2210 (CN), 1700 (C=0) cm"1.
Eksempel 13 26
DK 159434 B
7.8.9.10- Tetrahydro-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin 5 En suspension af 5,6-diamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen (0,32 g, 2 mmol) i 5 ml 4M saltsyre blev refluxet med oxalsyredihydrat (0,38, 3 mmol) i 5 timer. Efter afkøling, blev bundfaldet isoleret ved filtrering, vasket med vand, ethanol og æter hvilket gav 0,31 g (72%) titelforbindelse ; 10 Smp. > 300°C? IR (KBr): 1695 cm-1(C=0),1H-NMR (DMSO-dg): 1.5- 1,9 (m, 4H,2 x CH2), 2,5-2,8 (m,4H,2 x CH2), 6,63 (d,J=8Hz, IH, ArH), 6,83 (d,J«8Hz, IH, ArH), 10,94 (bred s, IH, OH), 11,77 (bred s, IH, OH) 15 Eksempel 14 7.8.9.10- Tetrahydro-2,3-dihydroxy-6-nitrobenzo(f)guinoxalin 7.8.9.10- Tetrahydro-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin (0,43 20 g, 2 mmol) blev opløst i 5 ml salpetersyre (d 1,48) ved portionsvis tilsætning, under kraftig omrøring på et salt/-isbad ved -10°C. Efter omrøring ved denne temperatur i 2 min., blev blandingen hældt på 50 ml is/vand. Bundfaldet blev filtreret fra, vasket med vand, en lille smule ethanol, 25 og æter hvilket gav 0,48 g (92%) af mononitroforbindelsen; Smp. > 300°C; IR (KBr); 1720cm”1, (C=0); 1H-NMR (DMSO-dg); 1.5- 1,9 (m, 4H, 2 x CH2), 2,5 - 3,0 (m, 4H, 2 x CH2), 7,50 (s, IH, H-5), 11,2 (bred s, IH, OH), 11,9 (bred s, IH, OH).
30 Eksempel 15 6-Amino-7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin
En opløsning af 7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroxy-6-nitro-35 benzo(f)quinoxalin (1,5 g, 5,7 mmol) i 50 ml N,N-dimethyl-formamid blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk og rumtemperatur ved tilstedeværelse af 5% palladium-på-kul. Kataly- 27
DK 159434 B
satoren blev filtreret fra, og filtratet blev inddampet til tørstof. Bundfaldet blev tritureret med vand, tørstoffet opsamlet og vasket med vand, og ethanol hvilket gav 1,2 g (90%) af aminoforbindelsen; Smp. > 300°C; ^H-NMR (DMSO-dg): 5 1,7-2,0 (m,4H,2xCH2), 2,5-2,8 (m,4H, 2 x CH2), 4,97 (bred s, 2H, NH2), 6,53 (s, IH, H-5), 10,5 (bred s, IH, OH), 11,4 (bred s, IH, OH).
Eksempel 16 10 6-Cyano-7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin 6-Amino-7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroxybenzo(f)quinoxalin (0,5 g, 2,2 mmol) blev opløst i 2-3 ml kone. svovlsyre, og 15 10 ml vand blev tilsat dråbevis ved 0°C. Ved denne tempera tur blev den fremkomne suspension diazoteret med natriumnitrit (0,18 g, 2,6 mmol) i 4 ml vand. Efter omrøring ved 0°C i 30 min., blev diazo-suspensionen justeret til pH 7 med fast f natriumhydrogencarbonat, og en opløsning af kalium 20 tetracyanonickelat (1,3 g) i 20 ml vand blev tilsat på en gang. Omrøring blev fortsat i 1 time ved 0°C, hvorefter blandingen blev varmet på dampbad i 1 time. Efter afkøling på is, blev blandingen justeret til pH 5-6, og faststoffet blev isoleret og vasket med vand. Extraktion af faststoffet 25 med varm ethanol gav 0,14 g (27%) af den ønskede cyanofor-bindelse; Smp. > 300°C, IR(KBr): 2220 (CN), 1700 cm-1 (C=0); H-NMR (DMSO-dg)= 1,6-1,9 (m, 4H, 2xCH2), 2,6-2,9 (m, 4H,2 x CH2), 7,18 (S, IH, H-5), ca 11,4 (bred s, 2H, 2xOH).
30 Eksempel 17 7.8.9.10- Tetrahydro-2,3-dihydro-5,6-dinitrobenzo(f)quinoxalin 7.8.9.10- Tetrahydro-2,3-dihydroxybenzo(fJquinoxalin (1,0 g, 35 4,6 mmol) blev opløst i 10 ml salpetersyre (d 1,48) ved portionsvis tilsætning, under kraftig omrøring på et isbad ved 0°C. Efter 3 timers omrøring ved 0°C, blev blandingen 28
DK 159434 B
hældt på 200 ml is/vand og omrørt 1 endnu en time. Bundfaldet blev filtreret fra, vasket med vand, en lille smule ethanol og æter, og tørret hvilket gav 1,34 g (95%) af den rene dinitroforbindelse. Forbindelsen sønderdeles gradvist 5 over 275°C?1H-NMR (DMSO-dg) 1,5-2,0 (m, 4H, 2x CH2), 2,4-2,9 (m, 4H, 2 x CH2), 11,5 (bred s, 2H, 2 x OH).
Eksempel 18 10 7-Cyano-l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dinitronaphthalen
Fast natriumnitrit (0,15 g, 2,2 mmol) blev tilsat 1,6 ml kone. salpetersyre under omrøring ved rumtemperatur. Temperaturen blev hævet til 70°C i cirka 10 min., og den fremkom-15 ne opløsning blev afkølet til 0°C på et isbad. En opløsning af 7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dinitronaphthalen (0,47 g, 2 mmol) i 5 ml varm iseddike blev tilsat dråbevis, under omrøring, mens temperaturen blev holdt under 40°C. Derefter blev opløsningen omrørt ved 0°C i 30 min., og en opløsning 20 af kaliumtetracyanonickelat (1,2 g) i 100 ml mættet natrium-hydrogencarbonat blev tilsat portionsvis under kraftig skumning. Efter omrøring i 1 time ved rumtemperatur, blev blandingen filtreret og bundfaldet blev vasket med vand og tør ret. Extraktion af det rå produkt i et Soxhlet apparat med 25 ligroin (100-140°C) gav 0,18 g (37%) titelforbindelse; IR(KBr): 2240 cm"1 (CN).
b. 5-Carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-2,3-dihydroxy-benzo(f)quinoxalin 30
En opløsning af 7-cyano-l,2,3,4-tetrahydro-5,6-dinitro-naph-thalen (0,18 g, 0,73 mmol) i ethanol blev hydrogeneret ved rumtemperatur og atmosfærisk tryk ved tilstedeværelse af 100 mg 5% palladium-på-trækul. Katalysatoren blev filtreret 35 fra, og filtratet blev inddampet til tørstof. Den faste ind-dampningsrest blev suspenderet i 10 ml 1M saltsyre, oxalsyre-dihydrat (0,15 g, 1,2 mmol) blev tilsat, og blandingen blev 29
DK 159434 B
refluxet i 3 timer. Efter afkøling blev faststoffet opsamlet og vasket med vand, ethanol og æter hvilket gav 80mg (42%) amid; Smp. > 300°C, IR(KBr):3360, 3220, 1690, 1650, 1620 cm”*; MS: m/e (relativ intensitet) 259 (M+,82), 242 (44), 5 231 (26), 214 (100).
Eksempel 19 2,3-Dihydroxy-6-sulphamoyl-benzo(f)quinoxalin 10
En blanding af l,0g (3,4 mmol) l,2-diamino-4-sulphamoyl-naph-talen og 1,0 (7,9 mmol) oxalsyredihydrat i 20 ml 2N HC1 blev refluxet i 2 timer. Efter afkøling til rumtemperatur blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand. Råproduk-15 tet blev rekrystalliseret fra dimethylformamid/vand hvilket gav 0,6g(50%) af titelforbindelsen, Smp. > 300°C, H NMR (DMSO-dg): l,22(2H,s), 8,7(2H,m), 8,2(lH,s), 7,7(4H,m).
Eksempel 20 20 a. l-Amino-5-cyano-2-nitronaphtalen
En opløsning af 1,6 g (5,9 mmol) l-amino-5-brom-2-nitronaph-thalen i 50 ml dimethylformamid tilsattes 1,1 g (11,8 mmol) 25 kobbercyanid. Reaktionsblandingen blev refluxet i 5 timer, og derefter hældt i en opløsning af 2,5 ml ethylenediamin i 80 ml vand. Omrøring fortsattes i 15 min., og derefter blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand og kogende ethyl-acetat hvilket gav 1,0 g (80%) l-amino-5-cyano-2-nitronaph-30 thalen, smp. 260-262°C. IR (KBr): 2200 cm * (nitrilfunktion).
b. 1,2-Diamino-5-cyanonaphthalen
En opløsning af 0,7 g (3,3 mmol) 1-amino-5-cyano-2-nitronaph-35 thalen i en blanding af 75 ml ethanol og 75 ml ethylacetat blev hydrogeneret ved atm. tryk ved anvendelse af ca. 1 g Ra-Ni som katalysator. Reaktionsblandingen filtreredes og 30
DK 159434 B
inddampedes in vacuo hvilket gav 1,2-diamino-5-cyanonaphtha-len som gule krystaller. IR (KBr): 2220 cm”* (nitrilfunk-tion).
5 2,3-Dihydroxy-7-cyano-benzo[f]quinoxalin
En blanding af 0,6 g (3,3 mmol) l,2-diamino-5-cyanonaphtha-len og 1,4 g oxalsyredihydrat i 35 ml 0,5N saltsyre blev re-fluxet i 3 timer. Efter afkøling til 25°C, blev bundfaldet 10 filtreret fra og vasket med vand. Råproduktet blev rekrys-talliseret (dimethylsulfoxid-methanol) hvilket gav 0,35 g (45%) 2,3-dihydroxy-7-cyano-benzo[f]quinoxalin, smp. > 300°C. IR (KBr): 2190 cm”* (nitrilfunktion).
15 Eksempel 21 a. l-Amino-2-(4-chlorphenylazo)-naphthalen-5-sulphonamid
En opløsning af 5,75 g (45,1 mmol) 4-chloranilin i en blan-20 ding af 10 ml koncentreret saltsyre og 50 ml vand blev isafkølet, og derefter diazoteret med 3,17 g (45,1 mmol) natriumnitrit i 50 ml vand. 10,0 g (45,0 mmol) 5-aminonaphthalen-1-sulphonamid blev opløst i en varm blanding af 200 ml 4N svovlsyre, 300 ml eddikesyre og 200 ml vand. Blandingen af-25 køledes til ca. 50°C, og tilsattes derefter diazonium saltopløsningen. Omrøring fortsattes i nogle få minutter, og derefter tilsattes en opløsning af 180 g natriumacetat i 600 ml vand. pH blev justeret til ca. 5 ved tilsætning af 10N natriumhydroxid. Det bundfældede produkt blev filtreret 30 fra og vasket med vand. Råproduktet blev rekrystalliseret fra ethanol hvilket gav 11,9 g (74%) l-amino-2-(4-chlorphe-nylazo)-naphthalen-5-sulphonamid, smp. 258°C.
b. 1,2-Diamino-naphthalen-5-sulphonamid 35
En opløsning af 18,1 g (80 mmol) stannochloriddihydrat i 100 ml koncentreret saltsyre tilsattes 10,0 g (27,7 mmol) 31
DK 159434B
l-amina-2-(4-chlorophenylazo)-naphthalen-5-sulphonamid. Blandingen rørtes ved 70°C i 3 timer. Efter afkøling til 25°C, blev blandingen hældt i 200 ml is-vand. Bundfaldet blev filtreret fra og vasket med 4N saltsyre. Råproduktet 5 rørtes med is-vand. Bundfaldet blev filtreret fra og vasket med is-vand og ethanol hvilket gav 6,7 g 1,2-diamino-naph-thalen-5-sulphonamid som hydrochloridsalt.
c. 2,3-Dihydroxy-7-sulphamoyl-benzQ[f]quinoxalin 10
En blanding af 5,0 g (21,0 mmol) l,2-diamino-naphthalen-5-sulphonamid hydrochlorid salt og 6,0 g oxalsyredihydrat i 200 ml 2N saltsyre blev refluxet i 2,5 timer. Efter afkøling til 25°C blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand.
15 Råproduktet blev rekrystalliseret (dimethylformamid-vand) hvilket gav 7,5 g (69%) 2,3-dihydroxy-7-sulphamoyl-benzo[f]-quinoxalin, smp» 420°C. NMR (DMSO-dg)s 12,3 (2H, bred s), 8,9 (lH,d), 8,5 (lH,d), 8,2 (lH,d), 7,7 (4H,m).
20 Eksempel 22 2,3-Dihydroxy°6-nitro-7-sulphamoyl-bengo[f]quinoxalin
En opløsning af 1,0 g (3,4 mmol) 2,3-dihydroxy-7-sulphamoyl-25 benzo[f]quinoxalin i 25 ml koncentreret svovlsyre tilsattes ved 0°C 0,15 ml 100% salpetersyre. Omrøring fortsattes ved 0°C i 30 min., og derefter hældtes blandingen i 100 ml isvand hvilket gav et bundfald. Råproduktet blev rekrystalliseret (dimethylformamid-vand) hvilket gav 0,7 g (61%) 2,3-30 dihydroxy-6-nitro-7-sulphamoyl-benzo[ £ ]quinoxalin, smp.
360°C. NMR (DMSO-dg): 12,4 (IH, bred s), 12,3 (IH, bred s), 8,7 (IH, d), 8,5 (lH,d), 8,17 (IH,s), 7,9 (lH,t), 7,4 (2H, bred s).
35
DK 159434 B
32
Eksempel 23 6-Amino-2,3-dihydroxy-7-sulphamoyl-benzo[f]quinoxalin 5 En opløsning af 0,5 g (1,49 mmol) 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulphamoyl-benzo[f]quinoxalin 1 75 ml dimethylformamid blev hydrogeneret ved atm. tryk ved anvendelse af ca. 1 g Ra-Nl som katalysator. Den filtrerede reaktionsblanding tilsattes 5 ml IN saltsyre, og Inddampedes derefter In vacuo. Råpro-10 duktet blev rekrystalliseret (dimethylformamid-vand) hvilket gav 0,2 g (40%) 6-amino-2,3-dihydroxy-7-sulphamoyl-benzo- [f]quinoxalin som hydrochlorid salt. MS: (m/e) 306 (M+; 75%). NMR (DMSO-dg): 11,8 (2H, bred s), 8,7 (lH,d), 8,2 (lH,d), 7,6 (3H,m), 6,93 (IH,s), 6,1 (2H, bred s).
15 20 25 30 35
Claims (9)
1. Quinoxalinforbindelser, KENDETEGNET VED, at de har formlen 1 5 OH kV” ,1 N (I) 10 Οϋνη R2 hvor -A- sammen med de to kulstofatomer benævnt 1 og 2 er 15 valgt blandt „ pi- · fx R1 2 r3 & 1. og hvor R betegner H, halogen, NH2, N02 eller C0NH2, og R og R1 uafhængigt betegner H, halogen, CN, NH0, N0o, eller 1 2 ^ ^
25 S02NH2, forudsat mindst én af R eller R betegner andet end H når R1 betegner H og -A-, sammen med kulstofatomerne, benævnt 1 og 2, betegner benzen, og farmaceutisk acceptable salte heraf. 30 2*_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 2.3- dihydroxy-6,7-dinitrobenzo(f)quinoxalin Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 2.3- dihydroxy-6,10-dinitrobenzo(f)quinoxalin 35 2 Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 6-bromo-2,3-dihydroxy- 10-nitrobenzo(f)quinoxalin DK 159434B 34 EL Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 2,3-dihydroxy-6-nitropyrido(2,3-f)quinoxalin
6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 5 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulphamoyl~benzo[f]guinoxalin 7» Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som aktiv ingrediens indeholder en guinoxalinforbindelse ifølge krav 1-6 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf og et 10 farmaceutisk acceptabelt bærestof.
8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 7, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende 10-200 mg af den aktive forbindelse. 15
9. Farmaceutisk præparat til behandling af et symptom relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere, KENDETEGNET VED, at det indeholder en neurologisk effektiv, glutamatantagonistisk mængde af en quinoxalinfor- 20 bindelse ifølge krav 1-6 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
10. Anvendelse af en quinoxalinforbindelse ifølge krav 1-6 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf til fremstil- 25 ling af et farmaceutisk præparat til behandling af et symptom relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere .
11. Fremgangsmåde til fremstilling af quinoxalinforbindelser 30 ifølge krav 1-6, KENDETEGNET VED, at man a) omsætter en forbindelse med formlen II « 1 >L SHH2 φ(/ t r1 (ii) H DK 159434B 35 1 2 hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2, R , R 3 og R har de i krav 1 nævnte betydninger, med oxalsyre eller et reaktivt derivat heraf, til dannelse af en forbindelse med formlen 1, eller 5 b) refluxer en forbindelse med formlen III NHCOCOOR4 10 *JL ^NHCOCOOR4 15 1 2 hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2, R , R 3 4 og R har de ovenfor definerede betydninger og R er lavere alkyl i en uorganisk syre, til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 20 c) nitrerer en forbindelse med formlen IV OH 1 y°H 25 (IV) UA.·
2. R1 r2> 30 hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2 har oven- 12 3 nævnte betydning og mindst en af R ', R 1 og R ' er hydro- 12 3 gen og de andre har samme betydning som hhv. R , R og R , til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller 35 d) reducerer en forbindelse med formlen V DK 159434 B 36 OH i-V" R1 10 hvor -A- sammen med kulstofatomerne benævnt 1 og 2 har oven- 12 3 nævnte betydning og mindst en af R '', R '' og R '' er 12 3 nitro og de andre har samme betydning som hhv. R , R og R , til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor mindst 1 2 3 en af R , R og R er amino, eller 15 e) omsætter en forbindelse med formlen VI OH nJvoh
20 I ” (VI) COSi ΐ*Β 25 2 hvor -A- har ovennævnte betydning og mindst en af R '1' og 3 + 0 R " 1 er N, og den anden har samme betydning som hhv, R 3 Δ og R , med kaliumtetracyanonickelat, til dannelse af en for- 2 3 bindelse med formlen I, hvori mindst en af R og R er CN. 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK142188A DK159434C (da) | 1987-03-23 | 1988-03-16 | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK146787A DK146787A (da) | 1987-03-23 | 1987-03-23 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK146787 | 1987-03-23 | ||
| DK142188A DK159434C (da) | 1987-03-23 | 1988-03-16 | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
| DK142188 | 1988-03-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK142188D0 DK142188D0 (da) | 1988-03-16 |
| DK142188A DK142188A (da) | 1988-09-24 |
| DK159434B true DK159434B (da) | 1990-10-15 |
| DK159434C DK159434C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=26065729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK142188A DK159434C (da) | 1987-03-23 | 1988-03-16 | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK159434C (da) |
-
1988
- 1988-03-16 DK DK142188A patent/DK159434C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK142188A (da) | 1988-09-24 |
| DK142188D0 (da) | 1988-03-16 |
| DK159434C (da) | 1991-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160941B (da) | Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
| CA1315789C (en) | Quinoxaline glutamate-antagonistic compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5622952A (en) | Glycine receptor antagonists and the use thereof | |
| AU624885B2 (en) | Substituted fused quinoxaline -2,3 (1h,4h) diones, their preparation and use | |
| NO179551B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser | |
| AU626093B2 (en) | Substituted quinoxaline-2,3(1h,4h)diones, their preparation and use | |
| NO309981B1 (no) | Kinoksalinforbindelser, farmasøytisk preparat samt anvendelse | |
| US5504085A (en) | Triazolo quinoxalines and their preparation and use | |
| DK161319B (da) | Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
| KR100304177B1 (ko) | (1,2,4)트리아졸로(4,3-a)퀴녹살린화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물_ | |
| IE73246B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| US5308845A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| DK165293B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| JP2635662B2 (ja) | ヘテロ環状化合物，その製造方法及びその使用法 | |
| DK165294B (da) | Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne | |
| US5153195A (en) | Quinoxaline compounds and their preparation and use | |
| DK164317B (da) | Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar | |
| TW387890B (en) | [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinone derivatives, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |