DK160941B - Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar - Google Patents

Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar Download PDF

Info

Publication number
DK160941B
DK160941B DK356788A DK356788A DK160941B DK 160941 B DK160941 B DK 160941B DK 356788 A DK356788 A DK 356788A DK 356788 A DK356788 A DK 356788A DK 160941 B DK160941 B DK 160941B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydroxy
mmol
quinoxaline
compound
acid
Prior art date
Application number
DK356788A
Other languages
English (en)
Other versions
DK356788A (da
DK356788D0 (da
DK160941C (da
Inventor
Poul Jacobsen
Flemming Elmelund Nielsen
Tage Honore
Joergen Drejer
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of DK356788D0 publication Critical patent/DK356788D0/da
Priority to DK356788A priority Critical patent/DK160941C/da
Priority to IE200889A priority patent/IE64289B1/en
Priority to US07/369,762 priority patent/US4977155A/en
Priority to CA000603702A priority patent/CA1326670C/en
Priority to IL9073389A priority patent/IL90733A/en
Priority to EP89111622A priority patent/EP0348872B1/en
Priority to ES89111622T priority patent/ES2059636T3/es
Priority to DE89111622T priority patent/DE68909513T2/de
Priority to AT89111622T priority patent/ATE95181T1/de
Priority to NO892680A priority patent/NO169390C/no
Priority to AU37077/89A priority patent/AU619863B2/en
Priority to NZ229730A priority patent/NZ229730A/en
Priority to PT91010A priority patent/PT91010B/pt
Priority to KR1019890008933A priority patent/KR910000735A/ko
Priority to PH38872A priority patent/PH27565A/en
Priority to JP1164091A priority patent/JPH0248578A/ja
Priority to ZA894903A priority patent/ZA894903B/xx
Priority to FI893170A priority patent/FI91259C/fi
Publication of DK356788A publication Critical patent/DK356788A/da
Priority to US07/570,019 priority patent/US5075306A/en
Priority to US07/570,819 priority patent/US5109001A/en
Priority to US07/570,903 priority patent/US5057516A/en
Priority to US07/572,172 priority patent/US5079250A/en
Publication of DK160941B publication Critical patent/DK160941B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160941C publication Critical patent/DK160941C/da
Priority to FI931891A priority patent/FI93838C/fi
Priority to FI931894A priority patent/FI93839C/fi
Priority to FI931892A priority patent/FI93841C/fi
Priority to FI931893A priority patent/FI93840C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D517/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

DK 160941 B
5 Opfindelsen angår hidtil ukendte, terapeutisk aktive kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, hvori forbindelserne indgår.
10 De kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner ifølge opfindelsen har den generelle formel I
" - 20 2 hvor R er hydrogen, N02, NH2, CN, halogen eller S02NH2, og hvor -X-Y-Z- er valgt blandt 25 -N=N-NR3-,-CR3=N-NR3-,-NR3-N=N-,=N-NR3-N=,-S-CH-N-, -N=CH-S-,-CH=C(C02R3)-S-,-S-C(C02R3)=CH-,=N-Se-N=, -N=CR3-NR3-,-NR3-CR3=N-,=N-0-N=, -N=CR3-CR3=N-,-NH-CR3= CR3-CR3=N-,-N=CR3-CR3=CR3-NH,=N-S-N= eller -S-CR3*CR3-, 30 3 hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller CF„, forudsat 2 3 " mindst én af R eller R betegner andet end hydrogen, når 3 3 -X-Y-Z- betegner -N=CR -CR =N-, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man: 35
DK 160941 B
2
a) omsætter en forbindelse med formlen II
y_»z 10 2 3 hvor -X-Y-Z-, R og R har de ovenfor definerede betydninger, med oxalsyre eller et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller
15 b) tilbagesvaler en forbindelse med formlen III
/^^^NHCOCCJOR4 20 lOl (III) ^^^^NHCOCOOR4 2 3 25 hvor -X-Y-Z-, R og R har de ovenfor definerede betydnin- 4 ger, og hvor R er lavere alkyl, i en mineralsyre, til dannelse af en forbindelse med formlen I.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ej endom-30 melige ved, at de som en aktiv bestanddel indeholder en kondenseret 2,3-dihydroxypyrazin med formlen I
2 3
DK 160941 B
hvor R er hydrogen, N02, NH2, CN, halogen eller S02NH2, og hvor -X-Y-Z- er valgt blandt 5 -N*N-NR3-,-CR3«N-NR3-,-NR3-N«N-,-N-NR3-N«,-S-CH-N-, -N-CH-S-, -CH=C( C02R3) -S-, -S-C(CC>2R3) -CH-, -N-Se-N«, -N-CR3-NR3-,-NR3-CR3«N-,»N-0-N=, -N«CR3-CR3«N-,-NH-CR3* CR3-CR3-N-,-N=CR3-CR3»CR3-NH,-N-S-N= eller -S-CR3-CR3-, 10 3 hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller CF«, forudsat 2 3 ά mindst én af R eller R betegner andet end hydrogen, når 3 3 -X-Y-Z- betegner -N=CR -CR *N-, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
15 L-glutaminsyre, L-asparaginsyre og et antal nært beslægtede aminosyrer har alle evnen til at aktivere neuroner i centralnervesystemet (CNS). Biokemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske studier har dokumenteret dette og vist at 20 sure aminosyrer er transmittere for den overvejende del af excitatoriske neuroner i CNS hos pattedyr.
Interaktion med glutaminsyre-medieret neurotransmission anses for en nyttig indfaldsvinkel i behandlingen af neu-25 rologiske og psykiatriske sygdomme. Kendte antagonister af excitatoriske aminosyrer, såsom 2-amino-7-phosphonohep-tansyre, B-D-aspartylaminomethylphosphonat og ^-D-glutamyl-aminomethylphosphonat har således vist stærke antiepilep-tiske og muskelafslappende egenskaber (Ά. Jones et al., 30 Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984) og L. Turski et al., Neurosci. Lett. 53, 321-6 (1985) ).
Det er foreslået, at akkumulering af extracellulære excitatoriske og neurotoxiske aminosyrer, efterfulgt af hypersti-35 mulering af neuroner, kan forklare den degenerering af neuroner som ses ved neurologiske sygdomme som Huntingtons chorea, Parkinsonisme, epilepsi, senil demens, og manglende
DK 160941 B
4 mental og motorisk præstationsevne efter hjerneiskæmi, iltmangel og hypoglykæmi (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517-19 (1976) og R. Simon et al., Science, 226, 850-2 (1984).
5 Excitatoriske aminosyrer virker via specifikke receptorer, som er postsynaptisk eller præsynaptisk placeret. Sådanne receptorer underopdeles for øjeblikket for nemheds skyld i tre grupper, baseret på elektrofysiologiske og neurokemiske resultater: 1 NMDA (N-methyl-D-aspartat) receptorer, 2 quis-10 qualatreceptorer, og 3 kainatreceptorer. L-glutaminsyre og L-asparaginsyre aktiverer formodentlig alle de ovennævnte typer af excitatoriske aminosyre-receptorer og muligvis også andre typer.
15 Resultatet af excitatoriske aminosyrers interaktion med postsynaptiske receptorer er en stigning i de intracellulæ-re cGMP-værdier (G.A. Foster et al., Life Sci. 27, 215-21 (1980) ) og åbning af Na+-kanaler (A. Luini et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. 78, 3250-54 (1981)). Na+-influx i neuroner-20 ne vil depolarisere neuronmembranerne, igangsætte et aktionspotentiale og endelig føre til frigivelse af transmittersubstansen fra nerveenden. Testforbindelsernes virkning på ovennævnte sekundære respons på receptorinteraktion kan testes via simple in vitro systemer.
25
Ovennævnte opdeling af excitatoriske aminosyre-receptorer i NMDA, quisqualat, og kainat receptorer er primært baseret på følgende elektrofysiologiske og neurokemiske fund.
30 1) N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer udviser høj se lektivitet overfor excitanten NMDA. Ibotensyre, L-homocys-teinsyre, D-glutaminsyre og trans-2,3-piperidindicarboxyl-syre (trans-2,3-PDA) udøver en stærk til moderat agonistisk aktivitet på disse receptorer. De mest kraftige og 35 selektive antagonister er D-isomererne af 2-amino-5-fos-fon-carboxylsyrer, f.eks., 2-amino-5-fosfon-valeriansyre (D-APV) og 2-amino-7-fosfonheptansyre (D-APH), mens mode- 5
DK 160941 B
rat antagonistisk aktivitet udvises af D-isomerer af langkædede 2-amino dicarboxylsyrer (f.eks.,D-2-amino-adipin-syre) og langkædede diaminodicarboxylsyrer (f.eks., diamino-pimelinsyre). Det NMDA-inducerede synaptiske respons er 5 blevet udførligt undersøgt i pattedyrs CNS, specielt i rygmarven (J.Davies et al., J. Physiol. 297, 621-35 (1979) 2+ og disse respons har vist at være stærkt inhiberet af Mg
Det er velkendt at NMDA antagonister har krampehæmmende 10 virkning på krampeanfald af forskellig oprindelse (Jones et al., Neurosci. Lett. 45, 157-61 (1984)), og at virkningen af stofferne i krampe-test stemmer godt overens med forbindelsernes evne til at blokere NMDA-respons i in vivo og in vitro elektrofysiologiske eksperimenter (Wat-15 kins et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 21, 165-204 (1981)).
NMDA antagonister er derfor velegnede som antikrampemid-ler, specielt som antiepilepsimidler.
20 2) Quisqualat-receptorer aktiveres selektivt af quisqua- linsyre og andre potente agonister er AMPA (2-amino-3-hy- droxy- 5-methyl-4-isoxazolpropionsyre) og L-glutaminsyre.
Glutaminsyrediethylester (GDEE) er en selektiv, men meget 25 svag antagonist på dette bindingssted. Quisqualat-recep- 2+ torer er relativt ufølsomme for Mg
Det er velkendt at der eksisterer en excitatorisk amino-syreprojektion fra den prefrontale cortex til nucleus 30 accumbens (en speciel del af forhjernen, der indeholder dopamin-neuroner) (Christie et al.,J. Neurochem. 45, 477-82 (1985) ). Videre er det velkendt at glutamat regulerer den dopaminerge transmission i striatum (Rudolph et al., Neurochem.int. 5, 479-86 (1983)) samt den med hyperaktivi-35 tet forbundne presynaptiske stimulation af dopamin-syste-met med AMPA i nucleus accumbens (Arnt. Life Sci. 28, 1597-1603 (1981)).
DK 160941 B
6
Quisqualat antagonister er derfor nyttige som neuroleptika.
3) Kainat-receptorer. Excitatorisk respons overfor kain-syre er relativt upåvirkede af antagonisme fra NMDA-anta-5 gonister og GDEE, og det er foreslået, at kainsyre aktiverer en tredie underklasse af sure aminosyrereceptorer.
Visse lactoniserede derivater af kainsyre er selektive antagonister (0. Goldberg et al., Neurosci. Lett. 23, 187- 91 (1981)) og dipeptidet af 3-glutamylglycin viser også 2+ 10 nogen selektivitet for kainat-receptorer. Ca men ikke 2+
Mg er en stærk hæmmer af kainsyrebinding.
En forbindelses affinitet til en eller flere af de forskellige typer af excitatoriske aminosyrereceptorer kan stude-15 res i simple bindingseksperimenter. I korte træk går metoden ud på at inkubere en specielt udvalgt radioaktiv ligand og den specifikke substans, som skal undersøges, med hjernehomogenat, som indeholder receptoren. Måling af receptormætning foretages ved bestemmelse af den radioakti-20 vitet, der er bundet til homogenatet og ved at fratrække den nonspecifikke binding.
Glutaminsyreanalogers indflydelse på sekundære effekter af glutamatreceptorinteraktioner, såsom på c-GMP dannelse 25 og på Na+-efflux, kan studeres in vitro ved brug af hjerneskiver. Sådanne eksperimenter tilvejebringer informationer om testsubstansernes effektivitet (agonist/antagonist). Dette er ikke tilfældet ved bindingsstudier, som kun giver information om forbindelsernes affinitet for receptoren.
30
Det er nu fundet, at de kondenserede 2,3-dihydroxypyrazi-ner ifølge opfindelsen har affinitet for glutamatreceptorerne og er antagonister i forbindelse med disse typer af receptorer, hvilket gør dem nyttige i behandlingen af 35 hvilket som helst af de talrige symptomer, som skyldes hyperaktivitet af excitatoriske aminosyrer.
7
DK 160941 B
Quisqualatreceptorbindingsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket 2-amino-3-hydroxy- 5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) fra quisqualatrecep-5 torer.
Quisqualat-antagonistaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan vises ved deres evne til at antagonisere quisqualinsyrestimuleret Na+-efflux fra striataskiver fra 10 rotter.
Forbindelsernes NMDA-antagonistiske egenskaber illustreres ved at bestemme deres evne til at antagonisere NMDA- 3 stimuleret H-GABA frigørelse fra dyrkede cortex neuroner 15 fra mus.
Forbindelsernes fortrængningsaktivitet kan vises ved at bestemme IC^Q-værdien, som repræsenterer den koncentration (pg/ml) som forårsager en fortrængning af 50% af den spe-20 cifikke 3H-AMPA binding.
Quisqualat-antagonismen måles ved at bestemme den EC5Q-værdi, som repræsenterer den koncentration som reducerer hastigheden af quisqualinsyre-stimuleret natrium-efflux 25 med 50%.
Den NMDA antagonistiske aktivitet af forbindelserne kan vises ved at bestemme den IC^-værdi, som repræsenterer den koncentration (yg/ml) som hæmmer 50% af NMDA induce-30 ret 3H-GABA frigørelse.
3 H-AMPA binding(Test 1) 500 μΐ optøet cerebral cortical membran homogenat fra rotter i Tris-HCl (30 mM), CaCl2 (2,5 mM) og KSCN (100 mM) 35
DK 160941B
8 Λ pH 7,1 blev inkuberet ved 0° C i 30 min. med 25 μΐ ^H-AMPA (5 nM slut-koncentrat) og testforbindelsen og buffer. Non-specifik binding blev bestemt ved inkubation med L-gluta-minsyre (600 μΜ slut-koncentration). Bindingsreaktionen 5 blev stoppet ved tilsætning af 5 ml iskold buffer efterfulgt af filtrering gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og 2x5 ml vask med iskold buffer. Bunden radioaktivitet blev målt ved scintillationstælling. IC^q blev bestemt ved Hill-analyse af mindst fire koncentrationer af test-10 forbindelsen.
22 +
Antagonisme af quisqualinsyre-induceret Na -frigørelse (Test 2) 15 22 +
Skiver af rotte-striatum blev præinkuberet med Na i 30 22 + min. Efter Na ladningsperioden blev skiverne successivt og hvert minut overført gennem en serie rør hvert indeholdende 1,5 ml af en ikke-radioaktiv fysiologisk opløsning 20 mættet med θ£, ved hjælp af en kurveformet si. Quisqualin-syre (2 pg/ml) var tilstede i de sidste 5 rør, og testforbindelsen var tilstede i de samme 5 rør plus 3 forudgående rør. Mængden af radioaktivitet i hvert udvaskningsrør, samt mængden der var tilbage i skiverne ved afslutningen 25 af eksperimentet, blev målt ved scintillationstælling.
EC^q-værdier blev beregnet ved Hiil analyse ved mindst tre forskellige koncentrationer af testforbindelsen som den koncentration af testforbindelse, der reducerer efflux-22 + hastigheden for Na -ioner til 50% af efflux-hastigheden 30 i fravær af testforbindelsen.
3 Hæmning af NMDA stimuleret H-GABA frigørelse fra dyrkede muse cerebral cortex interneuroner (Test 3)
Frigivelseseksperimenter foretages under anvendelse af den af Drejer et al. (Life Sci. 38, 2077 (1986)) beskrevne 35 9
DK 160941 B
model. Cerebral cortex interneuroner dyrket i petriskåle (30 mm) tilsættes 100 pg/ml 3-vinyl-GABA en time før eksperimentet, for at hæmme nedbrydningen af GABA i neuroner- 3 ne. 30 min. før eksperimentet sættes 5 pCi H-GABA til 5 hver af kulturerne og efter denne præladningsperiode vaskes cellerne to gange med en HEPES (N-2 Hydroxyethylpipe-razin-N'-2- ethansulfosyre) buffersaltopløsning (HBS) indeholdende 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgSO^, 1,0 mM CaCl2 og 6 mM D-glucose; pH 7 og anbragt i 10 et superfusionssystem. Dette system består af en peristal-tisk pumpe, der kontinuerligt leverer 37°C termostateret superfusionsmedium fra en beholder i toppen af en lidt skråtstillet petriskål. Cellemonolaget på bunden af skålen er dækket med et stykke nylonsi for at lette sprednin-15 gen af medium over cellelaget. Mediet opsamles kontinuerligt fra den lavestiiggende del af skålen og føres til en fractions-collector. Først overhældes cellerne med HBS i 15 min (flowhastighed 2 ml/min). Derefter stimuleres cellerne i 30 sek hvert 4 min ved at ændre superfusionsmediet 20 fra HBS til et tilsvarende medium indeholdende NMDA og antagonisten ifølge nedenstående plan:
stimulering nr. 1: 3 pg/ml NMDA
25 stimulering nr. 2: 3 pg/ml NMDA + 0,3 pg/ml antagonist stimulering nr. 3: 3 pg/ml NMDA + 3 pg/ml antagonist
Testsubstanserne opløses i vand eller 48% ethanol. Den 30 endelige ethanolkoncentration i prøven må ikke overstige 0,1%.
3
Frigørelse af H-GABA ved tilstedeværelse af NMDA (stimuleret frigørelse i cpm) korrigeres for middel basis fri-35 gørelse (cpm) før og efter stimuleringen.
Den stimulerede frigørelse under tilstedeværelse af anta-
DK 160941 B
10 gonister udtrykkes relativt til den stimulerede frigørelse ved NMDA alene og IC^Q-værdien for antagonisten beregnes (koncentration (pg/ml) af testsubstancen, som hæmmer 3 50% af NMDA induceret H-GABA frigørelse) enten udfra en 5 dosis repons kurve eller af formlen: ICcn (anvendt testsubstans kone.) x --- pg/ml 10 r C 1 hvor CQ er stimuleret frigørelse i kontrolundersøgelse og 15 C er den stimulerede frigørelse i testassayet (beregnin-
X
gen forudsætter normal masse-aktion interaktion). 25-75% hæmning af NMDA-stimuleringen må være opnået, før beregning af ICgg.
20 Testresultater opnået ved testning af nogle af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse vil fremgå af nedenstående tabel 1.
25 30 35 11
DK 160941 B
Tabel l 5 Forbindelse Test 1 Test 2 Test 3 ifølge IC50 pg/ml EC5Q pg/ml IC5£) pg/ml
Eksempel 10 Ex 1: 13,3
Ex 2: 0,85 10 0,26
Ex 4: 10
Ex 6: 0,31 4,1 0,096
Ex 9: 0,41 0,14 15 Ex 11: 0,36 0,14
Ex 13: 0,07 0,11 EX 14: 3,2
Ex 15: 0,19
Ex 17: 0,21 20 Ex 21: 11
Ex 24: 0,23 0,13
Ex 25: 1,1
Ex 27: 1,8
Ex 30: 8,9 25 Ex 31: 3,7
Ex 35: 0,39 0,2
Ex 36: 0,39 0,14
Ex 38: 0,13 0,09
Ex 39: 1,9 30 ----
De farmaceutiske præparater eller kompositioner indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen, kan indgives til 35 mennesker eller dyr ad oral eller parenteral vej.
En effektiv mængde af den aktive forbindelse eller et far-
DK 160941 B
12 maceutisk acceptabelt salt heraf kan bestemmes i overensstemmelse med de sædvanlige faktorer, såsom arten af sygdommen, hvor alvorlig den er, samt vægten af det pattedyr, der behøver behandling.
5
Konventionelle bærestoffer er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnet til parenteral eller enteral indgivelse, og som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
10
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og -diglyceri-15 der, pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose, og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparationer kan, om ønsket, steriliseres og blandes, med hjælpestoffer, såsom smøremidler, kon-20 serveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer og lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med de aktive forbindelser.
25 Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyleret ricinusolie, er specielt velegnede til parenteral indgivelse.
30 Ampuller er passende enhedsdoser.
Tabletter, drageer, eller kapsler indeholdende talkum og/-eller et bærestof eller bindestof eller lignende er specielt velegnede til oral indgivelse. Bærestoffet er oftest 35 laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse.
En sirup, eliksir, eller lignende kan bruges i tilfælde 13
DK 160941 B
hvor et sødet bærestof kan anvendes eller er ønskeligt.
Generelt dispenseres forbindelserne ifølge denne opfindelse i enhedsdosisform indeholdende 10-200 mg aktiv ingre-5 diens i, eller sammen med et farmaceutisk acceptabel bærestof per enhedsdosis.
Doseringen af forbindelserne ifølge denne opfindelse er 1-500 mg/dag, når de indgives til patienter, f.eks. menne-10 sker, som et lægemiddel.
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker, indeholder: 15 Kærne:
Aktiv forbindelse (som fri for- 100 mg bindelse eller salt heraf)
Kolloid siliconedioxid (Aerosil®) 1,5 mg
O
20 Cellulose, microcryst. (Avicel ) 70 mg
O
Modificeret cellulosegummi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg
Magnesium stearat 1 mg
Overtræk i 25 HPMC ca. 9 mg * λ
Mywacett 9-40 T ca. 0,9 mg *
Acyleret monoglycerid brugt som plastificeringsmiddel 30 til filmovertræk
De frie forbindelser ifølge opfindelsen, der danner alkalimetal eller jordalkalimetalsalte kan anvendes i en sådan saltform. Sådanne alkalimetal eller jordalkalimetal-35 salte dannes normalt ved at omsætte dihydroxyquinoxalin-forbindelsen med en ækvivalent mængde eller mere af det udvalgte alkalimetal eller jordalkalimetal som hydroxid,
DK 160941 B
14 oftest og bedst ved blanding ved tilstedeværelse af et neutralt opløsningsmiddel, hvorfra saltet kan bundfældes eller opsamles på anden konventionel måde, f.eks. ved ind-dampning. Indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen 5 er ofte at foretrække i form af et farmaceutisk acceptabelt vandopløseligt alkalimetal eller jordalkalimetalsalt heraf, og oralt, rectalt, eller parenteralt i form af et farmaceutisk præparat, hvori det er tilstede sammen med en farmaceutisk acceptabel væske eller et fast bærestof 10 eller fortyndingsmiddel.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et konventionelt hjælpestof, bærestof, eller fortyndingsmiddel, formuleres til farmaceutiske kompositioner og enhedsdoser 15 heraf, og kan i denne form anvendes på fast form, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller som væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med samme, alle til oral brug, i form af suppositorier til rektal administrering; eller i form af 20 sterile injicerbare opløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske kompositioner og enhedsdosisformer heraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller principper, og sådanne enheds-25 dosisformer kan indeholde enhver passende effektiv gluta-matantagonistisk mængde af den aktive ingrediens svarende til den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 10-200 mg og nærmere angivet 50- 100 mg aktiv ingrediens per tablet, er således passende repræsentative 30 enhedsdosisformer.
På grund af deres høje grad af glutamatantagonistisk aktivitet og deres lave toxicitet, hvilket tilsammen betyder et yderst favorabelt terapeutisk index, kan forbindelser-35 ne ifølge opfindelsen indgives til et individ, f.eks. et menneske eller et dyr, der har behov for en sådan glutamatantagonistisk behandling, elimination, lindring, eller af- 15
DK 160941 B
hjælpning af et symptom, som er følsomt overfor ændring 1 glutamatreceptorforholdet, f.eks., epilepsi, psykose, demens, krampe, eller muskelstivhed, ofte bedst 1 form af et alkalimetal eller jordalkalimetalsalt heraf, jævnsides 5 med, samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af en farmaceutisk komposition heraf, enten oralt, rectalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en effektiv mængde. Passende doser er 1-500 milligram 10 daglig, fortrinsvis 10-200 milligram daglig, og specielt 50-100 milligram daglig, afhængig af den faktiske indgivelsesmåde, form under hvilken det administreres, hvilket symptom indgivelsen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs kropsvægt, samt den an-15 svarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring. En sådan behandlingsmetode kan beskrives som behandling af et symptom, forårsaget af, eller relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere, hos en person der har behov herfor, hvilken behandlilng omfatter 20 indgivelse af en neurologisk effektiv mængde af en glu- tamatantagonistisk kondenseret 2,3-dihydroxypyrazinforbin-delse ifølge opfindelsen til omtalte individ.
Af det ovenstående fremgår det tydeligt, at denne opfin-25 delse tilvejebringer nye neurologisk effektive glutamat-antagonistiske kondenserede 2,3-dihydroxypyrazinforbindel-ser og salte heraf, der har gunstige og uforudsigelige egenskaber, samt nye farmaceutiske præparater heraf, alle besiddende ovenstående mere specifikt omtalte karakteris-30 tika og fordele.
Opfindelsen vil nu blive beskrevet mere detaljeret med reference til nedenstående eksempler.
35 EKSEMPEL 1
DK 160941 B
16 7.8 Dihydroxy-lH-1,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin 5 En opløsning af 4-amino-5-nitrobenzotriazol (0,72 g, 4 mmol) 1 100 ml ethanol og 1 ml kone. saltsyre blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur i 6 timer ved tilstedeværelse af 100 mg 5% palladium-på-trækul. Blandingen filtreredes og katalysatoren vaskedes med ca. 50 10 ml vand. Det samlede filtrat inddampedes til tørstof, hvilket gav 0,70 g 4,5-diaminobenzotriazol som et hydro-chlorid. En opløsning af den rå diaminoforbindelse i 40 ml 4M saltsyre blev tilbagesvalet med oxalsyredihydrat (0,50 g, 4 mmol) i 3 timer. Blandingen køledes på is, og 15 pH justeredes til 5-6 med 2N natriumhydroxid. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand og ethanol. Derefter opløstes det i 10 ml 2N natriumhydroxid, behandledes med aktivt kul, og filtreredes. Efter justering til pH 6-7 med 4M saltsyre blev det genbundf ældede produkt isoleret, 20 vasket med vand og ethanol, og tørret ved 100°C, hvilket gav 0,12 g (15%) ren titelforbindelse; smp. > 300°C; IR (KBr): 3200-2000, 1670 cm"1; 1H-NMR (DMS0-dg): 6,9 (bred s, 3H, NH + 20H); 7,03 (d,J * 8 Hz, IH, ArH); 7,43 (d,J -8 Hz,IH, ArH).
25 EKSEMPEL 2 7.8 Dihydroxy-4-nitro-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin 30 Fint pulveriseret kaliumnitrat (3,1 g, 30,7 mmol) tilsattes en omrørt opløsning af 7,8-dihydroxy-lH-l,2,3-triazo-lo[4,5-f]quinoxalin (6,1 g, 30 mmol) i 50 ml kone. svovlsyre ved 0°C (isbad). Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Derefter tilsattes endnu en mængde 35 kaliumnitrat (3 g) ved køling på isbad og omrøring fortsattes i 5 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev hældt i 700 ml is/vand, og det gule bundfald blev isoleret, vas- 17
DK 160941 B
ket med vand og omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 5,2 g (70%) af titelforbindelsen; smp. > 300°C? IR (KBr): 3300-2200, 1700 cm-1; ^H-NMR (DMSO-dg): 8,13 (s, IH, ArH), 11-16 (bred, 3H, NH + 20H).
5 EKSEMPEL 3 4-Amino-7,8-dihydroxy-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin 10 En opløsning af stannochloriddihydrat (6,0 g, 26,6 mmol) i 27 ml kone. saltsyre blev dråbevis tilsat en omrørt opløsning af 7,8-dihydroxy-4-nitro-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]-quinoxalin (2,0 g, 8,1 mmol) i 13 ml kone. saltsyre. Blandingen blev omrørt ved 60°C i 2 timer og derefter afkølet 15 på isbad. Bundfaldet blev isoleret ved filtrering og vasket med kold kone. saltsyre. Råproduktet blev opløst i 40 ml varm 2N natriumhydroxid, filtreret mens det endnu var varmt, og justeret til pH 5-6 med 4M saltsyre. Det bundfældede faststof blev filtreret, vasket med vand og tør-20 ret, hvilket gav 1,63 g (93%) af aminoforbindelsen, smp.
> 300°C, IR (KBr): 3450, 3350, 3230-2200, 1700- 1600 cm'1; ^H-NMR (DMSO-d6): 5,8 (bred s, 2H, NH2), 6,28 (s, IH, ArH).
EKSEMPEL 4 25 4-Cyano-7,8-dihydroxy-lH-l, 2,3-triazolo [ 4,5-f ] quinoxalin 4-Amino-7,8-dihydroxy-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin (0,44 g, 2 mmol) blev opløst i 20 ml 2M svovlsyre og dia-30 zoteret ved 0°C med natriumnitrit (0,18 g, 2,6 mmol) i 4 ml vand. Efter omrøring ved 0°C i 30 min. blev diazo-op-løsningen justeret til pH 7 med fast natriumhydrogencar-bonat, og en opløsning af kaliumtetracyanonickelat (1,3 g) i 20 ml vand blev tilsat på en gang. Omrøring fortsat-35 tes i 1 time ved 0°C og derefter varmedes blandingen på et dampbad i 30 min. Efter køling på is justeredes blandingen til pH 5 og filtreredes. Det isolerede mørke fast-
DK 160941 B
18 stof vaskedes med vand og omkrystalliseredes af ethanol med aktivt kul, hvilket gav 20 mg (4,3%) ren titelforbindelse, smp. > 300°C; IR (KBr): 3300-2300, 2240, 1690 cm-1.
5 EKSEMPEL 5 7.8- Dihydroxy-l-methyl-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin
En opløsning af 6,7-diamino-l-methylbenzotriazol (1,63 g,
10 10 mmol) og oxalsyredihydrat (2,0 g, 16 mmol) i 50 ml 4M
saltsyre blev refluxet på et oliebad i 2 timer. Blandingen afkøledes på is, og bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og ethanol, hvilket gav 1,94 g (89%) af titelforbindelsen; smp. > 300°C; IR (KBr): 3520-15 2400, 1700 cm"1; ‘hi-NMR (DMSO-dg): 4,63 (s, 3H, CH3), 6,70 (d, J * 9 Hz, IH; ArH), 7,60 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 11,3 (meget bred s, IH, OH), 12,1 (bred s, IH, OH).
EKSEMPEL 6 20 7.8- Dihydroxy-l-methyl-4-nitro-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f] quinoxalin
Fint pulveriseret kaliumnitrat (0,71 g, 7 mmol) blev por-25 tionsvis tilsat en omrørt opløsning af 7,8-dihydroxy-l-
methyl-lH-1,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin (1,52 g, 7 mmol) i 28 ml kone. svovlsyre ved 0°C. Efter ca. 1 time fjernedes isbadet og omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Derefter tilsattes en yderligere mængde kalium-30 nitrat (0,7 g), og blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Derefter blev opløsningen hældt i 150 ml is/ vand og det bundfældede gule faststof isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand. Omkrystallisering af vand/ ethanol (1:1) gav 1,2 g (65%) af den rene nitroforbindel-35 se; smp. > 300°C; IR (KBr): 3600-2500, 1720 cm"1; 1H-NMR
(DMSO-dg): 4,62 (s,3H, CHg), 8,07 (s, IH, ArH), 12,4 (bred s, IH, OH, kun en udskiftelig proton kunne ses).
EKSEMPEL 7 19
DK 160941 B
4-Amlno-7,8 -dihydroxy- 1 -methyl -IH-1,2,3-triazolo[4,5-f] qulnoxalin 5
En opløsning af stannochloriddihydrat (2,26 g, 10 mmol) 1 10 ml kone. saltsyre blev dråbevis tilsat en opløsning af 7.8- dihydroxy-l-methyl-4-nitro-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]-qulnoxalin (0,79 g, 3 mmol) 1 5 ml kone. saltsyre under 10 omrøring på et oliebad ved 60-70°C. Omrøring fortsattes ved denne temperatur i 90 min. Derefter afkøledes blandingen på et isbad, og filtreredes. Bundfaldet vaskedes med 1 ml kone. saltsyre, opløst i 150 ml varmt vand, og juste-redes til pH 6-7 med fast natriumhydrogencarbonat. Efter 15 reflux i 1 time afkøledes blandingen på is, og råproduktet isoleredes ved filtrering, opløstes i 40 ml varm 2N natriumhydroxid og bundfældedes atter med 4M eddikesyre, hvilket gav 0,16 g (23%) af den rene aminoforbindelse; smp. > 300°C; IR (KBr): 3435, 3350, 3240, 3100-2400, 1690, 1640 20 cm-1.
EKSEMPEL 8 7.8- Dihydroxy-lH-pyrazolo[3,4-f 3 qulnoxalin 25
En opløsning af 6,7-diaminoindazolhydrochlorid (1,0 g, 5,4 mmol) i 10 ml 4M saltsyre blev refluxet på et oliebad i 1½ time. Den afkølede blanding filtreredes, og det isolerede produkt vaskedes med vand og ethanol, og tørredes 30 in vacuo over fosforpentoxid, hvilket gav 1,0 g (91%) af den rene titelforbindelse; smp. > 300°C; IR (KBr); 3300-2000, 1700 cm”1; ^H-NMR (DMSO-dg): 6,3 (meget bred s, 2H, NH og OH), 6,93 (d, J« 9 Hz, IH, ArH), 7,43 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 8,00 (s, IH, H-3), 12,1 (bred s, IH, OH).
35 EKSEMPEL 9
DK 160941 B
20 7.8- Dihydroxy-4-nitro-lH-pyrazolo[3,4-f]quinoxalin 5 Fint pulveriseret kaliumnitrat (0,11 g, 1 mmol) blev tilsat en omrørt opløsning af 7,8-dihydroxy-lH-pyrazolo[3,4-f]-guinoxalin (0,2 g, 1 mmol) i 2 ml kone. svovlsyre ved stuetemperatur. Opløsningen blev omrørt i 1 time ved denne temperatur og derefter hældt i 50 ml isvand. Efter 30 min.
10 isoleredes det bundfældede faststof ved filtrering og vaskedes med vand. Omkrystallisering fra N,N-dimethylform-amid/vand gav 0,13 g (53%) af nitroforbindelsen; smp. > 300°C; IR (KBr): 3300-2500, 1705 cm"1; (DMSO-dg): 7,83 (s, IH, ArH), 8,37 (s, IH, ArH), 12,2 (bred s, 2H, 15 20H).
EKSEMPEL 10 7.8- Dlhydroxy-2-methyl-2H-1,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin 20
En opløsning af 4,5-diamino-2-methylbenzotriazol (2,5 g, 15,3 mmol) og oxalsyredihydrat (2,5 g, 19,8 mmol) i 80 ml 4M saltsyre blev refluxet på et oliebad i 1 time. Den afkølede blanding filtreredes, og bundfaldet vaskedes med 25 vand og ethanol. Omkrystallisering af ethanol med aktivt kul gav 1,0 g (30%) af titelforbindelsen; smp. > 300°C; IR (KBr): 3500- 2200, 1690 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 4,48 (s, 3H, CH3), 7,25 (d, J *= 9 Hz, IH, ArH), 7,60 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 12,03 (bred s, IH, OH), 12,47 (bred s, IH, 30 OH).
EKSEMPEL 11 7.8- Dihydroxy-2-methyl-4-nitro-2H-l,2,3-triazolo[4,5-f] 35 quinoxalin
Fint pulveriseret kaliumnitrat (0,7 g, 4,6 mmol) tilsattes
DK 160941 B
21 en isafkølet opløsning af 7,8-dihydroxy-2-methyl-2H-l,2,3-triazolo[4,5-f]guinoxalin (1,0 g, 4,6 nunol). Blandingen omrørtes ved 0°C i 1% h, derefter ved stuetemperatur i 4 timer og blev endelig hældt i Isvand. Den fremkomne opløs-5 ning blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstraktet tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,27 g (22%) af nitroforbindelsen; smp. > 300°C; IR (KBr): 1700 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 4,63 (s, 3H, CH3), 8,15 (s, IH, ArH), 12,1 (bred S, IH, OH), 13,0 10 (bred s, IH, OH).
EKSEMPEL 12 7.8- Dihydroxy-3-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-fJquinoxalin 15
En opløsning af 4,5-diamino-l-methylbenzotriazol (1,2 g, 7,4 mmol) og oxalsyredihydrat (1,2 g, 9,6 mmol) i 40 ml 4M saltsyre blev refluxet på et oliebad i 2 timer og fik lov til at afkøle. Det fremkomne bundfald opsamledes ved 20 filtrering og vaskedes med vand og ethanol, hvilket gav 1,46 g (91%) af titelforbindelsen; smp. > 300°C; IR (KBr): 1700 cm"1; 1H-NMR (DMSO-dg): 4,32 (s, 3H, CHg), 7,33 (d, J « 9 Hz),. IH, ArH), 7,55 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 12,03 (bred s, IH, OH), 12,67 (bred s, IH, OH).
25 EKSEMPEL 13 7.8- Dihydroxy-3-methyl-4-nitro-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f] quinoxalin 30
Fint pulveriseret kaliumnitrat (0,47 g, 4,6 mmol) sattes portionsvis til en omrørt opløsning af 7,8-dihydroxy- 3-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f]guinoxalin (1,0 g, 4,6 mmol) i 20 ml kone. svovlsyre ved 0°C. Efter 1 time fjernedes 35 isbadet, og blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Derefter tilsattes yderligere en mængde kaliumnitrat (0,47 g) og omrøring fortsattes natten over ved
DK 160941 B
22 stuetemperatur. Opløsningen hældtes i isvand, og det bundfældede faststof opsamledes, vaskedes med vand, og tørredes, hvilket gav 1,0 g (83%) af den rene nitroforbindelse; smp. > 300°C? IR (KBr): 1710 cm"1; ^-NMR (DMSO-dg): 4,50 5 (s, 3H, CH3), 8,18 (s, IH, ArH), 12,13 (bred s, IH, OH), 13,17 (bred s, IH, OH).
EKSEMPEL 14 10 4-Amino-7,8-dihydroxy-3-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f] quinoxalin
En opløsning af 7,8-dihydroxy-3-methyl-4-nitro-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f]quinoxalin (0,78 g, 3 mmol) i ethanol blev 15 hydrogeneret ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur under tilstedeværelse af 5% palladium-på-trækul. Katalysatoren og faststoffet fjernedes ved filtrering og vaskedes med ethanol og N,N-dimethylformamid. Det samlede filtrat koncentreredes til tørstof, hvilket gav 30 mg (4%) af den 20 rene aminoforbindelse; smp. > 360°C; IR (KBr): 1680, 1620 cm 1. Det faste bundfald, indeholdende katalysatoren behandledes derefter med varm 2N natriumhydroxid, filtreredes mens det endnu var varmt og bundfældedes igen med 4M eddikesyre, hvilket gav aminoforbindelsen som et gelatine-25 produkt, som blev brugt i den efterfølgende Sandmeyer reaktion uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 15 30 4-Cyano-7,8-dihydroxy-3-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f] quinoxalin
Den 4-amino-7,8-dihydroxy-3-methyl-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f]-quinoxalin, som blev isoleret ovenfor, opløstes i 3 ml 35 kone. svovlsyre og afkøledes på et isbad. Vand (10 ml) tilsattes forsigtigt, og den fremkomne opløsning blev di-azoteret med natriumnitrit (0,24 g, 3,4 mmol) i 5 ml vand.
DK 160941 B
23
Efter omrøring ved 0°C i 30 min. justeredes diazo-opløs-ningen til pH 7 med mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning , og en opløsning af kaliumtetracyanonickelat (1,7 g) i 20 ml vand tilsattes i en portion. Omrøring fortsat-5 tes i 1 time ved 0°C, hvorefter blandingen varmedes på et dampbad i 30 min. og afkøledes. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand. Ekstrahering af faststoffet med methanol på et Soxhlet apparat gav 0,16 g af cyanoforbindelsen; smp. 370°C sønderdeling; IR (KBr): 10 2210, 1670 CM-1; 1H-NMR (DMS0-Dg): 4,33 (s, 3H, CH3), 7,57 (s, IH, ArH), ingen udskiftelige protoner kunne ses på grund af forbindelsens ringe opløselighed; MS (m/z); M+ * 242.
15 EKSEMPEL 16 7.8- Dlhydroxythiazolo[5,4-fjquinoxalln
En opløsning af 6,7-diaminobenzothiazol (1,3 g, 7,9 mmol) 20 og oxalsyredihydrat (1,3 g, 10,3 mmol) i 40 ml 4M saltsyre blev refluxet på et oliebad i 1½ time og afkølet. Det fremkomne bundfald blev opsamlet ved filtrering og vasket lidt efter lidt med vand og ethanol, hvilket gav 1,52 g (88%) af titelforbindelsen; smp. > 360°C; IR (KBr): 1700 cm”1; 25 1H-NMR (DMSO-dg)ϊ ca^ 6,3 (meget bred s, IH, OH), 7,40 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 7,87 (d, J = 9 Hz, IH, ArH), 9,33 (s, IH, H-2), 12,07 (bred s, IH, OH).
EKSEMPEL 17 30 7.8- Dihydroxy-4-nitrothiazolo[5,4-f3quinoxalin
Fint pulveriseret kaliumnitrat (92 mg, 0,9 mmol) tilsattes en omrørt og isafkølet opløsning af 7,8-dihydroxythiazolo-35 [5,4-f]quinoxalin (0,20 g, 0,9 mmol) i 5 ml kone. svovlsyre. Blandingen blev omrørt ved 0°C i 30 min., og derefter ved stuetemperatur i 4 timer og endelig hældt i is-
DK 160941B
24 vand. Det fremkomne bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med vand, og tørret hvilket gav 0,15 g (62%) af ni-troforbindelsen; smp. > 360°C, IR (KBr): 1680 cm”S ^H-NMR (DMSO-dg): 8,06 (s, IH, ArH), 9,53 (s, IH, ArH), 12,23 5 (bred s, IH, OH), 12,76 (bred s, IH, OH).
EKSEMPEL 18 a. 5-Amino-2-ethoxycarbonylbenzo[b]thiophen 10
En opløsning af 2-ethoxycarbonyl-5-nitrobenzo[b]thiophen (5,0 g, 20 mmol) i 500 ml ethanol blev hydrogeneret under tilstedeværelse af 1,8 g 5% palladium-på-trækul ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk, indtil det ønskede volu-15 men af hydrogen (ca. 1,4 1) var blevet optaget. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og vasket med ethanol. Filtratet koncentreredes til tørstof, hvilket gav 4,2 g (95%) af aminoforbindelsen, smp. 75-78°C; *H-NMR (DMS0-dc): o 1,32 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 4,30 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 20 5,22 (bred s, 2H, NH2), 6,87 (dd, J = 9, 2 Hz, IH, H-6), 7.05 (d, J = 2 Hz, IH, H-4), 7,62 (d, J * 9 Hz, IH, H-7), 7,87 (s, IH, H-3).
b. 5-Ethoxalylamino-2-ethoxycarbonyl-4-nitrobenzo[b] 25 thiophen
En omrørt opløsning af 5-amino-2-ethoxycarbonylbenzo[b]-thiophen (1,0 g, 4,5 mmol) og tør triethylamin (0,63 ml, 4.5 mmol) i 7 ml tør tetrahydrofuran blev dråbevis tilsat 30 en opløsning af ethyloxalylchlorid (0,50 ml, 4,5 mmol) i 5 ml tør tetrahydrofuran under isafkøling. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 0°C, og filtreret. Filtratet blev koncentreret til tørstof, hvilket gav 1,46 g (kvantitativt) af ethoxalylaminoforbindelsen. Råproduktet 35 blev nitreret uden yderligere rensning ved tilsætning af 0,96 g (3 mmol) portionsvis til 10 ml isafkølet 80% salpetersyre og omrøring af blandingen ved 0°C i 30 min. Der-
DK 160941 B
25 efter hældtes blandingen 1 Is-vand og det fremkomne gule bundfald isoleredes ved filtrering og vaskedes med vand, hvilket gav 0,94 g (86%) af titelforbindelsen, smp. 140-145°C; 1H-NMR (DMSO-dg): 1,35 (t, J « 7 Hz, 6H, 2CH3), 5 4,35 (q, J « 7 Hz, 2H, CH2), 4,37 (q, J - 7 Hz, 2H, CH2>, 7,92 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 8,17 (s, IH, H-3), 8,43 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 11,42 (bred s, IH, NH).
c. 8-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]quinoxalin 10
En blanding af 5-ethoxalylamino-2-ethoxycarbonyl-4-nitro-benzo[b]thiophen (0,84 g, 2,3 mmol) i ethanol blev hydrogeneret ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur med tilstedeværelse af 0,55 g 5% palladium-på-trækul. Katalysatoren 15 fjernedes ved filtrering og vaskedes med ethanol. Filtratet varmedes til reflux i 1½ time og afkøledes. Det fremkomne bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med ethanol, hvilket gav 0,42 g (63%) af titelforbindelsen, smp. 357- 361°C; IR (KBr): 1680 cm-1? XH-NMR (DMSO-dg): 20 1,36 (t, J - 7 Hz, 3H, CH3), 4,37 (q, J - 7 Hz, 2H, CH2), 7,33 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 7,73 (d, J - 9 Hz, IH, ArH), 8,83 (s, IH, H-9), 12,06 og 12,30 (2 bred s, 2H, 2 OH).
EKSEMPEL 19 25 8-Carboxy-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]quinoxalin 8-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]quinoxalin (2,0 g, 6,9 mmol) blev omrørt i 30 ml 2N natriumhydroxid 30 ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen filtreredes og efter at filtratet var gjort surt med 4M saltsyre opsamledes det fremkomne bundfald ved filtrering og vaskedes med vand. Råproduktet opløstes i 2N natriumhydroxid og bundfældedes igen med 4M saltsyre, hvilket gav 0,94 g 35 (52%) af carboxylsyren, smp. > 350°C dec.; IR (KBr): 3300- 2200, 1690 cm”1.
DK 160941 B
26 EKSEMPEL 20 4-Chlor-7,8-dihydroxy-l,2,5-selenodiazolo[3,4-f]quinoxalin 5 En opløsning af selendioxid (0,22 g, 2 mmol) i 20 ml vand sattes en opløsning af 5,6-diamino-7-chlor-2,3- dihy-droxyquinoxalin (0,45 g, 2 mmol) i 20 ml ethanol og blandingen blev refluxet på et oliebad i 1½ time. Efter afkøling opsamledes det udfældede faststof ved filtrering og 10 vaskedes med vand og ethanol. Råproduktet blev kogt i 200 ml 2N natriumhydroxid, filtreret mens det var varmt, og atter bundfældet med 4M saltsyre, hvilket gav 0,46 g (76%) af den gule titelforbindelse, smp. > 300°C, *H-NMR (DMSO-d6): 7,90 (s, IH, H-5), 11,93 og 12,10 (2 bred s, 2H, 2 15 OH).
EKSEMPEL 21 7.8- Dihydroxy-4-sulfamoylthiazolo[5,4-fjguinoxalin 20 7.8- Dihydroxythiazolo[5,4-f]quinoxalin (0,44 g, 2 mmol) sattes portionsvis til 2 ml chlorsulfonsyre under omrøring ved stuetemperatur. Derefter omrørtes blandingen ved 150°C i 5 timer, og henstod natten over ved stuetempe- 25 ratur. Opløsningen sattes dråbevis til 50 g knust is under omrøring. Det fremkomne faststof opsamledes ved filtrering efter 1 time og vaskedes med isvand og en lille smule ethanol og æter, hvilket gav 0,30 g (47%) rå 4-chlorsulfonyl- o 7.8- dihydroxythiazolo[5,4-f]quinoxalin. Råproduktet om-30 rørtes med 25 ml vandig ammoniumhydroxid (25%) i 20 min.
ved stuetemperatur og ved 100°C i 10 min. Nitrogen blev boblet gennem den varme opløsning i 5-10 min. og efter afkøling til 0°C blev opløsningen gjort sur til pH 1 med 4M saltsyre. Det fremkomne bundfald blev isoleret ved filtre-35 ring og opløst i 150 ml of varm Ν,Ν-dimethylformamid. En fastformig urenhed blev fjernet fra den varme opløsning ved filtrering, og efter behandling med trækul afkøledes
DK 160941 B
27 opløsningen og inddampedes til tørstof. Bundfaldet blev taget op med 15 ml varm 2N natriumhydroxid, og den fremkomne opløsning behandledes med trækul, køledes til 0°C og gjort sur med 4M saltsyre. Det bundfældede faststof 5 isoleredes ved centrifugering og vaskedes med vand og * ethanol, hvilket gav 60 mg (21%) af titelforbindelsen, smp. > 400°C; IR (KBr): 1710, 1690 cm"1? 1H-NMR (DMSO-dg): 7,28 (bred s, 2H, NH2), 7,90 (s, IH, ArH), 9,53 (s, IH,
ArH), 12,17 (bred s, IH, OH), 12,60 (bred s, IH, OH).
10 EKSEMPEL 22 a. 6-Chlor-7-ethoxycarbonylamino-2,3-dihydroxyquinoxalin 15 En opløsning af 10 g (47,3 mmol) 6-amino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin i 200 ml 0,5N natriumhydroxid blev isafkølet og derefter tilsat 30 ml (0,36 mmol) ethylchlorformiat. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 1 time og ved 25°C i 1 time. Reaktionsblandingen blev tilsat IN saltsyre til pH 20 2-3, og det udfældede produkt blev filtreret fra og vasket med vand, hvilket gav 12 g af et råprodukt. Omkrystallisation (dimethylsulfoxid-0,5N saltsyre) gav 10 g (75%) 6-chlor-7-ethoxycarbonylamino-2,3-dihydroxyquinoxalin, smp.
> 300°C. NMR (DMS0-d6): 11,9 (2H, bred s), 8,9 (IH, bred 25 s), 7,37 (IH,s), 7,17 (IH,s), 4,1 (2H,q), 1,28 (3H,t).
b. 7-Chlor-6-ethoxycarbonylamino-5-nitro-2,3-dihydroxyquinoxalin 30 En isafkølet blanding af 50 ml 100% salpetersyre og 100 ml iseddikesyre blev gradvis tilsat 10 g 6-chlor-7-ethoxy-carbonylamino-2,3-dihydroxyquinoxalin. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 90 min. Reaktionsblandingen blev hældt i 500 ml isvand, hvilket gav 10 g (86%) 7-chlor-6-ethoxycar-35 bonylamino-5-nitro-2,3-dihydroxyquinoxalin som gule krystaller, smp. > 300°C. NMR (DMSO- dg): 12,2 (IH, bred s), 11,7 (IH, bred m), 9,3 (IH, bred s), 7,33 (IH,S), 4,0
DK 160941 B
28 (2H,q), 1,2 (3H,t).
c. 6-Amino-7-chlor-5-nitro-2,3-dihydroxyquinoxalin 5 En blanding af 5 g (15,4 mmol) 7-chlor-6-ethoxycarbonyl-amino-5-nitro-2,3-dihydroxyquinoxalin og 10 g kaliumhydroxid i 60 ml 2-methoxyethanol blev refluxet i 15 min.
Efter afkøling til 25°C blev reaktionsblandingen tilsat 20 ml 2-methoxyethanol og 40 ml æter. Det udfældede sorte 10 produkt blev filtreret fra og vasket med æter. Det rå produkt blev opløst i 100 ml vand. Tilsætning af 4N saltsyre til pH 5-6 gav 3,4 g (87%) 6-amino-7-chlor-5-nitro-2,3-dihydroxyquinoxalin som røde krystaller, smp. > 300°C.
NMR (DMSO-dg): 12,3 (2H, bred m), 7,40 (IH,s), 6,8 (2H, 15 bred s).
d. 5,6-Diamino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin
En opløsning af 3 g (11,9 mmol) 6-amino-7-chlor-5-nitro-20 2,3-dihydroxyquinoxalin i en blanding af 80 ml dimethyl- formamid og 7,5 ml triethylamin blev hydrogeneret ved atm. tryk med 5% Pd-C (0,5 g) som katalysator. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet i vakuum. Inddampnings-resten blev omrørt med 100 ml vand, tilsat 4N saltsyre 25 til pH 5-6, og bundfaldet blev filtreret fra, hvilket gav 2,1 g af et råprodukt. Omkrystallisering (dimethylforma-mide-methanol) gav 1,95 g (74%) 5,6-diamino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-d^): 11,6 (IH, bred s), 11,0 (IH, bred m), 6,47 (IH,s), 5,1 (2H, 30 bred s), 4,6 (2H, bred s).
e. 4-Chlor-7,8-dihydroxy-lH-imidazo(4,5-f)quinoxalin
En blanding af 0,3 g (1,35 mmol) 5,6-diamino-7-chlor-2,3-35 dihydroxyquinoxalin og 8 ml myresyre blev refluxet i 2 timer. Efter afkøling til 25°C blev reaktionsblandingen hældt i 30 ml vand, hvilket gav 0,21 g (67%) 4-chlor-7,8-
DK 160941B
29 dihydroxy-lH-imidazo(4,5-f)quinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): 7,37 (IH,s), 6,70 (IH,s).
EKSEMPEL 23 5 a. 4,5-Diethoxalylaminobenzofurazan
En opløsning af 3,6 g ( 24,0 mmol) 4,5-diaminobenzofurazan i 200 ml tør tetrahydrofuran blev tilsat 6,8 ml ( 48,8 10 mmol) tør triethylamin. En opløsning af 5,4 ml ( 48,0 mmol) ethoxalylchlorid i 50 ml tør tetrahydrofuran blev tilsat dråbevis, og reaktionsblandingen henstod under omrøring ved 20°C i 3 timer. Blandingen blev filtreret og inddampet, hvilket gav en olie. Råproduktet blev omrørt med me-15 thanol, hvilket gav 3,4 g ( 81%) 4,5-diethoxalylaminoben-zofurazan, smp. 175,0°C.
b. 7,8-Dihydroxy-1,2,5-oxadiazolo(3,4-f)guinoxalin 20 En blanding af 2,5 g ( 7,1 mmol) 4,5-diethoxalylaminoben-zofurazan og 20 ml IN saltsyre blev refluxet i 3 timer.
Efter afkøling til 0°C blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand, hvilket gav 1,4 g ( 97%) 7,8-dihydroxy- 1,2,5-oxadiazolo(3,4-f)guinoxalin, smp. > 300°C. NMR 25 (DMS0-d6): 12,8 (IH, bred s), 12,3 (IH, bred s), 7,70 (lH,d), 7.37 (lH,d).
EKSEMPEL 24 30 7,8-Dihydroxy-4-nitro-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)guinoxalin
En opløsning af 0,4 g ( 2 mmol) 7,8-dihydroxy-l,2,5-oxa-diazolo(3,4-f)quinoxalin i 20 ml koncentreret svovlsyre (95-97%) blev isafkølet og derefter tilsat 0,2 g ( 2 mmol) 35 kaliumnitrat. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 30 min. og derefter ved 25°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i 100 ml isvand. Tilsætning af 10N natriumhydroxid
DK 160941 B
30 til pH 2-3 gav et bundfald (0,44 g). Råproduktet blev omkrystalliseret (methanol-acetone-vand) hvilket gav 0,38 g ( 78%) 7,8-dihydroxy- 4-nitro-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)qui-noxalin, smp. > 300°C. NMR (DMS0-dg): 12,4 (2H, bred s), 5 8,47 (IH,s).
EKSEMPEL 25 a. 6-Azido-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin 10
En blanding af 2 g ( 9,6 mmol) 6-amino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin i 40 ml 50% fluorborsyre blev tilsat 100 ml vand, filtreret og derefter isafkølet. En opløsning af 0,68 g (9,9 mmol) natriumnitrit i 20 ml vand blev tilsat, 15 og efter omrøring ved 0°C i 15 min. blev 0,68 g ( 1,0 mmol) natriumazid opløst i 20 ml vand tilsat. Omrøring blev fortsat ved 25°C i 2 timer. Bundfaldet blev filtreret fra og vasket med vand, hvilket gav 1,8 g ( 80%) 6-azido-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin. IR (KBr): 2100 20 cm"1 (N3). NMR (DMS0-dg): 11,7 (2H, bred s), 7,03 (IH,s), 6,93 (IH,s).
b. 6-Azido-7-chlor-2,3-dihydroxy-5-nitroqulnoxalin 25 15 ml 89% salpetersyre blev isafkølet og derefter gradvis tilsat 1 g ( 4,2 mmol) 6-azido-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin. Efter omrøring ved 0°C i 15 min, blev reaktionsblandingen hældt i 100 ml isvand. Råproduktet blev omkrystalliseret (acetone-methanol-vand) hvilket gav 0,95 g (80%) 30 6-azido-7-chlor-2,3-dihydroxy-5-nitroquinoxalin. IR (KBr): 2450 cm"1 (N3). NMR (DMS0-dg): 12,3 (2H, bred s), 7,07 (IH,s).
c. 4-chlor-7,8-dihydroxy-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxa- 35 lin-l-oxid
En blanding af 1 g ( 3,5 mmol) 6-azido-7-chlor-2,3-dihy- 31
DK 160941 B
droxy-5-nitroquinoxalin og 15 ml xylen blev refluxet i 3 timer. Efter afkøling til 25°C blev bundfaldet filtreret fra og vasket med toluen og æter, hvilket gav 0,86 g (96%) 4-chlor-7,8-dihydroxy-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalin-5 1-oxid, smp. >300°C. NMR (DMS0-d&): 12,6 (IH, bred s), 12,0 (IH, bred s), 7,10 (IH,s).
EKSEMPEL 26 10 4-Chlor-7,8-dihydroxy-2-trifluormethyl-lH-imidazo(4,5-f)- quinoxalin
En blanding af 0,3 g (1,35 mmol) 5,6-diamino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin og 8 ml trifluoreddikesyre blev reflux-15 et i 3 timer. Efter afkøling til 0°C blev det bundfældede produkt filtreret fra og vasket med isafkølet trifluoreddi-kesyre og æter, hvilket gav 0,28 g (68%) 4-chlor-7,8-dihy-droxy-2-trifluormethyl-lH-imidazo(4,5-f)quinoxalin, smp.
> 300°C. NMR (DMSO-dg): 7,10 (IH,s).
20 EKSEMPEL 27 4-chlor-7,8-dlhydroxy-l,2,5-oxadiazolo(3,4-f)quinoxalin 25 En opløsning af 0,6 g ( 2,4 mmol) 4-chlor-7,8-dihydroxy- 1.2.5- oxadiazolo(3,4-f)quinoxalin-l-oxid i en blanding af 14 ml ethanol og 3 ml dimethylformamid blev tilsat 0,9 ml (5,3 mmol) triethylfosfit. Blandingen blev refluxet i 4 timer, og derefter inddampet i vakuum. Inddampningsresten 30 blev omrørt med vand og derefter med ether-ethylacetat (5:1) hvilket gav 0,4 g ( 71%) 4-chlor-7,8-dihydroxy- 1.2.5- oxadiazolo(3,4-f)quinoxalin, smp. >300°C. NMR (DMSO-d6 + D20): 7,40 (IH,s).
35
DK 160941 B
32 EKSEMPEL 28 6-Chlor-2,3-dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino(2 f 3-f)quinoxalin 5 En blanding af 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-diamino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin i 10 ml vand blev ved 50°C tilsat en opløsning af 0,4 g (4,6 mmol) 2,3-butandion i 5 ml vand. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 50°C i 24 timer. Efter afkøling til 25°C blev bundfaldet filtreret fra og vasket 10 med vand og ethanol, hvilket gav 0,3 g (50%) 6-chlor-2,3-dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino(2,3-f)quinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): 8,47 (IH,s), 2,60 (3H,s), 2,53 (3H,s).
15 EKSEMPEL 29 6-Chlor-2,3-dihydroxypyrazino(2,3-f)quinoxalin
En blanding af 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-diamino-7-chlor-2,3-20 dihydroxyquinoxalin i 20 ml vand blev tilsat 0,5 ml (3,36 mmol) 40% vandig glyoxal og 0,35 g (3,36 mmol) natriumcar-bonat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 50°C i 3 timer. Efter køling til 25°C blev bundfaldet filtreret fra. Råproduktet blev omrørt med vand og tilsat IN saltsyre til 25 pH 2-3, hvilket gav 0,56 g (100%) 6-chlor-2,3-dihydroxy-pyrazino(2,3-f)quinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-d^): 9,0 (2H,s), 7,73 (IH,s).
EKSEMPEL 30 30 4-Chlor-7,8-dihydroxy-2-methyl-lH-imidazo(2,3-f)quinoxalin
En blanding af 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-diamino-7-chlor-2,3-dihydroxyquinoxalin og 0,33 g (3,3 mmol) 2,4-pentandion i 35 20 ml iseddikesyre blev omrørt ved 100°C i 30 min. Efter køling til 25°C, blev bundfaldet filtreret fra og vasket med iseddikesyre og æter, hvilket gav 0,53 g (100%) 4-
DK 160941 B
33 chlor- 7,8-dihydroxy-2-methyl-lH-imidazo(2,3-f)quinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): 7,0 (IH,s), 2,53 (3H,s).
EKSEMPEL 31 5 6-Chlor-2,3-Dihydroxy-8,10-dimethyl-7H-pyrazino(2,3-g)- (1,5)benzodiazepin
En blanding af 0,5 g (2,24 mmol) 5,6-diamino-7-chlor-2,3-10 dihydroxyquinoxalin og 1,0 g (10 mmol) 2,4-pentandion i 15 ml iseddikesyre blev omrørt ved 25°C i 20 timer. Bundfaldet blev filtreret fra og vasket med ethanol og æter, hvilket gav 0,43 g (67%) 6-chlor-2,3-dihydroxy-8,10-dime-thyl-7H-pyrazino(2,3-g)(l,5)benzodiazepin, smp. > 300°C.
15 NMR (DMSO-Dg): 7,07 (2H,s), 2,33 (3H,s), 2,27 (3H,s).
EKSEMPEL 32 a. 5,6-Diamino-2,3-dihydroxyquinoxalin 20
En opløsning af 5,0 g (24,5 mmol) 7,8-dihydroxy-l,2,5-oxa-diazolo(3,4-f)quinoxalin og 6,8 ml (49 mmol) triethylamin i 500 ml dimethylformamid blev hydrogeneret ved atm. tryk med 5% Pd-C (0,5 g) som katalysator. Reaktionsblandingen 25 blev filtreret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev omrørt med vand, og bundfaldet blev filtreret fra, hvilket gav 4,5 g (96%) 5,6-diamino-2,3-dihydroxyquinoxa-lin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg) 11,0 (2H, bred m), 6,43 (lH,d), 6,23 (lH,d), 4,5 (4H, bred m).
30 b. 2,3-Dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino(2,3-f)quinoxalin
En blanding af 0,5 g (2,6 mmol) 5,6-diamino-2,3-dihydroxy-quinoxalin og 10 ml vand blev ved 50°C tilsat en opløsning 35 af 0,45 g (5,2 mmol) 2,3-butandion i 5 ml vand. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 50° i 4 timer. Efter afkøling til 25°C, blev bundfaldet filtreret fra og vasket med
DK 160941 B
34 vand. Råproduktet blev opløst i 2N natriumhydroxid og atter bundfældet med 2N saltsyre til pH 6-7, hvilket gav 0,4 g (64%) 2,3-dihydroxy-8,9-dimethylpyrazino(2,3-f)qui-noxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): 7,27 (lH,d), 6,93 5 (lH,d), 2,07 (6H,s).
EKSEMPEL 33 7,8-Dihydroxy-2-methyl-lH-imidazo(2,3-f)quinoxalin 10
En blanding af 0,5 g (2,56 mmol) 5,6-diamino-2,3-dihydroxy-quinoxalin og 0,52 g (5,2 mmol) 2,4-pentandion i 20 ml iseddikesyre blev omrørt ved 100°C i 1,5 timer. Efter køling til 25°C, blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand 15 og ethanol, hvilket gav 0,56 g (100%) 7,8-dihydroxy-2-me-thyl- lH-imidazo(2,3-f)quinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-d6): 7,17 (lH,d), 6,93 (lH,d), 2,53 (3H,s).
EKSEMPEL 35 20 2,3-Dihydroxy-6-nitropyrazino(2,3-f)quinoxalin
En blanding af 0,38 g (1,4 mmol) 2,3-dihydroxypyrazino-(2,3-f)quinoxalin i 25 ml koncentreret svovlsyre blev ved 25 0°C tilsat 0,28 g (2,8 mmol) kaliumnitrat. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 30 min. og ved 25°C i 24 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i 100 ml isvand. Opløsningen blev tilsat 10N natriumhydroxid til pH 7, og derefter ekstraheret med ethylacetat (5 x 100 ml). De samlede og tør-30 rede ethylacetatfaser blev inddampet, hvilket gav 0,17 g (47%) 2,3-dihydroxy-6-nitropyrazino(2,3-fJquinoxalin, smp.
> 300°C. NMR (DMSO-dg): 9,10 (2H,s), 8,23 (IH,s).
35
DK 160941 B
35 EKSEMPEL 36 2,3-Dihydroxy-8,9-dimethyl-6-nitropyrazino(2,3-f)quinoxalin 5 En opløsning af 0,45 g (1,9 mrool) 2,3-dihydroxy-8,9-dime-thylpyrazino(2,3-f)quinoxalin i 30 ml koncentreret svovlsyre blev ved 0°C tilsat 384 mg (3,8 mmol) kaliumnitrat. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 30 min. og ved 25°C i 24 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i 150 ml isvand. Op-10 løsningen blev tilsat 10N natriumhydroxid til pH 7, og derefter ekstraheret med ethylacetat (5 x 100 ml). De kombinerede og tørrede ethylacetat-faser blev inddampet, hvilket gav 0,18 g (33%) 2,3-dihydroxy-8,9-dimethyl-6-nitro-pyrazino(2,3-f)quinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): 15 8,07 (IH,s), 2,77 (3H,s), 2,73 (3H,s).
EKSEMPEL 37 a. 4,5-Diethoxalylamino-l,2,5-benzothiadiazol 20
En blanding af 2,0 g (12,0 mmol) 4,5-diamino-l,2,5-benzothiadiazol og 5,0 ml (32 mmol) tør triethylamin i 100 ml tør tetrahydrofuran blev dråbevis tilsat en blanding af 3,0 ml (27 mmol) ethoxalylchlorid i 35 ml tør tetrahydro-25 furan. Omrøring blev fortsat ved 25°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet i vakuum. Bundfaldet blev omrørt med vand, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 50 ml). De kombinerede og tørrede ethylacetatfaser blev inddampet, hvilket gav 3,0 g (68%) 30 4,5-diethoxalylamino-l,2,5-benzothiadiazol, smp. 168,5°C.
NMR (DMS0-d6): 10,8 (IH, bred s), 10,6 (IH, bred s), 8,03 (2H,S), 4,3 (4H,q), 1,33 (6H,t).
b. 7,8-Dihydroxy-l,2,5-thiadlazolo(3,4-f)quinoxalin 35
En blanding af 1,0 g (2,73 mmol) 4,5-diethoxalylamino- 1,2,5- benzothiadiazol og 5 ml ethanol og 10 ml IN salt-
DK 160941 B
36 syre blev refluxet i 2 timer. Reaktionsblandingen blev tilsat 10 ml vand, afkølet til 25°C, og filtreret, hvilket gav 0,57 g (95%) 7,8-dihydroxy-l,2,5-thiadiazolo(3,4-f)-quinoxalin, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): 12,5 (IH, bred 5 s), 12,2 (IH, bred s), 7,73 (lH,d), 7,47 (lH,d).
EKSEMPEL 38 7,8-Dihydroxy-4-nitro-l,2,5-thiadiazolo(3,4-f)quinoxalin 10
En blanding af 0,4 g (1,8 mmol) 7,8-dihydroxy-l,2,5-thia-diazolo(3,4-f)quinoxalin i 20 ml koncentreret svovlsyre blev ved 0°C tilsat 0,19 g (1,9 mmol) kaliumnitrat. Omrøring blev fortsat ved 0°C i 30 min. og ved 25°C i 24 timer.
15 Reaktionsblandingen blev hældt i 100 ml isvand, hvilket gav 0,34 g (71%) 7,8-dihydroxy-4-nitro-l,2,5-thiadiazolo-(3,4-f)quinoxalin som et bundfald, smp. > 300°C. NMR (DMSO-dg): 12,3 (IH, bred s), 11,6 (IH, bred s), 8,43 (IH,s).
20 EKSEMPEL 39 2,3-Dihydroxythieno[3,2-f]quinoxalin 25 En opløsning af 5-amino-4-nitrobenzo[b]thiophen (0,50 g, 2,6 mmol) i 50 ml 96% ethanol blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atm. tryk ved tilstedeværelse af 5% palladium- på-trækul indtil den teoretiske mængde hydrogen var absorberet. Katalysatoren filtreredes fra og filtratet 30 blev gjort surt med IN saltsyre og inddampedes til tørstof. Bundfaldet blev refluxet med oxalsyredihydrat (0,40 g, 3,1 mmol) i 25 ml 4M saltsyre i 2 timer. Blandingen køledes og det bundfældede faststof isoleredes ved filtrering, vaskedes med vand, ethanol og æter, og tørredes.
35 Råproduktet opløstes i en minimal mængde 2N natriumhydroxid, behandlet med aktivt kul, og filtreret. Filtratet blev gjort surt med 4M saltsyre og det fremkomne bundfald op-
DK 160941 B
37 samledes ved filtrering, vaskedes med vand, ethanol og æter, hvilket gav 0,22 g (39%) thienoquinoxalin; smp.
186.6°C; IR(KBr). 1680 cm"1; 'H-NMR (DMSO-dg*. 7,13 (d,J= 9Hz, IH, ArH), 7,62 (d,J=9Hz, IH, ArH), 7,72 (d,J*5Hz, 5 IH,ArH), 7,95 (d,J«5Hz, IH, ArH); MS m/z: 218 (M+, 100%).
10 15 20 25 30 35

Claims (10)

1. Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, KENDETEGNET VED, at de har formlen 1 5 . "S*" - R ™ λ)Η 2 hvor R er hydrogen, N02, NH2, CN, ^a^°9en eller S02NH2, 15 og hvor -X-Y-Z- er valgt blandt -N=N-NR1-,-CR1=N-NR1-,-NR1-N=N-,=N-NR1-N=,-S-CH=N-,
20 -N=CH-S-,-CH=C(C02R1)-S-,-S-C(C02R1)=CH-,=N-Se-N=, -n=cr1-nr1-,-nr1-cr1*n-,-Ν-0-Ν», -N=CR1-CR1»N-,-nh-cr1= CR1-CR1«N-,-N=CR1-CR1»CR1-NH,-N-S-N- eller -S-CR1*CR1-, 3 hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller CF,, forudsat 2 3 ^ 25 mindst én af R eller R betegner andet end hydrogen, når 3 3 -X-Y-Z- betegner -N=CR -CR «Ν-, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 30 7,8-dihydroxy-l-methyl- 4-nitro-lH-l,2,3-triazolo[4,5-f]- guinoxalin Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 7,8-dihydroxy-3-methyl- 4-nitro-3H-l,2,3-triazolo[4,5-f]- 35 guinoxalin DK 160941 B 39
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 8-carboxy-2,3-dihydroxythieno[3,2-f]quinoxalin
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 5 7,8-dihydroxy-4-nitro- 1,2,5-thiadiazolo[3,4-f]quinoxalin
6. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en kondenseret 2,3-dihydroxy-pyrazinforbindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk 10 acceptabelt salt heraf og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende om- 15 kring 10-200 mg af den aktive forbindelse.
8. Farmaceutisk præparat til behandling af et symptom relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere, kendetegnet VED, at det indeholder en neurologisk 20 effektiv, glutamatantagonistisk mængde af en kondenseret 2,3-dihydroxypyrazinforbindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
9. Anvendelse af en kondenseret 2,3-dihydroxypyrazinfor-25 bindelse ifølge krav 1-5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af et symptom relateret til hyperaktivitet af de excitatoriske neurotransmittere.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af kondenserede 2,3- dihydroxypyrazinforbindelser ifølge krav 1-5, KENDETEGNET VED, at man: a) omsætter en forbindelse med formlen II 35 DK 160941 B 40 R^y-z 5 2 R 2 2 9 10 hvor -X-Y-Z-, R og R har de i krav 1 definerede betydninger, med oxalsyre eller et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller b) tilbagesvaler en forbindelse med formlen III 15 jT'l^NHCOCOOR4 - v©C ^NHCOCOOFT hvor -X-Y-Z-, R2 og R3 har de i krav 1 definerede betyd-25 ninger, og hvor R4 er lavere alkyl, i en mineralsyre, til dannelse af en forbindelse med formlen I. 30 i 35
DK356788A 1988-06-28 1988-06-28 Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar DK160941C (da)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK356788A DK160941C (da) 1988-06-28 1988-06-28 Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
IE200889A IE64289B1 (en) 1988-06-28 1989-06-21 Heterocyclic compounds and their preparation and use
US07/369,762 US4977155A (en) 1988-06-28 1989-06-22 1,2,3-triazolo compounds
CA000603702A CA1326670C (en) 1988-06-28 1989-06-23 Fused 2,3-dihydroxypyrazines their preparation and use
IL9073389A IL90733A (en) 1988-06-28 1989-06-23 Pharmaceutical compositions containing fused 2,3-dihydroxyquinoxalines and some new such compounds
EP89111622A EP0348872B1 (en) 1988-06-28 1989-06-26 Fused dihydroxyquinoxalines and their use as glutamate antagonists
ES89111622T ES2059636T3 (es) 1988-06-28 1989-06-26 Compuestos heterociclicos y su preparacion y empleo.
DE89111622T DE68909513T2 (de) 1988-06-28 1989-06-26 Kondensierte Dihydroxychinoxaline und ihre Verwendung als Glutamatantagonisten.
AT89111622T ATE95181T1 (de) 1988-06-28 1989-06-26 Kondensierte dihydroxychinoxaline und ihre verwendung als glutamatantagonisten.
NO892680A NO169390C (no) 1988-06-28 1989-06-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinoxalinderivater
AU37077/89A AU619863B2 (en) 1988-06-28 1989-06-27 Fused 2,3-dihydroxypyrazines and their preparation and use
NZ229730A NZ229730A (en) 1988-06-28 1989-06-27 Substituted fused quinoxaline derivatives: pharmaceutical compositions and methods of treatment
KR1019890008933A KR910000735A (ko) 1988-06-28 1989-06-28 융합된 2, 3-디하이드록시피라진 및 이의 제조방법
FI893170A FI91259C (fi) 1988-06-28 1989-06-28 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3-triatsolo/4,5-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
PT91010A PT91010B (pt) 1988-06-28 1989-06-28 Processo de preparacao de derivados substituidos de quinoxalina
PH38872A PH27565A (en) 1988-06-28 1989-06-28 Fused 2,3-dihydropyrazines there preparation and use
JP1164091A JPH0248578A (ja) 1988-06-28 1989-06-28 複素環式化合物、その製造方法並びにその使用
ZA894903A ZA894903B (en) 1988-06-28 1989-06-28 Fused 2,3-dihydroxypyrazines,their preparation and use
US07/570,019 US5075306A (en) 1988-06-28 1990-08-20 Thiazoloquinoxalines
US07/570,819 US5109001A (en) 1988-06-28 1990-08-22 Fused 2,3-dihydroxydiazolo compounds and their preparation and use
US07/570,903 US5057516A (en) 1988-06-28 1990-08-22 7,8-dihydroxy-1H-pyrazolo[3,4-f]quinoxalines
US07/572,172 US5079250A (en) 1988-06-28 1990-08-23 Tricyclic heterocyclic diols and their preparation and use
FI931893A FI93840C (fi) 1988-06-28 1993-04-27 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1,2,5-oksa-, tia- ja seleenidiatsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
FI931891A FI93838C (fi) 1988-06-28 1993-04-27 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8-dihydroksi-1H-imidatso- ja pyratsolo/3,4-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
FI931894A FI93839C (fi) 1988-06-28 1993-04-27 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-dihydroksi-pyratsino/2,3-f/kinoksaliini- ja pyratsino/2,3-g//1,5/bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI931892A FI93841C (fi) 1988-06-28 1993-04-27 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolo/5,4-f/- ja tieno/3,2-f/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK356788 1988-06-28
DK356788A DK160941C (da) 1988-06-28 1988-06-28 Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK356788D0 DK356788D0 (da) 1988-06-28
DK356788A DK356788A (da) 1990-03-21
DK160941B true DK160941B (da) 1991-05-06
DK160941C DK160941C (da) 1991-10-21

Family

ID=8124358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK356788A DK160941C (da) 1988-06-28 1988-06-28 Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar

Country Status (18)

Country Link
US (5) US4977155A (da)
EP (1) EP0348872B1 (da)
JP (1) JPH0248578A (da)
KR (1) KR910000735A (da)
AT (1) ATE95181T1 (da)
AU (1) AU619863B2 (da)
CA (1) CA1326670C (da)
DE (1) DE68909513T2 (da)
DK (1) DK160941C (da)
ES (1) ES2059636T3 (da)
FI (1) FI91259C (da)
IE (1) IE64289B1 (da)
IL (1) IL90733A (da)
NO (1) NO169390C (da)
NZ (1) NZ229730A (da)
PH (1) PH27565A (da)
PT (1) PT91010B (da)
ZA (1) ZA894903B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK716188D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5153195A (en) * 1988-12-22 1992-10-06 Novo Nordisk A/S Quinoxaline compounds and their preparation and use
PT99864B (pt) 1990-12-21 1999-06-30 Schering Ag Processo para a preparacao de novas composicoes farmaceuticas contendo antagonistas de receptor de quisqualato
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
US5196421A (en) * 1991-06-05 1993-03-23 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
EP0647137B1 (en) * 1992-06-22 2008-08-13 The Regents Of The University Of California Glycine receptor antagonists and the use thereof
ATE157977T1 (de) 1992-10-13 1997-09-15 Warner Lambert Co Chinoxalinderivate als eaa antagonisten
DE4310523A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-06 Basf Ag Imidazolo-chinoxalinone zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen
US5631373A (en) * 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones
US5576323A (en) * 1993-12-03 1996-11-19 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
AU688459B2 (en) * 1994-04-08 1998-03-12 Shionogi & Co., Ltd. Oxopyridinylquinoxaline derivative
US5476851A (en) * 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
US5719153A (en) * 1995-08-15 1998-02-17 American Home Products Corporation 5H,8H-2-oxa-1,3,5,8-tetraaza-cyclopenta b!-naphthalene-6,7-diones
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US5824662A (en) 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
CA2264043A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase compositions and methods for treating glutamate abnormality and effecting neuronal activity in animals
US6300325B1 (en) 1997-01-23 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6288075B1 (en) 1998-02-26 2001-09-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same
FR2760237B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2766487B1 (fr) * 1997-07-28 1999-08-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1999046267A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
WO2009133778A1 (ja) * 2008-04-30 2009-11-05 住友化学株式会社 ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピペリジン－１－カルボキシレートの製造方法およびその中間体
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions
CN113549087B (zh) * 2020-04-26 2025-09-12 北京鼎材科技有限公司 一种化合物及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1246578A (en) * 1982-03-29 1988-12-13 John H. Musser 2-oxo-1,3-oxazolo[4,5]quinolines useful as anti-allergy agents
DK146787A (da) * 1987-03-23 1988-09-24 Ferrosan Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
ATE95181T1 (de) 1993-10-15
IL90733A (en) 1994-02-27
NO169390C (no) 1992-06-17
DK356788A (da) 1990-03-21
FI893170A0 (fi) 1989-06-28
DE68909513D1 (de) 1993-11-04
IL90733A0 (en) 1990-01-18
US5079250A (en) 1992-01-07
ZA894903B (en) 1990-03-28
NZ229730A (en) 1991-07-26
ES2059636T3 (es) 1994-11-16
EP0348872B1 (en) 1993-09-29
US5109001A (en) 1992-04-28
JPH0248578A (ja) 1990-02-19
IE892008L (en) 1989-12-28
PT91010B (pt) 1995-01-31
FI91259B (fi) 1994-02-28
DE68909513T2 (de) 1994-01-20
PT91010A (pt) 1989-12-29
FI91259C (fi) 1994-06-10
DK356788D0 (da) 1988-06-28
IE64289B1 (en) 1995-07-26
CA1326670C (en) 1994-02-01
NO169390B (no) 1992-03-09
NO892680L (no) 1989-12-29
FI893170L (fi) 1989-12-29
EP0348872A1 (en) 1990-01-03
PH27565A (en) 1993-08-18
US4977155A (en) 1990-12-11
KR910000735A (ko) 1991-01-30
AU619863B2 (en) 1992-02-06
US5075306A (en) 1991-12-24
AU3707789A (en) 1990-01-04
US5057516A (en) 1991-10-15
DK160941C (da) 1991-10-21
NO892680D0 (no) 1989-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160941B (da) Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
EP0315959B1 (en) Quinoxaline compounds and their preparation and use
KR960003324B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5081123A (en) Quinoxaline compound and their preparation and use
EP0377112B1 (en) Quinoxaline compounds and their preparation and use
JPH08501283A (ja) グリシンレセプター拮抗物質及びその用途
DK161319B (da) Dihydroxyquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
NZ244398A (en) Triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions
AU692524B2 (en) Imidazol {1, 2-9} quinoxalinone derivatives and the preparation and use
US5308845A (en) Quinoxaline compounds and their preparation and use
DK159434B (da) Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, en anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar
DK165294B (da) Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
DK165293B (da) Quinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf, samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
US5153195A (en) Quinoxaline compounds and their preparation and use
DK164317B (da) Quinoxalin-2,3-dion-forbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater hvori forbindelserne indgaar

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed