DK160041B - Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser, isaer af peptider - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser, isaer af peptider Download PDF

Info

Publication number
DK160041B
DK160041B DK440184A DK440184A DK160041B DK 160041 B DK160041 B DK 160041B DK 440184 A DK440184 A DK 440184A DK 440184 A DK440184 A DK 440184A DK 160041 B DK160041 B DK 160041B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
reaction
process according
compounds
dialkylphosphinic
peptides
Prior art date
Application number
DK440184A
Other languages
English (en)
Other versions
DK440184A (da
DK160041C (da
DK440184D0 (da
Inventor
Hans Wissmann
Volker Teetz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK440184D0 publication Critical patent/DK440184D0/da
Publication of DK440184A publication Critical patent/DK440184A/da
Publication of DK160041B publication Critical patent/DK160041B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160041C publication Critical patent/DK160041C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
    • C07K1/082—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing phosphorus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 16 ΠΠ-1 B
Opfindelsen angår en særegen fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser ved omsætning af forbindelser, som indeholder en carboxylgruppe, i nærværelse af dialkylphosphinsyreanhydrider med forbindel-5 ser, som indeholder en fri aminogruppe, og den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
Der kendes et stort antal fremgangsmåder til fremstilling af carboxylsyre- og peptidforbindelser (jfr. f.eks.
10 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bd. XV, del II, s. 1-364). Endvidere er der i Angew. Chemie 92, 129 (1980), beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af carboxyl syreamider, hvor en forbindelse med en fri aminogruppe reagerer med en forbindelse med en fri carboxylgruppe i 15 nærvær af alkylphosphonsyreanhydrid. Alle disse fremgangsmåder sigter med forskelligt resultat på at sikre de for syntesen af peptider nødvendige kriterier med hensyn til racemiseringsfrihed, en enkel og skånsom gennemførlighed med høje udbytter og med let tilgængelige udgangsmaterialer.
20 Fra EP-A1-56618 kendes en fremgangsmåde til fremstil ling af carboxylsyreamider, ved hvilken carboxylgruppeholdige forbindelser omsættes med forbindelser, der indeholder en fri aminogruppe, i nærværelse af dialkylphosphinsyreanhydri der. Den ved reaktionen frigjorte dialkylphosphinsyre bindes 25 ved et indledningsvis til reaktionsblandingen tilsat overskud af en organisk base eller en basisk puffer.
Den foreliggende fremgangsmåde repræsenterer en ny vej til at optimere de nævnte betingelser for en økonomisk syntese af peptider og amider.
30 Det har vist sig, at carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser, især oligopeptider, kan fremstilles i højere udbytter under milde betingelser, idet forbindelser, som indeholder en fri aminogruppe, især aminocarboxylsyrederi-vater eller peptider, hvis carboxylgruppe er beskyttet, i 35 nærværelse af et anhydrid af en dialkylphosphinsyre omsættes med forbindelser, som indeholder en fri carboxylgruppe,
DK 160041 B
2 især aminocarboxylsyrer eller peptider, hvis aminogruppe er acyleret. Dette opnås ved den her omhandlede fremgangsmåde ved, at man ved tildosering af en base under reaktionen holder hydrogenionkoncentrationen i reaktionsblandingen inden 5 for området fra 10“5 til 10“10 [mol/liter], dvs. holder pH-værdien på 5-10.
De til beskyttelse af de funktionelle grupper indførte rester kan ved syntesen af peptider derefter fraspaltes på gængs måde.
10 Ved anhydrider af dialkylphosphinsyrerne forstås
forbindelser med formlen I
R R
0 = P- 0- P = 0 I, I f
15 R R
hvori R betyder alkyl. De i formlen viste substituenter R kan være ens eller forskellige. Der foretrækkes anhydrider, hvor begge P-atomerne er ens substitueret.
20 Særligt egnet inden for opfindelsens rammer er anhydrider med formlen (I), hvor R hver gang betyder lavere alkyl, fortrinsvis med 1-4 carbonatomer.
De ifølge opfindelsen anvendelige dialkylphosphin- syreanhydrider er farveløse væsker. De er stabile ved stue-25 temperatur og kan destilleres uden sønderdeling ved formindsket tryk. I de fleste ikke-vandige opløsningsmidler, især i lipidopløsningsmidler, såsom chloroform eller methyl enchl or id, men også i polære opløsningsmidler, såsom DMF og DMA, er de let opløselige.
30
Som aiihydrider af dialkylphosphinsyrerne skal eksempelvis nævnes methylethylphosphinsyreanhydrid, methyl-propylphosphinsyreanhydrid, methyl-butylphosphinsyrean-hydrid, diethylphosphinsyreanhydrid, di-n-propylphosphin- syreanhydrid og di-n-butylphosphinsyreanhydrid.
Fremstillingen af dialkylphosphinsyreanhydriderne kan ske på kendt måde, f.eks. ved omsætning af dialkylphos- 35
O
DK 160041B
3 phinsyrechloriderne med dialkylphosphinsyrealkylestre ved 150 - 160°C (jfr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, G. Thieme Veri., Stuttgart 1963, bd. XII, s.
266 ff). Der foretrækkes især fremgangsmåder, hvor dialkyl-5 phosphinsyre, salte eller estere deraf omsættes med phos-gen (jfr. tysk patentskrift nr. 2.129.583 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.225.545).
Den her omhandlede fremgangsmåde gennemføres fortrinsvis i blandet vandige, 1- eller 2-fasede systemer 10 inden for et snævert pH-område, fortrinsvis ved tilnærmelsesvis konstant pH-værdi. Reaktionsblandingernes pH--værdi kan ligge ved 5-10, hensigtsmæssigt skal værdien ligge i det neutrale til det svagt sure. Der foretrækkes især værdier på mellem 5,0 og 7,0. Det er dog også mu-15 ligt at gennemføre synteser i svagt alkalisk område. Reguleringen af pH-værdien sker fortrinsvis ved doseret tilsætning af koncentrerede vandige opløsninger af alka-limetalhydroxider, men der kan dog også anvendes organiske baser, såsom N-ethylmorpholin, triethylamin eller 20 trialkylaminer med op til 6 carbonatomer.
Til fremstilling af oligopeptider ifølge den her omhandlede fremgangsmåde anvendes der som udgangsmaterialer på den ene side en aminosyre eller et peptid med en blokeret carboxylgruppe og på den anden side en aminosyre el-25 ler et peptid med en blokeret aminogruppe.
Til beskyttelse af carboxylgrupperne kan der anvendes alle inden for peptidsyntesen gængse beskyttelsesgrupper. Særligt egnet er estere af ligekædede eller forgrenede aliphatiske alkoholer, såsom methanol, ethanol, 30 tert.butanol. Desuden kan der anvendes estere af arali-phatiske alkoholer, såsom benzylalkohol eller diphenyl-methylcarbinol.
Til beskyttelse af aminogrupperne kan der ligeledes anvendes alle de inden for peptidsyntesen gængse beskyt-35 telsesgrupper. Som særligt egnede skal eksempelvis nævnes en carbobenzoxygruppe og en carbo-tert.butyloxygruppe.
DK 160041B
O
4 På tale som opløsningsmidler kommer alle de inden for peptidsyntesen gængse vandfrie, indifferente opløsningsmidler, såsom methylenchlorid, chloroform, dimethyl-formamid, dimethylacetamid, dioxan eller tetrahydrofuran.
5
Som opløsningsmidler kan der ved den enfasede, blandet vandige gennemførelse af reaktionen anvendes blandinger af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller dimethylacetamid. Anvendelsen af sådanne systemer er især en 10 fordel ved sammenknytning af overvejende vandopløselige peptider .
Til en tofaset, blandet vandig gennemførelse af reaktionen kan der anvendes systemer, såsom eddikesyreethyl- ester, eddikesyreisopropylester, eddikesyre-n-butylester, 15 methylenchlorid, glycoldimethylether, 3-methyl-tetrahydrofuran og chloroform, altid i heterogen blanding med vand.
Reaktionen forløber som regel tilstrækkeligt hurtigt ved stuetemperatur. En let opvarmning skader ikke.
Højere temperaturer, lidt over 30°C, er, især ved peptid- 20 syntesen, ikke anbefalelsesværdig på grund af risikoen for racemisering. Der foretrækkes en reaktionstemperatur på mellem 0 og 30°C, især en temperatur på mellem 5 og 25°C.
Den her omhandlede fremgangsmåde tillader for første gang at følge forløbet af omsætningen ved hjælp af for-25 bruget af den anvendte base ved tilnærmelsesvis konstant pH-værdi. I denne forbindelse gennemføres reaktionen fortrinsvis i en selvskrivende pH-stat hensigtsmæssigt under kraftig blanding af det blandede vandige system, der indeholder reaktanterne carboxylkomponenten, aminkomponenten 30 og dialkylphosphinsyreanhydridet. Den af skriveren givne fremstilling af baseforbruget i afhængighed af tiden viser en kurve, som mod slutningen af reaktionen forløber asymptotisk (jfr. kurvegengivelsen i figuren).
Den her omhandlede fremgangsmåde giver således 35 mulighed for at se slutpunktet for syntesereaktionen på en enkel måde.
O
DK 160041B
5
Det skal bemærkes, at de ifølge den beskrevne metode i disse blandet vandige systemer målte "tilsyneladende" pH-værdier kan afvige fra de ægte pH-værdier for disse systemer.
5 Såfremt der på kendt måde anvendes pufferopløsninger til at opfange dialkylphosphinsyren, optræder der tvunget saltoverskud i udgangsblandingernes moderlud, hvilke saltoverskud er sammensat af uorganiske salte.
Ved den tekniske gennemførelse af fremgangsmåden be- 10 sværliggør disse genvindingen af den af kondensations-midlet fremkomne dialkylphosphinsyre, og kan give anledning til spildevandsproblemer.
De ved anvendelsen af alkalimetalhydroxider som baser ved denne variant af den her omhandlede fremgangs-15 måde under reaktionsforløbet dannede alkalimetalsalte er i modsætning til de ved anvendelsen af mange organiske tertiære baser fremkommende salte ved en isolering af reaktionsproduktet ved ekstraktion fra alkalisk opløsning lettere at skille fra en med vand kun begrænset blandbar li- 20 poidfase på grund af den større hydrophilitet. Desuden undgås ved denne fremgangsmåde en forurening af lipoid-fasen med ekstraheret tertiær base.
Den her omhandlede fremgangsmåde er enkel at gennemføre og giver peptider med høj optisk renhed og udbytte.
25
Desuden er den økonomisk og miljøvenlig.
Dialkylphosphinsyreanhydriderne er lavmolekylære, lette at fremstille og rense og udviser en høj andel af reaktive grupper pr. vægtenhed samt en god lipophilitet. Di- alkylphosphinsyreanhydriderne og de tilhørende dialkylphos-30 phinsyrer er lipidopløselige. Dette muliggør en oparbejdning af vandopløselige peptidderivater via et første fældningstrin med egnede lipoidopløsningsmidler.
Den ud fra dialkylphosphinsyreanhydridet under peptidsyntesen fremkomne dialkylphosphinsyre kan genvindes
OO
fra restopløsningerne fra syntesereaktionen. En genvinding af dialkylphosphinsyrerne fra en større mængde van
DK 160041 B
O
6 dige syntesemoderludsvæsker er mulig ved ekstraktion med opløsningsmidler, såsom chloroform og isobutanol og efterfølgende destillativ oparbejdning. I denne forbindelse er det af særlig teknisk interesse, at dialkylphosphinsyrerne g er destillerbare uden sønderdeling under formindsket tryk.
De således udvundne, genoparbejdede dialkylphosphinsyrer kan derefter let omdannes til de tilsvarende dialkylphos-phinsyreanhydrider ifølge fremgangsmåden beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.225.545.
10 Ved den beskrevne blandet vandige arbejdsmåde kan den organiske base erstattes med alkalimetalhydroxidopløs-ninger, hvilket i væsentlig grad forenkler den ovenfor beskrevne genoparbejdning af dialkylphosphinsyrerne efter syntesen. I dette tilfælde kan man udelade ekstraktions-15 trinet. Dialkylphosphinsyren kan derpå efter frigørelsen bortdestilleres direkte fra den inddampede syntesemoder-lud. Ved den tofasede arbejdsmåde genvindes den efter fra-skillensen af lipoidfasen ved syrning og ekstraktion fra den vandige fase. De uorganiske neutralsalte bliver derpå 20 tilbage i den vandige fase.
Eksempel 1
Carbobenzoxy-glycinethylester
Til en opløsning af 10,5 g (0,05 mol) carbobenzoxy-25 glycin i 120 ml eddikesyreethylester sættes under omrøring ved -5°C 7,0 g (0,05 mol) H-gly-OCH^*HC1. Den fremkommende suspension tildryppes 20 g methylethylphosphinsyreanhydrid.
Ved en temperatur på 0° til +10°C indstilles reaktions- blandincpns pH-værdi til 7,0 med en autotitrator ved til-30 drypning af 4N NaOH, og den ved omrøring med højt omdrejningstal godt blandede udgangsblanding holdes ved denne pH-værdi, indtil den med autotitratoren forbundne skriver viser et asymptotisk forløb af natriumhydroxidopløsning- -forbrugskurven i relation til tidsaksen. Dette er til-35 fældet efter ca. 60 minutter. Derpå fraskilles ethyl-acetatfasen, og denne ekstraheres med 2 x 50 ml mættet
O
7
DK 16004 1 B
natriumbicarbonatopløsning, hvorpå den tørres med natriumsulfat, og efter inddampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk ved stuetemperatur fås der 12,25 g (84% af det teoretiske) Z-dipeptidester med et smelte-5 punkt på 81°C.
Eksempel 2
Carbobenzoxy-phenylalanin-cyclohexylamid 3,0 g (0,01 mol) Z-Phe-OH og 1,0 g (0,01 mol, 1,2 ml) cyclohexylamin opløses i en blanding af 20 ml tetrahydrofuran og 5 ml vand. Efter afkøling af reaktionsblandingen til -5°C, tilsættes der under omrøring 4 g methylethylphosphinsyreanhydrid, og reaktionsopløsningens pH-værdi indstilles til 6,0 med 4 N NaOH, og 15 den holdes konstant under hele omsætningstiden ved doseret tilsætning af natriumhydroxidopløsning som beskrevet i eksempel 1. Efter 60 minutter er reaktionen praktisk taget bragt til ende, som det ses af alkali-metalhydroxidforbruget. Reaktionsopløsningen koncentre- 20 res under formindsket tryk ved stuetemperatur, optages med ethylacetat, og ethylacetatopløsningen vaskes med 5%'s kaliumbisulfatopløsning, mættet natriumbicarbonat- opløsning og vand, hvorpå den tørres over natriumsulfat, hvorved der efter inddampning af opløsningsmidlet under 25 formindsket tryk ved stuetemperatur og tørring af produktet under formindsket tryk over Ρ,,Ο,- fås 3,0 g slut- “ O O Λ produkt med et smeltepunkt på 167°C, [a]p =3,0° (c = 1, DMF).
30
Eksempel 3 Z-Trp-Gly-OCH3 3,35 g (0,01 mol) Z-Trp-OH opløses i 20 ml eddikesyr eisopropylester, og der tilsættes 1,25 g (0,01 mol) 35 H-Gly-OCH^, hvorpå den godt omrørte suspension afkøles til -5°C, og der ved denne temperatur under samtidig indstilling af pH-værdien til 5,7 ved doseret tilsætning af 4N NaOH med en autotitrator som beskrevet i eksempel 1
O
8 DK 160041 B
tilsættes 4,0 ml methylethylphosphinsyreanhydrid. Reaktionen føres til ende i løbet af 60 minutter under god blanding af faserne. Den fraskilte ethylacetatfase oparbejdes som beskrevet i eksempel 2. Udbytte: 3,53 g 5 (86% af det teoretiske) . [a]^ = -13,5° ( c = 0,1, iseddike).
Eksempel 4 Z-Phe-Arg-Trp-Gly-0CH3 10 Til en opløsning af 2,26 g (0,005 mol) Z-Phe- -Arg-OH i 25 ml eddikesyreisopropylester sættes 1,55 g (0,005 mol) H-Trp-Gly-OCH^‘HC1, og den godt omrørte suspension afkøles til -5°C. Derpå tildryppes der 2 ml methylethylphosphinsyreanhydrid, idet pH-værdien 15 holdes konstant ved 5,2 med 4N NaOH som beskrevet i eksempel 1. Efter 15 minutter får reaktionsblandingens temperatur lov at stige til stuetemperatur. Efter 70 minutter er omsætningen praktisk taget bragt til ende, som optegnelsen af NaOH-forbruget i relation til reaktions- 20 tiden viser. Derpå skilles ethylacetatfasen fra, og denne vaskes med vand og mættet natriumbicarbonatopløsning, hvorefter reaktionsproduktet isoleres fra den tørrede opløsning ved inddampning under formindsket tryk ved stuetemperatur og digerering af remanensen med absolut di-25 ethylether. Udbytte efter omkrystallisation fra ethanol/-ether: 3,0 g (84,5% af det teoretiske). [a]^° = -25,7° (c = 0,1, DMF).
Eksempel 5 30 Z-Lys(Boc)-Val-Tyr-OCH^ 1,91 g (0,005 mol) Z-Lys(Boc)-OH opløses i 25 ml med vand mættet butylacetat, hvorpå der tilsættes 1,65 g (0,005 mol) H-Val-Tyr-OCH3*HC1, og den godt omrørte reak-35 tionsblanding afkøles til -5°C, hvorefter pH-værdien for
O
9 DK 160041B
den hurtigt omrørte blanding bringes op på 7,0 med 4 N NaOH som beskrevet i eksempel 1. Blandingen holdes på denne pH-værdi under hele reaktionstiden (70 minutter). Temperaturen holdes under de første 10 minutter af reak-5 tionstiden på -5°C til 0°C, hvorpå man lader reaktionsblandingen opvarme til stuetemperatur. Oparbejdningen af butylacetatfasen, som indeholder slutproduktet, foregår som anført i eksempel 2.
Udbytte efter omkrystallisation fra ethanol/ether: 10 3,0 g (91% af det teoretiske). [a]^= -25° (c = 1, ethanol).
Eksempel 6 Z-Gly-Leu-Arg-OCH^
En opløsning af 642 mg Z-Gly-Leu-OH og 449 mg 15 H-Arg-OMe*HCl i 3 ml dimethylacetamid og 0,5 ml vand tilsættes 1,3 ml methylethylphosphinsyreanhydrid, og under den reaktion, der nu forløber, holdes pH-værdien ved 7,2 med en blanding af N-ethylmorpholin og vand (1:1, Vol/Vol) med en pH-stat. Efter 40 minutter er reaktionen bragt 20 til ende ifølge skriver-optegnelsen. Oparbejdningen foregår som beskrevet i eksempel 2, dog uden den der anførte ekstraktion af ethylacetatfasen med 5% kaliumbisulfatop-løsning. Udbytte: 700 mg (71% af det teoretiske).
[a]^° = -24,4° (c = 1, CH-.OH) .
25 0 30 35

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyre-amidgruppeholdige forbindelser ved omsætning af forbindelser, som indeholder en carboxylgruppe, i nærværelse af dialkyl- 5 phosphinsyreanhydrider med forbindelser, som indeholder en fri aminogruppe, kendetegnet ved, at man ved tildosering af en base under reaktionen holder reaktionsblandingens hydrogenionkoncentration inden for området fra 10-5 til 10”10 [mol/liter], dvs. holder pH-værdien på 5-10, samt 10 at man efter endt reaktion fraspalter grupper, der eventuelt er indført til beskyttelse af andre funktionelle grupper.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles peptider.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- 15 tegnet ved, at reaktionen gennemføres i et homogent eller heterogent blandet, vandigt medium.
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der som baser anvendes vandige opløsninger af alkalimetalhydroxider.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der som baser anvendes tri-alkylaminer.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at syntesereaktionens slutpunkt 25 bestemmes ved hjælp af skriveroptegnelse med en pH-stat (baseforbrug i relation til reaktionstid).
7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur på mellem 0 og 30°C.
8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at pH-værdien under omsætningen holdes på 5-7.
DK440184A 1983-09-16 1984-09-14 Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser, isaer af peptider DK160041C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833333456 DE3333456A1 (de) 1983-09-16 1983-09-16 Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden
DE3333456 1983-09-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK440184D0 DK440184D0 (da) 1984-09-14
DK440184A DK440184A (da) 1985-03-17
DK160041B true DK160041B (da) 1991-01-21
DK160041C DK160041C (da) 1991-06-10

Family

ID=6209237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK440184A DK160041C (da) 1983-09-16 1984-09-14 Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamidgruppeholdige forbindelser, isaer af peptider

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0135183B1 (da)
JP (1) JPS6084249A (da)
AT (1) ATE33251T1 (da)
AU (1) AU570724B2 (da)
CA (1) CA1285698C (da)
DE (2) DE3333456A1 (da)
DK (1) DK160041C (da)
ES (1) ES8505939A1 (da)
GR (1) GR80370B (da)
HU (1) HU189936B (da)
IE (1) IE58082B1 (da)
IL (1) IL72943A (da)
PT (1) PT79195B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901843A1 (de) * 1979-01-18 1980-07-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden
DE3101427A1 (de) * 1981-01-17 1982-09-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden"
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern

Also Published As

Publication number Publication date
CA1285698C (en) 1991-07-02
AU3307384A (en) 1985-03-21
IE58082B1 (en) 1993-06-30
IL72943A (en) 1988-07-31
PT79195B (de) 1986-09-10
AU570724B2 (en) 1988-03-24
ES535919A0 (es) 1985-06-16
DE3333456A1 (de) 1985-04-11
ES8505939A1 (es) 1985-06-16
EP0135183A3 (en) 1986-03-05
PT79195A (de) 1984-10-01
DK440184A (da) 1985-03-17
IE842352L (en) 1985-03-16
DE3470162D1 (en) 1988-05-05
GR80370B (en) 1985-01-11
HU189936B (en) 1986-08-28
DK160041C (da) 1991-06-10
ATE33251T1 (de) 1988-04-15
JPS6084249A (ja) 1985-05-13
EP0135183A2 (de) 1985-03-27
HUT36083A (en) 1985-08-28
EP0135183B1 (de) 1988-03-30
IL72943A0 (en) 1984-12-31
DK440184D0 (da) 1984-09-14
JPH0417177B2 (da) 1992-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU795482A3 (ru) Способ получени производных7-/2-(2-АМиНОТиАзОлил-4)-2-АлКОКСи-иМиНОАцЕТАМидО/-3-ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ- 4-КАРбОНОВОй КиСлОТы B ВидЕ СиН- изОМЕРОВ
US3933781A (en) Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters
US4331592A (en) Process for the preparation of carboxylic acid amides and peptides
CN107540574B (zh) R-联苯丙氨醇的制备方法
NO166532B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av peptidet h-arg-x-z-y-tyr-r.
KR100223384B1 (ko) 삼중수화된 세픽시미(cefixime)의 제조방법
HU179735B (en) Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters
US4954616A (en) Use of guanidine-related compounds comprising a substituted tetraphenylborate ion in solution phase peptide synthesis
US4510083A (en) Process for preparing polypeptides
TWI404723B (zh) 蛋白質酪胺酸磷酸酯水解酵素之標示化合物及其前驅物
US4426325A (en) Process for the preparation of compounds containing carboxylic acid amide groups, in particular or peptides
JP2004331527A (ja) スルホ置換芳香族カルボン酸アルキルエステルおよびその製造方法
JP2801500B2 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法
IE58082B1 (en) A process for the preparation of compounds containing carboxamide groups, in particular of peptides
JP3945610B2 (ja) フマル酸モノエステル類及びそのアルカリ金属塩類の製造方法
US3891692A (en) N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids
JPH05221941A (ja) カルボン酸エステル保護基、それらの生成法、それらの官能基へのカップリング及びそれらの使用
US4205183A (en) Facile method for isolating resolved amino acids
Mukaiyama et al. AN EFFICIENT METHOD FOR THE SYNTHESIS OF PEPTIDES BY THE USE OF PHENYLPHOSPHONIC ESTERS
WO2019038406A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF IXAZOMIB OR ITS INTERMEDIATES
JP2735778B2 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法
KR100197788B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
JP2001114744A (ja) Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアミノ酸の製造方法
JP3285440B2 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法
EP0417432A1 (en) Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired