DK159823B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK159823B DK159823B DK321280A DK321280A DK159823B DK 159823 B DK159823 B DK 159823B DK 321280 A DK321280 A DK 321280A DK 321280 A DK321280 A DK 321280A DK 159823 B DK159823 B DK 159823B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- radical
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- -1 thiazolyl radical Chemical group 0.000 claims abstract description 104
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- SYQQWGGBOQFINV-FBWHQHKGSA-N 4-[2-[(2s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-2-yl]ethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(=O)[C@H](CCOC(=O)CCC(O)=O)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 SYQQWGGBOQFINV-FBWHQHKGSA-N 0.000 claims 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 abstract 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- AGLKZRHHSVRTEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypropan-2-yloxyimino)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound COC(C)(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AGLKZRHHSVRTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MMZWKJMHFBDLLF-SCSAIBSYSA-N (3R)-3-methyl-1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound [C@H]1(C=CNC1=O)C MMZWKJMHFBDLLF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- PDDAHUGYFOUUSU-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 2-(2-methoxypropan-2-yloxyimino)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(=NOC(C)(C)OC)C(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDDAHUGYFOUUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N 0.000 description 1
- ZIIHHGBQMAAERK-ZCFIWIBFSA-N (6R)-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O ZIIHHGBQMAAERK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CXDLDUPSHJSQDA-NHSZFOGYSA-N (6R)-4-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)=NOC CXDLDUPSHJSQDA-NHSZFOGYSA-N 0.000 description 1
- JCHFDRPIYSGMCF-VCHQGTEKSA-N (6R)-7-[[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=C(S2)C)C(=O)O)C1=O)=NOC JCHFDRPIYSGMCF-VCHQGTEKSA-N 0.000 description 1
- WOEWMGJSTHBCRB-HWZXHQHMSA-N (6R)-7-amino-3-(azidomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CN=[N+]=[N-])C(=O)O)C1=O WOEWMGJSTHBCRB-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-LNUXAPHWSA-N (6r)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RUZIJEWHSYFRGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetamide Chemical compound CON=C(C(N)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RUZIJEWHSYFRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical class COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- FIDHUEJNXPLJNN-UHFFFAOYSA-N [ClH]=C Chemical compound [ClH]=C FIDHUEJNXPLJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
i
DK 159823 B
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af derivater af 7~((2-aryl)-2-hydroxyuminoacet~ amido)~cephalosporansyre med den i krav l’s indledning angivne almene formel I*, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er 5 ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den i krav 2's indledning angivne almene formel I,og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2’s kendetegnende del anførte.
10 Blandt de grupper, som R kan betegne skal især nævnes 2-furyl, l,3-thiazol-4-yl eller 2-amino-5-chlor-l,3-thiazol-4--yl og navnlig 2-amino- eller 2-(beskyttet amino )-1,3-thiazol--4-yl.
Arylgrupperne, som R kan betegne, kan være substitueret 15 med halogenatomer, nemlig fluor, chlor, brom eller iod. Det foretrukne atom er chloratomet.
Den beskyttelsesgruppe, ved hjælp af hvilken aminogrup-pen kan være beskyttet, kan vælges blandt følgende grupper: alkyl med 1-6 carbonatomer såsom fortrinsvis tert,-butyl eller 20 tert.-amyl, en aliphatisk acylgruppe, en aromatisk eller hetero-cyklisk acylgiuppe eller en carbamoylgruppe, en lavmolekylær alkanoylgruppe såsom f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl,iso-butyryl,valeryl,isovalery!.,oxalyl,succinyl eller pivaloyl, en lavmolekylær alkoxy-eller cycloalkoxycarbonylgruppe såsom f.eks.
25 methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropyl- ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.-but-oxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, tert.-pentoxycarbonyl, hexyl-oxycarbonyl eller grupperne benzoyl, toluolyl, naphtoyl, phthal-oyl, mesyl, phenylacetyl, phenylpropionyl eller en arylalkoxy-30 carbonylgruppe såsom benzyloxycarbonyl.
Acylgruppen kan f.eks. være substitueret med chlor, brom, iod eller fluor. En sådan gruppe kan f.eks, være chloracetyl, di-chloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl eller bromaoetyl.
Beskyttelsesgruppen for aminogruppen kan ligeledes være 35 en lavmolekylær aralkylgruppe såsom benzyl, 4-methoxybenzyl eller phenylethyl, tri tyl, 3,4-dimethoxybenzy3.,benzhydryl, en halogen-alkylgruppe såsom trichlorethyl eller også chlorbenzoyl, p-nitro-
DK 159823B
2 benzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, phenoxyacetyl, caprylyl, n-deca-noyl, acryloyl, methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcar-bamoyl samt de tilsvarende thiocarbamoyler.
Ovenstående liste er ikke udtømmende.
5 Det vil være klart, at andre beskyttelsesgrupper for aminer, som navnlig kendes i peptidkemien, ligeledes kan benyttes.
Beskyttelsesgruppen for hydroxylgruppen, som R^ kan betegne, kan vælges fra følgende liste: kan betegne en acylgruppe såsom f.eks. formyl, acetyl, chloracetyl, bromacetyl, dichlor-10 acetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl og p-nitrobenzoyl. Man kan ligeledes nævne ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert,-butoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxy-carbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetra-15 hydropyranyl, trityl, benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, tri-chlorethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl og phthaloyl.
Man kan ligeledes nævne andre apylgrupper såsom propio-nyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl og pivaloyl.
20 Man kan ligeledes nævne grupperne phenylacetyl, phenyl- propionyl, mesyl, chlorbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-tert.-butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl.
Blandt andre værdier af R^ kan bl.a, nævnes methyl, 25 ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert,-butyl, pentyl, hexyl, vinyl, allyl, propargyl, ethynyl, butenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og oyolohexyl.
Blandt de grupper, med hvilke grupperne alkyl, alkenyl, alkynyl og cycloalkyl, som repræsenteres ved R^, kan være sub-30 stitueret, kan nævnes: - alkoxycarbonyl såsom ethoxycarbonyl eller tert.-butoxycarbonyl, - carboxy, til salt omdannet carboxy, nitril, amino, alkylamino eller dialkylamino, - arylgrupper såsom phenyl, tetrazolyl eller thiazolyl, som 35 eventuelt er substitueret, f.eks, 4-methyl- eller 4-amino- thiazol-2-yl og pyridinyl, 3
DK 159823 B
- azido eller arylthiogrupper såsom (eventuelt substituret phenyl)-thio, - hydroxyl, halogen, nemlig chlor, brom, iod, fluor; R^ kan f.eks, betegne 2-brompropen-2~yl, 5 - acylgrupper såsom alkanoyl eller carbamoyl, som eventuelt er substitueret, - alkyloxy eller alkylthio, - isoureido, thiocyanato, aminohydrazino og methylthio.
Elandt de øvrige værdier for R^, navnlig acylværdierne, 10 kan foruden de ovenfor nævnte grupper anføres aroylgrupper såsom eventuelt substitueret benzoyl, eventuelt substitueret carbamoyl, aminoalkanoyl eller (substitueret amino)-alkanoyl.
Substituenten R^ i 2-stillingen i cephemringen befinder sig i α-konfiguration. R^ kan betegne methyl, ehtyl, propyl, 15 isopropyl, butyl, sec,-butyl og tert,-butyl.
Blandt værdierne for Rg eller R^ skal nævnes ethyl, methyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, tert,-butyl, pentyl, isopentyl, tert,-pentyl, neopentyl, cyclopropyl,.
cyclobutyl, cyclopentyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 20 isopropyloxy, sec.-butyloxy, tert,-butyloxy, pentyloxy, isopen-tyloxy, tert,-pentyloxy, neopentyloxy, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isopropylthio, sec.-butylthio, tert.-bu-tylthio, pentylthio, isopentylthio, tert.-pentylthio og neopen-tylthio.
25 Man kan ligeledes nævne værdierne acetamido, propionyl- amido, butyrylamido og isobutyrylamido.
Blandt de foretrukne værdier for R^ kan nævnes acetyl, 1 -me thy 11 e t raz oly 1, 2 -me th y 1 -1,3,4 -thiad iaz oly 1, 3 -me thy 1 - -l,2,4“thiadiazol“5-yl, 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thia-30 d iazol-5-y1, 2 -amino-1,3,4 -thiad iazol-5 -y 1, '3-hyd roxycarbony1-methyl-l,2,4-thiadiazolyl, 5-methoxy-l,2,4-thiadiazol-3-yl, 4~methyl-5-hydroxycarbonylmethyl, l,3-thiazol-2-yl, 1-dimethyl-aminoethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl, l,3,4-triazol-5-yl, 2-(thien--2-y1)-IE-1,3,4-t riaz o1-5-y1, 1 -ami n o -2 -1 r i f lu o rme t h y 1 -1,3,4 -35 -triazol-5-yl, 4-hydroxycarbonylmethyl-l,3-thiazol-2-yl.
Af værdierne for A eller A' kan f.eks, nævnes et ækvivalent af natrium, kalium, calcium, magnesium, diethylamin,
DK 159823 B
4 trimethylamin, triethylamin, propylamin, N,E-dimethylethanol-amin og ethanolamin.
Blandt værdierne for A eller A!, som betegner en estergruppe, kan man f.eks, nævne butyl, isobutyl, tert.-butyl, 5 pentyl, hexyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxyben-zyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl.
Indvirkningen af forbindelsen med formlen III på forbindelsen med formlen II udføres fortrinsvis i et vandfrit opløsningsmiddel.
10 Man kan f.eks. arbejde i acetone, dimethylformamid, ethylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, carbontetrachlorid, chloroform, methylenohlorid, toluen, xylen, dioxan, ethylether, isopropylether, N-methylpyrrolidon eller dimethylacetamid.
Mr den benyttede forbindelse med formlen II er i form 15 af fri syre, dvs. når A^ betegner et hydrogenatom, foretages indvirkningen af sulfonylhalogenid med formlen III fortrinsvis i nærværelse af en base.
Denne base kan vælges blandt: - triethylamin, Ν,Ν-dimethylanalin, tributylamin, N-methyl-20 morpholin, pyrldin, . picolin og natrium- eller kalium- carbonat eller -bicarbonat.
Den foretrukne base er triethylamin.
Når forbindelsen med formlen II er et salt, dvs, når substituenten A^ betegner et ækvivalent af alkalimetal, jord-25 alkalimetal, magnesium, ammonium eller en amineret organisk base, kan indvirkningen af halogenidet med formlen III udføres i fravær af base.
Det sulfonylhalogenid, som III kan betegne, er fortrinsvis tosylchlorid.
30 Man kan imidlertid benytte andre sulfonylchlorider så som methansulfonylohlorid.
Reaktionen til dannelse af det reaktionsdygtige derivat af forbindelsen med formlen II ved indvirkning af forbindelsen med formlen III kan udføres ved stuetemperatur eller under 35 afkøling.
Navnlig gælder, at når R betegner en gruppe med en ik-ke-beskyttet aminogruppe, er det fordelagtigt at udføre dannelsesreaktionen for det reaktionsdygtige derivat af forbindelsen
DK 159823B
5
Il under afkøling. En temperatur af størrelsesordenen mellem -25°C og 0°C foretrækkes da.
let reaktionsdygtige derivat af forbindelsen med formlen II, som dannes i første trin ved fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen, synes at være det blandede carboxyl- sulfon-anhy-drid med formlen R - C - COOSOo-R, ti 4 I to af udførelseseksemplerne har det været muligt at isolere et sådant blandet anhydrid i krystallinsk tilstand og at karakterisere det.
Een anden del af fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i at acylere 7-aminocephalosporansyre eller et af dens .^ derivater (forbindelsen med formlen IV).
Ib
Reaktionen udføres fortrinsvis ved tilsætning af opløsningen af det reaktionsdygtige derivat af forbindelsen II til en opløsning af forbindelsen 17.
Rar A eller A’ ikke betegner et ækvivalent af salt, 2Q udføres opløsningen af forbindelsen 17 fortrinsvis i nærværelse af en base, fortrinsvis triethylamin.
Eet opløsningsmiddel, hvori forbindelsen med formlen 17 opløses, er fortrinsvis methylenchlorid eller vandigt dime-thylacetamid, men der kan benyttes andre opløsningsmidler, idet 25 opløsningsmidlet ikke er kritisk for den foreliggende reaktion.
Een foreliggende reaktion kan med fordel udføres ved lav temperatur. Fortrinsvis benyttes en temperatur fra -75°C til 5°C.
Alt efter værdierne af substituenterne A eller A’, R 3Q eller R^ kan trinene i fremgangsmåden ifølge opfindelsen om fornødent efterfølges af trin til rensning eller til fraspalt-ning af beskyttelsesgruppen eller -grupperne. Sådanne rensnings- eller spaltningsprocesser kendes i litteraturen.
Trinene i fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan efter-35 følges af omdannelse til salt eller esterificering af de opnåede produkter.
I belgisk patentskrift nr. 850.662 er der beskrevet en fremgangsmåde til acylering af 7-ACA, hvor man til fremstil-
DK 159823B
6 ling af syn-forbindelserne benytter det symmetriske anhydrid dannet i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid.
Den foreliggende fremgangsmåde medfører den fordel, at man kun behøver et enkelt ækvivalent af 2-aryl-2-oxyiminoeddike-5 syre· I fransk patentskrift nr, 2,348,219 er der beskrevet eksempler på acylering af 7-ACA ved hjælp af reaktionsdygtige derivater af 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre dannet i nærværelse af dimethylformamid og phosphoroxychlo-10 rid.
Imidlertid angives det i eksemplerne i patentskriftet, at de opnåede forbindelser efter reaktionen bør renses ved søj-lechromatografi.
Den foreliggende fremgangsmåde frembyder den fordel di-15 rekte at føre til et rent slutprodukt i udmærket udbytte.
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den i krav 3’s indledning angivne almene formel 1^, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del anførte, 20 Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde defineret som ovenfor, og som udmærker sig ved, at R*^ betegner en methyl-eller isopropylgruppe, som eventuelt er substitueret med alkoxy-oarbonyl med 2-6 carbonatomer.
Som alkoxycarbonylgruppe foretrækkes tert.-butoxycarbo- 25 nyl.
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde defineret som ovenfor og ejendommelig ved, at opløsningsmidlet, hvori man lader forbindelsen m?d formlen III reagere med forbindelsen med formlen II eller tosylchlorid med forbindelsen med formlen 30 li^f vælges blandt acetone, dimethylacetamid, ethylacetat, tetra-hydrofuran, acetonitril, carbontetrachlorid, methylenchlorid, toluen, dioxan, isopropylether, R-methylpyrrolidon og dimethyl-formamid, og især at det opløsningsmiddel, hvori man lader forbindelsen med formlen III indvirke på forbindelsen med form-35 len II eller tosylchlorid på forbindelsen med formlen nA, er dimethylacetamid,
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde, som ud-
DK 159823 B
7 mærker sig ved, at det opløsningsmiddel, hvori man på henholdsvis forbindelsen IV eller IV^ lader indvirke den forbindelse, som opstår ved indvirkningen af forbindelsen med formlen III på forbindelsen med formlen II, eller den forbindelse, 5 som opstår ved indvirkning af tosylchlorid på forbindelsen med formlen IIÅ, er methylenchlorid, og at den base, i hvis nærværelse man eventuelt arbejder i fremgangsmådens forskellige faser, er triethylamin.
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde, som udlo mærker sig ved, at indvirkningen af forbindelsen med formlen III på forbindelsen med formlen II eller indvirkningen af tosylchlorid på forbindelsen med formlen 11^ samt indvirkningen af de ved disse operationer dannede forbindelser på forbindelserne med formlen IV eller IVa udføres ved lav tempe-15 ratur.
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2~methoxy-iminoacetamido)-ceph-3-em-4*-carboxylsyre, syn-isomer, som udmærker sig ved, at man ved lav temperatur og i dimethylacet-20 amid og i nærværelse af triethylamin lader tosylchlorid indvirke på 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn--isomer og i methylenchlorid og i nærværelse af triethylamin lader det fremkomne produkt indvirke på 7-aminocephalosporan-syre. Endelig angår opfindelsen specielt en fremgangsmåde til 25 fremstilling af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)· -2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, som udmærker sig ved, at man ved lav temperatur i dimethylacet-amid og i nærværelse af triethylamin lader tosylchlorid indvirke på 2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, 30 syn-isomer, og i methylenchlorid og i nærværelse af triethylamin lader det fremkomne produkt indvirke på 7-aminocephalo-sporansyre,
Forbindelserne med formlen II, hvor R betegner en phenyl, thienyl eller furyl, er især beskrevet i fransk patent-35 skrift nr, 2,137.899»
Forbindelsen med formlen II, hvor R betegner amino-thiazolyl eller (beskyttet amino)-thiazolyl, er beskrevet i 8
DK 1S9823B
belgisk patentskrift nr. 850.662«
Forbindelserne med formlen II, hvor R betegner en thiazolylgruppe, kan fremstilles ud fra forbindelserne med formlen 5 CH--C-0-0 0oAlk 5 it ii 2 0 0
Den benyttede fremgangsmåde er identisk med den, som er beskrevet i fra.nsk patentskrift nr. 2.583.187, idet thiourin-stof erstattes med thioformamid.
ί0 De før hydrolyse opnåede forbindelser underkastes der på indvirkning af en forbindelse med formlen I^N-OR^, hvorpå de hydrolyseres.
Forbindelserne med formlen II, hvor R betegner en thia-.5 zolylgruppe, som er substitueret med amino eller halogen, kan f.eks. fremstilles ved indvirkning af et halogeneringsreagens på forbindelsen med formlen II, hvor R betegner en aminothiazo-lylgruppe.
Forbindelserne med formlen IV er beskrevet i littera- !0 turen.
Navnlig er forbindelserne, hvor n betegner tallet 1 eller 2, f.eks, beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.387.234.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at opnå talrige forbindelser, som er cephalosporiner med velkendte !5 antibiotiske egenskaber.
Foruden de i eksemplerne beskrevne forbindelser skal nævnes følgende forbindelser, som kan fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: - 7-((2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace.tyl)-amino)- i0 -3--( (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl)-ceph-3-em-4-earboxylsyre, syn-isomer, dens salte med alkalimetaller, jordalkaiimetaller, magnesium, ammoniak og aminerede organiske baser og dens estere med let fraspaltelige grupper, - 7-((2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl)- 5 -amino)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, dens salte med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniak og ami-nerede organiske baser og dens estere med let„fraspaltelige grupper og 9
DK 159823 B
- 7_((2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl)-amino)-3~ -carbamoyloxymethyl -ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, dens salte med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniak og aminerede organiske baser og dens estere med let 5 fraspaltelige grupper.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen efterfulgt af eventuel afblokering af beskyttelsesgruppen eller -grupperne og en hydrolyse kan der ligeledes fremstilles følgende forbindelser: 10 - 7-((2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-carboxyprop-2-oxy- iminoacetyl)-amino)-3-(l-pyridiniummethyl)-eeph-3-em-4-carb9xylat, syn-isomer, og dets fysiologisk acceptable salte og estere og - 7-((2-(2-amino-4-thiazoly1)-2-(2-carboxyprop-2-oxy- 15 iminoacetyl)-amino)-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylsyre- -IS-oxyd, syn-isomer, og dets, pharmakologisk acceptable salte og estere. i ledenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen 20 25 30 35
DK 159823 B
10
Eksempel 1« 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-metho3:y-iminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, s.vn-isomer.
Trin A: p-toluen8ulfonsyre-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-5 -2-methoxyiminoeddikesyreanh.vdrid.
Man blander 59,92 g triethylaminsalt af 2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, 500 ml acetone og 20,97 g p-toluensulfonylchlorid. Man omrører 1 time ved stuetemperatur og derpå 15 minutter i isbad. Man suger fra 10 og skyller med acetone.
Efter tørring får man 12,1 g uopløseligt stof.
Filtratet, som indeholder den forventede forbindelse, holdes på isbad indtil anvendelsen.
Analyse på en tør ekstraktfraktion: 15 NMR (OECl^) ppm 4,05 : «dST-OCHj J = 4 Hz 20 6,74 ·* proton i 5-stillingen i thiazol J = 5,5 Hz 7,3 : tritylgruppe I, R. spektrum i CHCl^: -C=0 1821, 1782, 1760, 1715 cm"1 U.V.spektrum.
25 a) i ethanol: vendepunkt: 227 nm ε = 26.200 vendepunkt: 237 nm ε = 20.100 vendepunkt: 260 nm ε = 12.600 vendepunkt: 267 nm 30 vendepunkt: 272 nm vendepunkt: 295 nm ε = 5.400 b) 1/10 Ή HC1 i ethanol vendepunkt: 227 nm ε = 23.500 vendepunkt: 265 nm 35 max : 275 nm ε » 12.900 vendepunkt: 288 nm
DK 159823 B
11
Triethylaminsaltet af 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)--2-methoxyiminoeddikesyre fremstilles som følger:
Man blander 44»3 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)--2-methoxyiminoeddikesyre, 250 ml acetone og 15 ml triethyl-5 amin. Man iagttager en opløsning og derpå en krystallisation. Man omrører 10 minutter på isbad, suger fra og vasker med acetone og derefter med ether. Der fås 46,4 g salt efter tørring.
Trin B: 5-(aoetoxymeth.vl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-10 -2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre.
syn-isomer.
Ca. 30 minutter efter udførelsen af trin A ovenfor blander man 27,2 g 7-aminocephalosporansyre, 150 ml 1 M natriumbicarbonatopløsning og 100 ml vand. Man omrører 30 mils nutter ved stuetemperatur. Forbindelsen er derefter helt opløst (pH-værdi 7»2). Man tilsætter 150 ml acetone og afkøler til en indvendig temperatur på 5°C ved h^ælp af et bad af is og methanol. I løbet af 15 minutter indfører man den i trin A fremstillede iskolde opløsning, idet man holder den 20 indvendige temperatur på 5°C.
Man iagttager en udfældning og derefter en genopløsning.
Man tilsætter 50 ml 1 M natriumbicarbonatopløsning; pH-værdien er da 7»85.
25 Man lader genopvarme 1 time 30 minutter.
Man uddriver derefter acetonen under formindsket tryk ved ca, 30°C. Man tilsætter 100 ml vand og derefter 20 mi 66$’s myresyre.
Man omrører 15 minutter ved stuetemperatur, suger 30 fra, vasker 3 gange med vand, tørrer under vakuum og får 97»2 g råprodukt.
Produktet optages i 120 ml acetone.
Man omrører 1 time ved stuetemperatur og derefter 30 minutter på isbad, Man suger fra, skyller 2 gange med en blan-35 ding af acetone og ether (2:1) og derefter med ether. Man tørrer under vakuum ved 40°C. Der fås således 48,72 g renset stof.
12
DK 159823 B
Eksempel 2.
3-((2-methyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl)-7-(2-(2-tri-tylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaoetamido)-ceph-5-em-4--carboxylsyre« syn-isomer.
5 Man blander 3,44 g 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5- -yl)-thiomethyl)-7-aminocephalosporansyre i 10 ml destilleret vand og 22 ml '1 M natriumbicarbonatopløsning. Man omrører 1 time ved stuetemperatur. Der forbliver en uopløselig rest* Man tilsætter 15 ml acetone og afkøler derpå til en 10 indvendig temperatur på 5°C ved hjælp af et bad af methanol og is.
Man indfører derpå i løbet af 15 minutter en samtidig fremstillet opløsning af p-toluensulfonsyre-2-(2-tri-tylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyreanhydrid, syn-15 -isomer, fremstillet som i trin A i eksempel 1 på en 10 gange mindre mængde.
Man lader henstå til spontan opvarmning i 1 time 30 minutter. Man suger fra, skyller med vand og derefter med acetone en smule uopløselig rest. Man sætter 2 ml eddikesyre 20 til filtratet. Man frasuger atter og skyller en ny uopløselig rest med acetone.
Man uddriver acetonen under formindsket tryk i et vandbad ved 30°0. Man iagttager en udfældning. Man tilsætter 10 ml vand og derefter 1,3 ml myresyre. Man omrører 15 minut-25 ter ved stuetemperatur, suger fra og skyller 3 gange med vand. Man tørrer natten over under vakuum.
Der fås 7,895 g rå forbindelse.
Eksempel 3.
30 5-azidomethyl-7-(2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((l-methyl--1-methoxe thox.v) -imino) -aoe tamid o) -ceph-3-em-4 -carboxylsyre, syn-isomer.
Trip A: p-toluensulfonsyre-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)--2-( (1-meth.yl-l-methoxyethoxy)-imino )-eddikesyre-35 anh.vdrid. syn-isomer.
Man blander 6,63 g triethylaminsalt af 2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-methoxyethoxyimino)-eddike-
DK 159823 B
13 syre, syn-isomer, 60 ml acetone og 2,19 g p-toluensulfonyl-chlorid. Man omrører 1 time ved stuetemperatur og derefter 15 minutter på isbad. Man suger fra og skyller med acetone.
Der fås efter tørring 1,16 g triethylamin-hydrochlorid.
5 Filtratet opbevares i isbad indtil brugen.
Trin 33; 3-azidomethyl-742-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2--((l-methyl-l-methoxyethoxy)-imino)-aoetamido)--ceph-5-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.
Man blander 2,55 g 3-azidomethyl-7-aminoceph-3-em-10 -4-carboxylsyre, 10 ml destilleret vand, 22,5 ml 1 M natrium- bicarbonatopløsning samt 10 ml acetone. Man omrører 10 minutter ved stuetemperatur. Man afkøler til en indvendig temperatur på 5°C ved hjælp af et bad af methanol og is og indfører derefter i løbet af 10 minutter ved denne temperatur den 15 i trin A fremstillede opløsning. Man omrører 2 timer, idet man lader henstå til spontan opvarmning. Man uddriver acetonen under formindsket tryk i et vandbad ved 30°C og syrner derefter med 1 ml myresyre. Man frasuger uopløseligt materiale og skyller 2 gange med vand. Man optager det uopløselige 20 materiale i ethylacetat og omrøret 15 minutter ved stuetemperatur. Man frasuger udgangssyren og skyller den med ethylacetat. Efter tørring genvinder man 0,36 g af udgangs-syren. Filtratet tørres, og man afdamper opløsningsmidlet og får en harpiks. Hf = 0,5 (ethylacetat, ethanol og vand, 70:20:10) 25 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-((l-methyl-l-methoxy- ethoxy)-imino)-eddikesyre, syn-isomer, er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 865.298.
Triethylaminsaltet af denne syre, hvilket salt benyttes som udgangsstof i trin A i eksempel 3, fremstilles som 30 følger:
Man blander 5,01 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2--((1-methyl-l-methoxyethoxy)-imino)-eddikesyre, syn-isomer, 20 ml methylenchlorid og 1,5 ml triethylamin.
Man afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk 35 i et vandbad ved 30-35°C. Man optager resten i ethylether.
Man findeler, suger fra, skyller med ether, tørrer ved 40°C under formindsket tryk og får 5,62 g af det forventede salt.
14
DK 159823 B
Eksempel 4.
3-azidomethyl-7-(2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-((l-methyl--1-methoxyethoxy )-imino) -aoetamido) -oeph-3-em-4-carboxyl-svre. syn-is omer, 5 Trin A: p-toluensulfons.vre-2-(2-tritylamino--4-thiazolyl)- 2-( 1-methyl-l-methoxyethoxy )-iminoedd3.kesyreanh.ydrid, syn-isomer.
Man indfører 6,03 g triethylaminsalt af 2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-2-((l-methyl-l-methoxyethoxy)-imino)-ed-10 dikesyre og 2,28 g p-toluensulfonylchlorid i 30 ml vandfri acetone. Man tilsætter nogle indledningspartikler af det krystallinske produkt i en blanding af acetone og ether (l:l) ud fra det i trin A i eksempel 3 opnåede produkt. Man omrører 1 time 30 minutter ved 20°0. Der fås en tyk masse. Man tilsæt-15 ter ved 20°0 30 ml ether. Man omrører 5 minutter ved 20°C for at homogenisere og frasuger massen. Man skyller stoffet med 3 x 10 ml ether. Man tørrer under vakuum ved 20°C, Der fås 6,54 g stof sammensat af det ønskede anhydrid og triethylamin--hydrochlorid. Man inddamper moderludene til tørhed og optager 20 i 5 ml ether. Der fås således et andet udbytte på 1 g.
Det rene anhydrid uden triethylamin-hydrochlorid fås som følger:
Man opløser de to ovenstående udbytter, altså 7,54 g, i 60 ml methylenchlorid. Man vasker opløsningen med 2 x 30 ml 25 destilleret vand. Man tørrer, suger fra, skyller og inddamper til tørhed under vakuum uden at overstige 30°C og får 6,5 g harpiks. Man optager denne rest i 20 ml ether, omrører ved 20°C og iagttager en fuldstændig opløsning efterfulgt af en krystallisation. Man suger fra ved 20°0, skyller med 3 x 10 30 ml ether og tørrer under vakuum ved 20°0. Der fås 5,5 g af den forventede forbindelse.
U.V.spektrum a) i ethanol: vendepunkt 222 nm E?· = 562 ε = 36,900 35 ^ vendepunkt 227 nm E^ = 505 vendepunkt 234 nm E^ = 403 ε = 26.400
DK 159823 B
15 vendepunkt 260 nm E^ = 183 ε = 1*200 vendepunkt 265 nm E^ - 163 vendepunkt 271 nm E^ = 141 5 vendepunkt 300 nm E^ = 69 ε = 4*500 b) 1/10 Ή HC1 i ethanol: vendepunkt 223 nm E^ = 564 vendepunkt 228 nm E^ = 454.
10 vendepunkt 264 nm E^ = 180 vendepunkt 269 nm E^ = 193 max 274 nm E^ = 195 ε = 12.800 vendepunkt 286 nm E^ = 176 N.M.E.spektrum (CDCL*) ppm:
Ti 1,45: sI-O-C-CH, t 2 OCH, 20 5 CH, i 3 3,2: =N-0-C-CH5 i 0CH3 25 6,55: Proton i 5-stillingen i thiazol 7,28: Proton i trityl grin B: 3-azidomethyl-7-(2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-“((l-methyl-l-methoxyethoxy)-imino)-acetamido)--ceph-3-em-4~oarboxylgyre. syn-isomer.
30 Man opløser 0,255 g 3-azidomethyl-7-aminoceph-3-em- -4-carboxylsyre i 2,6 ml methylenchlorid og 0,28 ml triethyl-amin.
Man afkøler til -10°C og tilsætter portionsvis i løbet af 8 minutter 0,656 g blandét anhydrid uden triethylamin-35 -hydrochlorid fremstillet i trin A.
Efter 30 minutter ved -10°C iagttager man ved tyndt-lagschromatografi en forsvinden af pletten svarende til 3--azidomethylceph-3-em-4-carboxylsyre* Man tilsætter 2 dråber
DK 159823 B
16 eddikesyre, vasker med vand og derefter med saltsyre fortyndet med vand, tørrer, inddamper til tørhed og udriver med isopropylether. Man suger fra, tørrer og får 0,691 g forbindelse, som er ideaitisk med den i trin B i eksempel 3 opnåede.
5
Eksempel 5.
3-ac et oxyme thvl-7-(2 - (2-tritylamino-4-thiaz olyl)-2-methoxy-iminoacetamido)-oeph-3-em-4-carboxylsyre« syn-isomer.
A) Man opløser 247,8 g tosylchlorid i 780 ml dimethyl-10 formamid.
Man afkøler denne opløsning til 0°C og indfører ved denne temperatur 576,5 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2--methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer.
Man indfører derpå 196 ml triethylamin.
15 Man holder denne opløsning ved 0°C og indfører den derpå i en opløsning, som holdes på en temperatur mellem -70 og -75 °C og består af 272 g 7-aminocephalosporansyre i 3 liter methylenchlorid og 450,7 ml triethylamin.
Man lader henstå ca. 30 minutter ved -70°C og tilsæt-20 ter derpå 270 ml eddikesyre og derafter 540 ml afmineralise-ret vand.
Man lader genantage en temperatur mellem -15 og -20°C og udfælder reaktionsmilieuet i 11 liter afmineraliseret vand. Man indstiller til en pH-værdi på 1-1,2 ved tilsætning af 25 halvfortyndet saltsyre.
Man dekanterer, vasker methylenchloridopløsningen med 3 x 27ΟΟ ml afmineraliseret vand og inddamper derefter methylenchlorid opløsningen under vakuum ved en vand bad temperatur mellem 8 og 30°C indtil et rumfang på ca. 1350 ml.
30 . Der fås således en opløsning af den forventede forbin delse« B) Samme reaktion gentages, idet man erstatter det som udgangsprodukt benyttede dimethylformamid med samme mængde ethylacetat.
33 c) Dimethylformamidet erstattes derpå med acetone.
D) Dimethylformamidet erstattes derefter med tetrahydro- furan.
DK 159823 B
17 E) Dimethylformamidet erstattes derefter med aceto-nitril.
F) Dimethylformamidet erstattes derefter med carbon-tetrachlorid.
5 G) Dimethylformamidet erstattes derefter med methylen- ehlorid· H) Dimethylformamidet erstattes derefter med toluen.
I) Dimethylformamidet erstattes derefter med dioxan.
J) Dimethylformamidet erstattes derefter med isopropyΙ- ΙΟ ether.
K) Dimethylformamidet erstattes derefter med N-methyl- pyrrolidon.
L) Dimethylformamidet erstattes endelig med dimethyl-acetamid.
15
Eksempel 6.
3-acetoxymethyl“7“(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido)-oeph-3-em-4-carboxylsyre« syn-isomer.
Man indfører i løbet af 2-3 minutter under omrøring 20 og under nitrogenatmosfære 227,5 g tosylchlorid i 750 ml dime thylacetamid ved 20°C.
Man afkøler opløsningen til mellem O og 2°0 under omrøring og under nitrogenatmosfære og indfører derefter som en regn i løbet af 10-15 minutter og under opretholdelse af 25 en temperatur mellem 0 og 2°C 595 g 2-(2-tritylamino-4-thia-zolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer.
Man holder under omrøring og under nitrogenatmosfære mellem 0 og 2°C indtil fuldstændig opløsning, hvilket vil sige i ca. 15 minutter.
30 Man får en opløsning, hvori man i løbet af 20-25 mi nutter under opretholdelse af en temperatur mellem 0 og 2°G indfører 166 ml triethylamin.
Denne opløsning, som holdes ved 0°C, indføres straks i en opløsning af 7-aminocephalosporansyre, som holdes ved 35 -70°C, og som fremstilles på stedet som følger:
Man bringer 2,5 liter methylenchlorid på en temperatur mellem -15 og -18°0 ved indsprøjtning af flydende nitrogen og gasformigt nitrogen og indfører derefter i løbet af
DK 159823 B
18 3-4 minutter 250 g 7-aminocephalosporansyre. Derefter tilsætter man under opretholdelse af temperaturen på -15°C 383 ml triethylamin.
Efter fuldstændig opløsning af 7-aminoeephalosporan-5 syren afkøler man til mellem -70 og -?5°C ved indsprøjtning af flydende nitrogen.
Efter afsluttet indføring af opløsningen i dimethyl-acetamid skyller man beholderen og indføringssystemet med 2 g 50 ml methylenchlorid og holder reaktionsblandingen mellem 10 -70 og -75°C under omrøring i 30 minutter, og derefter ind fører man, idet man opretholder temperaturen mellem -70 og -75°C, en opløsning bestående af 250 ml eddikesyre og 125 ml methylenchlorid. Man omrører ved mellem -70 og -75°C og tilsætter derefter, idet man lader temperaturen stige til -60°0, 15 500 ml afmineraliseret vand mellem 0 og 5°C. Man holder under omrøring og nitrogenatmosfære og opvarmer derefter til en temperatur mellem -12 og -15°C og hælder under omrøring i 10 liter afmineraliseret vand ved 18-20°C,
Der fås en emulsion, hvori man under omrøring udfø-20 rer en opløsning af 375 ml 22° Bé saltsyre og 375 ml vand.
Man lader dekantere og skiller de to faser og geneks-traherer derefter med 250 ml methylenchlorid.
Man vasker methylenchloridopløsningen med 3 x 2500 ml afmineraliseret vand og inddamper den derefter under vakuum 25 (temperatur af badet under eller lig 30°C) indtil et rumfang på 1250 ml.
Der fås en sirupagtig opløsning af 3-acetoxymethyl--7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamid o)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, 30 Til denne sirupagtige opløsning sætter man en opløs ning ved 18-20°C af 300 ml afmineraliseret vand og 1200 ml 98$’s myresyre.
Der fås en opløsning, som man omrører ved 30-35°C under vakuum i 2 timer 30 minutter.
35 Der foregår en krystallisation af triphenylearbinol, og man afkøler til 18-20°C, suger fra, vasker ved udrivning med en blanding af 625 ml afmineraliseret vand og 312 ml my-
DK 159823 B
19 re syre.
Der fås 292,5 g triphenylcarbinol.
Myresyreopløsningen hældes i løbet af 1 minut i 10 liter afmineraliseret vand ved 18-20°C.
5 Man omrører ved 15-20°C og tilsætter derpå 2500 g am moniumsulfat og omrører i 15 minutter, hvorpå man atter tilsætter 1250 g ammoniumsulfat, Man omrører 1 time ved 15-20°C, suger fra, vasker ved udrivning med 3 gange 625 ml afmineraliseret vand tilsat 5% myresyre ved 0-5°C.
10 Man tørrer under vakuum ved 20-25°C og får det for ventede stofs formiat.
Formiatet indføres som en regn i 2080 ml rent ethanol. Man opvarmer til 50-55°C, opretholder denne temperatur i 30 minutter, afkøler til 18-20°C og omrører 1 time ved denne 15 temperatur.
Man suger fra, vasker med 2 gange 415 ml rent ethanol, tørrer og får den forventede forbindelse.
Eksempel 7.
20 3-aoe t ox.vme thv 1-7-( 2-(2-amino-4 -thiazol.vl) -2 -methoxyimino- aoetamido)-oeph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer.
Man arbejder under de ovenfor i eksempel 6 angivne betingelser. Der er følgende eneste forskel i arbejdsmåden: A) Den på stedet fremstillede opløsning af 7-aminocepha-25 losporansyre indføres efter at være afkølet til -40°C (i stedet for -70°0).
B) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles under anvendelse af 5 liter methylenchlorid og indføres efter afkøling til -40°C.
30 C) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles under anvendelse af 250 ml triethylamin og indføres efter afkøling til -40°C.
D) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles under anvendelse af 3,7 liter methylenchlorid og 250 ml 35 triethylamin og indføres efter afkøling til -40°C.
1) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstil les under anvendelse af 5 liter methylenchlorid og 250 ml
DK 159823 B
20 triethylamin og indføres efter afkøling til -40°C, F) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre, som frem stilles på stedet, indføres efter at være afkølet til -20°C.
G) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles 5 under anvendelse af 5 liter methylenchlorid og indføres efter afkøling til -20°C.
H) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles under anvendelse af 250 ml triethylamin og indføres efter afkøling til -20°C.
10 I) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles under anvendelse af 5 liter methylenchlorid og 250 ml triethylamin og indføres efter afkøling til -20°C.
Eksempel 8« 15 5-acetozvmeth.vl-7-(2-(2-amino-4 -thiazolyl)-2-methox.vimino- acetamido)-oeph-5-em-4-carboxylsyre, syn-isomer.
Man indfører under omrøring og under tørt nitrogen 192 g 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer i 600 ml tørt dimethylacetamid, som holdes på 20 20-25°C, og man omrører efter tilsætningen.
Derpå tilsætter man under opretholdelse af samme temperatur 135 ml triethylamin.
Efter afsluttet indføring holder man reaktionsblandingen på 20-25°C og afkøler den derpå til en temperatur mel-25 lem -15 og -17°C, hvorpå man langsomt, idet man holder opløsningen mellem -15 og -17°C, indfører følgende vandfrie opløsning: 182,5 g tosylchlorid i 200 ml dimethylacetamid.
Man får en gul suspension, som man bringer på en temperatur mellem -18 og -20°C, og man opretholder denne tempera-30 tur under omrøring med nitrogen i 1 time, hvorpå man langsomt ved denne temperatur indfører denne suspension i en opløsning, som holdes mellem -70 og -75°C, af 7-aminocephalosporan-syre, som er fremstillet på stedet som følger: I 2- liter methylenchlorid, som er afkølet til mellem 35 -15 og -18°C, indfører man 200 g 7-aminocephalosporansyre.
Man tilsætter derpå, idet man holder temperaturen mel-
DK 159823 B
21 lem -15 og -18°C, 307 ml triethylamin.
Efter fuldstændig opløsning af 7-aminocephalosporan-syre afkøles opløsningen til en temperatur mellem -70 og -75°C.
Efter indføring af dimethylacetamidopløsningen skyller 5 man indføringssystemet med 100 ml methylenchlorid ved en temperatur mellem -20 og -25°C.
Man holder blandingen mellem -70 og -75°C under omrøring og under nitrogenatmosfære og indfører derpå under samme betingelser en opløsning af 200 ml eddikesyre i 100 ml 10 methylenchlorid.
Man omrører ved en temperatur mellem -70 og -75°C og indfører derpå, idet man lader temperaturen stige til -50°C, 400 ml af mineralis eret vand ved 0-5°C,
Man opvarmer til 0-5°C og tilsætter en opløsning be-15 stående af 400 ml myresyre og 400 ml afmineraliseret vand og tilsætter med henblik på en indledning 1 g formiat af 3-acet-oxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, fremstillet ovenfor.
Man lader temperaturen stige til 15-20°C, bringer un-20 der vakuum og afdestillerer methylenchloridet, idet man samtidig indfører 2200 ml afmineraliseret vand.
Efter destillation af methylenchlorid holder man under vakuum og under omrøring ved 18-20°C i 30 minutter, hvorefter man vender tilbage til atmosfærisk tryk, afkøler til 25 0-5°0, holder under omrøring ved denne temperatur, suger fra og vasker ved udrivning med 2 gange 400 ml vand tilsat 5f° myresyre ved 0-5°C.
Man tørrer ved 25-30°C og får formiatet af 3-aoetoxy-methyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-30 ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer.
Formiatet sigtes og indføres derefter som en regn i 1725 ml 100^’s ethanol ved 20-25°C. Man opvarmer til 50-55°C og opretholder denne temperatur i 30 minutter under omrøring. Man afkøler til 18-20°C og omrører ved denne temperatur i 1 35 time.
Man suger fra, vasker med 2 x 345 ml 100$’s ethanol, tørrer under vakuum og får den forventede forbindelse.
DK 159823 B
22
Eksempel 9.
3 -a c e t oxyme t h,y 1-7 -(2-(2 -amino -4 -t h iaz o ly 1) -2 -me t h oxyimin o -acetamido )-oeph-3-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.
Man arbejder efter de ovenfor i eksempel 8 angivne 5 betingelser, idet den eneste forskel i arbejdsmåden er som følger:
Efter tilsætning af triethylamin til 2-(2-amino-4--thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, afkøles blandingen til 0°C. Man indfører derpå tosylchlorid fortyn-10 det i dimethylacetamid i løbet af 15-20 minutter.
Amidificeringsreaktionen, der udføres ved tilsætning af 7-aminocephalosporansyre til blandingen, der er fremstillet som ovenfor, foretages da i løbet af 30 minutter, 15 Eksempel 10, 3-acet oxymethyl-7-( 2- (2-amino-4 -thiazolyl) -2-methox.vimino-aoetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.
Man arbejder under de ovenfor i eksempel 8 angivne betingelser. Den eneste forskel i arbejdsmåden er som følger: 20 A) Den på stedet fremstillede opløsning af 7-aminocepha- losporansyre indføres efter afkøling til -20°C.
B) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles under anvendelse af 4 liter methylenchlorid og indføres efter afkøling til -20°C, 25 C) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles un der anvendelse af 204 ml triethylamin og indføres efter afkøling til -20°0.
D) Opløsningen af 7-aminocephalosporansyre fremstilles un der brug af 4 liter methylenchlorid og 204 ml triethylamin og 30 indføres efter afkøling til -20°0.
Eksempel 11.
3-((2-methv1-1.3.4-thiad iazol-5-vi)-thiomethy1 )-7-(2-(2-ami-no-4 -thiazolyl) -2 -met hox.viminoacetamid o) -ceph-3-em-4 -carboxyl -35 syre, syn-isomer.
Man indfører under omrøring 41,5 g tosylchlorid i 150 ml dimethylacetamld ved stuetemperatur.
DK 159823 B
23
Man omrører 10 minutter og afkøler derefter til 0°C +2°C og tilsætter 116,3 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2--methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, Man omrører ved ca, 0°C under nitrogenatmosfære og tilsætter ved samme temperatur 5 30,25 ml rent triethylamin.
Man tilsætter ved 0°C 50 ml methylenchlorid. Man omrører ved denne temperatur og bringer derefter under omrøring og under nitrogenatmosfære til -15°C, hvilken temperatur man derpå opretholder (opløsning A).
10 Samtidig med ovenstående operationer fremstiller man følgende opløsning:
Man blander 350 ml dimethylacetamid, 50 ml aminerali-seret vand og 64,5 ml triethylamin. Man bringer på ca. 15°C og tilsætter derpå under omrøring ved samme temperatur 50 g 15 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl)-7-aminoce- phalosporansyre.
Man fortynder med 500 ml methylenchlorid, omrører under nitrogenatmosfære og filtrerer (opløsning B).
Denne opløsning B afkøles til en temperatur mellem 20 -70 og -72°C, og man indfører langsomt den ved -15°C opbeva rede opløsning A i opløsning B ved mellem -70 og -72°C.
Man omrører den lysebrune opløsning, som fås, i 30 minutter ved mellem -70 og -72°C, og derpå indfører man ved denne temperatur 50 ml ren eddikesyre opløst i 25 ml methy-25 lenchlorid. Man omrører ved mellem -70 og -72°C og tilsætter derpå, idet man lader temperaturen stige, 100 ml afminera-liseret vand. Det heterogene milieu opvarmes til -15°C og hældes derpå under omrøring i 2 liter afmineraliseret vand.
Man indstiller til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af 150 ml 30 ren halvfortyndet 22° Bé saltsyre.
Man dekanterer den organiske fase og genekstraherer med 50 ml methylenchlorid. Man forener de organiske faser og vasker med afmineraliseret vand. Den organiske fase inddampes under vakuum til 250 ml. Man får også en lysebrun 35 olie bestående af 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio- methyl)-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer.
DK 159823 B
24
Man tilsætter 300 ml myresyre med 20$ vand;. Man opvarmer til ca. 35°C under omrøring og holder denne temperatur i 2 timer 30 minutter. Man iagttager krystallisationen af triphenylmethylalkohol. Før afslutningen af omrøringen 5 tilsætter man 2,5 g aktivkul. Man suger fra og vasker med 75 og derefter 37 ml myresyre med 20$ vand. Man hælder den klare opløsning i 2 liter afmineraliseret vand. Der sker en krystallisation. Man omrører 30 minutter ved ca, 20°C og tilsætter derpå 500 g ammoniumsulfat og efter 15 minutter 10 yderligere 250 g ammoniumsulfat ved ca. 20°C, hvorpå man suger fra og vasker med destilleret vand. Dette stof tørres over kaliunrearbonat i tørreskab under vakuum ved stuetemperatur. Der fås 53 g af det forventede råprodukt.
15 Eksempel 12.
3-( (2-meth.vl-1.5.4-thiadiazol-5-yl)-thiometh.vl)-7-(2-(2-amino--4-thiazol.yl)-2-methox.viminoaoetamido )-ceph-3-em-4-carboxylsyre. s.vn-isomer.
Man indfører ved stuetemperatur under nitrogenatmosfæ-20 re og under omrøring 350 g 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy- iminoeddikesyre, syn-isomer, i 1600 ml dimethylacetamid. Man holder suspensionen ved stuetemperatur under omrøring og indfører derpå under opretholdelse af temperaturen 242 ml tri-ethylamin. Milieuet henstår 30 minutter under omrøring. Sus-25 pensionen bringes på en temperatur mellem -15 og -17°C i løbet af 30 minutter. Idet denne temperatur opretholdes, indfører man en opløsning bestående af 332,2 g tosylchlorid i 400 ml dimethylacetamid. Der sker en opløsning af triethyl-aminsaltet af 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddike-30 syre og en krystallisation af hydrochloridet af triethylamin. Man bringer derpå suspensionen på en temperatur mellem -18 og -20°C og holder den 1 time ved denne temperatur (suspension A).
Man fremstiller separat under nitrogenatmosfære føl-35 gende blanding: 2,8 liter dimethylacetamid, 400 ml vand og 516 ml triethylamin bringes på ca. 15°0, og derpå tilsætter man under omrøring 400 g 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-
DK 159823 B
25 -thiomethyl)-7-aminocephalosporansyre, Man omrører opløsningen ved ca. 15°C og tilsætter derpå 2 liter methylenehlorid· Man omrører og tilsætter 2 liter methylenehlorid, hvorpå opløsningen bringes på en temperatur mellem -70 og -75°C un-5 der omrøring og under nitrogenatmosfære.
Man indfører derpå suspension A i opløsningen ovenfor, som holdes ved mellem -70 og -75°0. Man skyller med 200 ml methylenehlorid ved mellem -20 og -25°C.
Milieuet omrøres i 30 minutter ved mellem -70 og 10 -75°C. Man tilsætter derpå langsomt ved mellem -70 og -75°C
opløsningen af 400 ml eddikesyre og 200 ml methylenehlorid.
Man omrører ved mellem -70 og -75°C og indfører derpå langsomt, idet man lader temperaturen stige til -50°C, 800 ml afmineraliseret vand. Milieuet bringes derpå til en tempera-15 tur mellem 0 og 5°C, og man tilsætter en blanding af 800 ml myresyre og 800 ml afmineraliseret vand.
Man anbringer den fremkomne opløsning under vakuum på en sådan måde, at man afdestillerer methylenchloridet, alt medens man indfører 6,4 liter afmineraliseret vand.
20 Stoffet krystalliserer efterhånden. Suspensionen holdes 30 minutter under vakuum ved 18-20°C, og derpå afbryder man vakuumet og is afkøler 1 time til ca. 0°0.
Man suger fra og skyller med destilleret vand. Efter tørring får man 578 g af den forventede forbindelse.
25
Eksempel 13.
7-(2-( 2-tritylaminothiazol-4-vi )-2-( (l-meth.vl-l-methox.yeth-oxy)-imino)-acetamid o)-ceph-3-em-4-carboxylsyre-1«1-dime-th.v le thy lester, syn-isomer.
30 Man blander 3,01 g triethylaminsalt af 2-(2-trityl- amino-4 -thiazo lyl )-2-(( 1-me t hy 1-1-me thoxye thoxy)-imino) -ed -dikesyre, syn-isomer og 15 ml tør acetone. Man omrører ved stuetemperatur og tilsætter på én gang 1,05 g tosylchlorid·
Man afkøler til 17°C (indvendig temperatur). Man omrører i 35 alt 1 time 10 minutter, uddriver acetonen ved 25°0, optager i 15 ml ether, findeler, suger fra, skyller, tørrer og får 3,575 g blandet anhydrid af carboxylsyre og sulfonsyre in-
DK 159823 B
26 deholdende 0,685 g triethylamin-hydrochloria eller 2,89 g rent produkt, som er identisk med det i trin A i eksempel 3 opnåede·
Man opløser 0,512 g 7-amino-3-hydroceph-3-em-4-5 -carboxylsyre-l,l-dimethylethylester i 5 ml tørt methylen-ohlorid. Man afkøler i et bad ved -6°C og tilsætter 0,3 ml triethylamin og derpå 1,81 g af det ovenfor opnåede anhy-drid.
Man lader henstå til spontan opvarmning til 5°0 i 10 løbet af 40 minutter, tilsætter 2 dråber eddikesyre, 5 ml vand, omrører, dekanterer, genekstraherer med methylenchlo-rid, tørrer, suger fra, inddamper til tørhed og sætter 6 ml methanol til resten.
Man indleder en krystallisation, frasuger krystal-15 lerne, skyller, tørrer og får 1,377 g af den forventede forbindelse.
Referenceeksempel.
Det i eksempel 13 opnåede stof kan omdannes til 20 7-(2-(2-aminothiaz ol-4-y1)-2-hyd roxyiminoace tamido)-ceph- -3-em-4-earboxylsyre, syn-isomér, idet man går frem som følger:
Man opløser 1,2 g af den i eksempel 13 opnåede forbindelse i 6 ml trifluoreddikesyre og omrører derpå i 25 mi-25 nutter. Man fortynder med 60 ml isopropylether, suger en uopløselig rest fra, skyller, tørrer og får 0,706 g trifluor-acetat af den forventede forbindelse. Trifluoracetatet opløses i 3>5 ml natriumbicarbonat. Man frasuger uopløseligt materiale, skyller med et minimum af vand, tilsætter filtratet 30 0,8 ml 2 TS saltsyre og skraber det uopløselige materiale, som krystalliserer. Man suger fra, skyller med et minimum af vand, tørrer og isolerer endelig 0,273 g af den forventede forbindelse, 35
Claims (13)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoaoetamido)-cephalosporansyre med 5 den almene formel I* L°>n R-|-CONH___ io X J-»vX*' éo2A' syn-isomer, hvor R betegner phenyl, thienyl, furyl eller thiazolyl, idet 15 disse grupper er usubstituerede eller substituerede med højst 2 substituenter, som vælges blandt halogener, amino og beskyttet amino, R^ betegner hydrogen, en beskyttelsesgruppe for hydroxy lgruppen, alkyl, alkenyl, alkynyl eller cycloalkyl med 20 højst 6 carbonatomer, idet disse grupper eventuelt er substitueret, eller R^ betegner en acylgruppe, R’2 og R^ har en sådan værdi, at enten R'g betegner hydrogen, og betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 25 eller R^ betegner hydrogen, og R^ betegner - enten halogen - eller alkyl, cycloalkyl, alkoxy eller alkylthio med højst 5 carbonatomer - eller acetoxymethyl eller carbamoyloxymethyl 30. eller -M-CO-Alk, hvor Alk betegner alkyl med 1-4 carbonato mer, - eller -CHg-S-R^, hvor R^ betegner enten en heterocyklisk gruppe med 5 eller 6 led omfattende 1-4 heteroatomer valgt blandt S, R og 0 og eventuelt substitueret eller også acyl 35 med 2-4 carbonatomer eller også en kondenseret heterocyk- lisk gruppe - eller azidomethyl DK 159823 B - eller en gruppe Ch/^ -cs^^J A’ "betegner hydrogen, et ækvivalent af et alkalimetal, 3ordalkalimetal, magnesium, ammonium eller en amineret 5 organisk base eller en estergruppe, eller gruppen COgA* betegner -00£ * og n betegner et helt tal fra 0 til 2, idet det bemærkes, at når R*2 betegner gruppen 10 -ch2-*Q så betegner -C02A' gruppen -C02~f kendetegnet ved, at man først i et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base behandler en forbindelse med formlen II 15 R-C-C02A1 11 hvor R og R^ har samme betydning som ovenfor, og a-j^ betegner 20 hydrogen eller et ækvivalent af et alkalimetal, af et jord-alkalimetal, af magnesium, af ammonium eller af en amineret organisk base, med en forbindelse med formlen III R4S02Hal III hvor R^ betegner eventuelt substitueret alkyl, aryl eller 25 aralkyl, og Hal betegner et halogenatom, hvorpå man i et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsætter den fremkomne forbindelse med en forbindelse med formlen IV (o) 'S n
30 S\_ - I I I C02a; 35 hvor R'0 R, A* og n har samme betydning som ovenfor. Δ t Jf
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser med den almene formel I DK 159B23B ✓R- R-jj-CONH----^ N. I J I Njr 2 5 C02A syn-isomer, hvor R, R·^, R^ og n har samme betydning som i krav 1, og R2 10 bar de i krav 1 for R*g nævnte værdier med undtagelse af -®2-®0 og gruppen COOA har de i krav 1 for 000A' nævnte værdier med undtagelse af C00“, k ·β n d etegnet ved, at man som 15 udgangsmateriale benytter en forbindelse med formlen IV, hvor R’g har de ovenfor for R2 angivne værdier, og OOOA’ har de ovenfor for COOA angivne værdier.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af forbindelser med formlen
20 NHR» LJ I V CQNH_ _ \ 1. i 25 < <5^- °\ R,1 002H 30 syn-isomer, hvor R’ betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for aminogruppen, R’^ betegner enten en beskyttelsesgruppe for hydroxylgruppen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eventuelt substitueret med en fri eller esterificeret carboxyl-35 gruppe eller alkenyl eller alkynyl med højst 4 carbonatomer, R^ betegner hydrogen eller -CB^-R’^» hvor R* *2 betegner acet- DK 159823 B oxy, l-methyl-l-H-tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-thia-diazolylthio eller azido, n' betegner 0 eller 1, svarende til forbindelserne med formlen I, hvor R betegner 5 2-amino-l,3-thiazol-4-yl eller 2-(beskyttet amino)-l,3-thia-zol-4-yl, Rjl har værdierne af R»^, A betegner et hydrogenatom, Rg betegner et hydrogenatom eller -OHg-R’^» hvor R'*2 har de ovenstående værdier,
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg-n e t ved, at substituenten R'^ betegner methyl eller isopropyl eventuelt substitueret med alkoxycarbonyl med 2-6 5 carbonatomer.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at det opløsningsmiddel, hvori man omsætter forbindelsen med formlen III med forbindelsen med formlen II eller tosylchlorid med forbindelsen med formlen IIA, 10 vælges blandt acetone, dimethylacetamid, ethylacetat, tetra- hydrofuran, acetonitril, carbontetrachlorid, methylenchlorid, toluen, dioxan, isopropylether, N-methylpyrrolidon og dime-thylformamid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendete g- 15 net ved, at det opløsningsmiddel, hvori man omsætter forbindelsen med formlen III med forbindelsen med formlen II eller tosylchlorid med forbindelsen med formlen 11^, er di-methylacetamid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-6, kendete g- 20 net ved, at det opløsningsmiddel, hvori man omsætter henholdsvis forbindelsen med formlen IV eller IVa med forbindelsen hidrørende fra omsætningen mellem forbindelsen med formlen III og forbindelsen med formlen II eller forbindelsen hidrørende fra omsætningen mellem tosylchlorid og for- 25 bindeisen med formlen 11^, er methylenchlorid el ler vandigt dimethylacetamid.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at den base, i hvis nærværelse man eventuelt arbejder i de forskellige faser af fremgangsmåden, er triethyΙ- ΒΟ amin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-8, kendete g-n e t ved, at indvirkningen af forbindelsen med formlen III på forbindelsen med formlen II eller indvirkningen af tosylchlorid på forbindelsen med formlen IIA samt indvirkningen 35 af forbindelserne hidrørende fra disse omsætninger på for bindelserne med formlerne IV eller IVa udføres ved mellem -75°C og 5°C. DK 159823 B
10, Fremgangsmåde ifølge krav 2-9 til fremstilling af 3-acetoxyme t hy1-7-(2-(2-amino -4 ~t h i az o ly 1) -2-methoxyimino-acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, kendetegnet ved, at man ved mellem -75°C og 5°C i dimethylacet-5 amid og i nærværelse af triethylamin lader tosylchlorid indvirke på 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, og at man i methylenchlorid og i nærværelse af triethylamin lader det fremkomne produkt indvirke på 7-ami-nocephalosporansyre. 10
11, Fremgangsmåde ifølge krav 2-9 til fremstilling af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-meth-ocyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, kendetegnet ved, at man ved mellem -75°c og 5°ci dime-thylacetamid og i nærværelse af triethylamin lader tosyl-15 chlorid indvirke på 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy- iminoeddikesyre, syn-isomer, og at man i methylenchlorid og i nærværelse af triethylamin lader det fremkomne stof indvirke på 7-aminoeephalosporansyre.
10 R^ betegner et hydrogenatom, og n har værdierne af n', kendetegnet ved, at man først i et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelsé af en base behandler en forbindelse med formlen 11^ 15- NHR’ O 002λ, -λ 20 w hvor Rf og R’^ har samme betydning som ovenfor, og A^ betegner et hydrogenatom eller et ækvivalent af alkalimetal, af 25 $ ordalkalimetal, af magnesium, af ammonium eller af en ami neret organisk base, med tosylchlorid og omsætter den fremkomne forbindelse i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en base med en forbindelse med formlen IV^ 30 (£)ni HZNV'-XVa 0^-
35 I co2h DK 159823 B hvor R^ og n' har samme betydning som ovenfor.
12, Fremgangsmåde ifølge krav 2-9 til fremstilling 20 af 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl)-7-(2-(2- -amin o -4 -t h i az o ly 1) -2 -me t h oxy iminoac e t amid o) -ce ph-3 -em-4 --carboxylsyre, syn-isomer, kendetegnet ved, at . man ved mellem-75°c og 5°c i dimethylaeetamid og i nærværelse af triethylamin lader tosylchlorid indvirke på 2-(2-amino-4-25 -thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, og at man i vandigt dimethylacetamid og i nærværelse af triethylamin lader den fremkomne forbindelse indvirke på 3-((2-methyl--1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl)-7-aminocephalosporansyre.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 2-9 til fremstilling 30 af 3-((2-methyl-l#3,4“thiadiazol-5-yl)-thiomethyl)-7-(2-(2- -tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3--em-4-carboxylsyre, syn-isomer, kendetegnet ved, at man ved mellem -75°c og 5°c i dimethylacetamid og i nærværelse af triethylamin lader tosylchlorid indvirke på 2-(2-trityl-35 amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoeddikesyre, syn-isomer, og at man i vandigt dimethylacetamid og i nærværelse af tri- DK 159823 B ethylamin omsætter den fremkomno forbindelse med 3-((2-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl)-7-aminocephalospo-ransyre. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7919295 | 1979-07-26 | ||
| FR7919295A FR2462439A1 (fr) | 1979-07-26 | 1979-07-26 | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK321280A DK321280A (da) | 1981-01-27 |
| DK159823B true DK159823B (da) | 1990-12-10 |
| DK159823C DK159823C (da) | 1991-04-29 |
Family
ID=9228324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK321280A DK159823C (da) | 1979-07-26 | 1980-07-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5159070A (da) |
| EP (1) | EP0023453B1 (da) |
| JP (1) | JPS5620593A (da) |
| KR (1) | KR850000613B1 (da) |
| AT (1) | ATE5321T1 (da) |
| CA (1) | CA1175416A (da) |
| DE (1) | DE3065611D1 (da) |
| DK (1) | DK159823C (da) |
| ES (1) | ES8107232A1 (da) |
| FR (1) | FR2462439A1 (da) |
| HU (1) | HU184799B (da) |
| MY (1) | MY8500980A (da) |
| PT (1) | PT71604B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190734B (it) * | 1982-03-11 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione di cefuroxima e intermedi impiegati in tale procedimento |
| JPS5984890A (ja) * | 1982-11-05 | 1984-05-16 | Hisayasu Ishimaru | 経口用セフアロスポリン化合物 |
| DE3330605A1 (de) * | 1983-08-25 | 1985-03-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
| DE3419015A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| AT397086B (de) * | 1984-05-25 | 1994-01-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-aminothiazol-4-4yl)-2-(syn)-alkoxyimino- acetamiden |
| GB2161476B (en) * | 1984-05-25 | 1988-01-27 | Toyama Chemical Co Ltd | 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| KR0159760B1 (ko) * | 1988-12-27 | 1998-12-01 | 리로이 휘테커 | 아실화 방법 |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| JP3594962B2 (ja) * | 1992-04-03 | 2004-12-02 | コスモフェルム ベースローテン フェンノートシャップ | アミノアルコールの選択的ｎ‐アシル化 |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| EP0791597B1 (en) * | 1996-02-21 | 2000-07-12 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| EP0791596A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-27 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| PT3616695T (pt) | 2011-09-09 | 2024-11-18 | Merck Sharp & Dohme | Ceftolozano/tazobactam para tratar infeções intrapulmonares |
| US8809314B1 (en) | 2012-09-07 | 2014-08-19 | Cubist Pharmacueticals, Inc. | Cephalosporin compound |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| PE20160048A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-02-12 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones antibioticas de ceftolozano |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274996A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2439785A1 (fr) * | 1978-10-23 | 1980-05-23 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
| US4507293A (en) * | 1980-09-26 | 1985-03-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimicrobial cephem compounds |
-
1979
- 1979-07-26 FR FR7919295A patent/FR2462439A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-07-10 HU HU801727A patent/HU184799B/hu unknown
- 1980-07-23 DE DE8080401091T patent/DE3065611D1/de not_active Expired
- 1980-07-23 AT AT80401091T patent/ATE5321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-23 EP EP80401091A patent/EP0023453B1/fr not_active Expired
- 1980-07-24 PT PT71604A patent/PT71604B/pt unknown
- 1980-07-24 ES ES493659A patent/ES8107232A1/es not_active Expired
- 1980-07-25 JP JP10142780A patent/JPS5620593A/ja active Granted
- 1980-07-25 KR KR1019800002957A patent/KR850000613B1/ko not_active Expired
- 1980-07-25 DK DK321280A patent/DK159823C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-25 CA CA000357077A patent/CA1175416A/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-12-30 MY MY980/85A patent/MY8500980A/xx unknown
-
1990
- 1990-10-10 US US07/595,301 patent/US5159070A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1175416A (fr) | 1984-10-02 |
| HU184799B (en) | 1984-10-29 |
| JPH0238598B2 (da) | 1990-08-31 |
| ES493659A0 (es) | 1981-08-16 |
| ATE5321T1 (de) | 1983-12-15 |
| PT71604A (fr) | 1980-08-01 |
| MY8500980A (en) | 1985-12-31 |
| FR2462439B1 (da) | 1982-09-17 |
| JPS5620593A (en) | 1981-02-26 |
| ES8107232A1 (es) | 1981-08-16 |
| DK159823C (da) | 1991-04-29 |
| PT71604B (fr) | 1981-12-17 |
| KR850000613B1 (ko) | 1985-05-01 |
| EP0023453A1 (fr) | 1981-02-04 |
| KR830003499A (ko) | 1983-06-21 |
| DK321280A (da) | 1981-01-27 |
| FR2462439A1 (fr) | 1981-02-13 |
| US5159070A (en) | 1992-10-27 |
| EP0023453B1 (fr) | 1983-11-16 |
| DE3065611D1 (en) | 1983-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167680B1 (da) | Syn-isomere 2-pyridyl- og 2-benzothiazolylthioestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US5159070A (en) | Process for the preparation of derivative of 7-[(2-hydroxyimino)-acetamido]-cephalosporanic acid | |
| US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4201779A (en) | 7[(2-Amino-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephem derivatives and processes for their preparation | |
| US4510138A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]cephalosporin derivatives | |
| KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| FR2515654A1 (fr) | Derives de cephalosporine utilisables comme produits intermediaires pour la preparation de produits a activite therapeutique | |
| JP2004520336A (ja) | 新規チアゾリル酢酸チオエステル誘導体およびそれらのセファロスポリン化合物製造のための使用 | |
| GB2101117A (en) | New O-substituted oxime derivatives of 2-amino-thiazol-4-yl-2-hydroxyimino acetic acid | |
| GB1599722A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4293550A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH04234844A (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| DK156900B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| SE454177B (sv) | Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
| JPH0733776A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 | |
| US5091382A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1151151A (en) | Cephem derivatives and process for their manufacture | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS61106582A (ja) | セフエム誘導体 | |
| SE438859B (sv) | 7-acylamido-3-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat och forfarande for framstellning derav | |
| HU188874B (en) | Process for producing new 7-acylamido-3-acylaminomethyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0171812A2 (en) | Cephem derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |