DK160824B

DK160824B - Benzodioxanderivater

Info

Publication number: DK160824B
Application number: DK141590A
Authority: DK
Inventors: John Kitchin; Peter Clive Cherry; Adrian John Pipe; Andrew James Crame; Alan David Borthwick
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-04-24
Filing date: 1990-06-08
Publication date: 1991-04-22
Also published as: US4880801A; CY1532A; DK160824C; GB8728949D0; DK160556C; EP0162593B1; GB2201414A; GR850993B; GB2157691B; HK112093A; GB2201414B; FI851611L; DK184085A; SG12293G; GB8802949D0; GB2157691A; DK141590A; ES8607311A1; KR920003065B1; DK160556B

Description

DK 160824 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzodioxanderivater med den i krav 1 angivne almene formel III, hvilke derivater kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af biologisk aktive benzodioxinopyrrolderivater.

5 α-Adrenoreceptorerne i det sympatiske nervesystem er farmakologisk inddelt i to undergrupper, nemlig og a2. c*2"Typen forekommer overvejende på de præsynaptiske terminaler i noradrenerge neuroner og aktiveres af den frigjorte neurotransmitter. En sådan aktivering fører til formindsket frigørelse af noradrenalin ved påfølgende 10 stimulering af neuronerne, og o^-adrenoreceptorerne udgør således en del af en autoinhiberende feedback-mekanisme til regulering af den synaptiske koncentration af neutransmitteren. En selektiv o^-adre-noreceptorantagonist skulle ventes at fremkalde en forøgelse af de synaptiske koncentrationer af noradrenalin ved at blokere den autoin-15 hiberende feedback-mekanisme og skulle således være af potentiel værdi inden for humanmedicinen til behandling af lidelser såsom depression, som er forbundet med mangel på noradrenalin ved post-synaptiske adrenoreceptorer, 02-Adrenoreceptorer optræder også på ikke-neuronale steder, fx på 20 blodplader, i pankreatiske ø-celler, på adipocyter og i nyrernes proksimale tubuli. Aktivering af c*2-adrenoreceptorer på disse steder fører til henholdsvis blodpladeaggregation, inhibering af insulinfrigørelse, inhibering af lipolyse og natriumretention.

En selektiv a^-adrenoreceptorantagonist har således potentiel tera-25 peutisk anvendelse som antidepressivt middel, enten alene eller i komplementær kombination med et kendt antidepressivt middel, og til enten behandling eller forebyggelse af lidelser såsom migræne, thrombose, diabetes, obesitas, hypertension, forstoppelse, paralytisk ileus og senil demens.

30 Det har nu vist sig, at forbindelser med den nedenfor angivne almene formel I

DK 160824 B

2 X h

I H

hvor 5 R betegner et hydrogenatom eller en gruppe valgt blandt -alkyl (der eventuelt er substitueret med ^-cycloalkyl), C3 g-alkenyl, C3 g-alkynyl, C37-cycloalkyl, aralkyl (hvor alkyldelen indeholder 1-5 carbonatomer) og -CHO;

Ri betegner et halogenatom eller en gruppe valgt blandt alkyl, 10 ^-alkoxy, hydroxyl, cyano, nitro og -NR^R^-, hvor R^ og R^ hver for sig betegner hydrogen eller ^-alkyl; og R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe som defineret for R^-; og enantiomerer deraf og blandinger af disse enantiomerer og fysiolo-15 gisk tolerable salte deraf har selektiv a^-adrenoreceptorantagonist-virkning.

I den almene formel I kan alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper R, R^ og R^ være ligekædede eller forgrenede.

Når R indeholder en -C=C- eller -OC-binding, er denne ikke direkte 20 knyttet til nitrogenatomet. Når R er alkyl, kan denne gruppe fx være methyl, ethyl eller propyl, fortrinsvis methyl. Når R er alkyl, der er substitueret med C3 ^-cycloalkyl, kan denne gruppe fx være cyclo-propyl-C^ 3-alkyl såsom cyclopropylmethyl. Når R er alkenyl, kan denne gruppe fx være allyl, og når R er alkynyl, kan denne gruppe fx 25 være propynyl. Når R er cycloalkyl, kan denne gruppe fx være cyclo-propyl. Når R er aralkyl, kan denne gruppe fx være phenyl-C^ alkyl såsom benzyl.

Halogenatomer R^ og R^ kan være fluor-, chlor-, brom- eller iodatom-er. Eksempler på alkyl- og alkoxygrupper R^ og R^ er methyl, ethyl,

DK 160824 B

3 methoxy og ethoxy. Gruppen -NR%^ kan fx være amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino eller diethylamino.

Egnede fysiologisk tolerable salte er de syreadditionssalte, der er dannet med uorganiske syrer, fx hydrochlorider, hydrobromider, phos-5 phater og sulfater, og med organiske syrer, fx citrater, tartrater, acetater, maleater og succinater. Hydrochloriderne er særlig nyttige.

Det er klart, at hver forbindelse med den almene formel I er en trans-isomer og forekommer som to enantiomerer. De i nærværende beskrivelse og krav angivne strukturformler skal forstås således, at 10 de afbilder hver enantiomer af hver forbindelse samt blandinger af de enantiomerer, herunder racemater, selv om den præcise struktur, som den afbildet, kun angiver den ene enatiomer.

En foretrukken gruppe af forbindelser med den almene formel I er en sådan, i hvilken R betegner et hydrogenatom. En anden foretrukken 15 gruppe af forbindelser med den almene formel I er en sådan, hvor R betegner alkyl, især methyl eller ethyl.

I en yderligere foretrukken gruppe af forbindelser med formlen I betegner et halogenatom eller ^-alkyl eller ^-alkoxy, især et chlor- eller fluoratom eller methyl eller methoxy.

20 En yderligere foretrukken gruppe af forbindelser med formlen I er en sådan, hvor betegner et hydrogen- eller fluoratom, især et hydrogenatom.

Særlig vigtige forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R betegner et hydrogenatom eller methyl eller ethyl, især et hydrogenatom; R^· 25 betegner et chlor- eller fluoratom eller methyl eller methoxy, især et chlor- eller fluoratom og navnlig et fluoratom; og R^ betegner et hydrogen- eller fluoratom, især et hydrogenatom.

Vigtige forbindelser med formlen I er (±)-trans-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-methyl-IH-[1,4]benzodioxino [2,3-c]-30 pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer;

DK 160824 B

4 (±)-trans-5-chlor-2,3,3a,9a-tetrahyd.ro-IH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]-pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer; (±)-trans-5,8-difluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[1,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer; 5 og de fysiologisk tolerable salte og hydrater deraf, især hydro-chloriderne.

På grund af deres særlig nyttige biologiske profiler er særlig vigtige forbindelser (+)-trans-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-lH-[l,4]ben-zodioxino[2,3-c]pyrrol og dens 3aS- og 3aR-isomerer og de fysiologisk 10 tolerable salte og hydrater deraf, især hydrochloriderne.

Forbindelserne med formlen I har selektiv a^-adrenoreceptorantago-nistvirkning. Testen til bestemmelse af a^-adrenoreceptorantagonist-virkningen er baseret på evnen til at forhindre virkningen af en selektiv a^-adrenoreceptoragonist såsom clonidin eller 5-brom-N-(4,5-15 dihydro-IH-imidazol-2-yl)-6-quinoxalinamin, [R-(R*R*)]-2,3-dihydroxy-butandioat (UK 14304-18) i en "rat field stimulated vas deferens preparation".

Clonidin og UK 14304-18 ihhiberer spjætterefleksen på isoleret vas deferens fra rotter ved motorisk nervestimulation med lav frekvens.

20 Denne irihibering er en følge af aktivering af præsynaptiske adreno-receptorer af a^-typen. Antagonisme af virkningen af clonidin eller UK 14304-18 bestemmes størrelsesmæssigt ved at måle parallelforskydningen mod højre af den inhiberende a^-adrenoreceptoragonist-log^Q-(koncentration)/respons-kurve ved nærværelse af stigende koncentra-25 tioner af antagonisten. Antagonismens styrke og konkurrenceevne bestemmes ved Arunlakshana & Schilds metode (Br. J. Pharmac. 14, 1959, s. 48-58).

Den α-adrenoreceptoragtige selektivitet af forbindelserne med den almene formel I kan på lignende måde bestemmes ved at måle evnen til 30 at fremkalde parallelforskydning mod højre af log^Q-(koncentration) /responskurven for α^-adrenoreceptoragonisten phenylephrin. De målte Qj_-adrenoreceptor-formidlede responser for phenylephrin var kontraktioner af en isoleret anococcygeusmuskel fra rotte (Leighton,

Butz fis Parameter, Fur. J. Pharmac. 58, 1979, s. 27-38).

DK 160824 B

5

Forskellige forbindelser med den almene formel I er under anvendelse af standardtests blevet undersøgt med henblik på in vitro vurdering af forbindelsernes qj_- og/eller 02-adrenoreceptorantagonistvirkning.

De anvendte tests er beskrevet i Journal of Pharmacological Methods, 5 3, 323-331 (1980) og i European Journal of Pharmacology, 42, 123-130 (1977). Resultaterne heraf er vist i tabel A nedenfor.

I tabellens søjle 1 og 2 er vist resultaterne fra den første screening af forbindelserne. Søjle 1 viser den procentvise genoprettelse af spjætterefleksen, der er fremkaldt af 2 x 10"% test forbindelse 10 på en felt-stimuleret vas-deferens fra rotter, og som forinden er blevet 80-90%'s inhiberet af en a2-a£frenoreceptoragonist. Den Pro* centvise genoprettelse af spjætterefleksen er et mål for a^-adrenore-ceptoraktiviteten. I søjle 2 er vist den procentvise inhibering af kontraktionerne af en isoleret rotteanococcygeusmuskel som svar på 15 submaksimale koncentrationer af αρ-adrenoreceptoragonisten phenyleph-rin. Denne inhibering er et mål for a^-adrenoreceptoraktiviteten.

Store tal (dvs. store procenter) i søjle 1 er udtryk for høj affinitet over for -adrenoreceptorer. Lave tal (dvs. lave procenter) i søjle 2 er udtryk for lav affinitet over for 0^-adrenoreceptorer.

20 Stor c^'^renoreceptorantagonistaktivitet ses ved et stort tal i søjle 1. Høj selektivitet hos en aktiv a!2-a<frenoreceptorantagonist ses ved et lille tal i søjle 2. Dvs. selektivitet ses af en stor værdi for forholdet søjle 1/søjle 2.

Søjle 3 og 4 i tabel A nedenfor viser resultaterne fra den anden 25 screening og viser affinitetskonstanterne ved henholdsvis a±- og a^-adrenoreceptorerne. Resultaterne er anført efter logaritmisk transformation (dvs. en ændring på 1 enhed repræsenterer en væsentlig større ændring). Stor aktivitet hos en a2'adrenoreceptorantagonist ses af et stort tal i søjle 3. Høj selektivitet hos en a^-adrenore-30 ceptorantagonist ses af et lille tal i søjle 4. Dvs. selektiviteten ses af en stor værdi for forholdet søjle 3/søjle 4.

DK 160824 B

6

TABEL A

Beskrivelse af forbindelse R1

A A

Il I I /n-r 'V'Y'/ r2

Resultater 1 2 3 4 R R1 R2 Vas D Anoc Vas D Anoc Bemærkninger

Forb. % gen- % inhib pA2 pA2 nr. opret.

1 H CH3 H 100 4 7,9 4,9 Eksempel 2 2 H OH H 100 P IU lu Eksempel 18 ^ H Cl H 77 P 8,0 5,0 Eksempel 4 ^ H F H 100 16 7,9 4,5 Eksempel 1 5 H CH3 CH3 100 5 7,3 5,2 Eksempel 5 6 H Cl Cl 100 8 7,8 5,3 Eksempel 6 7 H F FIU 41 7,74,9 Eksempel 7 8 CH3 F H IU IU 7,1 5,0 Er omfattet af opfindelsen 9 H CN H 54 28 6,4 IU Eksempel 16 10 Η NO2 H 43 11 IU IU Eksempel 15 11 H OCH3 H 53 P 6,8 IU Eksempel 16 P = virkningen blev potentieret IU = ikke undersøgt

Forbindelserne med formlen I er således interessante til behandling eller forebyggelse af migræne, thrombose, diabetes, obesitas, hyper-

DK 160824 B

7 tension, forstoppelse, paralytisk ileus og senil demens, og især til behandling af depression.

Forbindelser med den almene formel I og fysiologisk tolerable salte deraf kan anvendes til terapi eller profylakse af migræne, throm-5 bose, diabetes, obesitas, hypertension, forstoppelse, paralytisk ileus og senil demens og navnlig depression. Forbindelserne kan anvendes enten alene eller med en yderligere aktiv bestanddel. Til behandling af depression kan forbindelsen fx anvendes alene eller administreres sammen med et kendt antidepressivt middel (fx desmeth-10 ylimipramin, imipramin eller amitriptylin), enten i et enkelt præparat eller i individuelle præparater. Det kendte antidepressive middel kan anvendes ifølge normal praksis.

Forbindelserne med formlen I kan formuleres på sædvanlig måde, eventuelt sammen med én eller flere andre aktive bestanddele, til admini-15 stration på en hvilken som helst bekvem måde, fx til oral, rektal, intravenøs eller intramuskulær administration. Oral administration foretrækkes.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles som anført nedenfor. I den nedenfor givne beskrivelse har symbolerne R, R^· og R^ den i 20 forbindelse med den almene formel I anførte betydning, undtagen når andet er angivet.

Det er klart, at visse af de nedenfor beskrevne reaktioner kan påvirke andre grupper i udgangsmaterialet (fx nitro, cyano), som ønskes i slutproduktet; der må derfor tages hensyn dertil på sædvanlig måde, 25 enten ved at anvende reaktionsbetingelser, under hvilke sådanne grupper forbliver i det væsentlige inerte, eller ved at udføre reaktionen som en del af en sekvens og udelade den, når sådanne grupper forekommer i udgangsmaterialet.

En forbindelse med den almene formel I kan således fremstilles ved 30 aminering af en forbindelse med den almene formel II

DK 160824 B

8 R3 [hvor X betegner en fraspaltelig enhed såsom et halogenatom (fx 5 chlor, brom eller iod) eller en hydrocarbylsulfonyloxygruppe (fx methylsulfonyloxy)] med ammoniak, vandig ammoniakopløsning eller en amin med den almene formel RNH2 > hvor R har den ovenfor anførte betydning, bortset fra, at R ikke kan betegne et hydrogenatom eller gruppen -CHO.

10 I en særlig udførelsesform for denne fremgangsmåde kan den vundne forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf efter amineringsreaktionen omdannes til en anden forbindelse med den almene formel I. Når R således fx er arylmethyl, kan amineringsreaktionen eventuelt følges af fjernelse af arylmethylgruppen, hvorved der fås 15 en forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom.

Amineringsreaktionen foretages bekvemt ved forhøjet temperatur, fx under tilbagesvaling eller i et lukket rør ved fx 110°C, fortrinsvis i nærværelse af en egnet base, fx natriumhydrid eller et alkalimetal-hydroxid såsom natriumhydroxid, eller i nærværelse af et overskud af 20 aminen RNH2, eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom et chloreret carbonhydrid, fx chloroform, eller en ether, fx dioxan, eller en alkohol, fx ethanol. Eventuel fjernelse af en arylmethyl -gruppe kan fx udføres ved hydrogenolyse eller, såfremt det er hensigtsmæssigt, under sure betingelser som beskrevet nedenfor.

25 Produktet fra fremgangsmåden beskrevet ovenfor kan underkastes én eller to yderligere reaktioner, som består i:

DK 160824 B

9 D) i) Omdannelse af den resulterende forbindelse med den almene formel I eller et salt deraf til en anden forbindelse med den almene formel I; og/eller D) ii) omdannelse af en forbindelse med den almene formel I eller et 5 salt deraf til et fysiologisk tolerabelt salt deraf.

Det er således også muligt at fremstille en forbindelse med den almene formel I ved en fremgangsmåde, som består i omdannelse af en anden forbindelse med den almene formel I.

Mellemprodukterne med den almene formel II kan fremstilles ved, at en 10 diol ifølge opfindelsen med almene formel III

& ir o 'ΊΝτη,οη

Ra omsættes med et halogenid med formlen X^A (hvor Xj^ betegner en hydro-15 carbylsulfonylgruppe, fx methylsulfonyl, og A betegner et halogenatom, fx et chloratom) i nærværelse af en base, fx triethylamin, i et opløsningsmiddel såsom dichlormethan; eller med et halogenerings-middel såsom thionylchlorid, phosphortribromid eller hydrogeniodid.

I den almene formel III har rA og R2 samme betydning som anført 20 ovenfor i sammenhæng med forbindelser med den almene formel I. En særlig gruppe af forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel III er en sådan, hvor R^ betegner fluor, og R2 betegner hydrogen.

En diol III ifølge opfindelsen kan fremstilles ved reduktion af en 25 tilsvarende dibenzylether med den almene formel IV

Rl H

^-.CHaOBz IV

''^p^CHaOBz

Ra

DK 160824 B

10 (hvor Bz betegner benzyl) under anvendelse af hydrogen og palladi-um/kul i et opløsningsmiddel, fx ethanol.

Alternativt kan en ether med formlen IV behandles med Lewis-syre, fx aluminiumchlorid, i et opløsningsmiddel såsom toluen til dannelse af 5 en diol ifølge opfindelsen med formlen III.

En forbindelse med formlen IV kan fremstilles ved at opvarme bis-to-sylatet V

H

TeO-^-'CHjOBz

TeO-'-* CH,0Bz v H 2 10 hvor Ts betegner med en catechol med den almene formel VI 15

Rl

I VI

Ra i acetonitril eller dimethylformamid indeholdende caesiumfluorid eller caesiumcarbonat.

20 Mellemprodukterne med formlen VI er kendte forbindelser og kan fremstilles ved standardmetoder til benzenringsubstitution (fx Barton,

Linnell & Senior, Quat. J. Pharmacy & Pharmac. 18, 1945, s. 41-47, og Ladd & Weinstock, J. Org. Chem. 46, 1981, s. 203-206).

DK 160824 B

11

Bis-tosylatet med formlen V kan fremstilles ved omsætning af den kendte dibenzylthreitol med formlen VII

H

HO^J^-CHjOBz H0 ,0Bz VI1 H 2 5 med 4-toluensulfonylchlorid i pyridin.

Til dannelse af en specifik enantiomer med formlen I skal der i de ovennævnte fremgangsmåder anvendes en diol ifølge opfindelsen med formlen III med den fornødne chiralitet. Det enantiomere dioludgangs-10 materiale kan fremstilles ud fra en egnet dibenzylthreitol med formlen VII eller VIII

H

HOCH20Bz

VIII

H0 ‘ i'- CH ,0Bz H 2 15 som beskrevet ovenfor.

En specifik enantiomer med den almene formel I kan også fremstilles ved at opspalte en blanding af enantiomerer med formlen I på sædvanlig måde, fx ved saltdannelse med en optisk aktiv syre efterfulgt af adskillelse af de resulterende diastereoisomere salte, fx fraktio-20 neret krystallisation. Alternativt kan opspaltningen udføres på et hvilket som helst egnet mellemstadium.

Opfindelsen illustreres ved nedenstående eksempler, hvor Eksempel 1-8 beskriver fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, Eksempel 9-16 beskriver anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen ved 25 fremstilling af forbindelserne med formlen II, Eksempel 17-24 beskriver fremstilling af forbindelserne med formlen I ud fra forbindelserne med formlen II, og Eksempel 25 beskriver fremstilling af en forbindelse ifølge opfindelsen samt anvendelse deraf, endvidere betegner ER ether, IMS betegner industriel denatureret sprit, MeOH

DK 160824 B

12 betegner methanol, EtOH betegner ethanol, og "petroleumsether" angiver den fraktion, der koger ved 60-80°C. "Tørret" angiver tørring over magnesiumsulfat, medmindre andet er angivet.

MELLEMPRODUKT 1 5 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3-dihydro-2,3-bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4- benzodioxin

En blanding af 5,12 g 3-fluorbenzen-l,2-diol og 24,4 g (R*,R*)-(±)- l, 4-bis(phenylmethoxy) -2,3-butandiol-bis(4-methylbenzensulfonat) blev opvarmet med 160 ml dimethylformamid under en nitrogenstrøm i 45 10 minutter. 13,0 g vandfrit eaesiumcarbonat blev tilsat og blandingen opvarmet til 150°C ved kogning under tilbagesvaling i 18 timer. Den mørkebrune blanding blev afkølet til 30°C og fortyndet med 370 ml diisopropylether og 320 ml vand. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev reekstraheret med 150 ml og derefter 100 ml diisopropyl-15 ether. Ekstrakterne blev vasket med 300 ml 1M saltsyre og 100 ml 30%'s vandigt natriumchlorid i den angivne rækkefølge og sammenhældt og inddampet i vakuum, hvorved man fik 12,6 g af en mørkebrun olie, som blev opløst i 40 ml petroleumsether-dichlormethan i forholdet 3:1 og chromatograferet over 126 g SORBSIL® under anvendelse af petrole-20 umsether-dichlormethan-blandinger med gradvis stigende polaritet.

Sammenhældning af relevante fraktioner og afdampning af opløsningsmidlerne gav 7,0 g af titelforbindelsen i form af en gul olie.

NMR-Spektrum (CDC13): τ (ppm) = 2,6-2,8 (10H, m, Ph), 3,18-3,38 (3H, m, 6-H, 7-H, 8-H), 5,32-5,58 (4H, m, CH2 Ph), 5,64 (2H, m, 2-H, 3-H), 25 6,06-6,32 (4H, m, GH20).

MELLEMPRODUKTERNE 2-8 (angivet i tabel 1) blev fremstillet på lignende måde ud fra den relevante catechol og (R*,R*)-(+)-1,4-bis(phenylmethoxy) -2,3-butandiol-bis(4-methylbenzensulfonat).

DK 160824 B

Tabel 1 13

Reakti- NMR-Spektrum (CDCI3): r rA rA onsopløs- - 5 nings- Aroma- middel Ph Ph CH2 OCH2 2-H.3-H tisk Me OMe CH3 H CH3CN 2,68 5,41 6,21 5,6- 3,29 7,78 - (2) 5,8 10 CH30 H CH3CN 2,7 5,2- 5,8- 5,2- 3,0- - 6,13 (3) 5,8 6,5 5,8 3,6

Cl H CH3CN 2,66 5,3- 6,0- 5,55- 3,0- 15 (4) 5,55 6,3 5,7 3,3 N02 H D.M.F. 2,6- 5,3- 6,05- 5,6 2,51, (5) 2,8 5,54 6,27 2,85 3,12 20 _ CH3 CH3 CH3CN 2,6- 5,38- 6,1- 5,67 3,39 7,82 - (6) 2,8 5,44 6,3

Cl Cl CH3CN 2,73 5,43 6,18 5,6 3,17 25 (7) F F D.M.F. 2,5- 5,37, 6,1, 5,58 3,39 (8) 2,8 5,48 6,2 30 EKSEMPEL 1 (±)-(Trans)-5-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2,3-dimethanol

En opløsning af 2,2 g (trans)-(±)-5-chlor-2,3-bis[(phenylmethoxy)-methyl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin i 50 ml trifluoreddikesyre blev hydrogeneret over 0,22 g 10%'s palladium/kul. Det faste stof blev

DK 160824 B

14 frafiltreret og vasket med chloroform, og opløsningen blev inddampet til tørhed, hvorved man fik 1,2 g af diolen i form af en farveløs olie.

NMR-Spektrum (CDCI3): τ (ppm) = 2,9-3,3 (3H, m, aromatisk), 7,72 (2H, 5 s, OH), 5,7-6,2 (6H, m, 2-H, 3-H, CH20).

Forbindelserne ifølge EKSEMPLERNE 3-7 (angivet i tabel 2) blev fremstillet på lignende måde:

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 3 ud fra mellemprodukt 2.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 4 ud fra mellemprodukt 3.

10 Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 5 ud fra mellemprodukt 6.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 6 ud fra mellemprodukt 7.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 7 ud fra mellemprodukt 8.

EKSEMPEL 2 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanol 15 7,0 g mellemprodukt 1 blev opløst i en blanding af 70 ml toluen og 7,8 ml anisol, og opløsningen blev omrørt og afkølet til -5°C under en blid nitrogenstrøm. 2,4 g vandfrit aluminiumchlorid blev tilsat og temperaturen holdt ved 0-5°C i 20 minutter. Yderligere 2,4 g vandfrit aluminiumchlorid blev tilsat, og efter 20 minutter ved 0-5®C fik 20 blandingen lov at opvarme til 20°C under fortsat omrøring. Efter 20 minutter ved 20°C blev den igen kølet til 0°C, 25 ml vand blev tilsat, og efter 5 minutters omrøring ved 20°C blev blandingen fortyndet med 75 ml ethylacetat og faserne adskilt. Den nedre vandige fase blev reekstraheret to gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og de orga-25 niske opløsninger blev vasket med 25 ml 30%'s vandigt natriumchlorid, sammenhældt og koncentreret i vakuum til 36 g, hvorved man fik en tyk opslæmning af let purpurfarvede krystaller. Efter 30 minutter ved 20°C blev krystallerne isoleret, vasket med 10 ml toluen, 20 ml petroleumsether og 20 ml diisopropylether og tørret, hvorved man fik 30 2,93 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 122-124°C. Koncentrering af

DK 160824 B

15 moderluden gav et yderligere råudbytte på 0,32 g af titelforbindelsen, som efter chromatografisk rensning gav yderligere 0,24 g ren titelforbindelse, smeltepunkt 121-123°C.

NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): r (ppm) = 3,1-3,3 (3H, m, aroma-5 tisk), 4,85-5,0 (2H, m, OH) 5,8-5,9 (2H, m, 2-H, 3H) 6,1-6,4 (4H, m, CH2O).

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 8 (angivet i tabel 2) blev fremstillet på lignende måde ud fra mellemprodukt 5.

Tabel 2 10 _

Reakti- NMR-Spektrum r onsop- -—

Ri R^ løsnings- Opløs- Smp.

middel nings- °C

15 middel Aromatisk 2-H.3-H OH Me CH3 H EtOH CDC13 3,3 5,8- 5,8- 7,59 7,8 (3) 6,1 6,1 20 CH3O H EtOH forbindelse ustabil, anvendt uden karakterisering (4) CH3 CH3 MeOH DMSO-dg 3,42 6,3 5,9 5,04 7,89 77- (5) 79 25 _

Cl Cl TFA DMSO-dg 3,02 6,0- 5,75 4,8- - 172- (6) 6,4 5,5 175 F F EtOH DMSO-dg 3,2 6,08- 5,8 4,89 - 128- 30 (7) 6,32 130 NO2 H toluen anvendt uden karakterisering (8)

DK 160824 B

16 EKSEMPEL 9 (±)-(Trans)-5-fluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2,3-dimethanol-bis - methansulfonat

En opløsning af 3,10 g af forbindelsen fra Eksempel 2 i 30 ml di-5 chlormethan og 6,4 ml triethylamin blev omrørt i 10 minutter under afkøling i isbad. En opløsning af 3,2 ml methansulfonylchlorid i 10 ml dichlormethan blev tilsat i løbet af 10 minutter, og den resulterende suspension blev omrørt i 30 minutter. 25 ml vand blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 20 minutter, hvorefter faserne blev 10 adskilt og den vandige fase reekstraheret med 25 ml dichlormethan. De organiske opløsninger blev vasket med 25 ml vand, sammenhældt og inddampet til en olie, som blev chromatograferet over 40 g SORBSIL® og elueret med 9:1 dichlormethan-ethylacetat. Relevante fraktioner blev sammenhældt og inddampet, hvorved man fik 5,9 g af en lysegul 15 olie, som krystalliserede langsomt af ethylacetat-diisopropylether, hvorved man fik 4,15 g af titelforbindelsen i form af prismer med smeltepunkt 65,5-67,5eC.

NMR-Spektrum (GDCI3): r (ppm) = 3,1-3,35 (3H, m, aromatisk), 5,3-5,5 (4H, m, CH20) 5,5-5,65 (2H, m, 2-H.3-H) 6,89, 6,91 (6H, singletter, 20 CH3S03).

Forbindelserne ifølge EKSEMPLERNE 10-16 (angivet i tabel 3) blev fremstillet på lignende måde:

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 10 ud fra forbindelsen fra Eksempel 3.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 11 ud fra forbindelsen fra Eksempel 4.

25 Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 12 ud fra forbindelsen fra Eksempel 1.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 13 ud fra forbindelsen fra Eksempel 8.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 14 ud fra forbindelsen fra Eksempel 5.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 15 ud fra forbindelsen fra Eksempel 6.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 16 ud fra forbindelsen fra Eksempel 7.

Tabel 3

DK 160824 B

17 NMR-Spektrum r 5 R.1 Snip.

Opløs- °C

nings- middel Aromatisk CH2OE 2-H.3-H MeS03 Me OMe 10 CH3 H DMSO-dg 3,19 5,2- 5,2- 6,69 7,8 (10) 5,7 5,7 CH3O H CDC13 3,0- 5,3- 5,3- 6,82 - 6,1 (11) 3,6 5,7 5,7 15 _

Cl H CDCI3 2,92- 5,3- 5,5- 6,87, - (12) 3,2 5,5 5,7 6,91 2,35, 20 N02 H DMSO-dg 2,58, 5,1- 5,1- 6,7 - - 140- (13) 2,87 5,6 5,6 141 CH3 CH3 CDCI3 3,34 5,46 5,6 6,93 7,85 - 121- (14) 123 25 _ CDCI3

Cl Cl + 3,1 5,3- 5,3- 6,81 - - 142- (15) DMSO-dg 5,5 5,5 144 30 F F CDCI3 3,33 5,38 5,54 6,89 - - 106- (16) 107 EKSEMPEL 17 18

DK 160824 B

(±)-(Trans)-5-fluor-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-(phenylmethyl)-IH-[1,4]-benzodioxino[ 2,3 - c ]pyrrol

En homogeniseret blanding af 8 ml phenylmethanamin og 5,3 g af for-5 bindeisen fra Eksempel 9 blev opvarmet til 130°C i 15 minutter og derefter afkølet til 25°C. Den delvis krystallinske blanding blev fordelt mellem 80 ml diisopropylether og 80 ml vand. Den vandige fase blev reekstraheret med 100 ml diisopropylether, og de organiske opløsninger blev vasket i den anførte rækkefølge to gange med hver 10 gang 50 ml 2,5%'s vandig eddikesyreopløsning og 100 ml 15%'s vandigt natriumchlorid indeholdende 5 g natriumhydrogencarbonat. De blev derefter sammehhældt og inddampet i vakuum til dannelse af 3,8 g orangebrun olie, som krystalliserede spontant. Produktet blev omkrystalliseret af diisopropylether-petroleumsether i forholdet 1:1, 15 hvorved man fik lyserøde krystaller af titelforbindelsen i to udbytter; 1) 1,5 g, smeltepunkt 79-81°C, og 2) 1,4 g, smeltepunkt 79,5-81°C. Chromatografi af moderluden gav et tredje udbytte på 0,6 g. En omkrystalliseret prøve med smeltepunkt 80-81°C viste følgende analyse: 20 Beregnet for C17h16FN02: G 71,6 H5,65 N 4,9 F6,65.

Fundet: C 71,7 H 5,65 N 4,95 F 6,8.

NMR-Spektrum (CDCI3): r (ppm) = 2,6-2,8 (5H, bred singlet, Ph), 3,1- 3,35 (3H, m, aromatisk), 5,6-5,8 (2H, m, 3a-H, 9a-H), 6,09 og 6,19 (2H, ABq, Ph CH2), 6,65-6,85 og 6,9-7,1 (4H, multipletter, 1-H2, 3-25 H2).

De i Eksempel 18-23 beskrevne forbindelser (angivet i tabel 4) blev fremstillet på lignende måde som den i Eksempel 17 beskrevne forbindelse:

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 18 ud fra forbindelsen fra Eksempel 10.

30 Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 19 ud fra forbindelsen fra Eksempel 11.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 20 ud fra forbindelsen fra Eksempel 12.

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 21 ud fra forbindelsen fra Eksempel 13.

DK 160824 B

19

Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 22 ud fra forbindelsen fra Eksempel 14. Forbindelsen ifølge EKSEMPEL 23 ud fra forbindelsen fra Eksempel 15.

Tabel 4 5 Salt NMR-Spektrum r eller - fri Aro- Smp.

rA base Opl. ma- Ph 3a-H, 1-¾. °C

mid. tisk Ph CH2 9a-H 3-H2 NH+ Me OMe 10 _ CH3 H HC1 TFA 3,17 2,47 5,34 5,2- 5,2- 0,75 7,79 (18) 6,7 6,7 CH30 H HC1 TFA 2,7- 2,43 5,31 5,2- 5,7- 0,75 - 6,0 15 (19) 3,4 5,7 6,7

Cl H HC1 TFA 2,8- 2,3- 5,2, 5,4- 5,4- - - - 215- (20) 3,2 2,6 5,5 6,1 6,1 222 6,3- 6,3- 20 6,5 6,5 CH3 CH3 fri CDC13 3,36 2,6- 6,07, 5,78 6,73, - 7,83 - 83 (21) base 2,8 6,19 7,02 25 Cl Cl HC1 TFA 2,94 2,39 5,0-6,6----- - - - 250- (22) 257 F F fri CDC13 3,34 2,5- 6,07, 5,67 6,69, - - - 86 (23) base 2,8 6,17 6,96 30 _

DK 160824 B

20 EKSEMPEL 24 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-nitro-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]-pyrrol-hydrochlorid a) (+)-(Trans)-2-[bis(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3,3a,9a-tetrahydro-5- 5 nitro-IH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol

En opløsning af 2,0 g af forbindelsen fra Eksempel 13 og 3,7 g [bis(4-methoxyphenyl) ]methanamin i 10 ml 1,4-dioxan blev opvarmet til ca. 90°C i 65 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen, som var delvis krystalliseret, blev afkølet til 25°C og fortyndet med 30 ml 10 ethylacetat. Krystallerne blev frafiltreret og vasket tre gange med hver gang 10 ml ethylacetat. De samlede filtrater blev vasket med 60 ml 3%'s vandigt natriumchlorid indeholdende 2 ml iseddike og derefter med 50 ml mættet vandigt natriumhydrogencarbonat. Vaskevæskerne blev reekstraheret med 25 ml ethylacetat. De samlede ekstrakter blev 15 inddampet, hvorved man fik 4,6 g af en lysegul olie. Denne blev chromatograferet over 30 g SORBSIL® og elueret med diisopropylether og derefter ethylacetat, hvorved man fik 2,1 g uren titelforbindelse.

Denne blev genchromatograferet over 40 g SORBSIL® og elueret med diisopropylether-dichlormethan i forholdet 5:1, hvorved man fik den 20 rene titelforbindelse, som blev krystalliseret af diisopropylether og gav to udbytter, 1,23 g med smeltepunkt 139-140,5°C og 0,47 g med smeltepunkt 136-139°C.

b) (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-5-nitro-lH-[1,4]benzodioxino-[2,3-c]pyrrol-hydrochlorid 25 En opløsning af 1,12 g (±) - (trans)-2-[bis(4-methoxyphenyl)methyl] -2,3,3a,9a-tetrahydro-5-nitro-lH-[l,4]benzodioxino[2,3-c]pyrrol i 10 ml myresyre blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling med 0,5 ml 10M saltsyre, 1 ml vand og 5 ml chloroform i 70 minutter. Den rødbrune blanding blev afkølet og fordelt mellem 20 ml chloroform og 10 30 ml vand. Chloroformfasen blev reekstraheret med 10 ml vand, og de vandige opløsninger blev derefter vasket med 20 ml chloroform, sammenhældt og inddampet til ca. 2 ml, hvorved der dannedes krystaller.

DK 160824 B

21

Disse blev tritureret med 5 ml varmt propan-l-ol, afkølet til 20°C i 1 time og isoleret, hvorved man fik et første udbytte af titelforbindelsen på 0,58 g. Koncentrering af moderluden gav yderligere 0,03 g. Omkrystallisation af det første udbytte af let vandigt propan-l-ol 5 gav 0,54 g af en renere titelforbindelse, smeltepunkt ca. 280°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 25 (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-(phenylmethyl)-IH-[1,4]benzodi-oxino[2,3-c]pyrro1-5-carbonitril 10 a) (+)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis[(phenylmethoxy)methyl]-1,4-ben-zodioxin-5-carboxylsyre-benzenmethanamin (salt) (forbindelse A)

En blanding af 30 g methyl 2,3-dihydroxybenzoat, 58,1 g caesiumcarbo-nat og 106,3 g (R*,R*)-(±)-l>4-bis(phenylmethoxy)-2,3-butandiol-bis(4-methylbenzensulfonat) i 1400 ml acetonitril blev omrørt og 15 opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 5 dage, idet ca. 80 ml acetonitril blev fjernet i løbet af de første 2 timer for at fremkalde azeotrop tørring. Det faste stof blev filtreret fra den afkølede blanding, filtratet blev inddampet til tørhed, remanensen suspenderet i diethylether og vand tilsat. En mørk, klæbende remanens 20 blev kasseret og den vandige fase tilbageekstraheret med ether. De samlede etherfaser blev ekstraheret med kold 2M natriumhydroxidopløsning og saltvand og tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Den resulterende olie (65,3 g) blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 300 ml vand indeholdende 30 g kalium-25 hydroxid i 2 timer, afkølet og fortyndet med dichlormethan. Den organiske fase blev vasket med 2M saltsyreopløsning og 30% saltvand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til 61 g olie, som blev optaget i ca. 150 ml diethylether. Til denne omrørte opløsning blev sat 7,5 ml benzylamin, og efter køling natten over blev det udfældede 30 faste stof isoleret, vasket med ether og tørret, hvorved man fik titelforbindelsen i form af 38,2 g off-white fast stof.

DK 160824 B

22 NMR-Spektrum (dimethylsulfoxid -dg): τ (ppm) - 2,0-3,4 (21H, m, aromatisk og NH3+), 5,2-6,6 (12H, multipletter, benzyl ¢7¾. 2-H, 3-H og CHqO).

b) (±)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxin-5-5 carboxylsyre (forbindelse B)

En opløsning af 36,93 g af forbindelse A i 500 ml ether blev ekstraheret to gange med henholdsvis 400 ml og 100 ml 2M saltsyre, og de vandige faser blev tilbageekstraheret med 50 ml ether. De samlede etherfaser blev vasket med 30%'s natriumchloridopløsning og opløs-10 ningsmidlet fjernet, hvorved man fik 32 g af en olie, som blev optaget i 350 ml IMS. Denne opløsning blev hydrogeneret ved 45°C i nærværelse af 16 g 5%'s palladium/kul, indtil optagelsen var færdig. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og vasket med IMS, og filtratet blev inddampet til tørhed. Produktet blev krystalliseret af 15 ethylacetat, hvorved man fik titelforbindelsen i form af 14,5 g af et hvidt fast stof (2 udbytter), smeltepunkt 123-125°C.

c) (±)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-1,4-benzodioxin- 5 -carboxylsyre -anhydr id (forbindelse C) 34,8 ml triethylamin blev sat til en omrørt, afkølet opløsning af 20 17,04 g forbindelse B i 300 ml methylenchlorid. Ved en temperatur på mellem 0 og -5eC blev en opløsning af 13 ml methansulfonylchlorid i 50 ml methylenchlorid tilsat i løbet af ca. 5 minutter. Efter 1 time, da temperaturen var steget til omgivelsestemperatur, blev der tilsat vand, og faserne blev adskilt. Den organiske fase blev vasket to 25 gange med 2M saltsyreopløsning, og de vandige faser blev tilbageekstraheret med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat, omrørt med 1 g affarvende aktivkul og inddampet til tørhed, hvorved man fik titel-forbindelsen i form af 24,1 g hvidt skum.

30 NMR-Spektrum (CDCI3): r (ppm) » 2,40, 2,82 og 3,05 (3H, multipletter, aromatisk), 5,1-5,9 (6H, bred, 2-H, 3-H og CH2O), 6,92 og 6,96 (hver 3H, s, CH3SO3).

DK 160824 B

23 d) (±)-(Trans)-2,3-dihydro-2,3-bis[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-1,4-benzodioxin-5-carboxamid (forbindelse D)

En opløsning af 18,0 g forbindelse G i 150 ml ethylacetat blev omrørt ved stuetemperatur og 4,5 ml ammoniakopløsning (massefylde 0,88), 5 blev tilsat. Efter 10 minutters forløb blev 150 ml vand tilført og faserne adskilt. Den vandige fase blev tilbageekstraheret med ethylacetat, og de samlede organiske faser blev vasket med vandigt natri-umhydrogencarbonatopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en halvfast remanens. Krystallisation af ca. 50 ml ethylacetat 10 gav 7,12 g af titelforbindelsen i form af et tæt lysebrunt fast stof, smeltepunkt 144-146°C.

e) (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-(phenylmethyl)-IH-[1,4]benzo-dioxino[2,3-c]pyrrol-5-carboxamid (forbindelse E)

En opløsning af 6,76 g forbindelse D i 10 ml benzylamin blev opvarmet 15 til 120eC i 10 minutter. Den 85°C varme opløsning blev hældt ud i 300 ml omrørt destilleret vand ved stuetemperatur. Der udskiltes en olie, som størknede hurtigt. Efter 1 times kraftig omrøring blev det lysebrune partikelformede faste stof isoleret, vasket med vand og tørret, hvorved man fik 5,03 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 155-165°C.

20 f) (±)-(Trans)-2,3,3a,9a-tetrahydro-2-(phenylmethyl)-IH-[1,4]benzo-dioxino[2,3-c]pyrrol-5-carbonitril 1,24 g forbindelse E grundigt blandet med 0,6 g phosphorpentoxid blev opvarmet til 165°C. To portioner på hver 0,6 g phosphorpentoxid blev tilsat med 10 minutters mellemrum og blandet grundigt ind, medens 25 temperaturen blev holdt i området mellem 165 og 180°C. Ti minutter efter den sidste tilsætning blev den faste masse tritureret med en blanding af vandigt kaliumhydroxid og ethylacetat og omrørt grundigt, indtil der ikke længere var fast stof. Inddampning af den organiske fase gav en brun olie, som blev chromatograferet på 50 g silicagel.

30 Eluering med ethylacetat:petroleumsether (kogeinterval 60-80°C) i forholdet 1:1 gav 0,8 g olie, som størknede ved triturering med petroleumsether, kogeinterval 60-80°C. Produktet blev isoleret,

Claims

1. Benzodioxanderivat med den almene formel III R* Av/“vjC1’»0* I ^ III γ^Ο^ΓΐΗ,ΟΗ R* 10 hvor R^· betegner et halogenatom eller en gruppe valgt blandt ^-alkyl, ^-alkoxy, hydroxyl, cyano, nitro og -NR%.^, hvor og R^ hver for sig betegner hydrogen eller ^-alkyl; og

15 R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe som defineret for R^-, og enantiomerer deraf og blandinger af disse enantiomerer.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^- betegner fluor, og R^ betegner 20 hydrogen.