DK160867B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede aminobenzamider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede aminobenzamider Download PDFInfo
- Publication number
- DK160867B DK160867B DK016883A DK16883A DK160867B DK 160867 B DK160867 B DK 160867B DK 016883 A DK016883 A DK 016883A DK 16883 A DK16883 A DK 16883A DK 160867 B DK160867 B DK 160867B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- benzamide
- methylbenzyl
- compound
- dose
- Prior art date
Links
- -1 N-substituted aminobenzamides Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- LRMURALCBANCSV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LRMURALCBANCSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QHWDUJPWCGEBTH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-phenylbenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 QHWDUJPWCGEBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTMJAKAWNQAJKX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-hexylbenzamide Chemical compound CCCCCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 NTMJAKAWNQAJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- KBRHMOXICLSVTL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1N KBRHMOXICLSVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNBFXLWERBRCIT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(1-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZNBFXLWERBRCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYULNQTYVKBFDV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-benzyl-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 ZYULNQTYVKBFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWMQLNXGNSNUEO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-benzylbenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZWMQLNXGNSNUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 22
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 16
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 7
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 4
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLXMHAHQLCYFOI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-butylbenzamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 FLXMHAHQLCYFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESCVXWIWIQKP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-cyclohexylbenzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1CCCCC1 KAESCVXWIWIQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZGYRURAYYNRPY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XZGYRURAYYNRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPYYZUCLBHNSK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-(diethylamino)-2-methylphenyl]benzamide Chemical compound CC1=CC(N(CC)CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1N MMPYYZUCLBHNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVAEYULLAJMQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzylbenzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ANVAEYULLAJMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWXVDUACPKJCCN-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-diethoxyphenyl)methylamino]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 KWXVDUACPKJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZYXPKYOAAGEU-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-n-(1-phenylethyl)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTZYXPKYOAAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 101100123346 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) hh2a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- KHLWUFHLRKGDOY-UHFFFAOYSA-N aniline 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KHLWUFHLRKGDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067654 nerveside Proteins 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 160867 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substituerede aminobenzamider med den almene formel 5 <» hh2a-/ Rj.
hvori er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, 10 og R2 er en alkyl-, cycloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe med 1-8 C-atomer. Disse forbindelser er anvendelige som an-ti-epilepsimidler.
Ved behandlingen af epilepsi eller andre lidelser, der fremkalder kramper, har forskellige præparater såsom "Phe-15 nobarbital", "Phenytoin", "Mephenytoin" og "Carbamazapin" været anvendt til at forebygge anfald. Disse præparater har i-midlertid i de fleste tilfælde uønskede bivirkninger.
Der består derfor et behov for en ny type anti-kon-vulsiviske præparater, der har færre bivirkninger end dem, 20 der for øjeblikket anvendes.
Endvidere kendes fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 324.359 den anticonvulsivt virksomme forbindelse 2--amino-4'-(diethylamino)-2'-methyl-benzanilid.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der nu 25 fremstilles N-substituerede aminobenzamidforbindelser, der er i stand til at forebygge krampeanfald på grund af epilepsi, og disse forbindelser har en væsentlig stærkere an-ticonvulsiv virkning end den fra det ovennævnte svenske fremlæggelsesskrift kendte. De ved fremgangsmåden ifølge 30 opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes 1 phar-maceutiske præparater, der er anvendelige til behandling af epilepsi, og som indbefatter et N-substitueret aminobenz-amid som aktiv bestanddel.
Foretrukne forbindelser i sådanne præparater er: 35 1. 4-Amino-N-phenylbenzamid; [4-aminobenzanilid], 2. 4-Amino-N-cyclohexylbenzamid,
O
2
DK 160867 B
3. 4-Amino-N-n-pentylbenzamid; 4. 4.Amino-N-benzylbenzamid, 5. 4-Amino-N,N-(di-n-propy1)-benzaraid, 5 6. 4-Amino-N-(n-hexyl)-benzamid, 7. 4-Amino-N-(n-butyl)-benzamid, 8. 4-Amino-N-methy 1-N-benzyl-benzamid
CH
f.-C , 3 ^ tIH-CH-/ Q \ 3-Amino-N- (a-methylbenzyl)benzamid? [m-amino-N- (a--methylbenzyl)-benzamid, 10* 15 (oy~°c /—> \x/ ^H-CH-/p\ 20 2-Amino-N-(α-ethylbenzyl)-benzamid; [o-amino-N-(a-methylbenzyl)-benzamid], 11. 4-Amino-N-(a-methylbenzyl)-benzamid.
Af de ovenfor anførte forbindelser er forbindelsen 4-amino-N-(a-methylbenzyl)-benzamid den foretrukne.
25 Med de præparater, der i dag står til rådighed, kan der opnås fuldstændig bekæmpelse af epilepsi i ca. 60% af til-fældene. De her omhandlede aminobenzamider udgør en ny type forbindelser til behandling af epilepsi. 4-Amino-N-(a-methyl-benzyl)benzamid frembyder visse enestående fordele frem for 30 de for øjeblikket tilgængelige præparater. Ved dyreforsøg er dette aminobenzamid effektivt over for en lang række krampetyper. Dette aktivitetsspektrum er bredere end det, der gælder for de for øjeblikket til rådighed stående præparater. Desuden giver amidet en bred sikkerhedsmargin mellem den dosis, 35 der er nødvendig for at give anti-konvulsiviske virkninger, og den dosis, der giver eventuelle bivirkninger i centralnerve
O
3
DK 160867 B
systemet. Alle disse kendsgerninger viser, at aminobenzamiderne er i stand til at forbedre den nuværende medicinbehandling af epilepsi.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 5 ved, at et nitrobenzoylchlorid med den almene formel g>-COCl (II) N02 10 omsættes med en amin med den almene formel HN<^ (III) R1 15 hvori og R2 har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter nitrogruppen hydrogeneres til en aminogruppe.
Nedenstående reaktionsskema illustrerer fremstillingen af de her omhandlede benzamidforbindelser, idet der som eksempel er benyttet 4-amino-N-(a-methylbenzyl)-benzamid.
20
Reaktionsskema CH _ °K><+ h=n - Κ» ^3 * 25 1 2 ΊΗΡ-Η20 B “ 30
CH
E+OH \=/
35 - i H
O
DK 160867B
4
Det indledende trin (reaktion A) indebærer dannelse af amidbindingen, og den afsluttende reaktion B udgøres af omdannelsen af den aromatiske nitrogruppe til den ønskede ami-nogruppe.
5 Reaktion A:
En 1-liters trehalset kolbe udstyres med magnetisk omrører, tilbagesvalingskondensator med tørrerør, en trykudlignende tilsætningstragt og en varmekappe. 300 ml 20%'s vandigt kaliumcarbonat fyldes på kolben efterfulgt af 10 g (0,083 10 mol) d,/t-a-methylbenzylamin (nr. 2) i 200 ml tetrahydrofuran. Den fremkomne blanding omrøres, og der tildryppes en opløsning af 23,3 g (0,125 mol) 4-nitrobenzoylchlorid (nr. 1) i 100 ml tetrahydrofuran fra tilsætningstragten. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes reaktionsblandingen ved tilbagesvaling 15 i 12 timer, afkøles derefter og ekstraheres 3 gange med 100 ml--portioner chloroform. Chloroformekstrakterne forenes, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvilket giver den ønskede forbindelse 4-nitro-N-(a-methylbenzyll-benzamid (nr. 3). Omkrystallisation ud fra benzen giver den rensede forbindelse.
20 Reaktion. B;
En opløsning af 5 g (0,018 mol). 4-nitro-N-(a-methyl-benzyl)-benzamid (nr. 3) i 200 ml absolut ethanol fyldes på en Paar-hydrogeneringsflaske. Til denne opløsning tilsættes en prøve på 0,4 g af 5%'s palladium-på-trækul, og flasken anbrin-25 ges på et lavtryks-Paar-hydrogeneringsapparat. Blandingen rystes ved stuetemperatur i nærvær af hydrogen ved et tryk på 2 3,16 kg/cm i 2,5 timer. Katalysatoren fjernes derefter ved filtrering gennem "Celite", og ethanolen afdampes, hvilket giver den ønskede forbindelse 4-amino-N-(α-methylbénzyl)-benz-30 amid (nr. 4). Omkrystallisation ud fra benzen giver forbindelsen i ren form, smp. 155-157°C, IR-spektrum: 1650, 1625 cm
Det anti-konvulsiviske amid (4) indgives til mus og rotter som opløsning. Opløsningen fremstilles ved at opløse forbindelsen i 30%'s polyethylenglycol 400. Forbindelsen in-35 jiceres enten oralt eller intraperitonealt i?-en mængde på 0,01 ml pr. g legemsvægt i mus og på 0,04 ml/10 g legemsvægt i rotter.
O
5
DK 160867 B
Amidet er den eneste forbindelse, der er opløst i opløsningsmidlet polyethylenglycol 400, og derfor afhænger de anti-konvulsiviske virkninger ikke af et særligt forhold mellem komponenterne. At forbindelsen anvendes som opløsning 5 skyldes kun, at den derved lettere kan indgives til dyrene, og den aktivitet, der iagttages, skyldes ikke, at forbindelsen foreligger som opløsning. Dette kan yderligere påvises derved, at opløsningsmidlet alene (30%’s polyethylenglycol 400) anvendes om kontrol i disse forsøg (dvs. indgivelse af samme mæng-10 der opløsningsmiddel alene giver ingen anti-konvulsiviske virkninger) .
Påvisningen af den omhandlede forbindelses (4-amino--N-(a-methylbenzyl)-benzamid) antikonvulsiviske aktivitet sker på grundlag af resultater opnået i forsøg med mus og rotter.
15 Det anti-konvulsiviske amid sammenlignes med fire prototyper anti-epilepsimidler ("Phenobarbital", "Phenytoin", "Mepheny-toin" og "Carbamazepin). Profilet for hvert stof anti-konvulsiviske aktivitet fastlægges ved hjælp af frem prøver: en elektrisk og fire kemiske. Den elektriske prøve, der anvendes, er 20 et forsøg af typen maksimalt elektrochok-anfald (MES). De fire kemiske prøver omfatter en subcutan "Metrazol"-anfaldstær-skel-prøve (sc Met), subcutan "Biculline"~anfaldstærskelprøve (sc Bie) , subcutan "Picrotoxin,'-anfaldstærskelprøve (sc Pie) og subcutan stryknin-anfaldsprøve (sc Strych). Disse prøver 25 foregår ved, at den anti-konvulsiviske forbindelse eller præparat indgives til dyrene, hvorefter de får tilført en konvul-sivisk mængde elektrisk energi eller et kemisk konvulsivisk middel, og prøveforbindelsens evne til at forhindre fremkaldelse af kramper måles.
30 Til bestemmelse af anti-konvulsivisk styrke og tok sicitet prøves grupper på mindst 8 mus med forskellige doser af præparatet, indtil der er fastslået mindst fire punkter mellem grænserne for 100%'s beskyttelse eller toksicitet og 0%'s beskyttelse eller toksicitet. Den dosis præparat, der er nød-35 vendig for at give det ønskede slutpunkt hos 50% af dyrene (ED50), 95%'s konfidensinterval, regressionsliniens hældning og hældningens fejlvisning beregnes derefter.
DK 160867B
0 6
De aktivitetsdata, hvormed forbindelse 4 sammenlignes med de fire prototyper af antikonvulsiviske præparater, er anført i nedenstående tabeller. Disse data fås ved forsøg gennemført af Anticonvulsant Drug Development Program, Epilep-5 sy Branch, Neurological Disorders Program, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke. De anvendte prøver er beskrevet af J.F-. Reinhard og J.F. Reinhard, Jr., "Experimental Evaluation of Anticonvulsants," i Anticonvulsant, J.A. Vida, udg., Academic Press, New York, New York, 10 1977.
Til bedre forståelse af den terminologi, der anvendes i tabellerne, vil udtrykkene blive defineret nedenfor. Udtryk anvendt i tabellerne: (a) MES = maksimal elektrochokanfaldsprøve. Denne prø- 15 ve måler prøvepræparatets evne til at fjerne den to niske ekstensorkomponent i bagbenet ved maksimale anfald fremkaldt af en elektrisk strøm på 50 milli-ampere, som dyrene udsættes for i 0,2 sekund.
(b) scMet = subcutan "Metrazol"-anfaldstærskelprøve.
20 Prøven måler prøvepræparatets evne til at yde fuld stændig beskyttelse mod en subcutant indgivet kram-pefremkaldende dosis af "Metrazol", der er et meget kraftigt stimuleringsmiddel for centralnervesystemet, og som i tilstrækkeligt store doser fremkalder kram-25 per.
(c) scBic = subcutan "Bicullin"-anfaldstærskelprøve. Forklaring den samme som under (b).
(d) scPic = subcutan "Picrotoxin"-anfaldstærskelprøve. Forklaring den samme som under (b).
30 (e) scStrych = subcutan strykninanfaldsmønsterprøve.
Prøven måler prøvepræparatets evne til at fjerne alle toksiske komponenter i anfald fremkaldt ved hjælp af subcutan injektion af en krampefremkaldende dosis stryknin.
35 (f) ED50 = dosis, der er effektiv hos 50% af forsøgsdy rene (effektiv middeldosis). Den dosis af præparatet i mg/kg af dyrets vægt, der er nødvendig for at
O
7
DK 160867 B
opnå en pharmakologisk virkning hos 50% af dyrene i en gruppe.
(g) TD50 = Toksisk dosis hos 50% af forsøgsdyrene.
Den dosis, der er nødvendig for at fremkalde tok- 5 siske bivirkninger hos 50% af de afprøvede dyr.
Prøven, der angiver toksiske virkninger, omtales som "toksicitetsprøve med roterende stang". Prøven viser et dyrs manglende evne til at holde balancen på en roterende stang. Ikke-behandlede eller normale 10 dyr kan let holde balancen under denne prøve.
(h) HD50 = Hypnotisk dosis hos 50% af forsøgsdyrene. Hypnose defineres som manglende opretningsrefleks: når dyret anbringes på ryggen, er det ude af stand til at komme op at stå på fødderne.
15 (g) LD50 - Dødelig dosis hos 50% af forsøgsdyrene. Den dosis, der er påkrævet til at dræbe 50% af dyrene.
(j) PI-Protektivt indeks, defineret som forholdet mellem TD50 og ED50 (TD50/ED50). PI er et mål for præparatets sikkerhed. En høj PI-værdi viser, at der 20 er en større sikkerhedsmargin mellem den effektive dosis til opnåelse af den pharmakologiske virkning og den toksiske dosis, der giver bivirkninger. En forbindelse med et højt PI er et sikrere præparat at anvende.
25 (k) 95% konfidensinterval - Dette er et statistisk ud tryk, der siger, at hvis en bestemt prøve gentages et vist antal gange, vil resultatet i 95% af tilfæl-dene ligge inden for de grænser, der er defineret som 95% konfidensintervallet.
30 Eksempel: I tabel I er ED50 for 4-amino-N-(a-methyl- benzyl)-benzamid ved MES-prøven anført som 18,02 m<j/kg· Hvis denne prøve gentages 100 gange, ville det ED50, som blev påvist, falde i intervallet fra 13,41 til 21,43 mg/kg i 95% af gangene. 95% konfi-35 densintervallet repræsenterer så et dosisinterval.
(1) Regressionsliniens hældning. Denne repræsenterer forandringsgraden med hensyn til reaktion (virkning) på ændring af dosis. Jo højrer hældningens numeriske
O
8
DK 160867 B
værdi er, desto højere er ændringsgraden med hensyn til reaktion.
Tabel I
5 Profil for den anti-konvulsiviske aktivitet for intraperitonealt indgivet 4-amino-N-(g-methylbenzyl)-benzamid og nogle prototypiske anti-epileptiske præparater hos mus Prøve-) Rot.
tid stang ED50 (mg/kgj og PI
10 Forbindelse__timer__(mq/kg) MES__sc Met 10,48* [4,09*1 4-Amino-N-(α-me- 1, 170,78 18,02 41,72 thylbenzyl)benz- 1/3, (153,82-189,96) (13,41-21,43) (38,83-46,00) amid 1/2 [15,32] [6,02] [13,67] 15 1/2, 13,17 1δ,2^ "Phenobarbital" 1, 69,01 21,78 13,17 1 (62,84-72,89) (14,99-25,52) (5,87-15,93) [24,67] [14,98] [5,93] 6,89 <33, 2 2 20 "Phenytoin" 2, 65,46 9,50 ingen beskyt- 2 (52,49-72,11) (8,13-10,44) telse op til [15,23] [13,67] 300 12,54 15,05 25 "Mephenytoin" 1/4, 153,82 60,50 30,45 1/3, (132,86-178,73) (49,45-70,25) (19,67-39,47 1/2 . [9,22] . [8,01] [4,76] 18.12 [<0,72 "Carbamazepin" 1/4, 71,56 8,81 ingen beskyt- 30 1/4 (45,91-134,79) (5,45-14,09) telse op til [4,77] [3,62] 100 () .95% konf idens interval [] Regressionsliniehældning is Beskytteis es indeks (P.I) = TD50/ED50.
0 9
DK 160867 B
Som det fremgår af ovennævnte tabel, har 4-amino-N--(a-methylbenzyl)-benzamid et ED50 på 18,02 mg/kg målt på maksimale elektrochokanfald efter intraperitoneal (ip) indgivelse på mus og et ED50 på 41,72 mg/kg ved SC-"Metrozole".
5 Forbindelsen udviser et lignende aktivitetsniveau ved disse prøver på rotter. Toksiciteten målt på roterende stang for forbindelsen målt efter ip-indgivelse hos mus er TD50 = 170,78 mg/kg. Dette giver et beskyttelsesindeks (PI = TD50/ED50) på 9,48 for ip-indgivelse hos mus. Dette PI er 10 højere end for de fire standardpræparater, der almindeligvis anvendes til anti-krampe-terapi: "Phenobarbital, PI = 3,17, "Phenytoin", PI = 6,89, "Mephenytoin, PI = 2,54, og "Carba-mazpein, PI = 8,12.
15 20 25 30 35
10 DK 160867 B
*—' —.
— CM CM
m ^ CO ^ 10
0 O <31 -.V
ft4 " r- to to io cm r-~ oo
-H _____ CTt I—· ^J· I—1 IO iH i—i O CM LO
Jj « w, LO 'tf LO ffl Is T "tf I H ι> i en
η “ Γ' I CO rH I CM » O -tf » LO
P) O O »CO - »CO » IO CD » IO 1/)
0 LO LO \ H O O CO N O co »CO CO » rH
H Q Q O) vo 'CM rH »CO H "tf 1—’ CM H — H Η <tf o «5cm σι rH cm
St* 2* ld _________.xx_______—»------ -H ~ L ©. i · 4J · $ d Ϊ a 4 a · S S 4 8^sias&g° a SB aBta,,o>ne 4i13.p5..rts w 10 -H g · 13 <3 -P P 0 0 4-5 & 44 ft 0 44 0
.. 4-> >-4JøwS 4-1 · » 0 01 Λ 0 -P
ø _, +} S G S ft4 P ø 6¾¾ ^4->ω^ bi' *h g H s 3 s « - i s a 1 ! .Γ,Ί3Ιδ8Ηΐ®“’ S o g e ^ i »3 s .i, -Isan J i s ^ 4J LO G»01rH*44>t4JiGCM'rtHfi*44*0l£GrHØb.
o Q- · >1 -H ω ø b *h g s Q ΰ Μ o, q λ o 14 n E-CiO 01 »rH Ρ_ΗΠ3 ·ιϋβΛ·.ρ,2·ιΗζη,ϊ4ϋ} 0 •P ^ b i dl i) 'tu -P b-PØØ-pO -H.g p *' ^ S?' +} ® a -P ^jw5iø\roii4m'b-H>)o-H4-) ft ό g b Q p ® ® 's s ft S 0 οι ε P P -h ft · „, >1 g ,· S Μ ra æ ro oi *o ω -μ & " R4 "ri -p & p 0 ω pø Si & P _ _j S, :;,'Ofto),Goi4Jloob,,',‘Hbijpb
Ti 00 N -0 -2 0 01 ro ro 44 44 co 44 p oi d b O
tn ^0,yp-rliHøft4JGØ øcNQ4-|Q-r-lgøbiy O •—.GroPoidPoiøro'b'b'-'gdg oiropqodco g -,— 0 - I r—i · tji · I (Λ
tr · I TJ (D 4-) tTi U * ti X X
0 P* ,¾ 0 ft ,14 lu ø O 01 TS ti 01
* ro G d W 0 CQ 44,¾¾ H-H
<ri . H ,. _ ,G 3 . Q (D 01 · ΜΗ 01 -r4 ΓΠ Ή b , g 01 ' β Η1—I ® (!) rH 1 2 0 d · δ -P 44 ft ft m * m p o ft
§ I Mn aåil S n I C " S
S3, S lsli»® § a S δ I I S
in d cl ft · G ‘H OP ft -p 4-* ro p ό χ S 2 d > S S +J · cr M1 O ® ft οι ft d co Q Λ· £ ΪΗ ft C CM 'P ft "9 O ® len o , · o o -P · ft » ø c
Hr-.o -P lo ft ø ro » 0 44 · ^ O G G Øft -P
:%*u 5e^11 j 1 &*»s *::» ø g ø ixR.UKJ« tf c £ 8 -8 ® δ % % Ϊ S«!ai ίί^?ΐ ! 3 8 M -S g1 $ bh r ffl 5 rr r κίη »& £ g 5 ^ tf ϋ tf * ti fi s ^ * ΰ > I g g 1j S 44 I ‘ ? 5 ^ si 5 tf. δ g « 1 tf f oj g S tf g & o å 3 » b § ^ · ^ S-H^P-r!93P>* g m ft o <n -p s rtj b ft -P ,G ε oi Q ø p -- cm > c m ft -h o · S g b · ft 'tf-pro.pdni.ftft ^ a I o & +i L· (O a a d ft H >i H 44 Η -H 0 *ft · f w 01 01 01 01 Η Ό *—· (o -P -P (¾ (D |> G · i) » i i · g tf tf w 44 § r $ 1 I s i .a g. g g, «ϊ .s» I g -ft -P 01 -H 01 <0 0 01 ft <tf (tf cd ,14 » ft 0 4J -H 44 b nojn^oøoip B*440ioig gco'3b-p>p3(U ø o ·<η ro
π S 0 O p. ft g H -H-POl-P
O ^*C ·Ηίϋ m t η. ,ν rn ” li Oj g h^ss sr a s’ss S Η!.ίΐΠ!ί« r i δΐ .
•H S.&'Pi^w.'Pjfe* bO-H> o S bl ,¾ 0) > Si H § ,¾ 4J 44 o γλ »G p o ·οι b ε p
Jft jH ^4 0) P ft4 G b S 05¾¾ o-poi, oiob 4J 01 cd ·η O H d -H 4J · -H -rj 0 OØ 44 44 '-ΛΡω>44-ΡΛ o b y 4) O —- ©. d 0 «4< G iii 'ϋ 0 O 0 G -ri = g g g 0 ε . -η p -d 1 Λ I d Id 44 øGgan^sN y ii iprHØII^ShØ ΛΉ ^SØG'Hi'S-PNÆ Pi d
^ rM
DK 160867 B
in o i—i k s m i—i cn i—i ^ σι co H m an J4 tn ooHo vocmoo o o ri ·* I · » I » in in \ oo cn ^ σ> -tf in g g g1 s “.d r-d in h h oa *· I ft I · m -η Φ
Φ -ft M <U t/3 <D
H H H S' ^ 'g, ® s ϊ ° 1 ? i •g S *! S g s ® i g s i * -° :
CNJ (D Ή i—1 d) M
0) U Μ -H *d -H · π H" ns o ·3 g » +j « s s
in in og d φ d ft -H
g i i “S N i ^
Eh-HH+J Q ft Φ ”3·
•xj -p φ Φ P Q Φ OJ
^ Έη Jj ? Φ I ^ I ft &1H ” G) ft tn +> m — ε^ωδδοιΰΦ • φ S <d s _ m en οβ-Η&ιω&ι-ΡΦ δ s .2 ^ s S.! S 5 o --'.pHHtflGlftrCi m ............... .______.... ...... . ...
η ό Φ · L
H il ft ω Ή l·} ro Φ
rH φ Φ -ft S W -P
Φ & £ m ·3 * H
'S - S -P G Φ +j 61 i & 01 S -S S 1 ,¾ · - φ +i υ ΟΦ0φδΦ·ΗΦ . 8| * d .8SSjs
N * g S & g I I
ly +j CO S &> Φ Q
m rd o , -y *:S« 8 ! i s a i c I 41 .
H ti p 5> ft ''f H
^ ft O ω οα ό ” &> En ft U Z, i O Qj lp -ft y I y φ jj s § « s 8
g w S1 'S
» nr ?
Ep jj i> · Η ro Μ Φ Φ ft — Φ H ri Φ Φ
Cn -P g to ui > Ξ
< Ά . f -s! f 3J
B1 - S β ·8 & -*
• 19 P -ft S OJ
m -p v ft ro ID P G -P Φ -P °Φ w ro ft w P ω Oj ,--------------------- i
t>i -H
ft p s ft Φ G Φ G Φ * i—I ? rd ·Η Pa μ -η Φ S o Μ S3 Φ G s +J ·Κ
12 _ DK 160867 B
t CO S H
VO H p' l£> «· i—. V , . fcr-l
<D ->K tn Γ" co o p-oo cm o p· H
X o o Μ σ> in o m ^ oo n m σι p- o h tn ld LO \ - *· *· oo *- - H ** *· p- *· oQfrl iniP- p~ i o cm i m oo i o
M Sne O P* i—I VDID1—1 P' 04 1—1 CM P- H
•P tu M S ^ CO ^ m H HH co P~ ft! - *> ' ' Q) CO 'Φ in H Cg o H in □ co m H in Π Swi> ^ _______«- _ ft ‘ p •H i -H li ti . S - I ^ S -η ti » 8 i s f § i .?ί?»!ΙΪ« | 8· ti 3 S 1 10 ® stilllalN I a d g i β» g, v , Å & i w ,· I -P · td m (3 η tn m ptotnintDPgin'P · p Ætnc •η & -s ^ i *5 u § u g i ti -s q s f I .
δ g B S ; I I å i 1 3 g1 SS I 1 3 53 . &
jj ' O £? -fe} tn ω P >ΰ E -P P P (D P E
n ΓΧ ζή O) · Η P SO 'ti*ft»ft<D<HPfl|-H
4J - p λ h p q o μ ή cm do o sh 0 Η > P -g d · P Λ Hd S <D -P -P -ti1 P «ο ·Η «ΐίΐΐο iJJ^OilOQitllO O] ft X f? Ή k* ooflftiw+JHtnnJ h p cm - * λ ,¾ > * & ΗΦ,χ,αΛ^ωαι
•m , g £ " >i H (D \ 13 ιδ σ · 4J
® ^ Φ Pqro(l)C0cni-P&'<l)-P'*H -pop H s ,· Φ h +> ra SLHdS-P t n O *> m <ϋ tn p -p -p o · t n b* d Ό - ·η q m ω n 000Htd‘-C(DHtuEoCU SM^rX T3 c H-PO’b'dfttnrO Ροοροο,οΐυ-ΡΗ C · * coQHO)a}SQG-POCMftH.PHHj5(d ft '^StntoÆrSStcofi'-'tn-pftXiop'Om 0 H ~ ~ » --------------
<D - P
~ 2 a § s . ® i ή •ί I i si s 5 "2
HiOtn ^ftoo 4J ε h
Sn3 tn (0 t n G pq -3* tn H tn ti s S § ti S > . N 2 8 ti . ΰ o o x m ti S +Ϊ >ati HI O -t-'ooS-PQip G 5U ^ HWÆ æ q 18 ή ^ S ® .9«3p . d ^ B φ ^ ii S, φ -PSH^ ® & s o μ s“ti & 2 as S s ti $ ti g1 ^ H lQ P ii — <U Pd§ .¾ c! ^
HG .0 tn^OO tn ft 8 P
>ift|-p A4 ω H (D
S ! 4J I ti 8 ti g l? S ti ti 1 « a ti · -S s b . ti ® f g g * « & X ?.,* Ϊ s 0 Γ2 &1 $ P η ω <d tn
w —' O S H >0 w G P H
q w d S «w i <ΰ § i > tt) o to +J " 0 -Q.
I in , fO Η Η -P p x ^g·! 3 ® g * o xoSs «p-ρε Z H s·« s a & s 2 il· s Ml- o Al S p 'B^ 'p •H ! -O P < V % * g
* 8 i o i g* φ > *3 I
s S s gi 3 oH 41
d HAtifi P- > -Η o H
R tn fi co ^ λ t n g cm
ø ---------------------------------------------- 0(tJ
o i .ft β u g i i p o) s j« g - q S « H > ft= jj -p ag Ή-d d <SOS =S-§ 3 & ft ^ = N «
O
13
DK 160867 B
Tabel III
Oralt Indgivet 4-amino-N-(α-methylbenzyl)-benzamids og nogle prototypiske antiepileptiske præparaters anti-konvulsiviske aktivitetsprofil hos mus 5 Prøve+ Rot.
tid stang ED50 (mg/kg) og PI_
Forbindelse timer (mg/kg)__MES _ sc Met 4-Amino-N-(a- 2, 271,21 47,66 l5,69*Maks. 25%£θΥ90* methylbenz- 1/2, (239,67-301,27) (45,11-50,13) beskyttelse v.
10 yl)-benzamid 1/2 [9,09] [24,79] 100 og ingen beskyttelse v.
_______300 "Phenobarbi- 2, 96,78 20 ,09 U,8J 12,59 [7,69! tal" 2, (79,88-115,00) (14,78-31,58) (7,99-19,07) 15__2 [8,51]__[5,20] [3,84]__ "Pheny- 2, 86,71 9,04 9,59 Ingen be-<3) ,20 toin" 2 (80,39-96,09) (7,39-10,62) skyttelse op ___[13,01]__[6,28] 300 "Mephe- 4, 353,93 65,87 |ΰ,37 36.,31 .9,75 20 nytoin" 2, (291,31-412,36) (63,80-68,25) (25,79-48,25) _ 1/2 [6,58]__[28,81] [3,60]_ "Carbama- 1/2, 217,21 15,44 14,08148,07 [4,52] zepin" 1/2, (131,49-270,11) (12,44-17,31) (40,75-57,35) ___2 [3,47] [9,07] 1 [5,50]_ 25 () 95% konf idens interval [] regressionsliniehældning * Beskyttelsesindeks (P.I.) = TD50/ED50 30 35
14 DK 160867B
0 I
Tabel IV
Intraperitonealt indgivet 4-amino-N-(g-methylbenzyl)-benzamids i og nogle prototypiske anti-epileptiske præparaters anti-konvul- j i siviske aktivitet målt som evne til at forhindre kemisk frem- j 5 kaldte anfald hos mus
Prøve- Pot.stang
Forbin- tid TD50 _ED50 (mg/kg) og PI__ delse timer (mg/kg)_sc Met Bicuculline Picrotoxin Stryknin 4-Amino- 1/2, |4,09*tø,37* 0,89* <0,85*1 10 N(a-ne- 1/2, 170,78 41,72 39,07 191,23 Maks. be- thyIbenz-1/2 (153,82- (38,85-' (20,27- _(84,48- skyttelse yl)benz- 189,96) 46,00) 61,57) (724,71) 37,5% v.
amid [15,32] [13,67] [2,38] [1,73] 170, 25% _____ v. 200 15 "Hie- 1/2, 15*24 j |l,83 12,51 10,72 ndbar^- 1 69,01 13,17 37,72 27,51 95,30 bital" (62,84- (5,87- (26,49- (20,88- (91,31- 72,89) 15,93) 47,39) 34,82) 99,52) j __ [24,67]_[5,93] [4,07] [4,79 [18,51] 20 "Phe- 2, ko ,22 |<0,65 |>0,65 ny- 2 65,46 Ingen beskyt- Ingen be- Ingen be- Maks, be- toin" (52,49- telse indtil skyttelse skyttelse skyttelse 72,11) 300 indtil 100 indtil 100 50% v.
_[15,23]_ 55-100 25 "Mephe- 1/4, ' 5,05_ 1,24 1,52 ny- 1/2 153,82 130-,=45 124,14 100,96 Maks. be- toin" (132,86- (19,67- (84,10- (79,34- skyttelse 178,73) 39,47) 188,49) 122,92) 50% v. 70- _[9,22]_[4,76] [1,99] [7,43] 150 30 "Carba- 1/4, 1-^0,721 |<Γ0,72 11,92 0,91 maze- 1/4 71,56 100 mgAg 37,20 78,83 pin" (45,91- Ingen beskyt- 1/2 be- (25,32- (39,39- (134,79) telse indtil skyttet 39/69) 132,03) _[4,77]_™_[3,86] [2,85] | 35 () Konfidensniveauer, 95% [] Itegres siens liniehældning i| * Beskyttelses indeks (P.I.) = TD50/ED50 i •
O
15 DK 160867 B
Tabel V
Oralt indgivet 4-amino-N-(a-methylbenzyl)-benzamids og nogle prototypiske anti-epileptiske præparaters anti-konvulsiviske aktivitetsprofil hos mus 5 Prøve- Rot.
tid ED50 (mg/kg) og PI_
Forbindelse timer_(mq/kg)_MES _s c Met_ 4-Amino-N- 2, 170,0 8 16,11 [l0,56* Maks. beskyt- (a-methyl- 1, (129,74-205,75) (15,08-17,46) telse 50% v. 300 10 benzyl)- 1 [5,66] [19,24] 1 af 8 dyr gent.
benzamid__ kloniske anfald "Pheno- 1/2, 61,09 9,14 6,68 11,55 5,29 barbital" 5, (43,72-95,85) (7,58-11,86) (7,74-15,00) _5_[3,00]_[4,12]_[4,08]_ 15 "Pheny- 1/2, 29,82 |>100| Ingen beskyt- toin" 4 >>3000 (21,92-38,91) telse indtil ___[2,82] _800 "Mephe- 4, 85,73 18,10 U f 74} 21,65 [3,96 nytoin" 2, (69,88-93,76) (14,02-24,91) (17,99-25,77) 20 _4_[13,47]_[3,60] [8,43]_ "Carba- 2, 813,06 8,50 [95,65 mazepin" 1 (488,76-1233,87) (3,39-10,53) Variabel _[6,06]_[4,50]_ () Konfidensniveauer, 95% 25 [] Regressionsliniehældning * Beskyttelsesindeks (P.I.)= TD50/ED50 ** Efter intraperitoneal indgivelse er 8 ud af 8 beskyttet ved 150 mg/kg ved sc Met-prøve og 6 af 8 toksiske; ved 75 mg/kg er 4 af 8 beskyttet ved sc Met-prøve og 2 af 8 toksiske.
30 35 16 —,
5 s , , ^pKs160867B
i CD ^ i di Ln i 0) o o| „*· β Φ in · q\ i—i 5) ni ni φ tn t'' —- $ r— 1 -Η ,0 Η > O σι H ,£) H cq ·—1 (O H m P β <D co i in Φ · o Φ · o oo [ oo -Ρ ,¾ · -p o\° * Η ^ · +J 1> o *4Jj>Ln «.«Ti*, a >1 in -P m m n λ m +i η ιη -p η oo ^ cm O) P M * m . p ,y >, « M >i o\° r- ^ *-· H -P <d ,k Γ"· cjn —11 id- ,¾ o ni i o co H w Sun w g in m S in m — o a in Φ________— p 1 HT-l 1 ° w •P tK _ __ -P O _ __ \ -P cTi h] m >i ro cm| cm cm —v β G co m ?} - \o Μ in ^ σι qj o (¾ ·Ρ k £j l~ *· CQ H “ S“ '-i ^ r-i m X _P nrtnNH"(j>o (DP hiokJooho^ioq Φ 0 CM cm t*» in > \/l Λ -P Cl ri -- CM LO oo Eh Μ -P » Γ-» *» *-co*· *!“ ‘•I*·
tn 0 Η l Η Γ" I H β Φ ost-· h cm Cl II
•P Ρ σι S2 ^1 cm S? 1—' φ tn o co ^ 1 a u Η Ί °° tn P Hov in — tO Η ^ O β Φ r— CM*
-P 3 H 00 CM H-P — -- H
O g ___^--~---------.
-P I > (P
o tn i o +)--- P O - -P o ^ >1 o\o a Λ -tø --. _ r-v _ >i co __ σι M in tn
r- t^ col σ\ Πη| Λ! p< tn - o X
Φ Η h ti m oo cotnH cm S' n) cm co φ H-P pH - .i—i - t— 1—1 *· 0) -P - co1—· Λ to Η t5
CnMP HP,r-iD00HCM^t-Q,Q-P HP'HCTi i ti 0 0 Οι Η o i co r— i o -J/.1 η i σι · φ o -p ti P 03 - h - - 2 "K SO ‘9 - a in in tn a O o cm r- S. ^ o) tn pi d h ,¾ h tu
Oitn — 3 co 0 ^1 co to 1—1 tn h cm 1 cd φ tn
O-Ptno cm cm 3 <U HcoS-P H
Ο λ: -P --- ---Η-p tD
® 4J \ B _ _______________________ -p -P > g ΙΟ I O >1 S -P w -K ____, —. __ -P o _ ^ _ -P o r)4 <d -Ρ · σ> p< co cm lp co in r- cm >ι h tn νλ!ο o o cm o cm ^ oP*r-^i Φ cmm - o - * - in H - - in η λ
-Φ Q P io · tn flj p Q) -P _ja S —· ,o Φ -P
Λ Φ H-P cM«^r- o i co \/ Λ-P ιη ι ιο \/ £) -Ρ ΊΗ — λ; Φ r- i ιο Η r- σ η γ- γ- -ϊ- Η Η tn S -Η -03 β φ -ο ρ «υ >>--Ρ Η ” co co .J' ιη φ 10 ο S- ρ< (Dtn tn tM> Ο If co Η H d ·—11 PH co Sj —11 pH β Ηβ-ρ tn co1-1 βΦ -—· ti Φ *p φφΐη — H-P Η-Ρβ λ λ η --- «ο μ κ ί ίγ~ ^ cm ^ m σ m
S ρ ^ co -^ ιη -sf —— cm - ο S
,ββ °ο ^ r— ..σι w si* . cm -ΡΟ "3* - I—ι Η in I—I 03 Ο Γ-. m Ο 1—1 Η ·<# I— φ ΦΛ! - Ν Ν - CO CM 00 . ο η co · ο t^- Η * Η Η CM ·Ρ g-P oio7ocoh,i(!iii)tnJ,i!)CMin,Lococo.Lco3 1 -Ρ co - - Λ '- - σ--- η '- - $ -- *3 - ·ρ ε3β Η θούριο η^ρ1 σ·.Γ0 ο >. οο co . co η — π3 - Η*··—1 cm ρ* Η con ιο σι *—1 in·—‘tn I ΓΟ ιΗ «—« ι—ι ri S tn d ^ ^ ο I Ρ ·ρ ο φ ιη β -Ρ - ιη g ρ S' ^ ro la σι Ι—’ * 1 1 . οο·—· ρι ι-ι Φ Ρ1 ίο —« 00 00 CM Η CM Ρ-· IOCMCO CM Η CM ΙΟ Ρ) Ρ Ρ Ρ·ΡΡ Ρ η (Ο Ο Ρ ΙΟ P'rT'CM ΙΟ Η Ο) m ρ > +ι & ·Ρ ίο ,¾ ·. J, * - JL ‘•Λ- -,1 *· - I, · ι—ι Φ 0Φιη\ ο S m σ, οο ρ1 mSm roderi Η d ρ· > Φ «4JP Ρ η"η ΙΟ cm ιοκΗ ιη ” -Η ϋ ιηΒ g Η co 1—1 cm1—1 cm·—· Η cm in *· ρ tn ^ in id m co <3·,_ι ιφ___d____d______*^L_______d___________^ φ -ΡφΡ^«· ·. m > ti ® CM CM CM *- p* CM pi pi φ -P ©. -P g Η \ \ \ Η H CM CM \ \ \ \ +1 HP-P-PHHH HH HH β
cd eu -P H
φ I------------tn β« β 0 Φ ^ s φ -P tn ι ι ι I β Ti p h is β cg p -ρ ·η Ρ Φ ι Φ β cd o i ip Φ ^ΟΛΦΛ +j >1 I β a ββΗΛ0= >1 β ns ο
Is G v s as Ρ Λ£,β^-.π3φΐβ Φ φ = -P Ptfl-PH-PÆ-P i! a3 133 o\° β O ι Φ >i S fn -p cu Φ·Ρ P-P tn H HpigNSrX! e SO nJa cn = -P U Φ
= N
17 DK 160867 B
m P .____
μ -Η H
£ oo £-- d) -- g · O cn -P o co
P 4JM-|rHCN -P O O
cd ^ d ^ S co - ^ a g Ό tn o S , _roJ C:
ST 1 ri · rH - O 01 H t'' H
g oi+jcd - ai-H *· φ
b o ^ η ιμ mi—in .—i,Q
A P o S q oo h oo Λ m cm ro 13
d) · o t n cd mi o q A co I ^ -H
cd +> o) m >· <if ' So σι *· P
S 4J .Y PS ΗΓ^'ί !ji .-10)00 3 m Q JS * _!>Π ^ C S CM - ' !> 5 WS>O01 Γ-> H01 C"*
Ή H
-P . ________:=:---—- o,--—1----
(I) O tiP I
g m — m <D i — ^ '"’QtncNm -pH m lo
•ri Η B ^ O - r^. -- % -ri - CM-- CO
6 i I j ° s s °- s f ^ s ,® s i 8 L S g1 . t"~ Η'-.ο’χιΒ'οΟΛηΤο^'γ'ΙΟ .^ •P β m X >--C!) I sp *\ / o· - ro σι co- o m m \ -P o oi <i) o m σι oo V £ s m - r"~ * r·" * o C }j rn □ ?j o · * Cft ** q) tø VD *· Γ0 CO *· Lf) ΙΠ « ® a'.rti a .o 2 s* ·3 n s “ * s “ g • ·$ > t “ H ^ “ “ »
O 73 I
m u___g______-7 o, tn * co co η h co h & x ΊΚ 'S* - 00 —~ σι - o —— m · ?) O \o v 00 » o *· ^ - m *· ft -P m r—r »o Hr-iO 00 1—1 r·* 'a*.—.Co o > ·.
001 p * Η η σ •‘•^hcmHcmcocm k o cm o » o h o jjr-j aoHit^vorPiHAooioo'j>r-+icommimc/)
n & +) H - 00 -- * 00 *. cm *> - cm *> σι r· σ - Y
H ^ 4J--voo-tf1 σ m ^ cn σι cm oo o ro 0000¾1¾
h h 1—1 ^ cm * —1 cm*1—1 1—I * 1—1 * 1—'O
Ad) K m —* r- H -a* ro c O H ' cm Ή w ’in
® & ----------------~.......... .....................................- S
~ _ _ __ ^ — _ —. Λ Ά 0 ·Η η \ σι mcMOoaicMr'-mcgH s
H q m w W co H 00 in m 10 ro cm cf co -P
μ. nl& ·» »> *. ·. * * *> *· * » 4J
n.>t,ljC/3 — m o 1—H<—·σι Q <—' m 00 <—? ^ c·; r-1 κ) ? b Μ - co m σ- cn co o m’Hco t^coH η 'Φ h Λί OAg m coir' O I CM O I CM 00 1 00 'vFIOtn H CO 3 s,-)*. *00 “ * (Τι * * O * * * φ niTd+j s o σι n cd rnoooo m^^^
Xi-HCD 'd’^CM cm ^-1—1 ^ ^ co * cn H ·' ^ ΰ S m m -* ^ ro cm ·Κ
tuB-P h w CD H
μ ro ·η —^ n >-------------------Φ S T3 m ® 5 Λ X ^ S ί5 n -g 1 cd lo * co i ' ' O i— m 1—1 ro 1—. CM ro H G) o M co cm co σ σ o ro σι Γ' cor-tn-,χ* j^Min ω o i co 010 o f" i ^ 0,‘S^
„ „ Q 4J v s ·· CM *1 O - 00 ' " CO O -H
5 ot^m nHh-ro o mooco γογ^ *·β
μ"Π Q r^s.—I 10*1—> CO 00 * 1—I r—I *· CO -H
<D *> (30 K ^ΐσ ro λ σ*—1 oooo·—‘Η ίί o a s Λ s s§ '§ g " 1-----------33-............._........... _ - o
+)>.'=· [— O CO
CDd+J CM I—I O I—I O.—1 ro r—. . 1-1 A}
g o Q ι-Η*·σι oo * i—) HOiH ro ·* 00 * M
, y (S cn cm H o r~mm r- ^ o σηιω cm o cf 01
H ·. O “· - H “· «.VO·· * rH “ “ Γ' ' flJ
0 ·Η g r-lcocn co .Η oo co^ro ro^co c^ cm ro P
'-'-P i— i —11 σιΐ1—1 oo i h mi·—* h 1 — 1 cd cm c^- 00 cn'-'fOH cm σ r-> !2(rt co 00 co ro Λ CD G\ O H cH ^ O ro 1^. 00 <t ro *-j. \ q cm ^ ^ cn H ^ v g ’ Γ Φ
, ti -P -H
•et* idafflCMHA \ in m \ ^ Cf (M cf CM H -a o 8> I ________________^____---------------------------------------------- g Λ\ w iJ m OJ CN CN CN CM _Q) § P 3 CM \ \ CM CM CM CN CM 'tfCMN. \ \ Ό £ A S Η Η H rH H____vj ^ tj) ““ d » ~
Od) = Q
S ·§ I L
Η ωΤί^ΐΌΦ Q >1 g co j 8^H« £ S i = ^ S Έ q ·§·§ O) s s δ i pI o o £ ρι ,η λ = λ = =·ρ =ν w
O
18
DK 160867 B
Tabel VIII
Intraperitonealt indgivet 4-amino-N-(g-methylbenzyl)-benzamids og nogle prototypiske anti-epileptiske præparaters kvantitative toksicitetsprofil hos mus 5 Prøvetid __Dosis 50 (mg/kg) _
Forbindelse timer Dødelighed Opretningsrefleks Rot. :stang 4-Amino-N- 24 1,56* 4,21* (a-methyl- 4 718,18 461,76 170,78 10 benzyl) benz- 1 (691,28-742,98) (421,03-495,04) (153,82-189,96) amid___[36,24]__[20,85]__[15,32] "Phenobar- 24 sL,95> 3,81 bital" 1 264,70 135,45 1/2 (241,55-285,52) (114,90-177,42) (63,84-72,89) 15___[15,95]__[8,41]__[24,67] "Phenytoin" 24 l',29 3,51 12 229,61 178,34 65,46 2 (216,44-259,10) (152,93-195,45) (52,49-72,11) ___[15,89]__[14,03]__[15,23] 20 "Mepheny- 24 1,40 3,69 toin" 1 567,97 j 405,97 153,82 1/4 (504,15-640,18)I (366,67-453,67) (132,86-178,73) ___[9,80] i [17,00]__[9,22] "Carbama- 24 [ 3,65 8,79 25 zepin" 1/4 628,70 I 172,24 71,56 1/4 (555,77-707,67) ] (134,12-197,79) (45,96-134,73) __[10,11] I [5,92] [4,77] () 95%’s konfidensinterval [] Regressionsliniehældning 30 * forholdet LD50/HD50 eller LD50/TD50
For at en forbindelse skal være anvendelig til mennesker, skal den absorberes tilstrækkeligt efter oral indgivelse og skal have en passende sikkerhedsmargin. Omfanget af 35 oral absorption kan bestemmes ud fra forholdet mellem det orale ED50 og intraperitonealt ED50 ved en ønsket pharmakolo-gisk aktivitet og skal være lig med eller mindre end 4 ved passende absorption. De data, der findes vedrørende MES-prø-
O
DK 160867B
19 ven på mus giver et forhold mellem oral ED50 og i.p.. ED5Q på 2,65. Dette viser, at amidet er passende absorberet hos mus efter oral indgivelse
Amidet undersøges med henblik på mutagen virkning 5 ved en række mikrobielle prøver in vitro, ved hvilke der anvendes Salmonella-indikatororganismer. Forbindelsen prøves direkte og i nærvær af lever-mikrosomalenzympræparater fra rotter behandlet med "Aroclor". Det dosisinterval, der anvendes til bedømmelsen, ligger fra 1,0 ^,ug til 10.000,0 ^ug pr. plade. 10 Resultaterne af de prøver der foretages på amidet uden tilstedeværelse af et metabolisk aktiveringssystem og i nærvær af et rottelever-aktiveringssystem er negative. Amidet udviser ingen genetisk aktivitet ved nogen af de prøver, der er foretaget ved denne bedømmelse.
15 Som det kan ses af ovennævnte prøver, er der fore taget en kritisk sammenlignende undersøgelse af 4-amino-N-(a--methylbenzyl)-benzamids toksicitet og anti-konvulsiviske virkning ved en lang række prøver på mus og rotter. De opnåede resultater er blevet sammenlignet med lignende data for 20 fire prototyper klinisk anvendelige anti-epileptiske præparater: "Phenoharbital", "Phenytoin", "Mephenytoin" og "Carbama-zepin". På basis af denne kritiske sammenligning kan følgende konkluderes: 1. Amidet (4-amino-N-(a-methylbenzyl)benzamid) ud-25 viser anti-konvulsivisk aktivitet hos mus og rotter målt som evnen til at undgå den toksiske ekstensorfase ved maksimale elektrochokanfald og, efter intraperitoneal indgivelse, til at hæve minimumstærsklen for "Metrazol"-anfald.
2. Det omhandlede amid er også effektivt over for 3Q anfald fremkaldt af "Bicucullin"; det er effektivt over for "Picrotoxin',-anfald i toksiske doser, og kun delvis effektivt over for anfald fremkaldt af strykning (maksimal beskyttelse på 37,5% med en minimal toksisk dosis på 170 mg/kg)..
3. Observationsbedømmelse af toksiske symptomer 35 fremkaldt med 1T50, 2T50 og 4T50 ved dette amid viser at følgende er de mest fremherskende: nedsat motorisk aktivitet, ataksi, toksicitet med roterende stang, muskelslaphed og tab
O
DK 160867B
20 af opretningsrefleks. Nedsat respiration, cyanose og spasticitet ses også hos nogle dyr. Alle overlevende dyr (1 dyr, der får 4TD50}døde efter 24 timer) er uden åbenbare toksiske virkninger i løbet af 24 timer efter præparatindgiveisen.
5 4. Beskyttelsesindeksværdierne viser, at det om handlede amid har et passende TD50/ED50-forhold. Intraperi-toneale P.X.-værdier (TD50/ED50) hos mus for det omhandlede amid, "Phenobarbital", "Phenytoin", "Mephenytoin" og "Carba-mazepin" ved MES-prøven er hhv. 9,48, 3,17, 6,89, 2,54 og 10 812, og ved sc-Met-prøven hhv. 4,09, 5,24, <£.0,22, 5,05 og <0,72j efter oral indgivelse til rotter er P.I.-værdierne ved MES-prøven hhv. 10,5, 6,68, 100, 4,74 og 95,65, de ene ste prototypiske midler med P.I.værdier af betydning ved sc--Met-prøven er "Phenobarbital" og "Mephenytoin" (hhv. 5,29 og 15 3,96). Således ligger P.I.-værdierne ved MES-prøven for det te amid inden for det interval, der afgrænses af de prototy-pe-midler, der er sammenlignelige hermed.
5. Regressionsliniehældningerne for det omhandlede amid ved MES-, roterende stang- og opretningsprøverne ligner 2o dem, der fås for et eller flere af prototype-midleme. Dette amids regressionslinie ved MES-prøven ligner "Mephenytoins"; resultaterne ved roterende stangprøve "Phenytoins", og ved opretningsrefleksprøven "Phenytoins" og "Mephenytoins". Regressionsliniehældningerne ved sc-Met-prøven og prøven for dø-25 delighed ved 24 timer ligner ikke dem, der fås for noget af prototype-midlerne.
6. Forholdet mellem oral ED50 og i.p. ED50, bestemt ved MES-prøven på mus, er 2,65. Det ses således, at prøveforbindelsen absorberes på passende måde efter oral indgivelse 30 hos denne dyreart.
7. De anførte resultater viser, at det omhandlede amid har et betydningsfuldt anti-epileptisk potential, og at den anti-konvulsiviske profil liger "Phenobarbitals" og "Mephenytoins ".
35 Nogle andre forbindelse af amino-benzamid-typen, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er følgende:
O
DK 160867B
21 1. 4-Amino-N-phenylbenzamid, [4-aminobenzanilid] 2. 4-Amino-N-cyclohexyl-benzamid 3. 4-Amino-N-amyl-benzamid, [4-amino-N-pentyl)- benzaraid] 5 4. 4-Amino-N-benzyl-benzamid 5. 4-Amino-N,N-(di-n-propyl)-benzamid 6. 4-Amino-N-(n-hexyl)-benzamid 7. 4-Amino-N-(n-butyl)-benzamid 8. 4-Amino-N-methyl-N-benzyl-benzamid 10 9 · Λ «3 _ —ch3—(q\ h2n w 3-Amino-N-(α-methylbenzyl)-benz amid, [m-amino--N-(a-methylbenzyl)-benzamid] 10 · n {C\-Cf ?H3
nh2 W
20 2-Amino-N-(a-methylbenzyl)-benzamid, [o-amino-N--(α-methylbenzyl)-benzamid].
De nævnte forbindelser fremstilles ved hjælp af den samme 2-trins reaktion som beskrevet for 4-amino-N-(a-methyl-25 benzyl)-benzamid. Nedenfor findes en liste over det egnede syrechlorid og amin for hver enkelt forbindelse Nr_Syrechlorid_Amin_ 1 4-Nitrobenzoylchlorid Anilin 2 " Cyclohexylamin go 3 " Amylamin 4 " Benzylamin 5 " di-n-Propylamin 6 " n-Hexylamin 7 " n-Butylamin 8 " N-Methylbenzylamin
OO
9 3-Nitrobenzoylchlorid a-Methylbenzylamin 10 2-Nitrobenzoylchlorid a-Methylbenzylamin
O
22
DK 160867 B
Biologiske data for lignende forbindelser
Tilgængelige aktivitetsdata på lignende aminobenz-amider er anført nedenfor: 5 v-<@>-<_r2 R1
Tabel IX.
Antikonvulsiviske data (mg/kg)_
Nr._R^_R?_TD50_ED50 MES_ED50 s c Met 1 H "c6H5 111,30 50,54 59,11 2 H -CgHn 188,56 67,18 123,34 3 H -(CH2)4CH3 68,55 42,98 57,27 «4 H -CH0-C.Hc 83,44 23,30 - 15 2 6 5 5 -CH2CH2CH2 -CH2CH2CH3 115,54 61,66 - 6 H -(CH2)3~CH3 Aktivitet ved 100 mg/kg el. mindre 7 H -(CH2)3-CH3 8 CH- -CH.,-C,Hc " 3 2 6 5 2Q 9 3 -Amino-N- (α-nethylbenzyl) - benzamid-m-amino-N- (α-meth- " ylbenzyl) -benzamid 10 2-Amino-N-(a-methylbenzyl)- benzamid-o-amino-N-(α-meth- Aktivitet ved 100-300 mg/kg 25 ylbenzyl) benzamid k) Alle data opnået ved intraperitoneal indgivelse på mus
Som det fremgår af tabel IX^ har disse andre amino-30 benzamidforbindelse lignende virkninger som 4-amino-N-(α-methyl-benzyl) -benzamid. Det antages, at de kan substitueres som anført ovenfor for den første forbindelse og har lignende toksicitets- og absorptionsniveauer. Det vil derfor fremgå af det ovennævnte tabelmateriale og eksemplerne, at disse forbindelser 35 kan anvendes og erstattes "indbyrdes med samme resultater.
Med hensyn til dosisniveauer til mennesker fremgår det af forskellene i dosisniveauer pr. kg vægt, der anvendes 23
DK 160867 B
O
til mus og til rotter, at det, når det drejer sig om mennesker, vil være nødvendigt at bestemme dette niveau ved hjælp af afprøvning af et meget bredt interval, idet der benyttes meget små mængder, der forøges til større mængder, og at 5 niveauet derefter bestemmes ud fra bivirkninger og aktivitet.
10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede aminobenzamider med den almene formel 5 111 NH2 R1 hvori er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, 10 og R2 er en alkyl-, cycloalkyl-, aryl- eller aralkylgruppe med 1-8 C-atomer, kendetegnet ved, at et nitro-benzoylchlorid med den almene formel /ø\-COCl (II)
15 N02 omsættes med en amin med den almene formel Ro / 2 HN'' (III) 20 \ R1 hvori R^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter nitrogruppen hydrogeneres til en aminogruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det fremstillede amino-benzamid er 4-amino-N--phenyl-benzamid, 4-amino-N-cyclohexylIi-benzamid, 4-amino-N-n--penty1-benzamid, 4-amino-N-benzyl-benzamid, 4-amino-N,N-(di-n--propyl)-benzamid, 4-amino-N-(n-hexyl)-benzamid, 4-amino-N-(n-30 -butyl)-benzamid, 4-amino-N-methyl-N-benzyl-benzamid, 3-ami-no-N-(a-methylbenzyl)-benzamid, 2-amino-N-(a-methylbenzyl)--benzamid eller 4-amino-N-(α-methylbenzyl)-benzamid. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/264,604 US4379165A (en) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | Anti-convulsant |
| US26460481 | 1981-05-18 | ||
| PCT/US1982/000626 WO1982004046A1 (en) | 1981-05-18 | 1982-05-12 | Anti-convulsant |
| US8200626 | 1982-05-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK16883D0 DK16883D0 (da) | 1983-01-17 |
| DK16883A DK16883A (da) | 1983-01-17 |
| DK160867B true DK160867B (da) | 1991-04-29 |
| DK160867C DK160867C (da) | 1991-10-14 |
Family
ID=23006809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK016883A DK160867C (da) | 1981-05-18 | 1983-01-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede aminobenzamider |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379165A (da) |
| EP (1) | EP0078845B1 (da) |
| JP (3) | JPS58500811A (da) |
| CA (1) | CA1247646A (da) |
| DE (1) | DE3275374D1 (da) |
| DK (1) | DK160867C (da) |
| IE (1) | IE53297B1 (da) |
| IT (1) | IT1151411B (da) |
| WO (1) | WO1982004046A1 (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4629740A (en) * | 1984-04-10 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4632939A (en) * | 1985-03-15 | 1986-12-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4684748A (en) | 1985-07-26 | 1987-08-04 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4638014A (en) * | 1985-08-26 | 1987-01-20 | Research Corporation | Anticonvulsant method and formulations |
| US4642379A (en) * | 1985-08-30 | 1987-02-10 | Eli Lilly And Company | Intermediates for anticonvulsant agents |
| DE3642693C1 (de) * | 1986-12-13 | 1988-07-07 | Groz & Soehne Theodor | Hakennadel(auch Hakenroehrnadel)fuer Naeh-,Stick-,Heftmaschinen und dergl. |
| US4981866A (en) * | 1987-02-18 | 1991-01-01 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US4835181A (en) * | 1987-02-18 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides |
| US4939163A (en) * | 1987-02-18 | 1990-07-03 | Eli Lilly And Company | Anticonvulsant agents |
| US5283247A (en) * | 1991-02-06 | 1994-02-01 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
| US5643965A (en) * | 1995-04-03 | 1997-07-01 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Aminobenzamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| CA2695071A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2161628A (en) * | 1937-06-23 | 1939-06-06 | Du Pont | Intermediated for azo dyes |
| US2429535A (en) * | 1944-03-21 | 1947-10-21 | Winthrop Chem Co Inc | Alkylaminobenzamides |
| CH482790A (de) * | 1966-10-05 | 1969-12-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Disazopigmenten |
| US3878212A (en) * | 1970-04-28 | 1975-04-15 | Clemens Rufer | Blood sugar lowering sulfamoyl pyrimidines and asymmetrical carbon atom |
| AT307383B (de) * | 1970-12-21 | 1973-05-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter 1-(p-Benzamido)-3-methyltriazene |
| JPS5576851A (en) * | 1978-12-05 | 1980-06-10 | Hodogaya Chem Co Ltd | Benzamide derivative and herbicide containing the same |
-
1981
- 1981-05-18 US US06/264,604 patent/US4379165A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-05-11 CA CA000402689A patent/CA1247646A/en not_active Expired
- 1982-05-12 JP JP57501983A patent/JPS58500811A/ja active Pending
- 1982-05-12 JP JP82501987A patent/JPS6259089B1/ja active Pending
- 1982-05-12 DE DE8282902010T patent/DE3275374D1/de not_active Expired
- 1982-05-12 WO PCT/US1982/000626 patent/WO1982004046A1/en not_active Ceased
- 1982-05-12 EP EP82902010A patent/EP0078845B1/en not_active Expired
- 1982-05-17 IE IE1172/82A patent/IE53297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 IT IT21332/82A patent/IT1151411B/it active
-
1983
- 1983-01-17 DK DK016883A patent/DK160867C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-08 JP JP60173360A patent/JPS6156160A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK160867C (da) | 1991-10-14 |
| EP0078845B1 (en) | 1987-02-04 |
| JPS6259089B1 (da) | 1987-12-09 |
| EP0078845A1 (en) | 1983-05-18 |
| DK16883D0 (da) | 1983-01-17 |
| IT8221332A0 (it) | 1982-05-18 |
| CA1247646A (en) | 1988-12-28 |
| IE821172L (en) | 1982-11-18 |
| WO1982004046A1 (en) | 1982-11-25 |
| IE53297B1 (en) | 1988-10-12 |
| EP0078845A4 (en) | 1983-09-02 |
| IT1151411B (it) | 1986-12-17 |
| JPS58500811A (ja) | 1983-05-19 |
| DE3275374D1 (en) | 1987-03-12 |
| JPS6156160A (ja) | 1986-03-20 |
| US4379165A (en) | 1983-04-05 |
| JPS6154780B2 (da) | 1986-11-25 |
| DK16883A (da) | 1983-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK160867B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede aminobenzamider | |
| AU2004293178B2 (en) | Organic compounds | |
| EP0678503B1 (de) | Delta-Amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkansäureamide mit Enzym-, insbesondere Renin-hemmenden Eigenschaften | |
| KR100467760B1 (ko) | 할로겐기가치환된2-페닐-1,2-에탄디올카바메이트화합물 | |
| KR100468520B1 (ko) | 신규 아마이드계 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US2933383A (en) | Method of combating weeds using nu-substituted carbamates of 2, 4, 5-trichloro, 6-nitro phenol | |
| KR101739677B1 (ko) | 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 정신 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101717873B1 (ko) | 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물 | |
| Acar et al. | Synthesis, in vivo anticonvulsant testing, and molecular modeling studies of new nafimidone derivatives | |
| CA3155805A1 (en) | Phosphonium ion channel blockers and methods for use | |
| JP2022527731A (ja) | エステル置換イオンチャンネル遮断薬および使用方法 | |
| CA3155578A1 (en) | Phosphonium ion channel blockers and methods for use | |
| FR2645537B1 (fr) | Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US6677376B1 (en) | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use | |
| PL194745B1 (pl) | Podstawiony 2-benzyloamino-2-fenylo-acetamid, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie | |
| WO1985003203A1 (en) | A new class of pesticides comprising 1,4-bis-substituted-2,6,7-trioxabicyclo ad2.2.2. bd octanes | |
| EP1577294A1 (en) | S-substituted n-1- (hetero)aryl alkyl-n - (hetero)aryl alkylysothiocarbamides, method for the production thereof, physiologically active s-substituted n-1- (hetero )aryl alkyl-n - (hetero)aryl alkylysothiocarbamides,a pharmaceutical compound and curing method | |
| Obniska et al. | Synthesis and Anticonvulsant Properties of New Mannich Bases Derived from 3‐Aryl‐pyrrolidine‐2, 5‐diones. Part 1 | |
| KR102121680B1 (ko) | 설파메이트 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| WO2009129532A1 (en) | Compounds for lysosomal modulation and methods of use | |
| US6960687B2 (en) | Derivatives and pharmaceutical compositions of n-hydroxyalkyl tetramethylcyclopropane-carboxamide, having anti-epiletic, neurological, and CNS activity, and method for their preparation | |
| US3070491A (en) | Nematocide | |
| DD298786A5 (de) | Thiophene | |
| EP0391850A2 (de) | Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate | |
| BR112018067674B1 (pt) | Compostos derivados de carbamato, composição farmacêutica e seus usos para tratamento ou prevenção de distúrbios do snc e/ou dor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |