DK160533B - Fremgangsmaade til fremstilling af en fast, bismuthholdig komposition og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes fremstillede komposition - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en fast, bismuthholdig komposition og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes fremstillede komposition Download PDFInfo
- Publication number
- DK160533B DK160533B DK208083A DK208083A DK160533B DK 160533 B DK160533 B DK 160533B DK 208083 A DK208083 A DK 208083A DK 208083 A DK208083 A DK 208083A DK 160533 B DK160533 B DK 160533B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bismuth
- colloidal solution
- composition
- ammonia
- bismuth citrate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 16
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 abstract description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- -1 hydroxyl ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000001013 cariogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/29—Antimony or bismuth compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Supply, Installation And Extraction Of Printed Sheets Or Plates (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Cereal-Derived Products (AREA)
Description
DK 160533 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en fast, bismuthholdig komposition, der er kol-loidopløselig i vand, ved spraytørring af en kolloidop-løsning af bismuthcitrat i vandig ammoniak, samt en frem-5 gangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat indeholdende den således fremstillede komposition, til behandling af peptiske ulcerationer.
En bismuthholdig fast komposition er beskrevet i engelsk patent nr. 1.478.742. Denne kendte bismuth-10 komposition er opnået i form af et pulver ved spraytørring af en kolloid opløsning, som er dannet ved opløsning i vandig ammoniak af bismuthcitrat, der er en vanduopløselig forbindelse, og en polyvalent alkohol, sædvanligvis en sukkerart, f.eks. sucrose, sorbitol 15 eller mannitol.
Den omtalte kolloide opløsning af bismuthcitrat, ammoniak og polyvalent alkohol er blevet anvendt i nogen tid og anvendes stadig som det aktive princip i et terapeutisk effektivt, flydende, anti-ulcerations-20 lægemiddel.
Effektiviteten af denne kolloide bismuthkompo-sition var overraskende i betragtning af den manglende aktivitet af udgangsmaterialerne, herunder navnlig fast bismuthcitrat, i behandlingen af peptisk ulceration.
25 Selvom dette lægemiddel er meget aktivt i hel bredelsen af ulceration, har den flydende form visse ulemper. Den ammoniakalske lugt er ubehagelig for de patienter, som indtager væsken. Desuden er væsken ubekvem at håndtere, navnlig udendørs. En fast form 30 for dette lægemiddel vil derfor være meget attråværdig. Imidlertid har man ment, at det opløste kolloid, som er et hydrofobt, uorganisk kolloid, hører til blandt de irreversible og ikke-genopløselige kolloider. Eftersom det blandt fagfolk på det omhandlede område var alminde-35 ligt accepteret som en kendsgerning, at sådanne systemer, dvs. uorganiske hydrofobe kolloider, altid mister deres kolloide egenskaber ved tørring, har der i lang tid ikke været gjort noget forsøg på at fremstille en tør
DK 160533 B
2 form for dette lægemiddel.
I betragtning af alle tidligere erfaringer med denne type hydrofobe, kolloide systemer var det overordentlig overraskende at opdage, at det på den ovenfor 5 beskrevne måde opnåede pulver, der er omtalt i engelsk patent nr. 1.478.742, kan genopløses i vand uden noget hjælpemiddel, således at der atter dannes en kolloid opløsning. De kolloide egenskaber af den opnåede opløsning vises let ved lysspredning (Tyndall-effekt). Det 10 er almindelig kendt, at når en lysstråle passerer en kolloid opløsning, spredes en del af lyset til siden.
Det opnåede faste produkt har vist sig at være ligeså aktivt mod ulceration som den oprindelige kolloide opløsning.
15 Det er yderligere blevet antaget af sagkyndige på det omhandlede område, at den kolloide opløsning af bismuthcitrat, hvis spraytørring er beskrevet i det ovenfor omtalte engelske patent, skal indeholde en forbindelse, der er i stand til at stabilisere det fly-20 dende kolloide system, for at forbedre dens smag og forøge dens viskositet betydeligt. En polyvalent alkohol, fortrinsvis en sukkerart, såsom sucrose, viste sig at opfylde alle disse fordringer.
Det er blevet antaget, at det ovenfor omtalte 25 fænomen, dvs. den lette rekonstitution af en kolloid opløsning ud fra det tørrede produkt af et uorganisk hydrofobt kolloid, hvilket var tidligere ukendt indenfor kemien vedrørende hydrofobe kolloider, var resultatet af den store mængde opløst sukkerart i den kolloide 30 komposition. Sukkerarten mentes at forhindre sammenklumpning af de kolloide partikler til større uopløselige aggregater, antagelig på grund af et beskyttelseslag, som hver enkelt partikel mentes at blive overtrukket med under spraytørringen.
35 Til stabilisering af hydrofobe kolloider er det fra tidligere teknik kendt at anvende forbindelser, ofte hydrofile kolloider, der ligesom sukkerarter træder i stærk vekselvirkning med vandstrukturen, og hvilke
DK 160533 B
3 forbindelser således forøger viskositeten af det kol-loide system og sænker flokkulationshastigheden. Faktisk vides polyvalente alkoholer, herunder sukkerarter, at have en stabiliserende virkning på adskillige kol-5 loide systemer og dispersioner.
Det har overraskende vist sig, at en opløsning af bismuthcitrat i vandig ammoniak kan tørres tilfredsstillende i fraværelse af en polyvalent alkohol, og at det opnåede pulver overraskende stadig er i stand 10 til at opløses kolloidt i vand. Det opnåede pulver er, efter kombination med en polyvalent alkohol, såsom en sukkerart, ligeså effektivt mod peptisk ulceration som en komposition, der er fremstillet ved spraytørring af en opløsning, hvori den polyvalente alkohol 15 er tilstede.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af fast, bismutholdig komposition er ejendommelig ved, at man spraytørrer en kolloidopløsning af bismuthcitrat i vandig ammoniak, der fortrinsvis indeholder op 20 til 44% (vaegt/volumen) bismuthcitrat og fortrinsvis indeholder 0,2-2 g ammoniak pr. gram bismuthcitrat, og som er uden indhold af en polyvalent alkohol.
Det ved den beskrevne fremgangsmåde opnåede faste produkt består i det væsentlige af et kompleks af bis-25 muth-, citrat- og hydroxylioner og ammoniak. Det tørre pulver kan administreres oralt som sådan, men det oparbejdes fortrinsvis til et farmaceutisk præparat, eller det kan opløses i vand til dannelse af en velsmagende eller acceptabelt smagende kolloid opløsning.
30 En særlig fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at det er muligt uden tilstedeværelse af polyvalent alkohol at spraytørre ved højere |
temperatur. I sukkerholdige pulvere indtræder dekom- J
position ved temperaturer over 160°C, hvilket fører til 35 sammenbagning af pulveret. Væggene i tørrekammeret bliver dækket med klæbrigt lag, hvor sukkeret yderligere dekomponerer. Dette betyder, at udbyttet af farmaceutisk acceptabelt pulver formindskes. Endvidere medfører i
DK 160533 B
4 rensning af kammeret efter spraytørringen meget arbejde.
Disse ulemper forsvinder, når sukkeret ikke sættes til opløsningen af bismuthcitrat i flydende ammoniak, men om ønsket kun til det spraytørrede pulver.
5 Temperaturen af den tilførte luftstrøm kan nu hæves til 210°C og derover, hvilket betyder en forøgelse i tørringskapaciteten på mindst 50%.
Ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fødes opløsningen, der skal spraytørres, til 10 et sædvanligt spraytørringsanlæg, hvor det spredes eller forstøves, sædvanligvis ved hjælp af en hurtig løbende rotor eller ved hjælp af en eller flere dyser, og den opnåede spray bringes i kontakt med en luftstrøm, der er blevet opvarmet til en temperatur på 15 omkring 160-250°C, fortrinsvis 200-220°C. Temperaturen af luftstrømmen ved tørringsanlæggets udgang er omkring 80-120°C, fortrinsvis 90-100°C.
Til periodisk eller kontinuerlig fjernelse af mulige aflejringer af spraytørret produkt på 20 tørringskammerets vægge udstyres tørringsenheden med kendte midler, som f.eks. et apparatur, der automatisk banker mod ydersiden af kammervæggen, eller en inde i kammeret anbragt rensearm til rensning med luft.
Den kolloide opløsning fremstilles ved opløs-25 ning af bismuthcitrat i vandig ammoniak. Hensigtsmæssigt op til ca. 44% (vægt/volumen) bismuthcitrat opløses i vand, idet der anvendes tilstrækkeligt ammoniak til at holde bismuthsaltet i kolloid opløsning.
Fortrinsvis tilsættes der ca. 0,2 til 2,0 g 30 ammoniak pr. g bismuthcitrat, og mere foretrukket 0,3 til 1,2 g ammoniak pr. g bismuthcitrat og allerbedst ca. 0,9 til 1,1 g ammoniak pr. g bismuthcitrat.
Den kolloide opløsning, der skal spraytørres, indeholder bismuthcitrat i en mængde på op til ca. 44% 35 (vægt/volumen), fortrinsvis i en mængde på ca. 16 til 30% (vægt/volumen), og mere foretrukket i en mængde på 20 til 25% (vægt/volumen), og ammoniak i en mængde på ca. 2 til 33% (vægt/volumen), fortrinsvis i en
DK 160533 B
5 mængde på ca. 8 til 33% (vægt/volumen) og mest foretrukket i en mængde på ca. 20 til 25% (vægt/volumen).
Tilsætning af ca. 0 til 45% kaliumhydroxid og ca. 0 til 40% citronsyre til opløsningen, der skal 5 spraytørres, (i det mindste en af procentmængderne bør være større end 0) giver ekstra beskyttelse mod dannelsen af et bundfald. Fortrinsvis tilsættes ca. 30% kaliumhydroxid og ca. 17% vandfri citronsyre. Procentmængderne er vægtprocenter og er baseret på mængden af 10 bismuthcitrat.
Mængderne af tilsat kaliumhydroxid og citronsyre kan imidlertid ikke varieres fuldstændig uafhængigt af hinanden. Der må tages hensyn til pH-værdien af den oprindelige kolloide opløsning, der bør holdes 15 i området ca. 8 til 11,3, idet der ellers kan dannes et bundfald.
Opløsningens koncentration er sådan, at faststofindholdet ligger i området ca. 10 til 50% (vægt/volumen) , fortrinsvis ca. 20 til 40% (vægt/volumen), 20 og mest foretrukket på ca. 33% (vægt/volumen).
Det spraytørrede produkt indeholder et kompleks af bismuth-, citrat- og hydroxylioner og ammoniak og kan også indeholde restvand i en mængde på op til ca.
5 vægt%. Det har vist sig, at kompositionerne 25 skal indeholde mindst 2% ammoniak. Hvis ammoniak er til stede i en mængde på mindre end 2% eller mere end 6%, er kompositionen ikke kolloid opløse- lig i vand og/eller danner ikke en stabil kolloid opløsning.
30 Fortrinsvis indeholder den faste konposition fremstillet ifølge opfindelsen omkring 32 til 52 vægt%, og mere foretrukket 39 til 42 vægt%, bismuth beregnet som Ι^Ο^, og 34 til 50 vægt%, og mere foretrukket 38 til 47 vægt%tcitrationer.
35 Det har overraskende vist sig, at det spraytørrede produkt opløses let i vand under gendannelse af en kolloid opløsning. Ingen specielle hjælpemidler eller additiver er nødvendige
DK 160533 B
6 for at bevirke opløsningen af den faste bismathkonoposition ifølge opfindelsen. Sædvanligt vand ved en pH-værdi på ca. 7 er alt, hvad der kræves til rekonstition af en kolloid opløsning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling 5 af et farmaceutisk præparat er ejendommelig ved, at man kombinerer den i overensstemmelse med krav 1 opnåede faste, bismuthholdige komposition i en til behandling af ulceration effektiv mængde med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Sådanne farmaceutiske præparater kan være på dosisform til oral administrering, som f.eks. små poser eller pakker, kapsler, saft, brusetabletter eller andre orale tabletter, f.eks. tyggetabletter, indeholdende det terapeutisk aktive tørre bismuthpræparat som aktiv be-standdel. Polyvalente alkoholer kan ved en foretrukket udførelsesform for denne fremgangsmåde sættes til den tørrede opløsning, eller de kan sættes til en rekonstitueret vandig, kolloid opløsning i en mængde på fortrinsvis mindre end 250% af den i udgangsopløsningen tilstedeværende mængde bismuthcitrat. Den polyvalente alkohol vælges fra gruppen bestående af sucrose, maltose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol og glycerol. Sucrose foretrækkes.
Sucrosen kan erstattes af mannitol, der er mindre hygroskopisk og mindre cariogent, eller af en anden polyvalent alkohol, om ønsket i kombination med et kunstigt sødemiddel, som f.eks. natriumsaccharin eller natriumcyclamat.
Fortrinsvis kan der også efter spraytørringen ^ tilsættes andre hjælpemidler, som f.eks. farvestoffer og smagsstoffer og konserveringsmidler.
Tabletterne kan formuleres på sædvanlig måde med et eller flere farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller excipienter, f.eks. lactose eller stivelse, 2^ og kan indeholde materialer af smørende natur, f.eks. calciumstearat eller magnesiumstearat. Kapsler fremstillet af absorberbare materialer, som f.eks. gelatine, kan indeholde det aktive stof alene eller i blandi na
DK 160533 B
7 med et fast eller flydende fortyndingsmiddel.
Kompostionerne eller præparaterne fremstillet ifølge opfindelsen er i fast form eller i form af en rekonstitueret, vandig, kolloid opløsning af kompositio-5 nerne terapeutisk effektive ved behandling af peptisk ulceration, herunder mavesår, sår på tolvfingertarmen og post-operativ ulceration samt peptisk ulceration i forbindelse med hiatus hernie.
Passende daglige doser for voksne mennesker 10 indeholder bismuth svarende til 450-1000 mg Bi203.
Dosis for børn vil afhænge af deres vægt og alder og kan beregnes ved hjælp af de i lægepraksis sædvanligt anvendte metoder. Den daglige dosis for børn under 10 år vil svare til 150-400 mg ΒΪ2θ3· 15 De ifølge opfindelsen fremstillede farmaceutiske præparater i dosisformer har derfor fortrinsvis et bismuth indhold, der er ækvivalent med 35-250 mg
Opfindelsen forklares nærmere i de efterfølgende eksempler.
20
Eksempel 1 180.360 kg bismuthcitrat 180.360 kg ammoniak (25%*s) 31,170 kg citronsyre-monohydrat 25 52,120 kg kaliumhydroxid (renhed 85%) opløses i vand. Opløsningen fortyndes, indtil koncentrationen af faste stoffer er 33% (vægt/volumen) og fødes derpå til en spraytørringsenhed, som er blevet forvarmet med varm luft. Enheden har en fordampnings-30 kapacitet på ca. 450 kg vand pr. time. Bismuthcitratopløsning en forstøves ved hjælp af en hurtigløbende rotor. Samtidig tilføres der til enheden en luftstrøm, der er opvarmet til en temperatur på 200-220°C. Denne luft tørrer det forstøvede materiale og bærer pulveret 35 fra tørringsenheden til i det mindste én cyclon, hvor pulveret skilles fra luften. Ved udgangen af tørringsenheden er temperaturen af luftstrømmen faldet til 90 til 100°C. Efter at have forladt tørrekammeret 8
DK 160533 B
blandes strømmen med køligere luft, så at det tørrede pulver, der samles i den sidste cyclon, ligger på eller omkring omgivelsernes temperatur.
Enheden er udstyret med et apparatur, der auto-5 matisk banker mod kammerets yderside for at fjerne mulige aflejringer på væggene.
De produkter, der er opnået fra en række forsøg udført på den ovenfor angivne måde, er blevet analyseret for bismuth, ammoniak og vand med følgende resultater: 10 Citrat 38-47%
Bi2C>3 39-42% NH3 2-6% H20 5% eller mindre pH 6-8 15 Procentmængder, undtagen for H20, refererer kun til tørstof.
Eksempel 2 63,4 kg bismuthcitrat 20 22,6 kg ammoniak (25%'s) 5,95 kg citronsyre-monohydrat 18,2 kg kaliumhydroxid (renhed 85%) opløses i vand. Opløsningen behandles som beskrevet i eksempel 1, og det opnåede pulver viser de ønskede 25 egenskaber.
Eksempel 3 63,4 kg bismuthcitrat 45,3 kg ammoniak (25%’s) 30 11,9 kg citronsyre-monohydrat 9,1 kg kaliumhydroxid (renhed 85%) opløses i vand. Opløsningen underkastes den i eksempel 1 beskrevné behandling, hvorved der opnås et pulver med de ønskede egenskaber.
35
Claims (11)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en fast, bis-muthholdig komposition, der er kolloidopløselig i vand, ved spraytørring af en kolloidopløsning af bismuthcitrat 25. vandig ammoniak, kendetegnet ved, at man spraytørrer en kolloidopløsning af bismuthcitrat i vandig ammoniak, der fortrinsvis indeholder op til 44% (vægt/volumen) bismuthcitrat og fortrinsvis indeholder 0,2-2 g ammoniak pr. gram bismuthcitrat, og som er uden 30 indhold af en polyvalent alkohol.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den udføres ved en temperatur på omkring 200-220°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -35detegnet ved, at den kolloide opløsning indeholder 0,3-1,2 gram ammoniak pr. gram bismuthcitrat. DK 160533B 9
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den kolloide opløsning indeholder 0,9-1,1 gram ammoniak pr. gram bismuthcitrat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -5 detegnet ved, at den kolloide opløsning indeholder 16-30% (vægt/volumen) bismuthcitrat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n -detegnet ved, at den kolloide opløsning indeholder 20-25% (vægt/volumen) bismuthcitrat. 10
7* Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at den kolloide opløsning indeholder 2-33% (vægt/volumen) ammoniak.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den kolloide opløsning indehol- 15 der 8-33% (vægt/volumen) ammoniak.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den kolloide opløsning indeholder 20-25% (vægt/volumen) ammoniak.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et farma- 20 ceutisk præparat, kendetegnet ved, at man kombinerer den i overensstemmelse med krav 1 opnåede faste, bismuthholdige komposition i en til behandling af ulceration effektiv mængde med en farmaceutisk acceptabel bærer.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af et farma ceutisk præparat ifølge krav 10, kendetegnet ved, at en polyvalent alkohol sættes til kompositionen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30437281A | 1981-09-22 | 1981-09-22 | |
| US30437281 | 1981-09-22 | ||
| NL8200031 | 1982-01-07 | ||
| PCT/NL1982/000031 WO1983001001A1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-21 | Bismuth containing composition and method for the preparation thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK208083D0 DK208083D0 (da) | 1983-05-10 |
| DK208083A DK208083A (da) | 1983-05-10 |
| DK160533B true DK160533B (da) | 1991-03-25 |
| DK160533C DK160533C (da) | 1991-09-09 |
Family
ID=23176246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK208083A DK160533C (da) | 1981-09-22 | 1983-05-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af en fast, bismuthholdig komposition og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes fremstillede komposition |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0075992B1 (da) |
| JP (1) | JPS58501590A (da) |
| AT (1) | ATE15598T1 (da) |
| AU (1) | AU563692B2 (da) |
| CA (1) | CA1198367A (da) |
| DE (1) | DE3266403D1 (da) |
| DK (1) | DK160533C (da) |
| ES (1) | ES515848A0 (da) |
| FI (1) | FI77156C (da) |
| GR (1) | GR78040B (da) |
| HU (1) | HU193524B (da) |
| IE (1) | IE53958B1 (da) |
| NZ (1) | NZ201911A (da) |
| PH (1) | PH20649A (da) |
| PT (1) | PT75550B (da) |
| WO (1) | WO1983001001A1 (da) |
| ZA (1) | ZA826893B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0222834A4 (en) * | 1985-04-18 | 1989-10-04 | Borody Thomas J | Treatment of non-ulcer dyspepsia with bismuth salts. |
| DE3686836T2 (de) * | 1985-06-13 | 1993-03-04 | Marshall Barry James | Zusammensetzungen zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| DE3686362T2 (de) * | 1985-06-13 | 1993-02-11 | Marshall Barry James | Verfahren zur behandlung von magen-darmstoerungen. |
| NL194638C (nl) * | 1986-12-19 | 2002-10-04 | Novartis Ag | Hydrosol die vaste deeltjes van een farmaceutisch actieve stof bevat en farmaceutisch preparaat dat deze hydrosol bevat. |
| DE3901508C2 (de) * | 1989-01-19 | 1994-04-07 | Falk Pharma Gmbh | Arzneimittel auf der Grundlage eines Wismut enthaltenden Präparats in fester Form |
| IT1229502B (it) * | 1989-01-25 | 1991-09-03 | Euroresearch Srl | Composizioni contenenti bismuto idonee per uso terapeutico. |
| IE893167A1 (en) * | 1989-10-04 | 1991-04-24 | Ulso Lab Ltd | Preparation of orally administrable liquids for use in¹therapy |
| US5834002A (en) * | 1994-05-02 | 1998-11-10 | Josman Laboratories, Inc. | Chewing gum containing colloidal bismuth subcitrate |
| US6902738B2 (en) | 1994-05-02 | 2005-06-07 | Josman Laboratories, Inc. | Topical oral dosage forms containing bismuth compounds |
| US6426085B1 (en) | 1994-05-02 | 2002-07-30 | Josman Laboratories Inc. | Use of bismuth-containing compounds in topical oral dosage forms for the treatment of halitosis |
| US6372784B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-16 | Josman Laboratories, Inc. | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms for treatment of corneal and dermal wounds |
| US6379651B1 (en) | 1995-02-07 | 2002-04-30 | Josman Laboratories | Oral-topical dosage forms for delivering antibacterials/antibiotics to oral cavity to eradicate H. pylori as a concomitant treatment for peptic ulcers and other gastro-intestinal diseases |
| AU4596796A (en) * | 1995-02-07 | 1996-08-27 | Narayan Krishnarao Athanikar | Concomitant treatment with bismuth and antibacterials |
| WO1997007757A1 (en) * | 1995-08-24 | 1997-03-06 | Josman Laboratories, Inc. | Bismuth-containing compounds in topical dosage forms |
| RU2189942C1 (ru) * | 2001-06-26 | 2002-09-27 | Институт химии твердого тела и механохимии СО РАН | Способ получения висмут-калий-аммоний цитрата |
| RU2416571C1 (ru) * | 2010-02-15 | 2011-04-20 | Учреждение Российской академии наук Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН (ИХТТМ СО РАН) | Способ получения висмута цитрата |
| RU2496719C1 (ru) * | 2012-02-17 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН (ИХТТМ СО РАН) | Способ получения висмут калий цитрата |
| RU2570610C1 (ru) * | 2014-10-02 | 2015-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН (ИХТТМ СО РАН) | Способ получения висмут аммоний цитрата |
| RU2675869C1 (ru) * | 2018-02-05 | 2018-12-25 | Общество с ограниченной ответственностью "Брайт Вэй" | Способ получения висмут-калий-аммоний цитрата |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA74385B (en) * | 1974-01-18 | 1975-08-27 | Gist Brocades Nv | Pharmaceutical compositions |
-
1982
- 1982-09-13 PH PH27867A patent/PH20649A/en unknown
- 1982-09-13 PT PT75550A patent/PT75550B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-14 NZ NZ201911A patent/NZ201911A/en unknown
- 1982-09-20 ZA ZA826893A patent/ZA826893B/xx unknown
- 1982-09-20 GR GR69321A patent/GR78040B/el unknown
- 1982-09-20 CA CA000411735A patent/CA1198367A/en not_active Expired
- 1982-09-21 AT AT82201167T patent/ATE15598T1/de active
- 1982-09-21 HU HU823402A patent/HU193524B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-21 AU AU89503/82A patent/AU563692B2/en not_active Ceased
- 1982-09-21 JP JP57502882A patent/JPS58501590A/ja active Granted
- 1982-09-21 EP EP82201167A patent/EP0075992B1/en not_active Expired
- 1982-09-21 WO PCT/NL1982/000031 patent/WO1983001001A1/en not_active Ceased
- 1982-09-21 ES ES515848A patent/ES515848A0/es active Granted
- 1982-09-21 DE DE8282201167T patent/DE3266403D1/de not_active Expired
- 1982-09-21 IE IE2299/82A patent/IE53958B1/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-10 DK DK208083A patent/DK160533C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-20 FI FI831815A patent/FI77156C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK160533C (da) | 1991-09-09 |
| HU193524B (en) | 1987-10-28 |
| PT75550B (en) | 1984-12-12 |
| WO1983001001A1 (en) | 1983-03-31 |
| IE822299L (en) | 1983-03-22 |
| IE53958B1 (en) | 1989-04-26 |
| PT75550A (en) | 1982-10-01 |
| DK208083D0 (da) | 1983-05-10 |
| ES8400240A1 (es) | 1983-10-16 |
| GR78040B (da) | 1984-09-26 |
| CA1198367A (en) | 1985-12-24 |
| NZ201911A (en) | 1985-10-11 |
| ZA826893B (en) | 1983-07-27 |
| FI77156C (fi) | 1989-02-10 |
| EP0075992B1 (en) | 1985-09-18 |
| AU563692B2 (en) | 1987-07-16 |
| AU8950382A (en) | 1983-04-08 |
| ATE15598T1 (de) | 1985-10-15 |
| FI77156B (fi) | 1988-10-31 |
| ES515848A0 (es) | 1983-10-16 |
| FI831815L (fi) | 1983-05-20 |
| JPS58501590A (ja) | 1983-09-22 |
| FI831815A0 (fi) | 1983-05-20 |
| EP0075992A1 (en) | 1983-04-06 |
| JPH0330573B2 (da) | 1991-04-30 |
| PH20649A (en) | 1987-03-16 |
| DE3266403D1 (en) | 1985-10-24 |
| DK208083A (da) | 1983-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160533B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en fast, bismuthholdig komposition og fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes fremstillede komposition | |
| US4801608A (en) | Bismuth containing composition and method for the preparation thereof | |
| US4956386A (en) | Pharmaceutical compositions and process for their preparation | |
| CA1040532A (en) | Process for producing solid bismuth-containing pharmaceutical compositions | |
| EP1001748B1 (en) | A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets | |
| US5462932A (en) | Oral liquid alendronate formulations | |
| MXPA96005660A (en) | Oral liquid formulations of alendron | |
| KR950014442B1 (ko) | 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| KR20040053186A (ko) | 무정형의 약제학적으로 허용가능한 알렌드로네이트 염 | |
| JP2003026576A (ja) | 味覚改善製剤 | |
| FI58068B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegverksam snabbt resorberbar beredningsform av n-4-(2-(5-klor-2-metoxibensamido)-etyl)-fenyl-sulfonyl-n'-cyklohexylkarbamid | |
| JP3119801B2 (ja) | ビタミン含有組成物の安定化方法 | |
| RU2288218C2 (ru) | Формы гатифлоксацина для применения в педиатрии | |
| DE3839825C2 (da) | ||
| CN101961321B (zh) | 葡萄糖酸锌糖片制剂及其制备方法 | |
| JP5171066B2 (ja) | プロポリスの抗アレルギー作用 | |
| DK150604B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af calciumoxaprozin | |
| NO170259B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et fast, vismutholdig preparat | |
| US3655883A (en) | Water soluble magnesium-aluminum antacid composition | |
| JP2603359B2 (ja) | 抗血栓剤 | |
| BR112016024574B1 (pt) | Granulado de dissolução rápida, seu processo de preparação e kit de partes | |
| JPH0474128A (ja) | 免疫増強剤 | |
| JP2965917B2 (ja) | 血管増強剤 | |
| JP2002322062A (ja) | 内服用液剤 | |
| JP7321743B2 (ja) | 固形状組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |