JPS5984890A - 経口用セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−（：２−（２−置換アミノ−’／−７ゾ
ールー４−イル）−２−アルキルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−アルキルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エステル誘導体及び医薬として許容されるその塩類
に関するつ さらに詳くは次の一般式（Ｉ）、即ち、（式中、甲はハ
ロゲンを有していてもよいアミノ置換チアゾリル基、ｌ
ｔｔは低級アルキル基、Ｒ３は低級アルキル基を示し、
ＩＬ４はエステル化されたカルボキシル基を示す） で表わされるセフェム化合物および医薬として許容され
るその塩類に関するものである。

従来２−アミノ−チアゾール−４−イル−２−置換（も
しくは非置換）アルキルイミノ−２−アセトアミド基を
７位の側鎖にもち、３−ｆ換（もしくは非置換）３−セ
フェム−４−カルボン酸は多数合成されている。しかし
、その抗菌力はダラム陰性菌に強く、かつｉｌ性菌にも
有効であるのにダラム陽性菌に弱い欠点があった（ザジ
ャーナル・オグ・アンチビオチフス第３５巻、５８５頁
（１９８２）参照）。

゛また３位が非置換の水素原子であっても経口投与の場
合、消化器からの吸収が悪く注射剤のみが知られており
、経口投与による吸収改善の努力がなされている（参照
、特開昭５７−　’１３９０１５号）。

本発明者らは、かかる幾つかの欠点を改善する目的で、
２−アミノ−チアン゛−ル−４−イルー２＝アルキルオ
ギシイミノ−２−７”セメミド類を７位の側鎖にもち、
３−セフェム化合物のアルキルオキシイミノ基の′アル
キル基の炭素数と３位置換基との組合ぜならびに４位カ
ルボン酸エステル誘導体を多数合成し、その生物試験に
よる計測な指標にして種々研究の結果、３位にアルキル
チオ基をもち、７位側鎖のアルキルオキシイミノ基のア
ルキル鎖との組合せＫより、すぐれた薬効を示すものを
見い出し本発明をなすに至った。

すなわち、本発明は前記式（１１で表わされるセフェム
化合物および医薬として許容されるその塩類を提供する
ものである。

本発明の先行技術としては、３位にメチルチオ基や芳香
族チオ基、複素環チオ基などをもつ３−セフェム化合物
の製造法（チバ、特開昭５１−４８６９０号、ヘルペチ
力チミカアクタ第５８巻。

２４３７頁、回巻、２４５０頁（１９７５）、特開昭−
５１−８２２９２号、ルセル、特開昭５３−１１９８８
８号、１特開昭５３−１０３４９３号、特開昭５７−１
４５８８３号）等が挙げられる。これらのうちセファロ
スポリン７位および３位の側鎖が本願化合物と類似のも
のは７位に２−アミノ−チアゾール−４−イル−２−メ
トキシイミノ−２−アセタミド基と３位にメチルチオ基
を組合せる、４−カルボン酸（ＩＦ￥開昭５３−１１９
８８８号）化合物である。

この明細書には、３位置換基として低級アルキルチオ基
なる記載があるもＣ７以上の化合物について、実験例や
物性記載がない。これはＣ１のメチルチオ基のみ結晶性
が格段に優れ、従来法（前記へルベチカチミカ′ｒクタ
）で比較的容易に得られることも一因と思われる。、Ｃ
！以上の１ルキルチオ基の製造は、本発明背らによる特
願５６−１３５７５９号の方法により製法収率の面で容
易におこなわれるようになった。

また、アルギルオキシイミノ基もメトオキシイミノ基が
多く、最近エチルオキシイミノ基（特開ｔｌｆｌ　５　
’７−５９８９４号、３位はメトキシメチル基）やカル
ボキシグロビルオキシイミノ基（特開昭５３−１１９８
８７号、グラキソ特開昭５５−８９２８９号）、カルボ
キシメチルイミノ基（前記）などが発表された。従って
、３位のＣ７以上のアルキルチオ基と７位側鎖のアルキ
ルオキシイミノ基の組合せは、メチル、メチルのみで、
他は新規化合物と思われ、まして経口投与による吸収改
善のためのエステル化合物は新規物質である。

本発明の化合物としては例えば具体的に次のものが挙げ
られる。

１、　７−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノ−！セトアミド〕−：３−メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸−（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジメギソレンー４−イル）−メ
チルエステル ２、　７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸ヒバロイルオキシメ
チルエステル３、　７−４２−（２−アミノ−チアゾー
ル−４−イル）　−２−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸−１
−（エトキシカルボニルオキシ）エ　チ　ル　エ　ス　
テ　ル ４、　７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸−（２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル ５、　７−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸ヒバロイルオキシメ
チルエステル６、　７−（２−（２−アミノ−チアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−
３−エチルチオ−３−セフェム−４−カルボンｆｉｔ？
　−１−（エトキシカルボニルオキシ）−エチルニスデ
ル ７、　７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）　−２−、：ｒ−トキンイミノアセトアミド〕−３−
エチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸−（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
−メチルエステル ８、　７−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステル ９、　７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸−（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキンレノ−４−イル）メチルニ
スデル１０．７−（２−（２−アミノ−１′アゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
エチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸−（２−オ
ギソー１，３−ジオキルン−４−イル）メチルエステル １１．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸ビバロ−ｒルオキシ
メチルエステル１２．７−（２−（２−アミノ−チアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕
−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ヒバ
ロイルオキシメチルエステル１３．７−（２−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−４＃）−２−エトキシイミノア
セトアミド〕−３−メチルブーオー３−セフェム−４−
カルボン酸−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルエステル］、４．７−（：
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸−（２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチルエステル １５．７−（２−（２−アミ、ノーチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセト−アミド〕−３−メチ
ルチオー３−セフェム−４−カルボンｆｉｌ　−１−（
エトキシカルボニルオキシ）工ｆ−ルエステル １６．７−（２−（２−アミノ−チーアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸フタリジルエステ
ル １７．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸フタリジルエステル １８．７−４２−（２−アミノーチ゛アゾールー４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕＝３−プロピ
ル１−オー３−セフェム−４−カルボン酸−（５−メチ
ル−２−オキソ−１゜３−ジオギン１／ンー４−イル）
メチルエステル １９．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシ・イミノアセトアミドツー３−プロピ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ヒバロイルオキ
シメチルニスチャ２０、７−（２−（２−’Ｊ”ミノ−
チアゾール−４−・イル）　−２−ｒ−トキシイミノア
セトアミド〕−３−プロビルブーオー３−セフェム−４
−カルボン酸−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ルエステル ２１．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−７’口ビ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸−（５−メチル
−２−オキソ−１゜３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステ２２．７−（２−（２−アミノルチアゾール−
４−イル）　−２−−１’−）キシイミノアセトアミド
〕−３−７’ロビルチオ−３〜セフェム−４−カルボン
酸−（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステル ２３．７−４２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−７″口ピ
ルチオ−３−一ヒニアエムー４−カルボン酸ヒバロイル
オキヅメチルエステル２４．７−［２−（’２−アミノ
ーチアゾールー４−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド〕−３−プロピルチオ−３−モノエム−４−カル
ボン酸フタリジルエステル ２５．７−（２−（２−アミノーチ′ｒゾール−４−・
イル）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３−エ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルエステル ２６．７−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−プロポキシイミノアセトアミドＪ−３−エチル
チオー３−セフェムー４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル２７．７−［２−（２−アミノ−チアゾ
ール−４−（ル）−２−プロポキシイミノアセトアミド
］−３−エチルチオ−３−ヒフエム−４−カルボン酸−
（５−メチル−２−オキノー１．３−ジオキソレン−４
−イル）メチルエステル２８．７−（２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−プロポキシイミノアセ
トアミド〕＝３−エチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸７タリジルエステル ２９．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸−（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
エステル３０．７−（２−（２−アミノーチ゛アゾール
ー４−イｙｖ　）　−２−グロボキシイミノアセトアミ
ド〕−３〜メチルチオ−３−セフェム−４１フルポン酸
−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルニスデル ：（１，７−（：２−（２−アミノ−ｙ−アゾール−４
−イル）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ヒバロイル
オキシメチルエステル：（２，７−（２−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−２−プロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸フタリジルエステル ３３．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−プロピル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸−１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチルエステル ３４．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ｊロピル
チオ−３〜セフェム−４−カルボン酸（２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル ３５．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
ｙ−オー３−セフェム−１ｔ−カルボン酸（Ｚ　−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル ３６．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−プロポキシイミノアセトアミド］−３−エチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル ３７．７−（２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル
）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸（２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル ３８．７−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−４ル
）　−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−プロピ
ルチオ−３−七フエムー４−力／ｌ／　７ｔｔン酸ヒバ
ｎ　イｙｖオキシメチルエステル次に本発明化合物の、
ＩＩＩ！！造法について説明する。

まず第１の方法は出発原料として木・清明者らのＪｙ法
等によって得られる（８照、１１本特許出願番す昭５６
　１：３５７５９　Ｉ＋）次の一般式（１１）（式中、
Ａはアリール基を、　Ｉｎ３は低級アルキル基を、Ｉｔ
４′は前記）ｔ４または保護されたカルボキシルノｔ；
イーｆ示　ｊ［−） で表わされる化合物を、公知の方法、例えばイミノハラ
イド、イミノニーデル法によりセフェム核７６ｒの脱り
シル化反応な行い、次の一般式（１）（式中、＋ｔｓお
よびｌＬ４’は前述の意味を示す）で表わされる７−１
ミノ−セフェム化合物又はその塩を得るう さらに、この化合物な、公知の化合物である次の一般式
（１ｖ） （式中、Ｂは水素原子又はアミノ保内基を、Ｘはハロゲ
ン原子又は水素原子を示１．　［１２は前述の意味を有
する） で表わされる化合Ｉ吻またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体で常法によりアシル化反応を行い、アミ
ド結合を形成さぜ、さらに所望により７位置換基の脱保
護反応を行うことにより式（１）で表わされる本ボ明の
化合物が得られる。

第２の方法は、次の一般式（Ｖ） （式中、Ｈ，２、Ｉｎ２およびＢは１１０述の意味を表
わす）で表わされる化合物またはその反応性誘導体に次
の一般式（ＶＤ、（ｖＩＤ又は（Ｖｌｆｌで表わさｔす
る化合物、即ち（式中、Ｒａは水素原子又は低級アルキ
ル基を、ｒｔｂは低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を、又はハロゲンを示Ｊ−’） （式中、Ｘはハロゲン、ＩＬｃは水素原子、低級アルキ
ル基または置換されてもよいフェニル基を示Ｊ−） す （式中、Ｘはハロゲン、Ｒｄは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物を誘導する反応である１、この反応はそれ自
体公知の反応であり、一般のエステル化反応に使用され
る方法が適用され、その後、所望により、公知の方法で
脱保護を行うことにより目的化合物が得られる。

ここで、一般式（■の化合物は、例えば前記一般式（１
）と（ＩＶ）を反応させて得られる化合物中、セフェム
核４位のカルボキシル基が保護された化合物をそれ自体
公知の方法、即ち、β−ラクタム化合物のカルボン酸脱
保膜反応に付すことにより得られる。

次に一般式（１）〜幡の化合物の各置換基、保護基等に
ついて説明する。なお、本発明で用いられる低級アルコ
キシ）？よび低級アルキル基の意味は特にこだわらない
限り炭素数１〜４のアルキル基およびアルコキシ基なそ
ｉｌぞれ表わす。

Ｉｎ４として表わさＪする、エステル化されたカルボキ
シル基とはセフェム化合物の経口吸収改善に有用であり
、しかも経口吸収後生体内でエステル部分が加水分解さ
れ、強い抗菌活性を発現させるものを意味する。このよ
うなカルボン酸とエステルを形成する化合物としては、
例えば、一般式（２）、（ＶＩＤ及び帽で表わされる化
合物が挙げられる。

Ａで表わされるアリール基の代表例は、フエニル、フェ
ノキシ基が挙げられるが、その他β−ラクタム化合物の
７位置換基として用いられる基も利用可能である。

Ｂとして表わされるアミン保ｉｉｉ基としては、所望に
よりもとのアミン基に復元できる様なものであればよく
、例えば２．２．２−）リクロロエトキシ力ルボニル基
、２−メチルスルホニルエチルオヤシノノルボニル）ｌ
；、ｉ−ブトキシカルボニルクロロ−ｒセ１−ル基粋よ
びトリチル基などが繁用さｉする。

Ｉｔ４　’で示さｉするカルボキシル基の保護基として
は、β−ラクタム化合物の反応に常用さｉ］るものが利
用でき、例えばジフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、トリクロロエチル基、ｐ−メトキシベンジル基な
どが繁用されるう また、本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）の医薬と
して許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、既存
のβ−ラクタム化合物で用いらねる塩たとえば塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸のような無機酸塩；またはマレ・イン
酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、リンゴ酸、乳酸、メタ
ンスルホン酸のような有機酸塩などが挙げられる。

本ニジ明の目的化合物（１）、及び出発原料（ｍ（Ｖ）
は下式に示さＪするような異性化（タウトメリゼーンヨ
ン）によって２種の互変異性体構造（タウトメリック・
フォー）・）をとす得る。

Ｉ なお、上町．ｒｌｌｌ　ｓｌｌ’に、ｌ？いてはｔアゾ
ール型で記載した。

又、こｔｌらの１１；介物にはンン顕柱体、アンチ異性
体、及びそ：ｌ＋．　［’）の混合物がα捷ｉする。シ
ン異性体は次の式で表わされる部分構造を有［７（式中
Ｉ’Ｌ２，）ｌ−よびＢは前記と同じ意味を有する）ア
ンチ異性体は次の式で表わさノする部分構造な有する幾
何異性体を意味する。

（式中１１２　、　ＸおよびＢは前記と同じ意味を有す
る）かくして得られた式（Ｉ）で表わされる化合物また
はその塩は新規な化合物であり、かつ、４位のカルボキ
シル基が遊離型であるものに比べ経口投与時の吸収は４
〜５倍増加する。

次に感染治療実験をおこなった結果を示す。

実験方法 供試動物として、Ｉ　Ｃ　Ｉｔ　−　Ｊ　Ｃ　Ｌ系マウ
ス（４週令用；体重２０土０．　５　＠）のものを１群
１．　０匹としー〔用いた。感染に用いた菌株はｌ；ｓ
ｃｈｅｒ　ｉｄ＋　ｉ　ａＣｏｌｉＡ２９であり、これ
をｌ＋ｅａｒｔ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒにで３７
℃、２０時間前培養後生理食塩水にて懸濁しｍｕｃｉｎ
を２．５チ濃度になるよう混合後、マウス腹腔内に注入
した。薬剤サンプルは種々の濃度を、菌感染直後に経「
１投与し７日後のマウス生存数を観察しＬｉｔｃｌｌｆ
ｉｃｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法によりＥＤ，値をｐ定［
７た。この結果を第１表に示す。

ｊ４ｉ　１表 感染治療実験成績（経１１投与） このように本発明化合物は、分子ｉ１ｉ’，を考慮ずｉ
１シ１′遊ｌｉａｌｔ酸に比べ消化器から極めてよく吸
収された。

この発明により得られるニスグル類は、アミン基が遊１
’ｉｆｅ　ｔたけ酸塩でカプセル、錠ｆｒｌｌ　、ドラ
イシロップ、生薬などの型で成人に７Ｊ　ｌ，　１回２
００・〜ｔｏｏｏｍｙを１［」２〜４回の投与すること
により耐性菌を含む、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌によ
り惹起される感染症の治療に用いることができる。

つぎに実施例により詳細に説明するが、実施例に限定さ
れるものではない。

実施例１ −カルボン酸エトオキシカルボニルオキシエチル塩酸１
恭（α型）ニ チーフェニルアセタミド−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エトキシ−カルボニルオキシエチル
（α型）　（ｍｐ　１５７〜１５８’Ｃ）４８１ｍｇ（
０，００１モル）を塩化メチｌ／　７２０　ｍｌＫ溶か
し、ピリジン０．４０　ｍｌを加え−２０“Ｃに冷す。

これに五塩化リン４４０ｍ９を加え攪拌下栓々に昇温さ
ぜ＋５〜＋１０℃で約９０分反応させる（五塩リンの消
失後３０分反応）。反応液を一３０℃に冷し、攪拌下イ
ンブタノール２．　Ｏｍｌの塩化メチレン５　ｍ、ｌ液
を滴下する。ついで徐々に昇温させ、４−　！’ｉ　〜
−１−１０’Ｃで２時間反応させた（　Ｔ　Ｌ　Ｃで反
応を追跡する）っ反応終了後Ｏ°Ｃに冷し、食塩水２ｍ
／！を含む冷水５　ｍｌ中に撹拌下そそぐ。水冷上鉤６
０分撹拌し、こノ１にジイソプロピルエーテル１０ｍ１
、エチルエーテル１０ｍ１を加えた。まもなく白色品析
出・が増えた。この結晶を集め、ジイソプロピルエーテ
ル、エーテルで洗い軟弾した。収敞３６０１１＋９゜ ！ηｐ　１４８〜５０　’Ｃ（分解） ＵＶ　λｍａｘ：３２１　ｎｍ　　（９５％−ｃタノー
ル）■几（ヌジョール）　？　１７８１．１７６２．１
７００譚−１実施例２ ７−アミノ−３−エチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸−エトキシーカルボニルオキシエチルエステル塩
酸塩ニ ツーフェニルアセタミド−３−エチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エト♂ヤシカルボニルオキシエチル
エステル（ｍ１１３０〜３１℃）９９０ｍｇ（０，００
２モル）を用い、他は実施例１と同様に反応させ処理し
た。標題の化合物を７５０ｍ９　（９０，８チ）得た。

＋ｎｐ：１８８〜９０℃（分解） ｔＪＶλｍａｘ　：　３２０　ｎｍ　　（９５％エタノ
ール）ＨＬ（ヌジ：７−ｐｙ　）　：　１７８０．１７
６３．１７１０ｍ−’実施例３〜７ 実施例１に準じて第２表に示す化合物を合成した。

以１涌；白 ＝９９ ゛二１２１施１・同　８ ７−（２−（２−アミノデーアゾール−４−イル）−２
−メトギシイミノアセトアミド〕−３−メチルチメー３
＝１！７エムー４−カルボン酸−１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）−エチル毛ステル ７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸エトキン力ルポニルオギソエチル塩酸Ｊａ　（大施例
１の化合物）３９！１ｌｐ（１ミリモル）を少はの水に
溶かし、水冷上酢酸エチルを加え、ＮａｌＩＣ０，、水
で弱アルカリ性にする。ＮａＣ−４水を加え数回抽出す
る。酢酸エチル溶液を合せ、乾燥し、減圧で溶媒を留去
し、ＣＩ、ＣＩ、に溶かす。

一方、ジメチルホルムアミド１１７Ｊｆｆ９を含むＣＩ
、Ｃβ２１０ｒｕｇに一１０℃に冷したホスゲンダイマ
ー１．３９ｍりを加え、攪拌下、徐々に＋１０℃まで昇
温させる。３（）分後−３０°′Ｃに冷す。これに２−
クロロアセタミド−チアゾール−２−メトキシイミノ−
２−酢酸３６１１１１９とトリエチルアミン１３２ｍｇ
を含む溶液を加え、−３０〜−２（］℃で３０分反応さ
せた。この溶液に前記のアミノ−カルボン酸エステル溶
液を攪拌下に加え、−２０〜−１０℃で６０分反応後、
氷水を加え、ｐＨ１，５に調整し、アミノ体を除く。有
機溶媒を水洗後、さらにＮ　ａｌ　ＩＣＯ，水でｐＨ６
，８に調整し、酸性分を除き乾燥させる。溶媒を減圧で
留去し残渣はシリカゲルカラム（ベンゼン→−酢酸エチ
ル）で精ａする。

７−（２−クロロアセタミノーチアゾール−２−メトキ
シイミノ−２−アセタミド）−３−メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸エトギシ力ルポニルオキシエチ
ルエステルを３４０ｍｇ得た。

ｍｐ　　１２７〜２９　”Ｃ０ （２）ここに得られたクロロアセチルアミド体３１２ダ
は、ジメチルアセタミド２ｍ／にとかし、氷冷下、チオ
尿素４６ｍ９を加えＴＬＣで追跡しながら約２〜３時間
反応させる。氷水と酢酸エチルを加え、ＮａＨＣＯ，で
ｐｌ−１７，０とし数回抽出する。有機層を乾燥後減圧
で溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサノで処理すれば固化
する。

このものをシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル＋ベ
ンゼン系＝２　：　１　）で精製し、標題の化合物１８
０■を得た。

実施例１１ Ｃ１１、 α−エトキシｈルボニルオキシェエチ　７−〔２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド〕−３−エチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートート； Ｌｌｌ　　１）ＭＦｏ、０３１ｍ１を塩化１ｆＶン２ｍ
ｌに溶解し、−１０℃に冷却し−ｃ　ｃ、ｙ、ＣＣＵ（
Ｊ　　Ｏ，０３ｆ／−を滴下し、０℃で１５分間攪拌す
る。その後−３０゛Ｃに冷却し、（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸ｏ、
　ｉ　ｙ□Ｌｌｌ　ＩＪエチルアミン０．０３２ｍ１の
塩化メチレフ５屑／！溶液を滴ドする。同温度で３０分
間１ｗ、拌しタッチ、α−エトキシカルボニルオキシ１
チル７−アミノ−３−エチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート・塩酸Ｊ！（１，０８２５！／−を重
炭酸）°トリウムによりｐｌ（７，５として得た。

このアミノニスカルの塩化メチレン溶液を滴ドする。３
０分間反応させたのら、冷重炭酸ナトリウム水溶液中に
酢加し、有機層を分取し、飽和六塩水で洗浄′ｉ＆硫酸
マグネシウム上で乾燥し減圧にて溶媒を留去する。この
残留物をカラー、クロマトグラフィーで処理すると標記
化合物の結晶性粉末０．１２　Ｆを得た。

＋ｎｐ　　１１８〜］　２０’Ｃ（発泡外Ｍ）。

α−エトキシカルボニルオキシエチル　７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド：］　−３−、ｘチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート：＋２１　　＋１１で得た化合
物０．１ｙ−をアニソールトリプルオロ酢酸で水冷下で
処理したのち、重炭酸ナトリウム水溶液で、ｐＨ７，５
とし、酢酸二戸ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去し、イノプロピルエーテルで固化すると標記
化合物の結晶性粉末がほぼ定ｍ−的に得られた。

ｍｐ　１１０〜１１２℃（分）すｒｌ）。

実施例１６ ７（２−アミノ−チアゾール−４−イル−２−メドキシ
イミノ−２−アセタミド）−３−チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（シンｎ
性体＞ニア（２−アミノ−チアゾール−４−イルーλ−
メトキシイミノー２−７セタミド）−３−メチルチオ−
３−セフェム−４−カルボンＷ１４１５ｍＱと酸性炭酸
ナトリウム９３■を少磯の水に加え、透明溶液にする。

減圧で濃縮し、乾固させる。エチルエーテルを加え、固
化させる。固体を減圧で乾燥する。このナトリウム塩に
ジメチルホルムアミド５　ｍｌを加えて溶かし、（５−
メチル−２−ネギソー１，３−ジオキソールー４−イル
）メチルプロミド２３２〜を添加する。約３０〜４０分
室温で攪拌し、１”ＬＣで反応終了を確めた後、水３０
ｍ１を加えると、固形物が析出した。これを集め水洗後
、酢酸エチルに溶解し、酸性炭酸ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７，５に調整後、有機層を分け、食塩水で洗い硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、残Ａをジイ
ソプロピルエーテルで処理すれば、粗製の（１１′ｉｄ
１シ化合物４６０ｍｇを得た。シリカゲルクロマトで精
製１７．３４０叩を得た。

実施例１７ ７−　（２−アミノ−チアゾール−４−イル−２−メト
キシイミノ−２−−１セタミド）−３−メチルチオ−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステル（シン異性体）　＋７−（２−アミノ−チアゾー
ル−４−イル−２−メトキシイミノ−２−アセタミド）
−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸２０
８＆ＩとＮａ１ｌＣＯ，４７ｍｇから導いたナトリウム
塩にジメチルスルホキシド５ｍｌを加えて溶液にし、た
。こＪｌにビバリールオキシメチルブロミド１１７ｍ４
７ｆ室温で加え、’ｌ’　Ｌ　Ｃで反応を追跡した。約
６０〜８０分後反応の終了を確め、水３０ｍ１をυ１１
え固形物を析出させた。これを集め水洗し、酢酸エチル
３Ｑｍｌに溶ズ）１し、少清の酸性炭酸ナトリウムを含
む食塩水で洗い、有機層を乾燥さｌＪ−た。酢酸エチル
溶液な減王で留去し、ジイソプロピルエーテルで処理し
て固化させ、和製の４４Ｔｆ（配化ｆ′ｉ物２２０　ｍ
（？を得た。こねをシリカゲルクロマト（ベンゼン；酢
酸エチル＝１：２）で精製し１４０ｍｇを得た。

実施例９〜２０ 実施例８，１１，１６また４；Ｌ　１７に準じて第３表
及び第４表に示す目的化合′吻及び中間体を得た。

なお表中には実施例８．１１．１６及び１７で得た化合
物も同時に１１３げた。

参考例１ ７−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸： ＋１＋　　７−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（ｍｐ　　１６９〜１７０”Ｃ）’ｒアニソール、ト
リフルオロ酢酸と水冷下処理した後減圧でトリフルオロ
酢酸を留去し残渣をエーテルで処理して固化させる。こ
のものを酢酸エチルにとかし、Ｎａ１ＣＯＲ水でｐＨ７
，５にして水層を分ける。水溶液に新しく酢酸エチルを
加え、２゜ｑ＆　塩酸テｐｉ（２，０〜２．５１ｔＣｒ
Ａ整Ｌ、ＮａＣＡ　ヲ）Ｊｎえ有機層を分取する。有機
層をＮａＣｅ水で洗い、乾燥する。

溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルで処理すれば、
標題のΔ３−カルボン酸を約９０チの収率で得た。

ｍｐ：１９２〜９３℃（分解） ＵＶλｎｔａｘ　　：　３０２　ｎｍ　　（９５％エタ
ノール）Ｉｌｌ（ヌジョール）　：　１７６７、１６９
０．１６４２Ｃｒｙ＋−’Ｃ００ＣＩ−１，０ＣＯＣ（
ＣＨ，）。

７−フェニルｆＬタミドー３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル： （２１ｆｉｌで得られた７−フェニルアセタミド−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸３７６ダに
Ｎａ１ＩＣＯ，９３ｍＱと水１　ｍｌを加えて溶かす。

これを減圧乾固後、エチルエーテルで処理し、粉末にし
た。このものにジメチルスルホキシド３４を加えて溶し
た後ピバロイルオキシメチルプロミド２０５ｍ９を加え
攪拌した。ＴＬＣで反応を追跡する。１０〜２０分後２
０分後ｍＪを加え、酢酸毛チルで抽出した。酢酸エチル
層を合す、Ｎ　ａ　Ｃ，ｇ　水を加え、ｐＨ７，５に調
整後有機層を分取し、乾（・ｌｈ後後圧圧溶媒を留去す
る。残渣はｎ−ヘキナン、ついでジ・イングロビルエー
テルで処理し、固化させた。和製の標題エステル４４０
ｍ９を得た。シリカゲルり１］マドで才古製した。（ベ
ンゼン→−酢酔エチル）、、収ｈｉ：３６０ｕｙ。

ＬＩＶ　　（ｌ弓ｔａｌｌ中）：３２４ｒ訂】Ｎ　Ｍ　
ＩＬ　（ＣＤＣＱ、中δ値）：１．１７（９１１，ｓ）
、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．５（２１１，ｓ）、３．
５８（２ｔｌ、　ｓ　）　、４．９１（ｉＨ，ｄ　、　
Ｊ＝５Ｈｚ　）　、　５．５５〜５．９７　（３１１゜
ｍ）、６．４８（ＩＨ，ｄ、、Ｉ＝９Ｈｚ）、７．２８
（５Ｈ，ｓ）＋ｎｐ　　：　１２２〜１２３℃ 参考例２〜９ 参考例１に準じて第５表に示す化合物な□ｔ４＋た。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｉｌｌはハロゲンを有していてもよいアミノ置
   換チアゾリル基を、ｌｔ２は低級アルキル基を、１４３
   は低級ｒルキル基を承し１（，４はエステル化されたカ
   ルボヤシ１を示ｔ） で表わされるセフェム化合物および医薬としてｒＰ容さ
   れるその塩類。 ｔ２）　　％　ｉｔ’Ｆ請求の範囲第１項に記載の化合
   物のシン異性体。 ＜３）　　ＩＬＩが２−アミノチアゾール−４−イル基
   、■いが１１（級アルキル、１ｉｌｉ　、ｌｔｊが低級
   アルキル基およびｌｔｔがニスデル化さｔｌだカルボキ
   シル基で表わさＪ］る特許請求の範囲第１項記載の化合
   物および医薬として１許容される塩。