DK161072B

DK161072B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af syreadditionssalte af 4'-(9-acridinylamino)methansulfon-m-anisidid

Info

Publication number: DK161072B
Application number: DK109181A
Authority: DK
Inventors: James Royal Fisher; Charles Peter Kulier
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1980-03-11
Filing date: 1981-03-10
Publication date: 1991-05-27
Also published as: SU1192619A3; JPS56142265A; IE810396L; ES8202332A1; IE50967B1; EP0035862A2; KR840001561B1; NZ196461A; EP0035862B1; DK161072C; ES500228A0; AR225346A1; ZA811304B; DE3164054D1; CA1253160A; ATE7911T1; EP0035862A3; AU6819281A; JPH0343269B2; KR830005149A

Description

X

DK 161072 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af 4'-(9-acridinylamino)-me-thansulfon-m-anisidid (m-AMSA) med formlen 5 CH-0 3\

\.....— O

HN-.{/ Y^-NH-S-CH, | \=/ 6 hvilke salte har en høj grad af vandopløselighed og forbliver 15 i opløsning i tilstrækkelig lang tid til, at opløsningen kan indføres i et pattedyr. Ved udtrykket "opløsning" skal her forstås et materiale i en flydende tilstand, der er i stand til næsten fuldstændigt at passere gennem et 0,22 μ millipore-filter. Visse af disse salte danner virkelige 20 opløsninger. Dette er imidlertid ikke altid tilfældet. Nærmere betegnet angår opfindelsen en analogifremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med formlen

m-AMSA*X

25 hvor X er en mættet aliphatisk syre med ialt 3-6 carbonato-mer, 2-5 hydroxygrupper og en sur gruppe, som er en -C02H--gruppe eller en -0P03H2-gruppe, dog med undtagelse af glu-consyre og med det forbehold, at når det totale antal car-bonatomer er 3 eller 4, er den sure gruppe OP03H2, hvilken 30 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Forbindelsen med formlen m-AMSA*X, kan foreligge i D-, L- eller racemisk form. Endvidere kan saltet m-AMSA·Χ foreligge i solvatiseret form. Alle de ovenfor anførte former 35 er omfattet af formlen m-AMSA*X.

De foretrukne syrer repræsenteret ved X er D-glucuron-

DK 161072 B

2 syre, D-galacturonsyre og /3-glycerophosphorsyre, hvoraf der kan dannes 4'-(9-acridinylamino)methansulfon-m-anisidid D-glucuronat, 41-(9-acridinylamino)methansulfon-m-anisidid D-galacturonat og 4 ’ -(9-acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid 5 /J-glycerophosphat.

Forbindelsen 4'-(9-acridinylamino)methansulfon-m-anisidid, almindeligvis betegnet m-AMSA, har vist sig at have kraftig antitumor-virkning ved behandling af pattedyr ved forsøg, hvor der anvendes mus, jf.: 10 "The Experimental Antitumour Properties of Three

Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA) Series", B.F. Cain og G.J. Atwell, Europa. J. Cancer, bind 10, pp. 539-549. Pergamon Press (1974).

"Potential Antitumor Agents. 16. 4'-(Acridin-9-15 ylamino)methanesulfonanilidas", Bruce E. Cain, Graham J.

Atwell og William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, bind 18, pp. 1110-1117 (1975).

"Structure-Activity Relationships for Thiolytic Cleavage Rates of Antitumor Drugs- in the 4(9-Acridinyl-20 amino)methanesulfonanilide Series", Bruce F. Cain, William Robert Wilson og Bruce C. Baguley, Molecular Pharmacology, bind 12, pp. 1027-1035 (1976).

"Potential Antitumor Agents. 17. 9~Anilino 10-methylacridinium Salts", Bruce F. Cain, Graham J. Atwell 25 og William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, bind 19, pp. 772-777 (1976).

"Potential Antitumor Agents. 26. Anionic Congeners of the 9-Anilinoacridines", William A. Denny, Graham J.

Atwell og Bruce F. Cain, Journal of Medicinal Chemistry, 30 bind 21, pp. 5-10 (1978).

Forbindelsen m-AMSA fremstilles almindeligvis ved kobling af 9-chloracridin til 41-aminomethansulfon-m--anisidid under syrekatalyserede betingelser, hvilket er beskrevet i følgende litteratursteder: 35 "Potential Antitumor Agents. 12. 9-Anilino acridines, G.J. Atwell, B.F. Cain og R.N. Seelye, Journal

DK 161072 B

3 of Medicinal Chemistry, bind 15, pp. 611-615 (1972).

"The Experimental Antitumour Properties of Three Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA)

Series", B.F. Cain og G.J. Atwell, Europ. J. Cancer, 5 bind 10, pp. 539-549. Pergamon Press (1974).

"Potential Antitumor Agents. 16. 4'-(Acridin--9-ylamino)methanesulfonanilides", Bruce P. Cain, Graham J.

10 "Potential Antitumor Agents. 17. 9-Anilino 10- methylacridinium Salts", Bruce F. Cain, Graham J. Atwell og William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, bind 19, pp. 772-777 (1976).

"Potential Antitumor Agents. 20. Structure-Activity-15 Site Relationships for the 4' -(9-Acridinylamino)alkanesulf-onanilides", Bruce F. Cain og Graham J. Atwell, Journal of Medicinal Chemistry, bind 19-, pp. 1409-1416 (1976) .

"Potential Antitumor Agents. 23. 41-(9-Acridinyl-amino) alkanesulfonanilide Congeners Bearing Hydrophilic 20 Functionality", Bruce F. Cain, Graham J. Atwell og William A. Denny, Journal of Medicinal Chemistry, bind 20, pp.

987-996 (1977).

Uheldigvis er m-AMSA en forbindelse, som ikke er vandopløselig. Det har også vist sig, at de kendte salte af m-AMSA, 25 såsom hydrochloridsaltet, også har lav grad af opløselighed i vand. Hvis forbindelsen skal administreres parenteralt, må der fremstilles en opløsning indeholdende forbindelsen.

Det har været forsøgt at anvende opløsninger af m-AMSA indeholdende dimethylacetatamid som opløsningsmiddel. Imidlertid 30 gør den med dette opløsningsmiddel forbundne toksicitet denne fremgangsmåde meget uønskelig. Endvidere er dimethyl-acetamid et kraftigt opløsningsmiddel, der frembyder problemer med hensyn til rør og plastsprøjter, der anvendes til indgift eller opbevaring af opløsningen.

35 Det har nu overraskende vist sig, at der ved omsætning af de ovenfor definerede syrer X med m-AMSA fås salte med 4

DK 161072 B

høj grad af vandopløselighed. Afhængigt af saltet, koncentrationen og temperaturen kan henstand resultere i, at visse af saltopløsningerne danner geler. Imidlertid behøver et salt kun at forblive i opløsning i tilstrækkelig lang tid 5 til, at det kan indgives til en patient. Den relative opløselighed af m-AMSA i forskellige vandige syrer, som svarer til den relative opløselighed af de tilsvarende salte, er vist i tabel I. Stabiliteten af vandige opløsninger af foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er anført i 10 tabel II.

Tabel I

Relativ opløselighed af m-AMSA- i vandige syrer

Relativ opløselighed 15 Syre sammenlignet med H^O

Galacturonsyre* 6133

Glucose-6-phosphorsyre* 3785

Ascorbinsyre* 1213 β-Glycerophosphorsyre* 1085 20 Glucuronsyre* 923 Mælkesyre 890

Citronsyre 438

Eddikesyre 234

Propionsyre 225 25 Gallusgarvesyre 225

Isethionsyre 213

Malonsyre 192 D,L-æblesyre 165

Ravsyre 154 30 * = tilsvarende salt fremstillet ifølge opfindelsen 35 0

DK 161072 B

5

Tabel I (fortsat)

Relativ opløselighed Syre sammenlignet med H^O

Glutarsyre 102 5 Slimsyre* 33

Phosphorsyre 29

Salicylsyre 18

Glycolsyre 18

Benzoesyre 10 10 Methan-sulfonsyre 7,5

Gentisinsyre 7,5

Svovlsyre 6

Salpetersyre 3

Sulfaminsyre 2,8 15 Saltsyre 1,2

Vand 1 * = tilsvarende salt fremstillet ifølge opfindelsen a) Efter dannelse af opløsningerne danner visse af saltopløsningerne geler ved henstand. Den kendsgerning, at der i visse 20 tilfælde dannes geler ved henstand, fremgår ikke af tabellen.

b) Værdierne er opnået ved tilsætning af m-AMSA

til 0,1 M vandige opløsninger af syrer, med undtagelse af gallusgarvesyre (0,05 M), slimsyre (0,01 M), salicylsyre (0,015 M), benzoesyre (0,015 M) og gentisinsyre (0,03 M).

25 30 35

DK 161072 B

6

-P

1 -P CO

I HØ P >i I Η I tn -Pr? Φ p H -P a Ρ O Ρ Φ g I I g Η Φ O Φ Φ H o a P fto

φ H Ti ω Η φ O Φ O P

Ti 0) Ti β >1 tnTi w tnTi '— tn (U

β tn Φ φ H Φ O O

>1 >1 &ιβ>^-Ρ^·ΡΡ -P β PH O Φ CO Φ p t n Φ Ρ Φ Φ Φ φ Η Cn Φ >ι Ρ Φ β Ρ φ Ti

Ti tnTi -Ρ Φ Φ β Ti Η φ -Ρ -H d) -P

φ · β β Φ Ti T3 -Η β I β φ β β Φ ^ > Ρ Η φ p β β β φ Η Η p CD Η p tn · Φ β Τί Φ >i Φ CQTiH Ρ1φ·α - 4J Φ β- Ρ Η C0>iP4-P Τί S- >ι Φ Φ CUH Φ a-H C0 ΡΦ^·Θ.Η£ >ι ΗΗΤ) Η g ft«! Η g β Φ Η Η Η Η φ τί Η ftiH β Φ φ Ο >ι Φ Φ ΜΗ

-Pfti-PPj -Ρ Φ Η Ο >ι t n -Ρ Η ί7> -Ρ Ό. I

Φ Φ Ρ Ο Ρ Φ > Ρ-ΡΦβΙ Φ Η Η Ρ φ φ φ I »- I Φ I φ Φ Η I φ ΟίΗ Φ Η I a 1 > -Ρ Ρ C0 > τί -Ρ Η -Ρ Ο Φ -Ρ Φ ·Η I» φ t? Φ ΝΡΉ ¢) Φ Μ Ρ Φ Ρ Μ Τ3 Η ΙΟΦΦΦΗ Ηβ tnH φ Η > tn φ Τί Φ ββ Φ Φ DiH (?Λ Η ,¾ ·Η Φ I 6ιΛ Φ Η > β ίΠΗ φ >ι ω Pi Φ tJi Φ -Η φ β Ό Η φ Ρ Φ Ρ ·Η >ι Φ Η -Ρ • Τ!0Τίβ-Ρ'-'Τ( Η βφ 4->tn-P -Ρ Ρ < β Φ Η Φ φ φ φ Η φ φ Φ τί W oo oo g tn tn ft) Ρ Ti Ρ g Ai Ρ t n t n Ti P tn > φ S H tn Η G β «Η -P G -Ρ φ·Ρββφ-Ρβ·Η> Ο '·Η Ή >ι * ' Η -Η £> Η (Τ' I ρ Ρ-ΡβΡΦΡ-ΡΡ-Ρ ρ β β Ρ β Ρ S 0) η φ φ g S. Φ ΦΦ & Φ£·ΡΡ Φ^Οιφ •Ρ >ι -Ρ Ρ Ρ Ρ -Ρ ΡφΡ Ρ β ·Ρ Ρ C0 φ -Ρ p G Η Φ IHH ΉΦΦ6Φ ΙΜ)ΙΗΦΤ| ΙΗΦ >ιΗ Η Φ ·Η ft* β (!) I Φβ>ΟΗ Φ>Φββ Φ>ΡΛ φ>βφ Αί Ρ Φ Φ φ Λ Φ Λ -Ρ Φ Ρ Ο η η Η ti Ρ ρ ή cd 3 d ® , -Ρ -Ρ Λ Ρ φ φ Φ Φ Ρ Ρ Ρ Ε-* ty φ <υ Φ β -Ρ a U a υ •η φ g α g ο β Ρ CJ Φ m Φ ιη ro ΦΟ -Ρ -Ρ ®· a Φ Φ τ) S Φ β ο. φ +j .ρ ο ^ ω ω Η Φ Ρ ι Φ β Η •Ρ Φ g Η Ο \ Η φ tn ρ og Λ .¾ γ» r- Φ I β σι σι ιο ιο Ρ <] Ο “ * w CO Η «3* -3* Γ" Γ» 2 -Ρ 51 φ I Ρ g -Ρ -Ρ -Ρ Φ Φ Λ Λ a a

CO CO

ο ο -ρ ,g xj η -Ρ -Ρ a a φ φ φ ο ο ω β β ρ ρ ιοο Φ Φ C ρ ρ ο ο ω φ φ >ι >ι 2 ϋ Ο Η γ—i 3d- 3 tj\. .φ

I iH r—1 I I

g tn ty\ co. ca

DK 161072 B

7

Yderligere stabilitetsundersøaelser Mættede eller næsten mættede opløsninger (20 ml) af hvert salt fremstilles på basis af opløselighedsbestemmelser. Hvis der er væsentligt uopløseligt materiale til stede, 5 klares opløsningen ved blanding med "Celite 545" (0,5 g) og filtrering gennem sintret glas med medium porøsitet. De i det væsentlige klare opløsninger hældes i 10 ml erlenmeyer-kolber (ca. 2 ml pr. kolbe). De tilproppede kolber holdes i en ovn ved 24-26°C i 20 timer, og en kolbe fjernes hver 10 time i 8 timer og efter 20 timer. Efter fjernelsen undersøges hver prøve for, om den er flydende, og den omrystes om fornødent for at genskabe den flydende tilstand. Resultaterne af denne undersøgelse fremgår af tabel III nedenfor.

Tabel III

15

Stabilitet af vandige m-AMSA-salt-opløsninger.

Salt Koncentration af m-AMSA Resultater _(rog/ml)_ 20

Galacturonat filtreret, 16,9 Meget viskos hver time. Gelatineret efter 5 timer. Ved 5-8 timer og 20 ti- 25 mer bliver prøven flydende ved rystning.

Galacturonat filtreret, 13,8 Forbliver flydende 30 efter 8 timer. Vi- kos efter 20 timer. Bliver flydende ved rystning.

35 Glucuronat 6,7 Forbliver meget flydende efter 20 timer.

Alle de anførte prøver, som er flydende eller kan gøres 40 flydende efter 20 timer, kan opsuges fuldstændigt i en sprøjte ved anvendelse af en 19 gauge nål. Væskerne er i alt væsentligt klare, idet der ikke er noget mærkbart bundfald til stede.

En opløsningsstabilitetsundersøgelse foretages også

DK 161072 B

8 med galacturonsyresaltet af m-AMSA. Koncentrationer på 5, 7,5, 10 og 12 mg m-AMSA pr. ml fremstilles og filtreres gennem et 0,22 μια ΗΜΐ11ΐροΓβ"-ίilter. Opløsningerne er i alt væsentligt klare i en Tyndall-stråle. En UV-béstemmelse 5 viser koncentrationer på hhv. 5,03, 7,67, 9,54 og 11,73 mg m-AMSA pr. ml. Opløsningerne med hver koncentration opbevares ved stuetemperatur og ved 5°C.

Efter 13 dages opbevaring er opløsningerne med 5 mg/ml m-AMSA opbevaret ved stuetemperatur og 5°C og alle. de 10 andre opløsninger opbevaret ved stuetemperatur flydende og har ikke noget mærkbart bundfald. De resterende opløsninger opbevaret ved 5°C er gelatineret og gøres flydende ved rystning og opvarmning til stuetemperatur. Prøven med 7,5 mg/ml m-AMSA udviser ikke noget mærkbart bundfald. Prøverne med 15 10 og 12 mg/ml m-AMSA har et let bundfald (gelpartikler).

Det skal bemærkes, at opløseligheden af m-AMSA-saltene fremstillet ifølge opfindelsen i vand forøges ved tilstedeværelse af et overskud af en syre med formlen X', hvor X' er en syre med i alt fra- 3 til 6 carbonatomer, 2- til fem 20 hydroxygrupper og en sur gruppe, som kan være en -C02H-gruppe eller en -0P03H2-gruppe, idet dog, når det samlede antal carbonatomer er 3 eller 4, den sure gruppe er 0P03H2.

Syren X1 kan men behøver ikke· være den samme som den syre, der anvendes ved dannelse af saltet af m-AMSA. Almin-25 deligvis er det den samme syre, der anvendes til dannelse af saltet af m-AMSA og til tilvejebringelse af et overskud af syre, da det er mere hensigtsmæssigt at anvende denne fremgangsmåde til fremstilling af opløsninger af m-AMSA-saltet med overskud af syre (X og X' har i dette tilfælde 30 samme betydning). Mængden af det anvendte overskud af syre, sammenlignet med m-AMSA-saltet på molbasis, er ca. 0,2 -ca. 10,0 mol pr. mol m-AMSA-salt, fortrinsvis ca. 1,0 mol til ca, 6,0 mol.

Saltene dannes ud fra m-AMSA-base og syren X i et 35 indifferent opløsningsmiddel. Selv om der kan anvendes op til 10 mol-% overskud af en hvilken som helst af reaktanter-

DK 161072 B

9 ne, foretrækkes det at anvende ækvimolære mængder m-AMSA-base og syren X.

m-AMSA-basen og syren X kan opløses i dimethylformamid, dimethylacetamid, methanol, vandfri ethanol, 95%'s 5 ethanol, isopropanol eller kombinationer af nævnte opløsningsmidler ved 35-100"C. Efter filtrering af opløsningen udfældes saltet ved tilsætning af et andet opløsningsmiddel, såsom vandfri ethanol, isopropanol, vandfri diethylether eller ethylacetat og/eller afkøling til en temperatur i 10 området fra 5°C til -20°C i 2-24 timer. Den foretrukne metode består i at opløse m-AMSA-basen og syren X i vandfri ethanol og dimethylformamid ved 70-100°C, i kogende vandfri ethanol eller i kogende methanol. Opløsningen filtreres, og saltet skilles fra filtratet ved de i det følgende beskrevne frem-15 gangsmåder. Opløsningen af dimethylformamid og vandfri ethanol (ca. 70°C) fortyndes med vandfri ethanol. Opløsningerne af vandfri ethanol eller methanol, temperatur 30-35°C, fortyndes med diethylether. Produktet udfældes yderligere ved afkøling af filtraterne til en temperatur i området fra 5°C 20 til -20°C i 16-24 timer. Efter opsamling af produktet tørres dette under reduceret tryk ved 50-60°C.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er nyttige ved behandling af visse virusinfektioner, nemlig de, der er forårsaget af Avian myeloblastoma 25 eller kokoppevirus, eller visse bakterieinfektioner, nemlig de, der er forårsaget af Salmonella typhimurium bakterier.

Desuden er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser nyttige antineoplastiske midler ved behandling af pattedyr, såsom hunde, katte, etc.. Typiske 30 for de sygdomstilstande, hvor de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes, er leukæmi, brystcancer, celle-hepatoma, melanoma, etc.. Den foretrukne indgiftsmetode er intravenøst, og den almindeligt anvendte dosis ligger i området fra ca. 20 mg til ca. 500 35 mg pr. m2 legemsoverflade pr. dag i en periode på fra 1 til 5 dage, fortrinsvis fra 30 til 100 mg pr. m2 pr. dag i ca.

DK 161072E

10 3 dage. Metoden kan gentages ca. hver tredie uge.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan også indgives oralt i form af kapsler, tabletter, sirup, etc. eller rectalt i form af suppositorier.

5 Der anvendes sædvanligvis højere doser ved disse indgiftsmetoder, specielt den orale. Ved disse indgiftsmetoder anvendes der således fra ca. 20 mg til ca. 1,0 g pr. m2 legemsoverflade pr. dag i fra 1 til 5 dage, fortrinsvis fra 50 mg til 800 mg pr. m2 pr. dag i ca. 3 dage.

10 Såfremt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indgives intravenøst, opløses de almindeligvis i vand, filtreres sterilt, lyofiliseres og genopløses på anvendelsestidspunktet. Der anvendes fortrinsvis et overskud af syre for yderligere at forbedre opløselig-15 heden og minimere risikoen for blokade af porerne under det sterile filtreringstrin. Et overskud af syre er mindre ønskeligt, såfremt der ved sterilisationsprocessen ikke anvendes noget mikrofiltreringstrin. Det lyofiliserede materiale opløses i et ikke-toksisk, vandigt bæremedium inden indgivel-20 sen. Bæremediet kan indeholde puffere, materialer til at gøre den dannede opløsning isotonisk, konserveringsmidler, etc., som er forenelige med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Visse ioner, såsom halogenidioner, forårsager udfældning af hydrohalogenidsaltet af m-AMSA og bør undgås.

25 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indgives ligeledes oralt sammen med f.eks. et indifferent fortyndingsmiddel eller med et assimilerbart, spiseligt bærestof, eller de kan slåes til tabletter, eller de kan inkorporeres direkte med diætfoderet. Til oral tera-30 peutisk indgift kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen . fremstillede, aktive forbindelser inkorporeres sammen med strækkemidler og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper og lignende.

Sådanne kompositioner og præparater bør indeholde mindst 35 0,1% af den aktive forbindelse.Det procentvise indhold heraf i kompositionerne og præparaterne kan naturligvis varieres

DK 161072B

11 og kan hensigtsmæssigt ligge i området mellem ca. 5 og ca.

75% eller derover, beregnet på vægten af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk anvendelige kompositioner eller præparater er af en sådan størrelse, at 5 der fås en egnet dosis. Foretrukne kompositoner eller præparater fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder mellem ca. 10 og 200 mg aktiv forbindelse.

Tabletterne, pastillerne, pillerne, kapslerne og lignende kan også indeholde følgende materialer: et 10 bindemiddél, såsom tragantgummi, akacie, majsstivelse eller gelatine, et strækkemiddel, såsom dicalciumphosphat, et desintegreringsmiddel, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, algininsyre og lignende, et glidemiddel, såsom iiagnesiumstearat, og et sødemiddel, såscxn rørsukker, lactose eller 15 saccharin, eller et smagsstof, såsom pebermynte eller vintergrøntolie eller kirsebærsmagsstof, kan tilsættes.

Der kan anvendes forskellige andre materialer som overtræk eller til på anden måde at modificere dosisenhedens fysiske form. F.eks. kan tabletter, piller eller kapsler være 20 overtrukket med shellak og/eller sukker. En sirup eller eliksir kan indeholde de aktive forbindelser, rørsukker som sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestof og et smagsstof, såsom kirsebær- eller orangesmagsstof. Naturligvis skal ethvert ma-25 teriale, der anvendes til fremstilling af en hvilken som helst af dosisenhederne, være farmaceutisk rent og i alt væsentligt ikke-toksisk i de anvendte mængder. Endelig kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen indgives i form af et suppositorium under anvendelse af glycerol, 30 cacaosmør etc. som bærestof. Foruden forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan der i suppositoriet også inkorporeres konserveringsmidler og/eller farvestoffer. Den forbedrede opløselighed af m-AMSA-saltene kan også give visse fordele, når de indgives ved disse metoder, f.eks. en bedre 35 resoberbarhed.

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan

DK 161072B

12 indgives i kombination med andre antineoplastiske midler.

De neoplastiske midler kan være afledt af mange forskellige stofklasser, såsom antibiotiske derivater, doxorubicin, mitomycin, actinomycin etc., antiøstrogene stoffer, såsom 5 tamoxifen, antimetaboliter, såsom fluoruracil, carmustin, lomustin, methotrexat, mercaptopurin, thioguanin, etc., cytotoksiske midler, såsom bleomycin, cyclophosphamid, busul-fan, procarbazin, hydroxyurinstof etc., hormoner, såsom dromostanolon, ethinyl-østradiol, megestrol, prednison, 10 methyltestosteron, chlortrianisen, testolacton, etc., nitro-gensennepsgasderivater, såsom melphalan, chlorambucil, me-thlorethamin, "TESPA" etc., steroider, såsom β-methason, prednisolon etc., samt andre forskellige stoffer, såsom vinblastin, vineristin, asparaginase, mitotan, cisplatin 15 etc.. Ved anvendelse af kombinationer af to. eller flere neoplastiske stoffer kan dosen af m-AMSA-salt reduceres. De almindeligt anvendte dosisområder for de ovenfor beskrevne antineoplastiske midler, som kan anvendes sammen med m-AMSA, er kendte inden for medicinen, jf . Physicians’s Desk Referen-20 ce, 34. udgave. Medical Economics Co. 1980, der medtages som reference.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 25 m-AMSA D-galacturonat

En opløsning af 3,93 g m-AMSA og 2,12 g D-galactu-ronsyre-monohydrat i 325 ml specielt denatureret' 3A vandfri ethanol ved 70-80°C filtreres under sugning. Filtratet omrøres og afkøles til 0-5°C, hvorefter det henstilles ved 30 -20°C i ca. 16 timer. Produktet opsamles, vaskes med kold (ca. -20°C) specielt denatureret 3A vandfri ethanol, derpå med vandfri diethylether, hvorefter der tørres under formindsket tryk ved 50-55°C. Der fås 3,9 g m-AMSA D-galacturonat. Det ved denne fremgangsmåde fremstillede salt inde-35 holder en ringe mængde (ca. 3%) ethanol.

0

DK 161072 B

13

Eksempel 2 m-AMSA D-glucose-6-phosphat

En blanding af 1,1804 g m-AMSA og 0,8576 g (91%'s) D-glucose-6-phosphorsyre-monohydrat i 19,3 ml di-5 methylformamid opvarmes på en varm plade, indtil der ved ca. 100°C fås en fuldstændig opløsning. Den varme, mørkfarvede opløsning fortyndes derpå med et ækvivalent rumfang 65-70°C varm, specielt denatureret 3A vandfri ethanol og filtreres straks. Der anvendes en yderligere 10 mængde varm, specielt denatureret 3A vandfri ethanol (ca. 70°C) til skylning af tragten, således at der i alt anvendes 96,5 ml ethanol. Blandingen henstilles til afkøling til ca. 20-25°C, idet kolbens indhold lejlighedsvis skvulpes rundt. Blandingen afkøles derpå i 15 flere timer ved 3-5°C og derpå i et tilsvarende tidsrum ved fra -18°C til -20°C. Det faste stof opsamles, vaskes grundigt med kold (3-5°C), specielt denatureret 3A vandfri ethanol, derpå med vandfri diethylether, Hvorefter der tørres under formindsket tryk ved 39-40°C. Der fås 1,38 g 20 m-AMSA D-glucose-6-phosphat.

Eksempel 3 m-AMSA D-glucuronat

En opløsning af 3,93 g m-AMSA og 2,0 g D-glucu-ronsyre i 325 ml specielt denatureret vandfri ethanol 25 ved 70-80°C filtreres under sugning. Efter afkøling til 30-35°C tilsættes der 45 ml vandfri diethylether under omrøring og afkøling til 5°C. Efter afkøling i ca. 16 timer ved 5°C opsamles saltet, vaskes med kold (0-5°C) specielt denatureret 3A vandfri ethanol og derpå med vandfri 30 diethylether, hvorefter der tørres under formindsket tryk ved 50°C. Der fås 4,5 g m-AMSA D-glucuronat.

35

Claims

1. II A A hvor X er en mættet aliphatisk syre med i alt fra 3 til 6 carbonatomer, fra 2 til 5 hydroxylgrupper og en sur gruppe valgt blandt -CO2H og -OPO3H2, dog med undtagelse af glucon- 15 syre og med det forbehold, at når det totale antal carbonatomer er 3 eller 4, er den sure gruppe OPO3H2, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen CH3°v

20 HN----β ^-NH-S-CH3 25 omsættes med en syre X, hvor X har den ovenfor anførte betydning.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af syreadditionssalte, eventuelt i solvatiseret form, af 41-(9-acridi-nylamino)-methansulfon-m-anisid med formlen

5 CH3°\ X— o HN--'/ “NH-S-CH·^

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 4'-(g-acridinylaminojmethansulfon-m-anisidid D-glucuronat.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 4'-(9-acridinylamino)methansulfon-m-anisidid D-galacturonat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 4'-(9-acridinylamino)methansulfon- 35 m-anisidid jø-glycerophosphat.