JPS6259089B1 - - Google Patents

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Chaaruzu Randooru Kuraaku

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1981-05-18

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1982-05-12

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1987-12-09

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Classifications

- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

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Description

請求の範囲１４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミ
ド、４−アミノ−Ｎ−アミル−ベンズアミド、４
−アミノ−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド、４−ア
ミノ−Ｎ・Ｎ−（ジ−ｎプロピル）−ベンズアミ
ド、４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−ベンズア
ミド、４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ブチル）−ベンズア
ミド、４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−
ベンズアミド、３−アミノ−Ｎ−（α−メチルベ
ンジル）−ベンズアミド、２−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンジル）−ベンズアミドおよび４−アミ
ノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドか
ら選択されたベンズアミドを活性成分としてなる
抗痙攣薬。発明の背景１発明の分野本発明は新しいタイプの抗痙攣薬に関する。特
に、本発明は新規なベンズアミド系化合物をてん
かんの治療のために用いることに関する。２従来技術の説明てんかん又はその他の痙攣をひき起す病気の治
療に、フエノバルビタール、フエニトイン、メフ
エニトイン及びカルバマジピン等の種々の薬物が
てんかんやそれをひき起す病気の発作を防止する
ために用いられて来た。しかしながら、これらの
薬物は殆んどの場合望ましくない副作用を伴うも
のである。従つて、現在使用されているものより副作用の
少い新しいタイプの抗痙攣薬が必要とされてい
る。発明の概要従つて、新規な抗痙攣薬を提供することが本発
明の１つの目的である。副作用の少い、てんかん治療用の新規なアミノ
−ベンズアミド系薬物を提供することが本発明の
他の目的である。本発明のさらに他の目的は、新規なアミノ−ベ
ンズアミド系抗痙攣薬及び該抗痙攣薬をてんかん
の治療のために用いる方法を提供することであ
る。本発明の上記及びその他の利点は以下に記載す
る詳細な説明及び試験データから明らかになる。上記目的に沿い、アミノ−ベンズアミド系化合
物がてんかんによつてひき起される痙攣の発作を
防止することが出来ることが判明した。これらの
化合物として種々のオルソ、メタ及びパラ−アミ
ノ−ベンズアミド類がある。これらの化合物は次
の通りである。１４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズア
ミド２４−アミノ−Ｎ−アミル−ベンズアミド〔４
−アミノ−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−ベンズアミ
ド〕３４−アミノ−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド４４−アミノ−Ｎ・Ｎ−（ジ−ｎ−プロピル）−
ベンズアミド５４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−ベンズア
ミド６４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ブチル）−ベンズアミ
ド７４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−ベ
ンズアミド；８化合物名；３−アミノ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）−ベンズアミド〔ｍ−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンジル）−ベンズアミド〕９化合物名；２−アミノ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）−ベンズアミド〔ｏ−アミノ−Ｎ（α−
メチルベンジル）−ベンズアミド 10 ４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベ
ンズアミド今日市販されている薬物を使用した場合、てん
かん症のうち約60％を完全に治療することが可能
である。上記アミノ−ベンズアミド類はてんかん
治療のための新しいタイプの化合物類の代表的な
ものである。４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）−ベンズアミドの非常に有効な抗痙攣作用
は現在市販されている薬物に比べて幾つかの新し
い利点をもたらす。動物を用いた研究によれば、
このアミノ−ベンズアミドは広範囲のタイプの痙
攣に対して効果的である。この作用範囲は現在市
販されている薬物の殆んどの物より広い。さら
に、上記アミドは抗痙攣作用をもたらすのに必要
な投与量と中枢神経系に何らかの副作用が出る投
与量との間の安全域が広い。これらの事実は、す
べて、上記アミノ−ベンズアミド類が現在実施さ
れているてんかんの薬物療法を改善する可能性を
秘めていることを示している。好ましい態様の詳細な説明下記反応式は、一例として４−アミノ−Ｎ−
（α−メチルベンジル）−ベンズアミドを用い、本
発明のベンズアミド系化合物の合成方法とそれら
の利用方法を示すものである。合成方法第一段階（反応Ａ）はアミド結合の形成を行
い、最終反応(B)は芳香族性ニトロ基を所望のアミ
ノ基に変える反応を行う。反応Ａ：１の３ツ口フラスコに磁気撹拌棒、乾燥用ト
ラツプ管付還流冷却器、等圧作用を有する滴下ロ
ート及び加熱用マントルをセツトした。フラスコ
に炭酸カリウムの20％水溶液を200ml入れ、次い
で、ｄ・ｌ・α−メチルベンジルアミン10ｇ
（0.083モル）を含むテトラヒドロフラン200mlを
加えた。得られた混合物を撹拌したのち、テトラ
ヒドロフラン100ml中に塩化４−ニトロベンゾイ
ル（No.１）23.3ｇ（0.125モル）を含む溶液を滴
下ロートから滴下した。添加を完了してから、反
応混合物を12時間加熱還流し、冷却したのち、ク
ロロホルムをそれぞれ100mlずつ用いて３回抽出
した。クロロホルムの抽出液を一緒にしてから硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を留去し
て、目的化合物、４−ニトロ−Ｎ−（α−メチル
ベンジル）−ベンズアミド（No.３）を得た。ベン
ゼンで再結晶して、精製した目的化合物を得た。反応Ｂ：無水エタノール200ml中に４−ニトロ−Ｎ−（α
−メチルベンジル）−ベンズアミド（No.３）５ｇ
（0.018モル）を含む溶液をパール（Paar）の水素
化ビン中に加えた。該溶液に活性炭担持パラジウ
ム（５％）0.4ｇを添加したのち、ビンをパール
（Paar）の低圧水素化装置に取り付けた。45psiの
水素の存在下、上記混合物を室温で2.5時間振と
うした。次いで、セライトを通してロ過して触媒
を除去し、エタノールを留去すると、目的化合
物、４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベ
ンズアミド（No.４）が得られた。ベンゼンで再結
晶することにより、上記化合物を精製された形で
得た。投与方法上記抗痙攣作用を有するアミド化合物（No.４）
を溶液としてマウス及びラツトに投与した。この
溶液は、上記化合物を30％ポリエチレングリコー
ル400に溶解して作成した。上記化合物を、マウ
スの場合0.01ml／ｇ、体重及びラツトの場合0.04
ml／・体重、口部または腹腔内のいずれかに注
入した。上記アミド化合物はポリエチレングリコール
400の溶媒に溶解された唯一の化合物なので、観
察した抗痙攣作用は特定の成分割合に依存するも
のではない。なお、このことは本研究に於いて上
記溶媒（30％ポリエチレングリコール400）のみ
を対照として用いた事実からも指摘出来る（即
ち、上記溶媒だけを同量投与しても抗痙攣効果は
得られなかつた）。抗_ｍ〓作用上記化合物（４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベ
ンジル）−ベンズアミド〕の抗痙攣作用はマウス
及びラツトによる試験法から得られた結果に基づ
くものである。上記の抗痙攣作用を有するアミド
化合物を代表的な従来例である４種の抗痙攣薬
（フエノバルビタール、フエニトイン、メフエニ
トイン及びカルバマジン）と比較した。各薬物の
抗痙攣作用の概要を５種類の試験法、即ち、電気
的試験法１種類及び化学的試験法４種類により確
認した。使用した電気的試験法は最大電気シヨツ
クてんかん発作（MES）パターン試験であつ
た。４種類の化学的試験法には、皮下メトラゾー
ルてんかん発作閾値試験（sc Met）、皮下ビクク
リンてんかん発作閾値試験（sc Bic）、皮下ピク
ロトキシンてんかん発作閾値試験（sc PiC）及
び皮下ストリキニーネてんかん発作閾値試験（sc
Strych）が含まれた。抗痙攣作用を有する化合
物即ち薬物を動物に投与したのち、電気的エネル
ギー又は化学的痙攣毒を痙攣量与え、供試化合物
の痙攣発生防止力を調べることにより、これらの
試験を実施する。抗痙攣作用及び毒性を調べるために、少くなく
とも８匹のマウスを一群として複数群各薬物に関
して、100％防護又は有毒と０％又防護又は有毒
との間で少くなくとも４つのポイントが決定され
るまで、投与量を変えて試験した。次いで、50％
の動物に所望の終点が得られるのに要した薬物の
投与量（ED50）、95％信頼区間、回帰線傾斜度及
び該傾斜度の標準誤差を計算した。化合物（No.４）及び上記代表的な従来例である
４種類の抗痙攣剤の作用に関する比較データを以
下の表に示す。これらのデータは国立神経系異常
及び発作研究所、神経異常プログラム、てんかん
部、抗痙攣剤開発プログラム（the
Anticonvulsant Drug Development Program、
Epilepsy Branch、Neurological Disorders
Program、National Institute of Neurological
and Communicative Disorders and Stroke）に
より実施された試験に於いて得られた。使用した
試験法はJ.A.Vida編「抗痙攣薬」〔Academic
Press、ニユーヨーク州、ニユーヨーク州（1977
年発行）」のJ.F.Reinhart及びJ.F.Reinhard、Jr.
共著「抗痙攣薬の実験的評価法」に記載されてい
る。次表に用いた用語をより良く理解するための一
助として、これらの用語の定義を以下に記載す
る。データ中に用いた用語の説明 (a) MES＝最大電気シヨツクてんかん発作試
験。この試験は動物に２秒間50ｍＡの電流を与
えることによつて起る最大てんかん発作の後肢
緊張性屈筋成分（hind−limb tonic−extensor
compoment）を解消する供試薬物の効力を調
べる。 (b) scMet＝皮下メトラゾールてんかん発作閾値
試験。この試験は皮下投与された痙攣量のメト
ラゾールに対して完全な保護を与える供試薬物
の効力を調べる。メトラゾールは、十分な量投
与された場合、痙攣をひき起す非常に効果的な
中枢興奮薬である。 (c) scBic＝皮下ビククリンてんかん発作閾値試
験。説明は上記(b)と同じ。 (d) scPic＝皮下ピクロトキシンてんかん発作閾
値試験。説明は上記(b)と同じ。 (e) soStrych＝皮下ストリキニーネてんかん発
作パターン試験。この試験に痙攣量のストリキ
ニーネを皮下注射することによつて惹起された
てんかん発作の全有害成分を除去する供試薬物
の効力を調べる。 (f) ED50＝対象の50％に対して有効である投与
量（50％有効投与量）で、一群の動物の50％に
薬理効果を惹起するのに必要な動物の体重Kg当
りの薬物のmgで表わした投与量。 (g) TD50＝対象の50％に対して有害である投与
量で、供試動物の50％に有害な副作用を与える
のに必要な投与量。有害作用の試験法は「ロー
トロツド（回転棒）毒性試験（Rotorod
Toxicity Test）」と呼ばれる。この試験は回転
棒上で動物がバランスを維持する動物の能力喪
失を表わす。投与しない、即ち、普通の動物は
この試験で容易にバランスを維持することが出
来る。 (h) HD50＝供試対象の50％を催眠させる投与
量。催眠とは立ち直り反射を失うこと、即ち、
動物を仰向けに置いたとき、動物が立ち上がる
能力を持たないことを意味する。 (i) LD50＝対象の50％を死に至らしめる投与量
で、動物の50％を死に至らしめるのに必要な投
与量。 (j) PI＝TD50のED50に対する比（TD50／
ED50）として定義される保護指標。PIは薬物
の安全性の目安である。高いPI値は薬理作用を
もたらすのに有効な投与量と副作用を生む有害
量との間の安全域がより大きいことを示す。高
いPIを有する化合物は使用するのにより安全な
薬物となり得る。 (k) 95％信頼区間−これは統計学上の用語であつ
て、仮に任意の試験を多数回繰り返した場合、
試験回数の95％に於ける結果が95％信頼区間と
して定義した上限と下限との間に入ることを意
味する。例：表−１から、MES試験に於ける
４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベン
ズアミドに対するED50は18.02mg／Kgとなる。
もしこの試験を100回繰り返したとすると、得
られるED50は試験の95％において13.41〜
21.43mg／Kgの間に入ることになる。従つて、
95％信頼区間は投与量の範囲を表わす。 (l) 回帰曲線の傾斜度−これは投与量の変動に対
する反応（効果）を変動度を表わす。傾斜度の
数値が大きければ大きい程、反応の変動度も大
きくなる。以下に示す表−１はマウスに腹腔内投与した４
−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズア
ミドといくつかの代表的従来例である抗てんかん
薬の抗痙攣作用の概要である。表−１からわかる通り、４−アミノ−Ｎ−（α
−メチルベンジル）−ベンズアミドはマウスへの
腹腔内（ip）投与後の最大電気シヨツクてんかん
発作に対して調べた場合18.02mg／KgのED50と皮
下メトラゾールに対して41.72mg／KgのED50を有
する。これらの試験をラツトを用いて実施して
も、上記化合物は同様の効力を示す。マウスに腹
腔内投与した後で求めた上記化合物の回転棒有害
投与量はTD50＝170.78mg／Kgである。従つてマ
ウスに腹腔内投与した場合の保護指標（PI＝
TD50／ED50）は9.48となる。このPI値は抗痙攣
治療に通常用いられている４種類の標準的薬物に
対するPI値より高い（フエノバルビタールPI＝
3.17；フエニトインPI＝6.89；メフエニトインPI
＝2.54；及びカルバマジピンPI＝8.12）。

【表】表−２（以下に示す）は４−アミノ−Ｎ−（α
−メチルベンジル）−ベンズアミド及び幾つかの
代表的従来例である抗てんかん薬のマウスに於け
る急性神経毒性の概要である。表−３（以下に示す）はマウスに経口投与され
た４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベン
ズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てん
かん薬の抗痙攣作用の概要を示す。表−４（以下に示す）はマウスに対して化学的
に惹起したてんかん発作を防止する効力によつて
求めた。腹腔内投与した４−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンジル）−ベンズアミド及び幾つかの代
表的従来例である抗てんかん薬の抗痙攣効果を示
すものである。表−５（以下に示す）はマウスに経口投与した
４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズ
アミド及び幾つかの代表的従来例である抗てんか
ん薬の抗痙攣作用の概要である。表−６（以下に示す）はマウスに腹腔内投与し
た４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベン
ズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てん
かん薬の抗痙攣作用の概要である。表−７（以下に示す）はマウス及びラツトに経
口投与した４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジ
ル）−ベンズアミド及び幾つかの代表的従来例で
ある抗てんかん薬の抗痙攣作用の概要である。表−８（以下に示す）はマウスに腹腔内投与し
た４−アミノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベン
ズアミド及び幾つかの代表的従来例である抗てん
かん薬の定量的に示した毒性の概要である。

【表】

【表】化合物が人間に有用であるためには、経口投与
後適切に吸収されかつ適当な安全域を特になけれ
ばならない。経口吸収の程度は任意の薬理作用に
対する経口ED50／腹腔（i.p.）ED50の比から決
定出来、吸収が適当であるためにはこの比が４以
下でなければならない。マウスについてのMES
試験に関して得られたデータによれば、経口
ED50／腹腔ED50は2.65である。この事は、上記
アミド化合物が経口投与後適当に吸収されること
を示している。サルモネラ（Salmonella）指示生物を用いる、
一連の、生体外（インビトロ）微生物アツセイ法
により上記アミド化合物の突然変異作用を調べ
た。上記化合物をそのまま、アロクロール
（Aroclor）を惹起したラツトからの肝細胞ミクロ
ゾーム酵素液の存在下試験した。この評価のため
に使用した投与量の範囲はプレート１枚当り1.0
μｇから10000.0μｇであつた。代謝活性化シス
テムの不在下及びラツト肝臓活性化システムの存
在下上記アミド化合物について実施した試験の結
果は陰性であつた。上記アミド化合物はこの評価
に関して実施したどのアツセイに於いても遺伝的
作用を示さなかつた。上記試験からわかる通り、４−アミノ−Ｎ−
（α−メチルベンゼン）−ベンズアミドの毒性と抗
痙攣作用の重要な比較研究はマウスとラツトを用
いた一連の試験により実施した。得られた結果
を、代表的従来例である４種の治療上有用な抗て
んかん薬、即ち、フエノバルビタール、フエニト
イン、メフエニトイン及びカルバマジピンに対す
る同様のデータ比較した。この重要な比較から下
記の事柄が結論として得られた。 (1) 上記アミド化合物〔４−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンジル）−ベンズアミド〕は、最大、
電気シヨツクてんかん発作の緊張性屈筋段階を
解消し、かつ腹腔内投与後に、最小メトラゾー
ルてんかん発作閾値を上昇させる効力によつて
調べられる抗痙攣作用をマウスやラツトに対し
て発揮する。 (2) このアミド化合物はビククリンによつて惹起
されたてんかん発作に対しても有効であり、有
毒量投与されたピクロトキシンによつて引き起
されたてんかん発作に対しても有効であるが、
ストリキニーネによつて惹起されたてんかん発
作に対しては部分的にしか有効でない（170
mg／Kgの最小有毒投与量の場合、最小防護率は
37.5％である。） (3) このアミド化合物の１×TD50、２×TD50及
び４×TD50量の投与によつて引き起された有
毒症状を観察整理すると次のようになることが
示される：運動量の減少、運動失調、回転棒試
験で有害な影響を受けていることを示すこと、
筋肉弛緩、及び立ち直り反射力の喪失。動物に
よつては、呼吸機能の低下、チアノーゼの発生
及び痙攣も見られた。生きていた動物は全部
（４×TD50を投与された動物一匹が24時間後に
死んだ）薬物投与後24時間以内に顕著な有毒作
用が見られなくはつた。 (4) 防護指標は上記アミド化合物が適切な
TD50／ED50比を有することを示す。MES試
験による上記アミド化合物、フエノバルビター
ル、フエニトイン、メフエニトイン及びカルバ
マジピンのマウスに対する腹腔P.I（TD50／
ED50）はそれぞれ9.48、3.17、6.89、2.54及び
8.12で、scMet試験によればそれぞれ、4.09、
5.24、＜0.22、5.0及び＜0.72である。ラツトに
経口投与後に実施したMES試験によるP.I.はそ
れぞれ10.5、6.68、＞100、4.74及び95.65であ
る。scMet試験で十分なP.I.値を示す代表的従
来例はフエノバルビタールとメフエニルトイン
だけである（それぞれ5.29及び3.96）。従つ
て、上記アミド化合物のMES試験によるP.I.値
は匹敵する代表的な従来例である上記化合物の
P.I.の範囲内にある。 (5) MES、回転棒及び立ち直り反射力試験によ
る上記アミド化合物の回帰線傾斜度は一種又は
それ以上の代表的な従来例である上記化合物の
ものに類似している。MES試験によるこのア
ミド化合物の回帰線は、メフエニトインの
MES試験による回帰線、回転棒試験によるフ
エニトインの回帰線、並びに立ち直り反射力試
験によるフエニトイン及びメフエニトインの回
帰線に類似している。scMet試験及び24時間致
死試験による回帰線の傾斜度は前記代表的従来
例のどの回帰線とも類似していない。 (6) マウスを用いたMES試験により求められた
経口ED50と腹腔（i.P.）ED50との間の比は
2.65である。従つて、供試化合物はこの種の動
物に経口投与した後で適切に吸収されるものと
思われる。 (7) 得られた結果から、このアミド化合物が十分
な抗てんかん作用を有しかつその抗痙攣作用の
概要はフエノバルビタールやメフエニトインの
それに似ていることがわかる。本発明に於いて得られるアミノ−ベンズアミド
系化合物にはさらに以下のものがある。１４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズア
ミド２４−アミノ−Ｎ−アミル−ベンズアミド〔４
−アミノ−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−ベンズアミ
ド〕３４−アミノ−Ｎ−ベンジル−ベンズアミド４４・アミノ−Ｎ・Ｎ−（ジ−ｎ−プロピル）−
ベンズアミド５４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−ベンズア
ミド６４−アミノ−Ｎ−（ｎ−ブチル）−ベンズアミ
ド７４−アミノ−Ｎ−（Ｎ−メチルベンジル）−ベ
ンズアミド８化合物名：３−アミノ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）ベンズアミド〔ｍ−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンジル）−ベンズアミド〕９化合物名：２−アミノ−Ｎ−（α−メチルベン
ジル）−ベンズアミド〔ｏ−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンジル）−ベンズアミド〕合成これらの化合物は４−アミノ−Ｎ−（α−メチ
ルベンジル）−ベンズアミドに関した記載した２
段階反応により得られる。各化合物に対応する適
切な酸塩化物及びアミンを下記に列挙する。

【表】

【表】ンゾイルミン
類似化合物に関する生物学的データこれらの類似アミノ−ベンズアミド類の作用に
関して得られたデータを以下に示す。

【表】表−９からわかる通り、これらの他のアミノ−
ベンズアミド系化合物は４−アミノ−Ｎ−（α−
メチルベンジル）−ベンズアミドの作用に類似し
た作用を有する。従つて、先に示した通り、これ
ら他のアミノ−ベンズアミド系化合物を４−アミ
ノ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−ベンズアミドに
代えて用いることが可能で、同様の毒性及び吸収
水準を有しているちがいないものと思われる。よ
つて、これらの化合物をそれぞれ代えて用いるこ
とが可能で、同様の方法で用いることが出来るの
が上記の表及び実施例から明らかである。人間に対する投与量レベルに関して、マウスに
対して用いた体重１キログラム当りの投与量レベ
ルとラツトに対して用いた体重１キログラム当り
の投与量レベルとの間の違いから、人間に対して
使用するに際しては、極く少量から始めて多量に
至る広範囲の投与量に亘つて試験して投与レベル
を決定する必要があることがわかる。そしてその
投与レベルは前記試験で得られる副作用及び効果
によつて決定される。本発明はその精神又は必須の特徴から逸脱する
ことなく幾多の態様で実施可能であるから、上記
実施例は従つて説明のためであつて限定のためで
はなく、本発明の範囲は上記の記載によつてでは
なくむしろ添付の請求の範囲によつて定められる
のであるから、特許請求の範囲に入つたり或いは
機能上及び共働する均等物を形成する変更は特許
請求の範囲に入るものとする。

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