DK159847B - Salte af 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid - Google Patents

Salte af 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid Download PDF

Info

Publication number
DK159847B
DK159847B DK514285A DK514285A DK159847B DK 159847 B DK159847 B DK 159847B DK 514285 A DK514285 A DK 514285A DK 514285 A DK514285 A DK 514285A DK 159847 B DK159847 B DK 159847B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
salt
agents
cyanopyridine
compounds
diazohydroxide
Prior art date
Application number
DK514285A
Other languages
English (en)
Other versions
DK514285A (da
DK159847C (da
DK514285D0 (da
Inventor
David C Baker
Original Assignee
Univ Alabama
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Alabama filed Critical Univ Alabama
Publication of DK514285D0 publication Critical patent/DK514285D0/da
Publication of DK514285A publication Critical patent/DK514285A/da
Publication of DK159847B publication Critical patent/DK159847B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159847C publication Critical patent/DK159847C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 159847 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte kemiske forbindelser, som er salte af cyanopyrid in-2-diazohydroxid. De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen har farmakologiske egenskaber og er nyttige farmakologiske midler, især cy-5 tostatiske midler og cellevæksthæmmende midler.
Pyridin-2-diazohydroxid-sal te (pyridin-2-diazotater) er kendt fra 1 itteraturen; f.eks. er de beskrevet af Bunton, Minch & Wolfe, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 3267 - 3275.
10
Forbindelserne ifølge opfindelsen har formlen NC
li5 Ή 15 16 2
k r >~N = N-0-M
hvor M er et ækvivalent af et alkalimetal (gruppe la metal), fortrinsvis natrium eller kalium, eller et halvækvivalent af 20 et jordalkalimetal (gruppe 2a metal), fortrinsvis calcium eller magnium. Forbindelserne i ren form er faste stoffer, som typisk er stabile ved lagring. Til illustration i denne henseende vedrørende den foretrukne natriumsaltforbindelse, da er denne, når den er sammensat i vandig opløsning ved pH 7,4, sta-25 bil med en halveringstid på ca. 3 timer, hvorimod det tilsvarende usubsti tuerede pyridin-2-diazotat-natriumsalt i vandig opløsning ved pH 7,4 har en halveringsrid på kun ca. 2 minutter. Forbindelserne kan eksistere i syn- og anti-formerne, og opfindelsen omfatter begge disse former og blandinger deraf.
30
En fremgangsmåde til fremstilling af et 5-cyanopyridin-2-di-azohydroxid, alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt omfatter reaktion af 2-amino-5-cyanopyri din og en base indeholdt i et indifferent opløsningsmiddel, behandling af reakt ionsbland in-35 gen med alkylnitrit, indtil diazotering er fuldendt, og isolering af produktet fra reaktionsblandingen i saltform.
DK 159847 B
2
Fremgangsmåden kan varieres betydeligt,· både med hensyn til reaktionsdeltagere og reaktionsbetingelser, men fortrinsvis anvendes i hovedsagen ækvimolære mængder af reaktionsdeltagerne. Enhver af mange forskellige baser kan anvendes, herunder 5 alkalimetalalkoxider, amider og organometalliske forbindelser. Natriumamid er en foretrukken base, og kaliumamid kan også anvendes. Lavere (Ci-C^alkyllithium eller natriumforbindelser er foretrukne organometalliske baser. For at omdanne metalionen til en anden metalion med det formål at isolere det så-10 ledes omdannede metalsaltprodukt, anvendes hensigtsmæssigt ionbytningskromatografi, fortrinsvis under anvendelse af den ønskede metalsaltsøjle af f.eks. en kationbyttet sulfonsyre-harpiks. Alkylnitritreagenset vælges hensigtsmæssigt blandt lavere alkyl(Ο^-Οβ)nitri ter, som indbefatter f.eks. methyl-, 15 ethyl-, propyl-, n-butyl- og n-penty In i tri ter. Isoamylnitrit er et foretrukket nitrit. Opløsningsmidlet omfatter hensigtsmæssigt tetrahydrofuran (THF), ethylether, dioxan, dimethoxy-ethan eller andre alkylmono-, di- eller polyetheropløsnings-midler, idet THF er et foretrukket opløsningsmiddel. Reakti-20 onstemperaturen er ikke afgørende. Temperaturer i intervallet fra 10 til 100°C kan hensigtsmæssigt anvendes, og temperaturer i intervallet fra ca. 18 til ca. 28eC foretrækkes. I almindelighed kræves reaktionstider fra ca. 15 til 20 timer.
25 En forbindelse ifølge opfindelsen kan anvendes i et farmaceutisk middel til hæmning af væksten af celler omfattende en cellevæksthæmmende mængde 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt, fortrinsvis natriumsaltet, kaliumsaltet, calciumsaltet eller magniumsaltet, og en 30 farmaceutisk acceptabel bærer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er stabile faste stoffer og danner forholdsvis stabile opløsninger ved en alkalisk pH-værdi såsom pH 7,4 og højere. Forbindelserne har cytostatiske 35 og cytotoksiske egenskaber (dvs. cellevæksthæmmende egenskaber) og er nyttige som farmakologiske midler i dosisform til dyr, f.eks. gnavere.
DK 159847 B
3
Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen og deres anvendelse konstateres på velkendte måder. En sådan afprøvningsmetode er in vivo lymfocytisk (leukæmi P388)-prøven. De anvendte dyr er enten han- eller hun-CD2Fi-mus, idet der benyt-5 tes 6 eller 7 dyr per forsøgsgruppe. Celletransplantationen sker ved intraperi toneal injektion af fortyndet ascitesvæske indeholdende celler af lymfocytisk leukæmi P388. Forsøgsforbindelsen administreres intraperitonealt én gang om dagen i 5 på hinanden følgende dage i forskellige doser efter cellepod-10 ning. Dyrene vejes, og antallet af overlevende registreres regelmæssigt i 30 dage. Et forhold mellem overlevelsestid for behandlede (T) og kontrol (C)-dyr beregnes. Et kriterium for effektivitet er et forhold T/c x 100 større end eller lig med 125. Ved denne prøve var 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, na-15 triumsalt (som i denne henseende er typisk for saltforbindelserne ifølge opfindelsen) effektiv i en dosis på 25 mg/kg legemsvægt til at give en T/C-værdi, der langt overstiger minimumskriteriet, nemlig en T/C-værdi på 268.
20 Anvendt som farmakologiske midler eller farmaceutiske midler kan forbindelserne ifølge opfindelsen tilberedes og administreres i enhver af mange forskellige topiske, orale og paren-terale doseringsformer.
25 Til fremstilling af farmaceutiske midler· anvender man en indifferent, farmaceutisk acceptabel bærer, som kan være enten fast eller flydende. Præparater i fast form indbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare korn, kapsler, oblatkapsler og suppositorier. En fast bærer kan være et eller flere stoffer, 30 der også kan virke som fortyndingsmidler, aromatiseringsmid-ler, opløseliggørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tabletsprængningsmidler. Den kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, som er i blanding med den findelte aktive forbin-35 delse. I tabletten er forbindelsen blandet med bærer, der har de nødvendige bindingsegenskaber, i passende mængdeforhold og sammentrykt til den ønskede form og størrelse. Pulverne og
DK 159847 B
4 tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 20 til ca. 70% af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er magniumcarbo-nat, magniumstearat, talk, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, traganth, methyl cel!ulose, natriumcarboxy-5 methylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket "præparat" skal indbefatte sammensætningen af den aktive forbindelse med indkapslingsmateriale som bærer, hvilket giver en kapsel, hvori den aktive komponent (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer, som således er i for-10 bindelse dermed. På lignende måde er indbefattet oblatkapsler. Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer, der er egnede til oral administration.
Præparater i flydende form indbefatter opløsninger, suspen-15 sioner og emulsioner. Som et eksempel kan nævnes vand eller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral injektion. Flydende præparater kan også sammensættes i opløsning i vandig polyethylenglycol-opløsning. Vandige opløsninger egnede til oralt brug kan fremstilles ved at opløse den aktive komponent 20 i vand og tilsætte egnede farvende stoffer, aromat i ser ingsmitiler, stabiliseringsmidler og fortykkelsesmidler efter behov. Vandige suspensioner egnede til oralt brug kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med viskost materiale, f.eks. naturlige eller syntetiske gummier, harpik-25 ser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og andre suspenderingsmidler.
Topiske præparater indebfatter puddere, cremer, lotioner, geler og sprøjtevæsker. Disse forskellige topiske præparater kan 30 sammensættes på velkendte måder. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, kapitel 43, 14. udgave, Mack Publishing
Co., Easton, Pennsylvania 18042, USA.
Fortrinsvis er det farmaceutiske præparat i enhedsdosisform. I 35 en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et pakket præparat, hvor pakken indeholder adskilte
DK 159847 B
5 præparatmængder, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i flasker eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablet, eller den kan være et passende antal af enhver af disse indpakkede former.
5 Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller indstilles fra 50 mg til 500 mg, afhængende af den særlige anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
10 Ved terapeutisk brug som farmakologiske midler administreres forbindelsen i en begyndelsesdosis på ca. 0,1 mg til ca. 50 mg per kg. Et dosi si nterval fra ca. 0,5 mg til ca. 10 mg per kg. foretrækkes. Bestemmelse af den rigtige dosis til en given situation ligger inden for en fagmands kunnen. I almindelighed 15 igangsættes behandling med mindre doser, som er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosen trinvis, indtil den optimale virkning under omstændighederne nås.
Af bekvemmelighedsgrunde kan den totale daglige dosis opdeles og administreres i portioner i 1 øbet af dagen, hvis det øn-20 skes.
Forbindelsen kan også administreres parenteralt eller intrape-ritonealt. Opløsninger af forbindelsen kan fremstilles i vand, eventuelt blandet med et overfladeaktivt middel såsom hydroxy-25 propylcellulose. Dispersioner kan også fremstilles i glycerin, flydende polyethylenglycoler og blandinger deraf samt i olier. Under sædvanlige betingelser for lagring og brug indeholder disse præparater konserveringsmidler for at forhindre vækst af mi kroorgan i smer.
O Λ O u
De farmaceutiske former egnede til injektionsbrug indbefatter sterile vandige opløsninger eller dispersioner og sterile pulvere til improviseret fremstilling af sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner. I alle tilfælde skal formen være 35 steril og må være flydende i et sådant omfang, at den let kan administreres med injektionssprøjte. Den må være stabil under fremstillings- og lagringsbetingelserne og må konserveres mod
DK 159847 B
6 den forurenende virkning af mikroorganismer såsom bakterier og svampe. Bæreren kan være et opløsningsmiddel eller et dispersionsmedium indeholdende f.eks. vand, ethanol, polyol (f.eks. glycerin, propylenglycol og flydende polyethylenglycol og 1 i g-5 nende), Ν,Ν-dimethylacetamid, passende blandinger deraf og vegetabilske olier. Passende flydenhed kan opretholdes f.eks. ved anvendelse af en belægning såsom lecithin, ved at opretholde den nødvendige partikelstørrelse, hvis det drejer sig om dispersion, og ved anvendelse af overfladeaktive stoffer. For-10 hindring af virkningen af mikroorganismer kan bevirkes med forskellige antibakterielle og antifungale midler, f.eks. pa-rabener, chlorbutanol, phenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I mange tilfælde vil det være fordelagtigt at tilsætte isotoniske midler, f.eks. sukkerarter eller natriumchlorid.
15 Forlænget absorption af de injicerbare midler kan tilveje bringes ved anvendelse i midlerne af stoffer, der forhaler absorption, f.eks. aluminiummonostearat og gelatine.
Sterile injicerbare opløsninger fremstilles ved at inkorporere 20 den aktive forbindelse i den nødvendige mængde i det ønskede opløsningsmiddel med forskellige af de andre ovennævnte bestanddele efter behov, efterfulgt af sterilisation opnået ved filtrering. I almindelighed fremstilles dispersioner ved at inkorporere de forskellige sterile aktive bestanddele i en 25 steril bærer, der indeholder det grundlæggende dispersionsmedium og de nødvendige andre bestanddele blandt de ovennævnte. Hvis det drejer sig om sterile pulvere til fremstilling af sterile injicerbare opløsninger, er de foretrukne fremstillingsmåder vacuumtørrings- og frysetørringsteknik, som giver 30 et pulver af den aktive bestanddel plus eventuelt yderligere ønsket bestanddel ud fra en forud steriIf i 1 treret opløsning deraf.
Som anvendt i den foreliggende beskrivelse indbefatter "farma-35 ceutisk acceptabel bærer" ethvert og alle opløsningsmidler, dispersionsmedier, belægninger, antibakterielle og antifungale midler, isotoniske midler og absorptionsforhalende midler og
DK 159847 B
7 lignende. Brugen af sådanne medier og midler til farmaceutisk aktive stoffer er velkendt. Undtagen forsåvidt eventuelle sædvanlige midler eller medier er uforenelige med den aktive bestanddel, tilsigtes anvendelsen deraf i de terapeutiske mid-5 ler. Supplerende aktive bestanddele kan også inkorporeres i mi dlerne.
Den vigtigste aktive bestanddel sammensættes med henblik på bekvem og effektiv administration i effektive mængder sammen 10 med en egnet farmaceutisk acceptabel bærer i enhedsdosisform, således som beskrevet i det foregående. En enhedsdosisform kan f.eks. indeholde den vigtigste aktive forbindelse i mængder, der ligger fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, idet fra ca. 0,5 til ca. 250 mg foretrækkes. Udtrykt i mængdeforhold findes forbin-15 delsen almindeligvis i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 500 mg/ml bærer. Hvor det drejer sig om midler indeholdende supplerende aktive bestanddele, bestemmes doseringerne under henvisning til den sædvanlige dosis og administrationsmåde af disse bestanddele. De daglige parenterale doser ligger fra 0,1 mg/kg 20 til 10 mg/kg. Den foretrukne daglige dosis ligger fra 0,3 mg/kg til 10 mg/kg.
Opfindelsen og den bedste måde til dens udførelse illustreres af følgende eksempler.
25 EKSEMPEL 1.
5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, natriumsalt.
30 1,6 g (0,0134 mol) 5-cyano-2-aminopyridin (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge P. Z. Gregory, S. J. Holt & R. Slack, J.
Chem. Soc. 1947, 87) sættes til en suspension af 0,52 g (0,0134 mol) natriumamid i 50 ml tør tetrahydrofuran (THF) og omrøres kraftigt i 30 minutter under tør nitrogen til dannelse 35 af en lysegul blanding. Til denne suspension sættes 1,79 ml (0,0134 mol) isoamy1nitrit i 5 ml THF, og den fremkomne gule blanding omrøres ved ca. 23eC i 12 timer, filtreres, og titel-
DK 159847 B
8 produktet, som er et gult fast stof, opsamles og omkrystalliseres af methanol/ether. Udbytte 1,60 g (61,4%).
IH NMR (DMSOdg): 5 67,54 (d, IH, H-3, J=8,8Hz), 7,86 (m, IH, H-4), 8,63 (d, IH, H-6, J=2,0Hz).
Ved tilsætning af en dråbe trif1uoreddikesyre (TFA): 66,43 (d, IH, H-3, J=9,6Hz), 7,70 (m, IH, H-4), 8,20 (d, IH, 10 H-6, J=2,4Hz).
IR (KBr): 3400 cm”l, 2230 em-* (C^N).
Stærke toppe ved 1595, 1470, 1340, 1240 cm-*.
15
Beregnet: Na 13,51%,
Fundet: 14,92%.
EKSEMPEL 2.
20 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, natriumsalt.
3,57 g (0,03 mol) 5-cyano-2-aminopyridin sættes til en suspension af 1,07 g (0,03 mol) natriumamid i 60 ml tør THF under 25 tør nitrogen. Den fremkomne hvide blanding omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 4,02 ml (0,03 mol) isoamylnitrit. Blandingen bliver gradvis klar gul, og omrøringen fortsættes i yderligere 15 timer. Det fremkomne titelprodukt, som er et gult fast 30 stof, opsamles efter filtrering, vaskes med THF (2 x 20 ml) og tør ether (2 x 30 ml) og renses, først ved omkrystallisation af methanol/ether og derpå ved at gå gennem en ionbyttersøjle indeholdende harpiksen "Amber 1 i te" IR-120 (natriumsalt af sul-fonsyre). Udbytte 2,5 g (49%).
!h NMR (DMSOdg): 67,59 (d, IH, H-3, J = 8,7 Hz), 7,86 (dd, IH, H-4, J = 8,7, 2,1Hz), 8,62 (d, IH, H-6, J=2,lHz).
35
DK 159847 B
9 IR (KBr): 3400 cm-1, 2230 cm"! (CsN).
Toppe ved 1595, 1260 cm“l.
5 EKSEMPEL 2a.
5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, kaliumsalt.
Titelproduktet fremstilles ved samme saltdannelsesmetode som i 10 eksempel 2, med undtagelse af at ionbytningen udføres ved anvendelse af harpiks, der er i kaliumsaltform.
EKSEMPEL 2b.
15 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, calciumsalt.
Titelproduktet fremstilles ved samme saltdannelsesmetode som i eksempel 2, med undtagelse af at ionbytningen udføres ved anvendelse af harpiks, der er i calciumsaltform.
20 EKSEMPEL 2C.
5-cyanopyridi n-2-diazohydroxi d, magni umsalt.
25 Titelproduktet fremstilles ved samme saltdannelsesmetode som i eksempel 2, med undtagelse af at ionbytningen udføres ved anvendelse af harpiks, der er i magniumsaltform.
Farmaceutiske midler.
30
De følgende repræsentative eksempler 3-7 anføres for at illustrere farmaceutiske midler under anvendelse af forskellige bærere. I disse eksempler illustrerer eksempel 3 brugen af forbindelserne ifølge opfindelsen i injicerbare præparater, 35 der er egnede til intravenøs injektion. Eksempel 4 beskriver et oralt siruppræparat, eksempel 5 et oralt kapsel præparat og eksempel 6 orale tabletter. Eksempel 7 angår brugen af forbin-
DK 159847 B
10 delserne ifølge opfindelsen i passende suppositorier. For eksempel 3 - 7 er bestanddelene anført, efterfulgt af fremgangsmåderne til fremstilling af midlerne.
5 EKSEMPEL 3.
Injicerbare præparater.
5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, natriumsalt.
10 125 mg - 500 mg.
Vand til injektion USP q.s.
15 Saltforbindelsen opløses i vand og føres gennem et 0,22 mikron filter. Den filtrerede opløsning sættes til ampuller eller flasker, tillukkes og steriliseres.
EKSEMPEL 4.
20
Sirup.
250 mg aktiv bestanddel/5 ml sirup.
25 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, kaliumsalt 25 g
Renset vand USP 200 ml
Kirsebærsirup, q.s. eller 1000 ml
Saltforbindelsen opløses i vandet, og til denne opløsning sæt-30 tes siruppen under mild omrøring.
35
DK 159847 B
11 EKSEMPEL 5.
Kapsler.
5 50 mg, 125 mg eller 500 mg.
5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, calciumsalt 500 g
Lactose USP, vandfri, q.s. eller 200 g "Sterotex" pulver HM 5 g 10
Saltet og lactosen forenes i en dobbe1tkappet blander, udstyret med en intensiveringsstang. Blandingen omvæltes i 2 minutter, blandes i ét minut med intensiveringsstangen og omvæltes så igen i ét minut. En del af blandingen blandes så med 15 "sterotex"-pulveret, føres gennem en nr. 30 sigte og sættes tilbage til resten af blandingen. De blandede bestanddele blandes så i ét minut, blandes med intensiveringsstangen i 30 sekunder og omvæltes i yderligere ét minut. Kapsler af passende størrelse fyldes med henholdsvis 141 mg, 352,5 mg eller 20 705 mg af blandingen til at give kapsler indeholdende 50 mg, 125 mg og 500 mg.
EKSEMPEL 6.
25 Tabletter.
50 mg, 100 mg eller 250 mg.
5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, magniumsalt 250 g
Majsstivelse NF 200,0 g 30 Mi krokrystal 1 i nsk cellulose 46,0 g "Sterotex" pulver HM 4,0 g
Renset vand, q.s eller 300,0 ml
Majsstivelsen, cellulosen og saltforbindelsen forenes i en 35 planetblander og blandes i 2 minutter. Der sættes vand til denne kombination, og der blandes i ét minut. Den fremkomne blanding udspredes på bakker og tørres, indtil der opnås et

Claims (2)

10 EKSEMPEL 7, Suppositorier. 125 mg, 250 mg eller 500 mg per 3 g. 15 5-cyanopyr i d i n-2-d iazohydroxi d, natriumsalt 125 mg 250 mg 500 mg 1540 polyethylenglycol 1925 mg 1750 mg 1400 mg 8000 polyethylenglycol 825 mg 750 mg 600 mg 20 Polyethylenglycol 1540 og polyethylenglycol 8000 sammensmeltes ved 60°C, og saltforbindelsen opløses i smelten. Det hele støbes ved 25°C til passende suppositorier. Patentkrav. 25 --------------------
1. Salt af 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid med formlen NC
30 N* |5 3 '6 2 k 1/,—· N=N-0-M ^ N hvor M er ét ækvivalent af et alkalimetal eller et halvt ækvi-35 valent af et jordalkalimetal.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid, natriumsalt.
DK514285A 1984-11-13 1985-11-07 Salte af 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid DK159847C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/670,203 US4636564A (en) 1984-11-13 1984-11-13 5-cyanopyridine-2-diazohydroxide, basic salts and methods for production and use
US67020384 1984-11-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK514285D0 DK514285D0 (da) 1985-11-07
DK514285A DK514285A (da) 1986-05-14
DK159847B true DK159847B (da) 1990-12-17
DK159847C DK159847C (da) 1991-05-13

Family

ID=24689433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK514285A DK159847C (da) 1984-11-13 1985-11-07 Salte af 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4636564A (da)
EP (1) EP0181636B1 (da)
JP (1) JPS61158967A (da)
AT (1) ATE50566T1 (da)
AU (1) AU576914B2 (da)
CA (1) CA1255654A (da)
DE (1) DE3576154D1 (da)
DK (1) DK159847C (da)
ES (1) ES8700238A1 (da)
ZA (1) ZA858315B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816468A (en) * 1984-11-13 1989-03-28 The University Of Alabama 5-cyanopyridine-2-diazohydroxide, basic salts and use
DE4301109A1 (de) * 1993-01-18 1994-07-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-nicotinsäurenitrilen
ITMI20011495A1 (it) * 2001-07-12 2003-01-12 Pharmaproducts Uk Ltd Sali di calcio ad attivita' citotossica
CN107602456B (zh) * 2017-10-19 2021-04-06 北京印刷学院 偶氮吡啶盐化合物及制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US4636564A (en) 1987-01-13
EP0181636A2 (en) 1986-05-21
DK514285A (da) 1986-05-14
ES8700238A1 (es) 1986-10-01
DE3576154D1 (de) 1990-04-05
EP0181636B1 (en) 1990-02-28
DK159847C (da) 1991-05-13
JPS61158967A (ja) 1986-07-18
JPH0146511B2 (da) 1989-10-09
CA1255654A (en) 1989-06-13
DK514285D0 (da) 1985-11-07
ES548791A0 (es) 1986-10-01
ATE50566T1 (de) 1990-03-15
ZA858315B (en) 1986-10-29
AU4983585A (en) 1986-05-22
EP0181636A3 (en) 1987-04-01
AU576914B2 (en) 1988-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0204349A2 (de) Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4430355A (en) Condensed isothiazolo-3 (2H)-one-1-1-dioxides
DE69431304T2 (de) Nukleoside und nukleotide mit vergrösserten ringen
NO329315B1 (no) Krystallmodifikasjon av forbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen.
DK159847B (da) Salte af 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid
NO161220B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 7-piperidin-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazolin-2-on.
HU179029B (en) Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives
NO801843L (no) Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater
US3452018A (en) 1 - (2 - substituted - 6 - arylsulfonamidopyrimidin - 4 - yl)pyridinium hydroxide inner salts
GB1563887A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
US4360521A (en) 7[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-5-carbamate compounds
DK162072B (da) Farmaceutisk middel indeholdende en pyrazindiazohydroxidforbindelse til haemning af vaekst af celler
CA1255668A (en) 3-haloethyl-4-oxopyrazolo ¬5,1-d|-1,2,3,5- tetrazine-8-carboxamide and process for their production and use
EP0058079B1 (en) 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same
JPH02129180A (ja) １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体
US3673172A (en) 1,4-diphenyl-3,6-{8 dimercapto or epi (dithia or tetrathia){9 2,5-piperazinediones
HUT59126A (en) Process for producing 3-(1h-indazol-3-yl)-4-pyridineamines and pharmaceutical compositions comprising same
US5496824A (en) Cyclopropane derivatives and anti-viral agent containing the same
US4816468A (en) 5-cyanopyridine-2-diazohydroxide, basic salts and use
NO161102B (no) Lokkemat for gnagere omfattende foede og en gift.
JPS60105659A (ja) Ｎ−ベンゾイルスルフアメ−ト、ｎ−ベンジルスルフアメ−トおよびベンジルスルホンアミド抗高脂血症剤
US3954981A (en) Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives
US3969370A (en) 1-Tertiary-alkyl-3-(substituted furyl)ureas as antihypertensive agents
US4576945A (en) Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
US2786841A (en) Barbituric acid product

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed