DK160806B - Stabil, vandig syreoploesning af cis-platin egnet til injektion og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
Stabil, vandig syreoploesning af cis-platin egnet til injektion og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160806B DK160806B DK504384A DK504384A DK160806B DK 160806 B DK160806 B DK 160806B DK 504384 A DK504384 A DK 504384A DK 504384 A DK504384 A DK 504384A DK 160806 B DK160806 B DK 160806B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- cis
- platinum
- stable
- injection
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 title description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 title 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Excavating Of Shafts Or Tunnels (AREA)
- Escalators And Moving Walkways (AREA)
- Hydraulic Clutches, Magnetic Clutches, Fluid Clutches, And Fluid Joints (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
-1 -
DK 160806 B
Opfindelsen angår en stabil, vandig, saltsyreholdig opløsning af cis-platin (kemisk navn for cis-dichlorodiammin-platin), egnet til injektion, samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
En sådan opløsning er kendt fra hollandsk patentansøgning 7901283 5 (GB-offentliggørelsesskrift 2.021.946). Ifølge denne patentansøgning justeres pH for opløsningen til en værdi i området mellem 2,0 og 3,0, fortrinsvis 2,3 - 2,7. Skønt beskyttelsesomfanget i denne patentansøgning ikke er blevet begrænset hertil, fremgår det af de specifikke eksempler, at der i en sådan opløsning også forefindes mannitol. Dette er 10 også logisk, for den angivne fremgangsmåde udgør en forbedring af den fremstilling, som hidtil havde været sædvanlig, hvorhos cis-platin blev leveret som et hvidt lyofi 1 i seret pulver i kombination med natriumchlo-rid, mannitol og saltsyre, hvilket pulver skulle opløses med sterilt vand. Endvidere skulle disse sammensætninger lagres køligt, og opløs-15 ningen var selvfølgelig et møjsommeligt arbejde, og de opløste forbindelser havde kun en anvendelig levetid på omkring 20 timer ved 22°C.
Det er af denne grund, at der ifølge patentansøgningen 7901283 tilvejebringes en stabil, steril vandig opløsning af cis-platin med den ovennævnte lave pH, fordi forbindelsen ifølge denne patentansøgning kun da 20 udviser tilstrækkelig stabilitet. Bivirkningerne af anti-tumormidler er allerede ganske alvorlige, og en pH i et så stærkt syreområde gør ikke injektionerne mere behagelige.
For øvrigt er indholdet af den hollandske patentansøgning 7901283 1 overensstemmelse med en artikel 1 Journal of the Parenteral Drug As-25 sociation, maj/juni 1979, siderne 107-115. Denne artikel diskuterer stabiliteten af cis-platin 1 et vandigt medium egnet til parenteral administration. Det fremgår af denne artikel, at stabiliteten af cis-platin her sædvanligvis måles 1 timer, og at nedbrydningen af cis-platinet fremmes af en pH større end 7 (se side 113), hvorimod fx. opløsninger 30 af almindelig salt, dextrose og mannitol sædvanligvis har pH-værdier 1 området mellem 4 og 6 som resultat af absorberet carbondioxid o.lign., således at de ikke udviser en yderligere acceleration af nedbrydningen.
For øvrigt forekommer det, at en pH på 4 for en sådan neutral opløsning ville være en ekstremt lav værdi, som normalt ikke vil opnås, og det 35 fremgår ej heller af artiklen, at eksperimenterne er udført ved en så - 2 -
DK 160806 B
lav pH.
US-patentskrift 4 310 515, som er en udskilt ansøgning af den til den hollandske patentansøgning 7901283 svarende US-ansøgning, angiver yderligere i den specielle del af beskrivelsen resultatet af sammenlig-5 ningsforsøg med mannitolholdige opløsninger med varierende pH-værdier, af hvilke forsøg det fremgår, at en sådan cis-platinopløsning med en pH på 3,5 er utilstrækkeligt stabil. Endvidere angiver US-patentskriftet forsøg med cis-platinopløsninger, som ikke indeholder mannitol, hvor der imidlertid kun blev undersøgt opløsninger med pH på 2,3 og 2,4. Den 10 opfattelse, at opløsninger uden mannitol men med større pH kunne anvendes, er følgelig fejlagtig i dette US-patentskrift.
Et forslag af en anden art findes i den hollandske patentansøgning 8101531 (GB-offentliggørelsesskrift 2.074.028). Ifølge denne patentansøgning anvendes en blanding af 30-95% polyethylenglykol eller metoxy-15 polyethylenglykol og 70-5% vand som opløsningsmiddel, og opløsningen indeholder ligeledes en kilde til chloridioner. Opløsningen er fortrinsvis en blanding af omkring 80 - 95% polyethylenglykol eller met-oxy-polyethylenglykol og omkring 5 - 20% vand. Som det fremgår af beskrivelsen og eksemplerne, behøver blandingen ikke nødvendigvis at in-20 deholde saltsyre, skønt dette er tilfældet i mange af eksemplerne. Der nævnes intet om en pH-værdi, og selvfølgelig er pH-værdien ikke så betydningsfuld i en forbindelse, som hovedsagelig er ikke vandig. Forslaget fører faktisk til en stabil koncentreret opløsning, men en ulempe er tilstedeværelsen af polyethylenglykol (eller metoxypolyethylengly-25 kol). I almindelighed foretrækker lægerne, at cis-platin-blandingen, som skal administreres, indeholder så lidt fremmede substanser som muligt. I lyset af de stærke bivirkninger for dette anti-cancermiddel, og som afviger fra patient til patient, foretrækkes en individuel dosering af hjælpestoffer, og af denne grund administreres disse hjælpestoffer 30 fortrinsvis separat. Behandlingen med stoffer, som skulle reducere de skadelige bivirkninger af cis-platinet, skal endvidere ofte udføres på en heuristisk basis.
Følgelig eksisterer problemet stadig med at fremstille en stabil opløsning af cis-platin, som indeholder så lidt andre substanser som 35 muligt, og som ikke er for ekstremt sur.
- 3 -
DK 160806 B
Det er nu på overraskende måde blevet fundet, at dette mål faktisk kan nås ved hjælp af en opløsning, som kun indeholder cis-platin, almindelig salt og saltsyre.
Til dette formål tilvejebringer opfindelsen en stabil, vandig, 5 saltsyreholdig opløsning af cis-platin, egnet til injektion, og som er ejendommelig ved, at opløsningen indeholder højst 1,0 mg/ml cis-platin og natriumchlorid i en mængde på 0,4 - 1%, har en pH på 3,2 - 5 og er i det væsentlige fri for andre stoffer.
Med "i det væsentlige fri for andre stoffer" menes der her, at op-10 løsningen fortrinsvis ikke indeholder andre stoffer, men hvis det er nødvendigt, kan små mængder af hjælpestofferne, som måske ønskes af de enkelte læger, tilsættes under den forudsætning, at mængden ikke er større end mængden af cis-platin i opløsningen.
pH for opløsningen er fortrinsvis 3,2 - 3,5. Endvidere foretrækkes 15 det, at natriumchlorid-koncentrationen for opløsningen svarer nøje til den for en fysiologisk saltopløsning.
Opløsningen ifølge opfindelsen kan fremstilles på enhver ønsket måde. Ifølge opfindelsen er fremgangsmåden ejendommelig ved, at cis-platin opløses i den ønskede koncentration i en opløsning af natrium-20 chlorid i en del af vandet, hvorefter pH for denne opløsning bringes til den ønskede værdi ved hjælp af saltsyren, og derpå fortyndes opløsningen med vand til den ønskede koncentration.
Hvis cis-platinindholdet er større end 0,6 mg/ml, kan cis-platinet krystallisere ved temperaturer under 20°C. Derfor foretrækkes det, at 25 cis-platinindholdet ikke er større end 0,6 mg/ml og især Ikke er større end 0,5 mg/ml. Hvis temperaturer under 20°C ikke ventes under forsendelse og lagring af opløsningen, kan Indhold op til det sædvanlige 1,0 mg/ml imidlertid også anvendes.
Et eksempel for fremstillingen er som følger: 30 450 g natriumchlorid opløses 1 25 1 destilleret og pyrogenfrlt vand. Derpå opløses 25 g cis-platin (indhold 100%) 1 den således tilvejebragte opløsning. Derpå tilsættes 60 ml 10% saltsyre, hvorhos pH justeres til en værdi på 3,2 - 3,5. Derpå tilsættes destilleret og pyrogenfrlt vand til opløsningen til et volumen på 50 1. Endelig filtre-35 res hele blandingen aseptisk gennem et sterilt membranfilter på 0,22 pm
DK 160806 B
- 4 - i sterile beholdere.
Den således opnåede sterile opløsning kan på den sædvanlige måde fyldes i sterile medicinflasker eller ampuller til injektion. Disse medicinflasker eller ampuller kan fx. indeholde 10, 25 eller 50 mg af den 5 aktive forbindelse.
Det skal stadig bemærkes, som nævnt i det ovenstående, at skønt der i princippet kan forefindes yderligere små mængder additiver, hvilket måske vil være tilfældet i fremtiden, hvis en vis tendens skulle opstå i lægegruppen, foretrækkes det nu, at forbindelsen ikke indehol-10 der yderligere ingredienser.
Stabiliteten af de således opnåede opløsninger blev undersøgt med HPLC analogt med metoden som beskrevet på siderne 108 og 109 i artiklen i Journal of the Parenteral Drug Association. Under den analytiske forskning i preparationen hertil blev det imidlertid fastslået, at det 15 ikke var nødvendigt at anvende både en katioh-bytter- og en anion-byt-tersøjle, men at anvendelsen af anion-byttersøjlen Whatman Partisil-10 SAX nævnt i artiklen er tilstrækkelig. Dette blev fastslået ved at fremstille et antal testopløsninger og undersøgelse af disse ifølge begge metoder. Det fremgik, at bestemmelsen af cis-platinindholdet med 20 den simplere metode gav resultater, som var helt sammenlignelige med resultaterne af metoden med to søjler. Fremgangsmåden med én søjle har ikke blot den fordel, at den er enklere, men også at regenereringen er simplere. Som den mobile fase blev der valgt den samme blanding som i artiklen, 30% sur syre/natriumacetatbuffer (pH 5,6, 0,01 M) og 70% me-25 tanol. Fortyndingshastigheden var 1,2 ml pr. minut, og det indsprøjtede volumen var 100 yl. Detektionen blev udført ved 303 nm. Beregningen blev udført ved hjælp af en Spectrum-Physics integrator. I denne kromatografi blev sammensatte produkter og trans-platin adskilt fra cis-platin og elueret med den første del (front) af opløsningen.
30 På denne måde blev nedbrydningen af cis-platinet fulgt ved for skellige temperaturer og forskellige pH-værdier. Resultaterne i det følgende er typiske og blev opnået ved pH 4,0. Undersøgelsen blev udført med doser på 10 ml og 50 ml. Under alle undersøgelserne forblev opløsningerne klare, og de havde en farveværdi på < G6.
35 - 5 -
DK 160806 B
tid 10 ml 50 ml i ____ u9er joh' Indhold i % joH Indhold i %
Stuetemperatur 0 4,0__101,7__4j_0__101,7 _4 4,0__101,2___ 21 4,1__100,0 4,1__100,1 __29 4,0__99,9 4,0__99,6 40°C__3 4,1__9y___ __12 4,4__9M___ 50°C_ 4 I 4,6 1_99,6 __
Claims (4)
1. Stabil, vandig, saltsyrehol dig opløsning af cis-platin egnet til injektion, kendetegnet ved, at opløsningen indeholder højst 1,0 mg/rnl cis-platin og natriumchlorid i en mængde på 0,4 - 1%, har en pH på 3,2 - 5 og er i det væsentlige fri for andre stoffer.
2. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsnin gen har en pH på 3,2 - 3,5.
3. Opløsning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at koncentrationen af natriumklorid i det væsentlige svarer til koncentrationen i en fysiologisk saltopløsning.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en opløsning ifølge kravene 1 -3, kendetegnet ved, at cis-platin opløses i den ønskede koncentration i en opløsning af natriumchlorid i en del af vandet, hvorefter pH for denne opløsning bringes til den ønskede værdi ved hjælp af saltsyren, og derpå fortyndes opløsningen med vand til den øn-15 skede koncentration.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8303657A NL8303657A (nl) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
| NL8303657 | 1983-10-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504384D0 DK504384D0 (da) | 1984-10-23 |
| DK504384A DK504384A (da) | 1985-04-25 |
| DK160806B true DK160806B (da) | 1991-04-22 |
| DK160806C DK160806C (da) | 1991-10-07 |
Family
ID=19842603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504384A DK160806C (da) | 1983-10-24 | 1984-10-23 | Stabil, vandig syreoploesning af cis-platin egnet til injektion og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0143478B1 (da) |
| JP (1) | JPS60172923A (da) |
| AT (1) | ATE28402T1 (da) |
| AU (1) | AU576204B2 (da) |
| DE (1) | DE3464849D1 (da) |
| DK (1) | DK160806C (da) |
| ES (1) | ES9300011A1 (da) |
| FI (1) | FI78837C (da) |
| IL (1) | IL72829A (da) |
| NL (1) | NL8303657A (da) |
| NO (1) | NO165277C (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL83380A (en) * | 1987-07-30 | 1991-04-15 | Teva Pharma | Stable aqueous cisplatin solutions |
| NL8901433A (nl) * | 1989-06-06 | 1991-01-02 | Pharmachemie Bv | Carboplatinpreparaat. |
| WO1994005299A1 (fr) * | 1992-09-04 | 1994-03-17 | Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Compositions medicinales |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP2185559A1 (en) | 2007-08-03 | 2010-05-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4310515A (en) * | 1978-05-30 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions of cisplatin |
| CA1119954A (en) * | 1978-05-30 | 1982-03-16 | Edmund S. Granatek | Aqueous solution of cisplatin |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| AU541056B2 (en) * | 1980-03-31 | 1984-12-13 | Bristol-Myers Company | Pharmaceuticals formulations |
| US4426372A (en) * | 1980-08-08 | 1984-01-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Inhibition of undesired effects of platinum(II) compounds |
| IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
-
1983
- 1983-10-24 NL NL8303657A patent/NL8303657A/nl not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-08-20 FI FI843286A patent/FI78837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 AU AU32269/84A patent/AU576204B2/en not_active Expired
- 1984-08-31 IL IL72829A patent/IL72829A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AT AT84201425T patent/ATE28402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 EP EP84201425A patent/EP0143478B1/en not_active Expired
- 1984-10-04 DE DE8484201425T patent/DE3464849D1/de not_active Expired
- 1984-10-22 JP JP59222864A patent/JPS60172923A/ja active Pending
- 1984-10-23 DK DK504384A patent/DK160806C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-23 NO NO844225A patent/NO165277C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-10-24 ES ES537033A patent/ES9300011A1/es active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE28402T1 (de) | 1987-08-15 |
| EP0143478B1 (en) | 1987-07-22 |
| DE3464849D1 (en) | 1987-08-27 |
| JPS60172923A (ja) | 1985-09-06 |
| FI843286L (fi) | 1985-04-25 |
| EP0143478A1 (en) | 1985-06-05 |
| IL72829A0 (en) | 1984-11-30 |
| AU576204B2 (en) | 1988-08-18 |
| FI78837C (fi) | 1989-10-10 |
| NO165277C (no) | 1991-01-30 |
| FI843286A0 (fi) | 1984-08-20 |
| NO165277B (no) | 1990-10-15 |
| DK504384A (da) | 1985-04-25 |
| IL72829A (en) | 1986-09-30 |
| DK504384D0 (da) | 1984-10-23 |
| NL8303657A (nl) | 1985-05-17 |
| NO844225L (no) | 1985-04-25 |
| FI78837B (fi) | 1989-06-30 |
| DK160806C (da) | 1991-10-07 |
| AU3226984A (en) | 1985-06-13 |
| ES9300011A1 (es) | 1993-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160806B (da) | Stabil, vandig syreoploesning af cis-platin egnet til injektion og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| EP1465688B9 (en) | Bicarbonate-based solutions for dialysis therapies | |
| UA80961C2 (en) | Process for obtaining of freeze-dried pantoprazole preparation, lyophilized pantoprazole preparation, injection solution based on pantoprazole and injection kit | |
| CN102512378A (zh) | 稳定安全的供注射用奥拉西坦药物组合物 | |
| JPH07502544A (ja) | 眼内組織潅注用および眼内外科処置中の瞳孔散大維持用組成物 | |
| CN108158991A (zh) | 含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂 | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| DE60022759T2 (de) | Erythropoietin formulierungen des mehrfachdosis-typs | |
| US4696814A (en) | Parenteral phenytoin compositions | |
| Reed et al. | Clinical pharmacology of imipenem and cilastatin in premature infants during the first week of life | |
| CN105997852A (zh) | 一种瑞加诺生注射液及其制备方法 | |
| US4289783A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| CN101254174B (zh) | 一种含卡络磺钠的冻干粉针剂及其制备方法 | |
| Winsnes et al. | Diazepam adsorption to infusion sets and plastic syringes | |
| JPH03130226A (ja) | １つより多いエチレンイミン基を有する抗新生物性化合物用の安定な製薬学的配合及び方法 | |
| JPH03279324A (ja) | 脂溶性ビタミン注射液 | |
| CN113730344A (zh) | 一种可注射用萘普生制剂及其应用 | |
| CN105535951A (zh) | 一种乌司他丁注射液及其制备方法 | |
| CN100546585C (zh) | 复方葛根素注射剂及其制备方法 | |
| JPH06700B2 (ja) | 安定な水性液剤 | |
| JP2002080361A (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤 | |
| CN110179745B (zh) | 一种长春西汀注射液及其制备方法 | |
| JPH10287569A (ja) | アシクロビル又はその塩の輸液型キット注射剤 | |
| KR810002136B1 (ko) | 아목시실린 나트륨 함유 주사용 약제조성물의 제조방법 | |
| JPS63107932A (ja) | 高濃度複合電解質注射液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |