DK160423B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-((alkoxycarbonyl)-amino)-5-(thiol eller alkylthio)-1h-benzimidazoler - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-((alkoxycarbonyl)-amino)-5-(thiol eller alkylthio)-1h-benzimidazoler Download PDF

Info

Publication number
DK160423B
DK160423B DK515980A DK515980A DK160423B DK 160423 B DK160423 B DK 160423B DK 515980 A DK515980 A DK 515980A DK 515980 A DK515980 A DK 515980A DK 160423 B DK160423 B DK 160423B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
amino
sulfonic acid
benzimidazole
temperature
Prior art date
Application number
DK515980A
Other languages
English (en)
Other versions
DK515980A (da
DK160423C (da
Inventor
Sandor Szoke
Gyoergy Lugosi
Maria Bakonyi
Jeno Chyczy
Gyoergy Csermely
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of DK515980A publication Critical patent/DK515980A/da
Publication of DK160423B publication Critical patent/DK160423B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160423C publication Critical patent/DK160423C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

O
x DK 160423 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte, biologisk aktive 2-[(alkoxycarbonyl)-amino]-5-(thiol eller alkylthio)--lH-benzimidazoler med den almene formel (V) 5
r^i—N
| I
L \ i U-NH-COOR (V) hvori R betyder alkyl med 1-3 carbonatomer, og betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer.
Forbindelserne med den almene formel (V) frem-15 stilles sædvanligvis ud fra de tilsvarende 4-alkyl-thio-phenylendiaminer ved hjælp af reaktanter, der er i stand til at danne en imidazolring. Egnede reaktanter omfatter de tilsvarende carboalkoxycyanamider, der direkte resulterer i de ønskede slutprodukter, og bromcyan, 20 der resulterer i dannelsen af en 2-amino-5-alkylthio- benzimidazol, som derpå omsættes med et alkylchlorformiat til opnåelse af det ønskede slutprodukt. En detaljeret beskrivelse af disse metoder findes i US-patentskrift nr. 3.956.499 og i HU-patentskrift nr. 172.538. Disse patentskrifter be-25 skriver fremstillingen af 2-[(methoxycarbonyl)-amino]-5- (propylthio)-lH-benzimidazol, en fremtrædende repræsentant for forbindelserne med den almene formel (V), der er i besiddelse af værdifulde anthelmintiske egenskaber.
De vigtigste ulemper ved de kendte metoder består 30 i, at 4-alkylthio-l,2-phenylendiaminer er temmelig dyre og vanskelige at fremstille, ligesom en del af de anvendte reaktanter, f.eks. bromcyan, er toksiske og har en ubehagelig lugt.
35
2 , DK 160423 B
O
Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af 2-[(alkoxycarbonyl)-amino]-5-(thiol eller alkylthio)-1H--benzimidazoler med den almene formel (V), hvori R og R^ har de ovenfor nævnte betydninger, er fri for de ovenfor 5 c&nførte ulemper. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at carbamidsyrealkylestere med den almene formel (I)
[<^X--N
10 l \ ' . Jj-NH-COOR (I)
H
15 hvori R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med a) chlorsulfonsyre ved en temperatur på 15-40°C til dannelse af et sulfonsyrechlorid med nedenstående almene formel (III) eller b) oleum ved en temperatur på 30-60°C, hvorefter den 20 dannede sulfonsyre med den almene formel (II)
r^^r—W
.. V [} -NH-COOR (II) 25 Ho3s/^^i hvori R har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i form af et natriumsalt af den frie syre, omsættes med et chloreringsmid-30 del til dannelse af’ et sulfonsyrechlorid med den almene formel (III)
,N
35 ^I^J-.H-COOK
L1U2b H
3 DK 160423 B
O
hvori R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter det ved a) eller b) opnåede sulfonsyrechlorid med den almene formel (III) reduceres, og den dannede benzimidazol-5-thiol med den almene formel (IV) 5
_N
v ^ f -NH-COOR (IV) /NVAn/
10 HS H
hvori R har den ovenfor angivne betydning, om ønsket isoleres i krystallinsk form og/eller omsættes med et alkylhalo-15 genid med 1-3 carbonatomer i nærværelse af natrium- og/eller kaliumhydroxid, vand eller vand og dimethylformamid, fortrinsvis ved 25-45°C.
Som chloreringsmidler kan f.eks.· anvendes phosphor-oxychlorid, phosphorpentachlorid eller pyrocatechyl-phos-20 phortrichlorid.
Reduktionen af forbindelserne med den almene formel (III) gennemføres fortrinsvis med metaller eller metalsalte 1 et vandigt surt medium.
Det er ganske vist kendt at fremstille 5-sulfonsyre-25 chlorid- eller 5-sulfonsyrederivater af benzimidazoler, jfr„ Chemical Abstracts, bind 73 (1970), nr. 45409 p, men det må ikke desto mindre betegnes som overraskende, at den her omhandlede fremgangsmåde er gennemførlig i praksis, da den i udgangsmaterialet med formel (II) tilstedeværende alkoxycarbo-30 nylaminogruppe skaber særlige problemer.
Således vil en carbamidsyrealkylestergruppe i stilling 2 i udgangsmaterialet ikke kunne tåle de drastiske sulfonerings- og chlorsulfoneringsbetingelser (30 minutter ved 105-110°C), som er nævnt i ovennævnte litteratursted. Allerede 35 ved 60°C kan der påvises CC^-frigivelse som følge af acidolytisk sønderdeling af carbamidsyreestergruppen* Dette skyldes, at 4
O
DK 160423 B
der under reaktionen frigøres en stærk/ uorganisk syre, saltsyre hhv. svovlsyre, hvoraf navnlig saltsyre har stærk acidolytisk indvirkning på carbamidsyreestergruppen, en indvirkning, som er kraftigere ved højere temperatur. På den 5 anden side er (chlor)sulfonering af benzimidazoler en reaktion, som er relativt træg, f.eks. kan den.ikke gennemføres ved stuetemperatur.
Det har derfor ikke kunnet forudses, at man ved anvendelse af en "midtvejs"-temperatur, f.eks. 40°C, når der an-10 vendes chlorsulfonsyre, og 55-60°C, når der anvendes oleum, ikke alene ville være i stand til at overvinde reaktionstræg-heden, uden at det i nævneværdig grad går ud over carbamidsy-realkylestergruppen, men at man tillige opnår gode udbytter i løbet af et rimeligt tidsrum.
15 Det samme gør sig gældende ved reduktionen af sulfon- syrechloridet med formel (III) til thiolen med formel (IV)·.
Også her skaber carbamidsyrealkylestergruppen specielle problemer.
2-[(Alkoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5-20 -sulfonsyrer med den almene formel (II) kan opnås i form af hvide krystaller ved at omsætte en tilsvarende (1H--benzimidazol-2-yl)-carbamidsyrealkylester med den almene formel (I) med en 20%'s oleum ved 30 til 60°C og hælde reaktionsblandingen ud i ether.
25 2-[(Alkoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5- -sulfonsyrechlorider med den almene formel (III) kan fremstilles ved de ovenfor omtalte varianter a) og b).
Ved variant a) omsættes en tilsvarende forbindelse med den almene formel (I) med chlorsulfonsyre ved en tempe-30 ratur mellem 15°C og 40°C. Derpå hældes reaktionsblandingen i absolut alkohol eller på is eller i en blanding af ether og ethylacetat med henblik på udfældning af produktet.
Chloreringen ved variant b) kan f.eks. gennemføres, ved at en forbindelse med den almene formel (II) omdannes 35 til natriumsaltet deraf med natriumhydroxid i et methanolisk medium, det opnåede salt smeltes med phosphorpentachlorid ved 110°C, og endelig hældes reaktionsblandingen på is.
, DK 160423 B
O
O
Det er ved denne variant muligt at gå så højt op i temperatur, fordi der her ikke dannes stærke, uorganiske syrer, som kan virke acidolytisk på carbamidsyregruppen. I stedet dannes natriumchlorid og phosphoroxychlorid, som ikke er 5 acidolytisk aktive.
Når et 2-[(alkoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol--5-sulfonsyrechlorid med den almene formel (III) reduceres med et metal eller metalsalt i et vandigt surt medium ved 0°C til 100°C, opnås 2-[(alkoxycarbonyl)-amino]-1H-ίο -benzimidazol-5-thiol med den almene formel (IV), som bundfælder som en hvid krystallinsk substans.
Den opnåede forbindelse med den almene formel (IV) kan derpå opløses i dimethylformamid, pH-værdien indstilles til 8 til 9 med en vandig alkalisk opløsning, og der omsæt-15 tes med et alkylhalogenid, fortrinsvis bromid, ved stuetemperatur, og opløsningen fortyndes med vand til opnåelse af 2-[(alkoxycarbonyl)-amino]-5-alkylthio-lH-benzimida-zol med den almene formel (V), som let kan filtreres fra.
En vigtig fordel ved den her omhandlede fremgangs-20 måde frem for de kendte metoder består i, at forbindelser med den almene formel (I) anvendt som udgangsmaterialer er billige industriprodukter, hvorfra der kan fremstilles slutprodukter med den almene formel (V) ved simple teknologiske trin under anvendelse af umiddelbart tilgænge-25 lige og billige reaktanter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 30 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol- -5-sulfonsyre.
I en 250 ml firehalset, rundbundet kolbe, forsynet med en omrører, et termometer og en svovlsyre-bobleanordning afvejes 120 ml 20 %'s oleum, hvorpå der dråbevis tilsættes 35 38,4 g (0,2 mol) (lH-benzimidazol-2-yl)-carbamidsyremethyl- ester ved 30-40°C under let afkøling mad isvand i løbet af 15-20 mi-
O
DK 160423 B
6 nutter. Temperaturen hæves derpå til 55-60°C, og reaktionsblandingen omrøres i to timer.
1200 ml ethylether afkøles til -10°C med saltet is, og den ovennævnte reaktionsblanding hældes i den kolde ether 5 med en hastighed, der sikrer, at temperaturen ikke overstiger 0°C.
Det ovennævnte produkt bundfælder som en hvid, krystallinsk substans, som derpå filtreres fra, vaskes med afkølet ether og derpå med 100 ml afkølet absolut 10 ethanol og tørres.
Vægt: 43,5 g (teoretisk: 54,26 g).
Udbytte: 80 %
Analyse: 15 Fundet: C = 39,2 %,~.H = 3,5 %, N = 3.5,1, %, S = 12,1 %
Beregnet: C = 39,84 %, H = 3,34 %, N = 15,49 %, S = 11,8 %
Eksempel 2 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5-20 -sulfonsyrechlorid · HC1.
I en 500 ml kolbe forsynet med en omrører afvejes 81,3 g (0,3 mol) 2-[(methoxycarbonyl)-amino]-ΙΗ-benz-imidazol-5-sulfonsyre og 300 ml methanol. Reaktionsblandingens pH-værdi indstilles til 7,5 med dråbevis til-25 sætning af en 40 %'s vandig natriumhydroxidopløsning ved stuetemperatur. Udgangsforbindelsen opløses i blandingen, hvorpå bundfældning af 2-[(methoxycarbonyl)-amino]--lH-benzimidazol-5-sulfonsyrenatriumsalt kan observeres.
Efter omrøring i én time filtreres blandingen, . og 30 bundfaldet vaskes med en lille portion methanol og tørres derpå. Vægt: 90 g.
Det tørre sulfonsyresalt smeltes derpå med 130 g . ' (0,625 mol) phosphorpentachlorid ved 110°C og omrøres ved den samme temperatur i yderligere to timer.
35
O
DK 160423 B
7
Blandingen hældes på 400 g knust is, vaskes med isvand og derpå med 100 ml absolut ethanol afkølet til -10°C og tørres. Der opnås 82 g af den ovennævte forbindelse (teoretisk: 97/86 g).
5 Udbytte: 84 %.
Analyse:
Fundet: C = 32,9 %, H = 3/0 %,-Cl = 21,6 %, N = 13,0 %, S = 9,75 %.
10 Beregnet: C = 33,14 %, H = 2,78 %, Cl = 21,74 %, N = 12,88 %, S = 9,83 %.
15 Eksempel 3 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5--sulfonsyrechlorid · HC1.
I en 250 ml firehalset, rundbundet kolbe, udstyret med en omrører, et termometer og en sulfonsyre-boblean- 2Q ordning afvejes 100 ml (178,7 gj 1,53 mol) chlorsulfonsyre efterfulgt af tilsætning af 38,4 g (0,2 mol) (lH-benzimi-dazol-2-yl)-carbamidsyrernethylester ved 15-20°C under let afkøling med isvand i løbet af ca. 30 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes derpå til 40°C og omrøres ved denne temperatur i 25 2,5 timer. Reaktionsblandingen hældes i 1000 ml absolut ethanol, der er afkølet til -10°C, med en hastighed, der sikrer, at temperaturen ikke overstiger 0WC. Det er påKrævet mea en intensiv afkøling med saltet is.
Det bundfældede hvide krystallinske produkt fil-treres fra, vaskes med 100 ml afkølet absolut ethanol og tørres. Vægt: 60,6 g. (Teoretisk: 62,2 g).
Udbytte: 93 %.
Smeltepunkt: 250°C.
35
O
8 DK 160423 B -
Analyse:
Fundet: C = 32,94 %, H = 3,02 %, Cl = 21,64 %, N = 12,91 %, S = 9,81 %.
Beregnet: C = 33,14 %, H = 2,78 %, Cl = 21,74 %, 5 N = 12,88 %, S = 9,83 %.
Eksempel 4 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5--sulfonsyrechlorid · HCl.
10 Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, med den undtagelse, at produktet isoleres fra reaktionsblandingen som følger:
Reaktionsblandingen indeholdende overskud af chlorsul-fonsyre hældes på 800 g knust is. Det bundfældede produkt 15 filtreres fra, vaskes med en lille portion isvand og derpå med 100 ml absolut ethanol afkølet til ·*Ί0°ΰ og tørres.
Der opnås 52,1 g af den ovennævnte forbindelse (teoretisk: 65,2 g).
Udbytte: 80 %.
20 Syrechloridet isoleret fra vand anvendes for trinsvis uden tørring, idet sønderdeling finder sted i løbet af tørring.
Eksempel 5 25 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5- -sulfonsyrechlorid · I^SO^.
I en 200 ml, firehalset, rundbundet kolbe, udstyret med en omrører, et termometer og en sulfonsyre-bobleanordning afvejes 100 ml (175,7 g, 1,53 mol) chlorsulfonsyre, efter-30 fulgt af tilsætning af 38,4 g (0,2 mol) (lH-benzimidazol- -2-yl)-carbamidsyremethylester ved 15-20°C under let afkøling med isvand i løbet af ca. 30 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes til 40°C, omrøres ved denne temperatur i 2,5 timer, hvorpå den hældes i en til -10°C afkølet blanding af 100 ml 35
9 DK 160423 B
O
ethylether og 300 ml ethylacetat med en hastighed, der sikrer, at temperaturen ikke overstiger 0°C.
Det bundfældede hvide krystallinske produkt filtreres fra, vaskes med 200 ml afkølet ether og tørres i en 5 vakuum-ekssikator. Det tørrede produkt er ikke længere hygroskopisk. Der opnås 64,40 g af den ovennævnte forbindelse (teoretisk: 77,4 g). Udbytte: 83,2 %, smp.: 142 til 145°C (sønderdeling).
10 Analyse:
Fundet: C = 27,52 %, H = 2,8 %, Cl = 9,18 %; N = 10,12 %, S = 16,45 %;
Beregnet: C =27,87%, H= 2,6 %, Cl =9,14%; N = 10,83 %, S = 16,54 %.
15
Eksempel 6 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-5-propylthio-lH--benzimidazol.
20 Til 110 ml af en 40 %'s vandig svovlsyreopløsning sættes 20 g Zn-pulver ved 0°C efterfulgt af tilsætning af 10,8 g (0,033 mol) 2-(methoxycarbonyl)-amino-lH-benzimidazol--5-sulfonsyrechlorid-hydrochlorid. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved 0°C i to timer. Derefter opvarmes den 25 til 80-90°C og omrøres ved denne temperatur i én time.
2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5-thiol bundfælder som en hvid krystallinsk substans. Den afkøles til stuetemperatur, filtreres fra og vaskes med en lille portion isvand. Bundfaldet opløses i en mængde dimethyl-30 formamid/ som er· fem gange dets vægt: Den uopløste zink filtreres fra og vaskes med dimethylformamid. Reaktionsblandingens pH-værdi indstilles til 8-9 med en 40 %'s vandig natriumhydroxidopløsning, der tilsættes 6 ml n-propyl-bromid, medens temperaturen holdes ved 25-30°C ved afkøling 35 med isvand. Blandingen omrøres i 30 minutter og får derpå lov til at henstå i 48 timer. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med vand og derpå med acetone og tørres. Der op- 10
DK 160423 B
o nås 5/50 g (62,8 % af det teoretiske) af den ovennævnte forbindelse, der smelter ved 208-210°C efter omkrystallisation fra chloroform (sønderdeling).
5 Analyse:
Fundet: C = 54,36 %, H = 5,64 %, H = 16,00 %, S = 11,92 %
Beregnet: C = 54,32 %, H - 5,70 %, H = 15,84 %, S = 12,00 %.
Eksempel 7 10 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-5-propylthio-lH-benz- imidazol.
10,8 g (0,033 mol) 2-[(methoxycarbonyl)-amino]--lH-benzimidazol-5-sulfonsyrechlorid-hydrochlort.d suspenderes i 35 ml vand, der tilsættes 33 g SnC^, og Ί5 blandingen omrøres ved 50°C i 30 minutter. Der opnås en klar opløsning, og derpå . kan der iagttages en buftd-' fældning af en krystallinsk substans. Blandingen afkøles til stuetemperatur, filtreres, og bundfaldet vaskes med en lille portion isvand. Den opnåede 2-[(nethoxycarbonyl)-20 -amino]-lH-benzimidazol-5-thiol behandles yderligere som beskrevet i eksempel 6 til opnåelse af 5 g af den ovennævnte forbindelse, der smelter ved 210°C.
Eksempel 8 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-5-propylthio-lH--benzimidazol.
Til 100 ml af en 10 %'s vandig saltsyreopløsning sættes 1,5 g Sn-pulver ved 0-10°C'efterfulgt af tilsætning af 10,8 g (0,033 mol) 2-[(methoxycarbonyl)-amino]-30 -lH-benzimidazol-5-sulfonsyrechlorid-hydrochlorid
Reaktionsblandingen omrøres ved den samme temperatur i én time. Derefter tilsættes 10 g Fe-pulver, og blandingen omrøres ved 25-30°C i 6 timer. Metallerne opløses, og 2-[(methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5-thiol bund-35 fælder. Bundfaldet filtreres fra, opløses i en 10 %'s o
DK 160423 B
11 vandig kaliumhydroxidopløsning og omsættes derpå med 6 ml n-propylbromid ved 40-45°C.
Den bundfældede 2-[(methoxycarbonyl)-amino]-5-propyl-thio-iH-benzimidazol filtreres fra, vaskes med vand og acetone 5 og tørres.
Vægt: 4 g. Smeltepunkt: 213-214°C (sønderdeling).
Eksempel 9 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-5-propylthio-lH--benzimidazol.
10 Til 100 ml af en 10 %'s vandig saltsyreopløsning sættes 10,8 g (0,033 mol) 2-[(methoxycarbonyl)-amino]--lH-benzimidazol-5-sulfonsyrechlorid-hydrochlorid, og der tilsættes 10 g Fe-pulver ved stuetemperatur.
Blandingen omrøres ved 70-80°C i 5 timer, hvorpå den 15 bundfældede 2-[(methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol--5-thiol filtreres fra og omdannes til 2-[(methoxycarbonyl) -amino] -5-propylthio-lH-benzimidazol som beskrevet i eksempel 8. Produktet smelter ved 208-210°C.
20 Eksempel 10 2-[(Methoxycarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5- -thiol.
Til 100 ml af en 10 %'s vandig saltsyreopløsning sættes 6 g Sn-pulver og 10,8 g (0,033 mol) 2-[(methoxy-25 carbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5-sulfonsyrechlorid--hydro chlorid ved en temperatur mellem 0°C og 10°C. Reaktionsblandingen omrøres ved under 10°C i to timer og derpå ved 25°C i 10 timer. Udgangsforbindelsen opløses, og derefter bundfælder den ovennævnte forbindelse.
30 Vægt: 6 g (81,5 %). Smeltepunkt: 214-215°C (sønderdeling).
Analyse:
Fundet: C = 48,22 %, H = 4,20 %, N = 18,52 %, S = 13,80 %
Beregnet: C = 48,60 %, H = 4,06 %, N = 18,88 %, S = 14,39 %.
35

Claims (3)

12 DK 160423 B Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-[(alkoxycarbonyl) -amino]-5-(thiol eller alkylthio)-lH-benzimidazol-derivater med den almene formel (V) 5 -n (V) .·— 1 H-nh-coor 10. s> H hvori R betyder en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og R·*" betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 carbon-atomer, kendetegnet ved, at carbamidsyrealkyl-15 estere med den almene formel (I) \ ^[-NH-COOR (I) 20 H hvori R har den ovenfor anførte betydning, omsættes med a) chlorsulfonsyre ved en temperatur på 15-40°C til dannelse 25 af et sulfonsyrechlorid med nedenstående almene formel III eller med b) oleum ved en temperatur på 30-60°C, hvorefter den dannede sulfonsyre med den almene formel (II) 30 r / -N jJ-NH-COOR (II) ho3s H 35 O
13 DK 160423 B hvori R har den ovenfor anførte betydning, eventuelt i form af et natriumsalt af den frie syre, omsættes med et chlore-ringsmiddel til dannelse af et sulfonsyrechlorid med den almene formel (III)
5. N il U-NH-COOR (III) C1Q2S h 10 hvori R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter det ved a) eller b) opnåede sulfonsyrechlorid med den almene formel (III) reduceres, og den dannede benzimidazol-thiol med den almene formel (IV) 15 -N . \ ' . I -NH-COOR (IV) HS^ “ 20 hvori R har den ovenfor anførte betydning, om Ønsket isoleres i krystallinsk form og/eller omsættes med et alkyl-25 halogenid med 1-3 carbonatomer i nærværelse af natrium-og/eller kaliumhydroxid, vand eller vand og dimethylformamid, fortrinsvis ved 25-45°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som chloreringsmiddel anvendes phosphoroxy- 30 chlorid eller phosphorpentachlorid eller pyrocatechyl-phos-phortrichlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres med metaller eller metalsalte i nærværelse af vand og syre. 35
DK515980A 1979-12-04 1980-12-03 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-((alkoxycarbonyl)-amino)-5-(thiol eller alkylthio)-1h-benzimidazoler DK160423C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1993A HU182782B (en) 1979-12-04 1979-12-04 Process for producing alkylthio-benzimidazoles
HUCI001993 1979-12-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK515980A DK515980A (da) 1981-06-05
DK160423B true DK160423B (da) 1991-03-11
DK160423C DK160423C (da) 1991-09-16

Family

ID=10994778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK515980A DK160423C (da) 1979-12-04 1980-12-03 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-((alkoxycarbonyl)-amino)-5-(thiol eller alkylthio)-1h-benzimidazoler

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4368328A (da)
EP (1) EP0031473B1 (da)
JP (1) JPS5695172A (da)
AT (1) ATE7692T1 (da)
CS (1) CS237317B2 (da)
DD (1) DD154976A5 (da)
DE (1) DE3068071D1 (da)
DK (1) DK160423C (da)
FI (1) FI74278C (da)
GR (1) GR72924B (da)
HU (1) HU182782B (da)
IL (1) IL61585A (da)
PL (1) PL128450B1 (da)
SU (2) SU1126208A3 (da)
YU (1) YU42712B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196185B (en) * 1984-12-19 1988-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing benzimidazol-thiol derivatives
HU200167B (en) * 1987-07-30 1990-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted benzimidazole derivatives
DE4340915A1 (de) * 1993-02-23 1994-08-25 Heidelberger Druckmasch Ag Auswechselbare Andrückhülse
CN1056368C (zh) * 1996-04-17 2000-09-13 常州市合成材料厂 阿苯达唑的制备工艺

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2654762A (en) * 1951-07-14 1953-10-06 Ciba Pharm Prod Inc Iodinated substituted mercaptoimidazoles
DE2441202C2 (de) * 1974-08-28 1986-05-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel
US4080461A (en) * 1975-11-03 1978-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
SE443977B (sv) * 1977-05-10 1986-03-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat

Also Published As

Publication number Publication date
PL228234A1 (da) 1981-08-21
GR72924B (da) 1984-01-11
JPS5695172A (en) 1981-08-01
IL61585A0 (en) 1980-12-31
YU305680A (en) 1983-10-31
DK515980A (da) 1981-06-05
SU1126208A3 (ru) 1984-11-23
FI74278C (fi) 1988-01-11
DE3068071D1 (en) 1984-07-05
CS237317B2 (en) 1985-07-16
DD154976A5 (de) 1982-05-05
HU182782B (en) 1984-03-28
FI74278B (fi) 1987-09-30
EP0031473B1 (de) 1984-05-30
JPS6337103B2 (da) 1988-07-22
US4368328A (en) 1983-01-11
SU981316A1 (ru) 1982-12-15
FI803706L (fi) 1981-06-05
IL61585A (en) 1986-04-29
DK160423C (da) 1991-09-16
ATE7692T1 (de) 1984-06-15
PL128450B1 (en) 1984-01-31
YU42712B (en) 1988-12-31
EP0031473A1 (de) 1981-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6001831A (en) Process for producing quinazoline derivatives
DK160423B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-((alkoxycarbonyl)-amino)-5-(thiol eller alkylthio)-1h-benzimidazoler
KR19990022105A (ko) 페닐알칸아미드 유도체 및 농원예용 살균제
NO130549B (da)
DK143398B (da) Pyrazinthiolcarboxylat til brug som mellemprodukt ved fremstilling af 3,5-diamino-6-chlorpyrazinoylguanidiner og 3,5-diamino-6-chlorpyrazinamidoguanidiner
KR19980702530A (ko) 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조 방법
US4487936A (en) Preparation of alkylthiobenzimidazoles
Field et al. Biologically oriented organic sulfur chemistry. VI. Uses of o-carboxyphenyl o-carboxybenzenethiosulfonate with thiols
JPH04210957A (ja) シクロペンテン化合物の製法
Ramana Reddy et al. Thioglycolates in the synthesis of bis (styryl)-sulfones
DK170615B1 (da) Fluormethylthioeddikesyreforbindelser
FI75822B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider.
FI58917B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bis-(2-pyridyl-1-oxid)disulfid
SU764609A3 (ru) Способ получени производных бензимидазолкарбамата
US4267325A (en) Bleaching agents
RU2179551C1 (ru) Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5(йодантипирина)
SU1685935A1 (ru) 2-[(Бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино] бензойные кислоты в качестве промежуточных продуктов в синтезе N-(4-хлорфенил)- или N-(3,4-дихлорфенил)-2-[(бензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-хлорбензамида, обладающих антигельминтной активностью
US3801588A (en) Certain perfluoroalkylsulfon-amidothiazoles
CZ78394A3 (en) 4-alkyl-3-chloro-benzenesulfonic and 4-alkyl-3-chloro-benzenesulfonylcarboxylic acids and 4-alkyl-3-chloro-alkylsulfonylbenzenes and process for preparing thereof
SU1132789A3 (ru) Способ получени 2-амино-4-гидрокси-5-галогенпиримидинов
KR100235373B1 (ko) 이소인돌리논 유도체의 광학 이성질체 제조 방법
DK152497B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede 2-amino-5-oxo-5,8-dihydropyridooe2,3-daapyrimidin-6-carboxylsyrer
SU418476A1 (ru) Способ получения производных сульфокислот сульфоланового ряда
JP3735914B2 (ja) アミノエステル化合物の製造方法
CS254979B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů benzimidazolthiolu

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed