JPH01211573A

JPH01211573A - テトラ醋酸配位化合物及びその製造方法

Info

Publication number: JPH01211573A
Application number: JP63089189A
Authority: JP
Inventors: Michel Schaefer; シェファー　ミシェル; Didier Doucet; ドウセ　デイディエール; Bruno Bonnemain; ボヌメイン　ブルノ; Dominique Meyer; メイエル　ドミニク
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1987-04-14
Filing date: 1988-04-13
Publication date: 1989-08-24
Anticipated expiration: 2012-11-12
Also published as: DE3877799D1; DK202788A; FI881708A0; JP2675058B2; HRP920514A2; AU606146B2; HUT47075A; NO176839B; FI93830B; SI8810742A; EP0287465A1; DD293113A5; ZA882552B; IE62582B1; DE3877799T2; PT87216A; FR2614020B1; CN1022411C; FR2614020A1; IL86059A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な窒素含有環式リガンｒに関するもので
ある。本発明はまた、該リガンｒから形成された金属錯
体にも関し、さらにまた、この錯体を磁気共鳴像形成剤
（ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　）、Ｘ線造影剤、お
よび生体中におけるケミカルシフト剤として使用するこ
とにも関する。

本発明はまた、このリガンドを製造する方法に″　も関
する。

一層詳細にいえば本発明は、次式〔ここにＲ１は、次式の基を表わし；Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ工。アルキル基、Ｃ３−〇４ヒドロキ
シアルキル基、ａ］−ｃ、ポリヒドロキシアルキル基、
および次式の基からなる群から選択された基を表わし；Ｒ１１は、
基Ａ１および次式％式％）の基からなる群から選択された基であり；Ａは、０１０
ｓ　フルキｌ／　７基、Ｏ□−Ｃ！、３ヒ）Ｆｏキシ７
ルキレン基およびＣ、−ａ　８ボリヒＶロキシアルキレ
ン基からなる群から選択された基であり：Ｙは、−Ｃ−
Ｏｌおよび一〇−からなる群から選択された基であり；ｔは１−４であり；Ｒ？は、水素、ａｘ−ｅｘ４アルキル基、Ｃ□−０４ヒ
ドロキシアルキル基およびＯ，−ｃ、ボリヒｒロキシア
ルキル基からなる群から選択された基または原子を表わ
し；ｍは０または１であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一または相異なる基で
あって、その各々は次式％式％Ｒ８およびＲ９は互いに同一または相異なる基であって
、その各々は、水素、Ｃ１−０１４アルキル基、ａＩＣ
ｌ、ヒドロキシアルキル基およびＣ：Ｌ　０１４ポリヒ
ドロキシアルキル基からなる群から選択された基または
原子を表わし：ｐは１または２であり；ｎは０．１または２であり；Ｒ５は、水素、ｃｌ−ｃ、アルキル基、０１−０４ヒＰ
ロキシアルキル基およびＣ１−０４ポリヒドロキシアル
キル基からなる群から選択された基または原子を表わし
：２は、酸素、および次式の基からなる群から選択された基または原子を表わし：ＲＩＯは、水素、Ｃ１−Ｃ１４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４
ヒドロキシアルキル基、’ｌ’４ポリヒドロキシアルキ
ル基、次式（ここＫＲ，は既述の意味を有する）の基、および次式の基からなる群から選択された基または原子を表わし；Ｒ１２ハ、Ｏｌ（！８７　Ａ／　キＬ／　ン基、０１０
Ｂ　？：　ｆ　Ｃ１キシアルキレン基および０．−０８
ＴＩｅリヒドロキシアルキレン基からなる群から選択さ
れた基を表わす〕のりガンｒおよびその塩に関するもの
である。

式（１）のリガンドは次の方法に従って製造でき、すな
わち次式％式％（１）〔ここに、Ｒ５は既述の意味を有し、又は不安定基（１ａｂｉｌｅ　ｇｒｏｕｐ　）、たとえ
は塩素、臭素または沃素原子もしくはトシルオキシ基ま
たはメシルオキシ基を表わす〕の環式アミンを、次式〔ここにＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前の文節に記載の
意味を有し：Ｒ′□は、次式％式％Ｒ６は、’］　’１４アルキル基、’ｌ’４ヒドロアル
キル基、Ｃ１−Ｃ４ポリヒｒロキシアルキル基、および
次式ＨＨ ■ の基からなる群から選択された基であり；すぐ上に記載
の式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒヮ、Ｒ１１、ｍ、
、ｎは既述の意味を有し、２′は、酸素原子、および次
式の基からなる群から選択された基または原子を表わし；Ｒ′□。は、水素、Ｃ１−Ｃ□４アルキル基、Ｃニー０
４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ポリヒＶロキシア
ルキル基、および次式％式％の基からなる群から選択された基または原子を表わし；すぐ上に記載の式において、Ｒ】、Ｒ２、Ｒ３、ＲいＲ
工２およびｎは既述の意味を有する〕の環式アミンと反
応させることによって製造できる。

式（Ｉ）のリガンドはまた、ストレッカーの反応を利用
して製造でき、すなわち式（Ｉ［Ｉ）の環式アミンを、
シアン化水素またはシアニドイオン（ＫＣＮ。

Ｎａ０Ｎ等）の存在下に、次式％式％（）（ここにＲ５は既述の意味を有する）のアルデヒドと反
応させることによって製造できる。

式（ｌＩ）の化合物（ただし式中０２′は、次式−Ｎ−
Ｒ，。

／／の基である）は、（ａ）　　次式％式％（）（ここに、ｎ、Ｒ４およびＲ４は既述の意味を有し；Ｒ
′はトシル基、メシル基またはベンゼンスルホニル基を
表わす）のポリアミンと、次式（ここに、　Ｒ３、Ｒ，およびＲ′は、前記の文節に記
載の意味を有し；Ｘは不安定基たとえばトシルオキシ基、メシルオキシ基
もしくは塩素、臭素または沃素原子を表わす）の化合物
とを反応させることによって製造でき、あるいは、（ｂ）　　次式％式％（）（ここにＲ／ｌおよびＲ′は既述の意味を有する）のジ
アミンと、次式の化合物とを反応させることによって製造できる。

この環化反応は相転移触媒（ｐｈａθθｔｒａｎｓｆｅ
ｒｃａｔａｌｙｓｔ　）の存在下に実施するのが有利で
ある。

式（ＩＶ）のポリアミンは、ジヒドロキジルアミンから
次の反応式に従って製造できる。

ＨＯ−［Ｒ，−Ｎコ　−　Ｒ’ｌ　−ＯＲ（Ｖｌ）Ｒ′ Ｒ’Ｏ−［Ｒ４−Ｎ］−只／１０Ｒ／　　　　　　（ν
■）Ｒ′ 「Ｎ３　　［Ｒ４Ｎ］　　Ｒ’ｌ　　Ｎ３　　　　　　（
■）Ｈ２Ｎ　　［Ｒａ　　Ｎ］　　Ｒ’ｌ　　Ｎｌ２　
　　　　　（［）、　Ｒ’ＨＮ　−［Ｒ，−Ｎ］　−Ｒ
′ｘ　−ＮＨＲ’　　　　　（１ｖ）あるいは、７タル
イミｒを式（■）の化合物と反応させることもできる。

また、式（■）の化合物を式（ＩＸ）の化合物に変換さ
せるために、ヒｒラジノリシス反応を行うことも可能で
ある。

窒素含有環を２個有する式（ＩＩＩ）の化合物は、既述
の方法に従って製造できる。

たとえば、次式（ここにＡおよびＲ′は既述の意味を有する）のポリア
ミンと、式（ＸＩ）の化合物との反応によって、式（Ｄ
Ｉ）の化合物（ここにＲ１１は基Ａである）が製造でき
る。式（■）のポリアミンの製法について述べると、ナ
トリウムアジドの存在下にテトラノ１０デン化誘導体に
求核性置換反応を行い、次いで水素お・よび木炭担持パ
ラジウムの存在下に還元反応を行うことによって、式（
■）のポリアンが製造できる。

あるいは、窒素含有環を２個有し、Ｒ１１が基Ａである
式（Ｉ）の化合物は次の方法によって製造でき、すなわ
ち、次式の化合物と、次式のポリアミンとの縮合反応を行い、次いで、タプシ等の
方法（’　Ｔｅｔｒａ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ　’、第１２
巻第１０４９頁（１９７７年）〕によって、ジボランを
用すて還元反応を行うことによって製造できる。

窒素含有環を２個有する式（１）の化合物は、塊を２個
有する式（ＩＩＩ）の化合物から既述の方法によって製
造できる。

あるいは、窒素含有環を２個有する式（Ｉ）の化合物は
次の方法によって製造でき、すなわち、Ｒ１が次式％式％（ここにＲ６はヒｒロアルキル基である）の基である式
（１）の化合物と、次式ｘｌ−Ａ　−Ｘｌ（ここにＸユは０ＯＯＨ基、ＣＯＣｌ基または酸無水物
基である）を有する活性化可能２官能性化合物との縮合
反応によって製造できる。

窒素含有環を２個有する式（１）の化合物はまた、次式〔ここにＲ１は、次式の基であり：ｍおよびＲ７は既述の意味を有し；Ｒ″′　は、Ｃ１−Ｃ１４アルキル基、ｃ、−ｃ、ヒド
ロキシアルキル基およびボリヒｒロキシアルキル基から
なる群から選択された基を表わす〕の化合物と、次式％式％（）（ここに又は既述の意味を有し；Ｒ′１２は、好ましくは保護されたＲ工２基を表わす）
の化合物との縮合反応によって製造できる。

たとえば、次式１−ＬＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　円の化合物が製造できる。

さらにまた本発明は、式（１）のりガンＶと、原子番号
５７−７１のランタニｙのイオン、原子番号２１−２９
の遷移金属のイオン（特１ｃＭｎ”、ｒｅ”、Ｏｒ”　
）、および原子番号５５．５６．８２．８３の金属のイ
オンからなる群から選択された金属イオンとから構成さ
れた錯体にも関し、さらにまた、との錯体と薬学的に許
容され得る無機または有機塩基もしくは塩基性アミノ酸
との塩にも関する。

この錯体においては、その中の金属イオンは好ましくは
ガｒリニウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、鉄（Ｆ
ｅ”　）、マンガフ　（Ｍｎ”　）のイオンである。

前記の塩の例には、水酸化ナトリウム、Ｎ−メチルグル
カミン、ジェタノールアミン、リジン、アルギニンを用
いて作った塩があげられる。

この錯体は、水性溶媒中でリガンドを金属塩または金属
酸化物と反応させることによって製造でき、もし必要な
らば、塩の形成のために中和操作が実施できる。

容品に理解されるように、本発明はラセミ混合物の形で
既述の如く定義された式（１）のリガンドおよびその錯
体のみならず、これらのりガンｒや錯体の立体異性体を
も包含するものである。

本発明の錯体は、生物の器官に選択的に結合し得るよう
な巨大分子に結合できる。たとえば、本発明の錯体は蛋
白質、および特に抗体に結合し得る。

さらにまた、この錯体は、特にリボソーム等に包被され
（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ　）得る。

式（１）のりガンＰと常磁性イオンとから構成された本
発明の錯体、およびそれと薬学的に許容され得る塩基と
の塩は、磁気共鳴像形成剤および生体内のケミカルシフ
ト剤として使用できる。

式（１）のりガンＶと原子番号５７−７１のランタニｒ
のイオンまたは原子番号５５．５６．８２．８６の金属
のイオンとから構成された本発明の錯体、および該錯体
と薬学的に許容され得る塩基との塩は、Ｘ線造影剤とし
て使用できる。この目的のだめには、Ｇｄ、Ｅｒ、Ｄｙ
、ＴｂＸ　Ｏｅ、Ｌａ。

ＢａまたはＣθである金属のイオンを構成成分とする錯
体が特に好ましい。

したがって本発明はまた、式（１）を有するリガンドと
、原子番号５７−７１のランタニｖのイオン、原子番号
２１−２９の遷移金属のイオン、および原子番号５５．
５６．８２．８３の金属のイオンからなる群から選択さ
れた金属イオンとからなる１種以上の錯体、または該錯
体と薬学的に許容され得る無機または有機塩基もしくは
塩基性アミノ酸との塩を含有することを特徴とする、人
に投与され得る診断用組成物にも関する。

この組成物は、生理学的に許容され得る水性溶媒中に本
発明の錯体を含有してなる溶液の形に作るのが特に好ま
しい。

本発明に係る診断用組成物はたとえば次の方法によって
投与できる。

静脈内、動脈内、リンパ腺内、皮下注射等の非経口投与
；経口投与；くも膜下投与：エアロゾルの形の組成物の気管支内投与；関節内投与；腔部（たとえば子宮）の内視診断のための局所投与。

磁気共鳴像の形成の場合には、投与量は投与方法に左右
されて非常に広い範囲内で種々変わるであろう。

静脈または動脈内注射の場合には、投与量は約０．０１
−２　ｍＭｌｋｇである。

経口投与の場合には、投与量はたとえば約１０　ｍＭｌ
ｋｇという大量であってよい。

他の投与方法の場合には、投与量は一般にｉ　ｍＭ／に
９より少ない。くも膜下投与の場合には、一般に投与量
は０．０５　ｍＭ／Ｑ未満という少量である。

錯体を生体内のケミカルシフト剤として使用する場合、
およびＸ線を使用する放射線医学において造影剤として
使用する場合の投与量も大体同様であるが、静脈または
動脈内注射のときの投与量は異なり、一般に５ｍＭ／に
９またはそれ以上である。

また、式（１）のリガンドと放射性イオンとから構成さ
れた本発明の錯体、および該錯体と薬学的に許容され得
る塩基との塩は、核医学分野において診断剤や治療剤と
して使用できる。放射性イオンの例には銅、コバルト、
ガリウム、デルマニウム、インジウムおよび特にテクネ
チウム（Ｔｃ９９ｍ）の如き元素の放射性アイソトープ
があげられる。

次に、本発明の化合物の製造例を示す。これらの製造例
に記載のＮＭＲスペクトル実験は、パリアン−ＩＭ−３
６０測定装置を用いて（Ｓ　ＯＭＨｚにおいて、ＴＭｓ
を内部標準として使用して行った。溶媒は、特に断わら
ない限りＣＤＯＲ，であった。

工Ｒスペクトル分析ハ、パーキンスーエルマーー１３２
０６１１Ｊ定装置を用いて行った。固体のスペクトルは
、ＫＢｒディスクの形で記録した。液（油状物）の場合
には、溶媒の不存在下にスペクトルを記録した。

薄層クロマトグラフィーの記述のときに使用さねた用語
ゝ緩衝剤′は、ｌ　、５　Ｍ　−ＮＨ４０Ｂと１・５　
Ｍ　−（ＮＨ４）２００ｓとの混合液を意味する。

融点はコフラーの装置（Ｋｏｆｌｅｒ　ｂｌｏｃｋ　）
で測定した。

錯体形成工程における分析操作の記述のときに使用され
た用語ゝ遊離Ｇｄ３＋および遊離リガンｒの不存在′は
、使用された分析方法における検出可能最低値（すなわ
ちＧｄ３＋およびリガンドの場合はそれぞれ＜　４　ｐ
ｐｍおよび＜　５　ｐｐｍ　）より少ない量しか存在し
なりことを意味する用語であると理解されたい。

例　　１の製造（ａ）　Ｎ　−）シル−ビス（２−）シルオキシプロピ
ル）アミンの製造ジイン−プロパツールアミン５３．２　、！９　（０，
４モル）のピリジン５０　ａｒｔ”中溶液を、冷却下に
塩化トシル２４８，９（１，３モル）のピリジン２００
ｃｍ’中溶液に０℃において滴下した。滴下中の温度は
０−５℃に保った。反応混合物をこの温度において７２
時間放置した。次いでこれを、氷水２１と濃塩酸２５０
ｃＩＩＬ３との混合物の中に投入した。

このトシル化誘導体を塩化メチレン２１で検出する操作
を行った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
３８ムー木炭を用いて脱色し、シリカの床を用いて再び
濾過した。塩の蒸発後に、黄色の油状物１９３゜８μが
残留した（収塞８１％；Ｒｆ−０−７ｓシリカ／　０Ｈ
２Ｃ１２／アセトン／９８／２）。

これは精製せずに次の工程に使用した。

ｌ　Ｈ１１ＭＲスペクトル：６ＨＯＨ３（２］ｉ線：１
．２および１−３　ｐＰｍ　）　ｓ　９　ＨＯＲＢ　ト
シル（単線；　２．５ｐｐｍ）：４ＨＣＨ２（多ｌ線：
中心３．３ｐｐｍ）　；　２ｎ　　ＣＨ（４ｍ［！；　
４．７−５．１　ｐｐｌＥＩ）　；　１２Ｈ芳香族（多
重線；　７．３−８　ｐｐｍ　）。

（ｂ）　Ｎ　−）シル−ビス（２−７ジドプロビル）ア
ミンの製造工程（ａ）で得られた化合物１９３．８．９　（０，３
２モル）のアセトニトリル１．２１および水６００ｃｒ
！Ｌ３中溶液に、ナトリウムアジド６５．Ｉ　Ｅ　（１
モル）を添加した。反応混合物を攪拌下に７５℃に４８
時間加熱した。冷却後に１アセトニトリルを真空中で蒸
発させた。

残留物を塩化メチレン１１中に入れた。有機相を水で洗
浄し、乾燥し、シリカ床（２００ｇ）を通過させて濾過
した。蒸発操作の後に、透明な黄色油状物が残留した（
収車７５％；Ｒｆ−０，８５；シリカＣＨ２Ｃｌ２／ア
セトン／９２／２　）。これは充分に高い純度を有し、
其後の工程に直接使用できるものであった。

工Ｒスペクトル：　Ｎ３−２１００ｃｍ−１：強度大。

（ｃ）　Ｎ　−）シル−ビス（２−アミノプロピル）ア
ミンの製造工程価）で得られた化合物８２．２９　（０，２４４モ
ル）を、木炭担持パラジウム（パラジウム含有率５％）
８．９’を含むエタノール５００　ＣＨ３に、湿度５０
％のもとで溶解した。

この混合物を烈しく攪拌した。この攪拌は、水素流を緩
やかに通過させながら行った（分離された窒素は蒸発し
た）。周囲温度（すなわち室ｍ）において８時間処理し
た後に、ＴＬＣによって、アジＶ官能基の不存在が確認
された。次いで反応混合物を濾過し、蒸発させた。透明
な黄色油状物６８．４．９が得られた（収率９８．５％
；　Ｒｆ−ｏ、６；シリカ／　ＭｅＯＨ／　ＮＨ４ｏＨ
，９５／　５　）。これは、精製せずに次の工程に使用
した。

ＮＭＲスペクトル：６ＨＣＨ３（２ＴＬ線；０．９および１　ｐｐｍ　）　
；　３　Ｈ（！Ｈ３トシル（単線；　２−４　ｐｐｍ　
）　；　６　ＨＣＨ２およびＣＨ（複雑な多重線；　２
．７−３．２　ｐｐｍ　）　；　４　Ｈ芳香族（多重線
７．１−７−７−ｐｐｍ　）。

（ｄ）　Ｎ−トシル−ビス〔（トシルアミノ）プロピル
シアミンの製造工程（Ｃ）で得られたアミン６８．４９　（、０，２４
モル）の塩化メチレン５００ｃ！ＩＬ３およびトリエチ
ルアミン７０　ｃｍ３（［１，５モル）中溶液に、塩化
トシル９・３．９　（０，５モル）を０℃において少量
づつ添加した。添加完了後に、反応混合物を周囲温度に
おいて６時間攪拌した。次いで反応混合物を水６００σ
５で洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発操作によって乾燥状
態にし、残留物にクロマトグラフィー操作を、シリカコ
ラムを用−１そして最初に純粋な塩化メチレンを使用し
、次いで塩化メチレン／メタノール／９８／２混合物を
使用して行った。所望画分を蒸発させ、固体残留物をエ
タノールから再結晶１〜だ。濾過および乾燥の後に、塊
状生成物が９９．１．９得られた（収車７０％）。

ＮＭＲスペクトル：６ＨＣＨ３（２重線；０．９および１　ｐｐｍ　）　；
　９　ＨＯＨ３Ｐ−トシル（単線：　２．４ｐｐｍ　）
　；　４Ｈ０Ｈ２（多重線；中心２．９　ｐｐｍ　）　
；　２　Ｈ（！Ｈ（２重線；６．６および３．５　ｐｐ
ｍ　）　；　１２　Ｈ芳香族（多重線；中心７・４　ｐ
ｐｍ　）　。

（θ）Ｎ−トシル−ビス（２−）シルオキシエチル）ア
ミンの製造ジェタノールアミン３２．５９　（０，３１モル）のピ
リジン６０Ｃ１ｒＬ３中溶液を０℃におりて、塩化トシ
ル１８５９　（０，９７モル）のピリジン２２０鍋３中
溶液に徐々に添加した。この添加は、温度が５℃を超え
ないように行った。添加の完了後に、反応混合物をこの
温度に１時間保ち、次いで、烈しい攪拌下に氷水２２０
　ｃｍ”中に投入した。濾過、洗浄および乾燥の後に、
生成物（沈澱）が１４８．４．９得られた（収率８５％
；　Ｒｆ　−０，６；シリカＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／
９８／２　）。

ＮＭＲスペクトル：９ＨＯＨ３）シル（単線；　２．４　ｐｐｍ　）　；　
４　ＨＯＨ２Ｎ　（３重線；　３．４　ｐｐｍ　）　；
　４　ＨＣＨ２（３Ｎ線；　４．１　ｐＨ）ｍ　）　；
　１２　Ｈ芳香族（多重線；７．１−７．７　ｐｐｍ　
）。

（ｆ）　Ｎ　、　　Ｎ’、　　Ｎ’、　　Ｎ”−テトラ
トシル−２，６−シメチルー１．４，７．１０−テトラ
アずシクロＶデカンの製造工程（ａ）で得られた化合物６５／！（０，１１モル）
の乾燥ＤＭＦ　５０１０　ａｍ３中溶液を、ＮａＨ（６
０％油中懸濁液）　８．８．９　（０，２２モル）のＤ
ＭＦ　５０　ｃｍＪ中分数分散液下した。この滴下は、
水素の放出が定常的に行われるような条件下に周囲温度
において行った。前記滴下の完了後に、反応混合物を１
００℃に加熱し、そして、工程（ｅ）で得られた化合物
６８．１．９　（０，１２モル）のＤＭＦ　５００　ｃ
ｍ３中溶液を滴下した。真後に反応混合物をこの温度に
おいて、烈しい攪拌下に２４時間保った。

次いで溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を０Ｒ２０１２
７Ｂ２Ｏ混合物中に入れた。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させて乾燥状態の生成物を得た。

この乾燥状態の生成物、すなわち残留物１００μをイソ
プロパツールから再結晶し、次いでトルエンから再結晶
し、濾過後にイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した
。、白色固体が６６ｇ得られた（収車４０％；Ｒｆ−０
，５−０，６；シリカ／（’１２０１２　／アセトン／
９８／２　）。

ＮＭＲスペクトル：６Ｈａｍ３（２，ｉｉ線：１および１−２　ｐｐｍ　）
　５１２ＨＯＨ３）シル（単Ｍ　；　２．４　ＰＩ）ｍ
　）　；　１４　Ｈ０１１２およびａＨ（多重線；　３
−４．５ｐｐｍ）；　１６Ｂ芳香族（多重線；　７．１
−７．７　ｐｐｍ　）。

（ｇ）”＊　”ｐ　”ｖ　”’−テトラトシルー２，６
−シメチルー１．４，７．１０−テトラアずクロロｒデ
カンの製造（別の製法）ナトリウムエチレート６０ミリモルの乾燥ＤＭＦ２００
ｃＩｒＬ３中溶液を新たに作り、この溶液を、工程（ｄ
）で得られた化合物１７，９（２８，７ミ！Ｊモル）の
エタノール１００α３中溶液に、還流下に迅速に添加し
た。得られた混合物は透明になり、これを１−２時間還
流した。次いで溶媒を蒸発させて乾燥状態ＫＬ、残留物
ｆ：ＤＭＦ　２００　ａｍ３中に入れ、１００°に加熱
した。この溶液に、工程（θ）で得られた化合物１７．
９（３０ミリモル）の”Ｆ　１００　ｃＩ！Ｌ”中溶液
を、省時間を要して添加した。反応混合物を１００℃に
おいて一晩中保った。

次いでＤＭＦ　ｉ蒸発させ、残留物ｔ−Ｈ２ｏ／ＣＨ２
Ｃｌ２混合液中に入れた。有機相から得られた生成物に
クロマトグラフィー操作を、シリカのコラムにおいてａ
ｍ２ａ１□／酢酸エチル／９８／２混合物を溶離液とし
て使用して行った。得られた生成物をイソプロピルエー
テルから再結晶した。乾燥後の生成物の１量は１３．５
ｇであった（収率５８％：’Ｒｆ　−０，５−０，６；
シリカ／　０Ｈ２０１２／アセトン／９８／２　＞。そ
のスペクトルは、工程（ｆ）で得られた生成物のスペク
トルと同一であった。

（ｈ）２．６−シメチルー１．４，７．１０−テトラア
ザシクロドデカンの製造工程（ｆ）または（ｇ）にお−いて得られた化合物３６
．９を９８％硫酸８０ｃｌｎ３中に、！！！濁させ、ア
ルプン雰囲気中で１００℃に７２時間加熱した。冷却後
に、反応混合物を０℃においてエチルエーテル１１に滴
下した。得られた２、６−シメチルー１，４゜７．１０
−テトラアずクロロＶデカンサルフェートを濾別し、水
中に入れ、水酸化す）　ＩＪウムで中和し、ａｎ２ｃ１
２″Ｉｋ用いて抽出操作を行った。−有機相を集め、乾
燥状態になるまで蒸発させた。固体生成物が６１得られ
た。これは、さらに精製するこく使用できるものであっ
た（収車７５％：Ｒｆ−０−６５ｐアルミナ／ブタノー
ル／水／酢酸１５０／２５／１１　）。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０　）　：６ＨＯＨ３，（２ｉ線；０．９および１　ｐｐｍ）　ｅ
１４ＨＯＨ，およびａｍ　（多重線；中心２．５　ｐｐ
ｍ）。

（ｉ）２．６−シメチルー１．４，７．１０−テトラア
ザシクロドデカン−Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ”−テト
ラ酢酸の製造モノクロロ酢酸５．７．９　（６０ミリモル）および水
酸化カリウム３．４．９　（６０ミリモル）を水２５ｃ
ｒＩＬ３中に含有してなる混合物を、工程（ｈ）で得ら
れた化合物３ＩＩ（１５ミリモル）の水２５ｃＩＩＬ２
中溶液に添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、
水酸カリウム３．４．９　（６０ミリモル）の水２５ｃ
ＩＩＬ３中溶液を添加して−を９−１０の間の値に保っ
た。この添加は８時間ｔ−擬した。水酸化カリウムの添
加の完了後に、加熱を２４時間続けた。

冷却後に、濃ＪｉＯ１によってｐＨｔ−２，５に変えた
。生じた沈澱を濾別し、氷冷水で洗浄し、乾燥した。

乾燥後の生成物の１量は６１であった（収車３５％ｅ　
Ｒｒ　−０−３３＊シリカ／酢酸エチル／イソプロパツ
ール／アンモニア／１２／３５／３０）。

この化合物は、２，６−ジメテルー１．４，７゜１０−
テトラアザシクロドデカン−Ｎ、　　Ｎ’、　　Ｎ’。

Ｎ”−テトラ酢酸と２ＫＣ１から構成された錯体であっ
た。

前もってＩ　Ｎ　−ＮａＯＨによって再生されたイオン
交換樹脂ＩＲＡ　−９５８（ＯＨ）から、前記錯体９．
５Ｅを１０％酢酸２００ｃＩＩｔ３によって溶離し、中
性になるまで水で洗浄した。得られた留分を乾燥状態に
なるまで蒸発させ、水５０α３に入れて洗浄する操作を
３回行って微量の酢酸を除去した。

得られた残留物をエチルエーテル１００ｃｍ”中に入れ
て砕き、濾過および乾燥を行った。白色固体生成物が６
．３ｇ得られた。収率８９％。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０　）　：６Ｈｃｕｓ（２Ｊｋ線；１．４および１−５　ｐｐｍ　
）　＊１４ＨＯＨ２およびＯＨ（複雑な多重線；中心３
．６　ｐｐｍ　）　；　Ｂ　Ｈａｎ、ｃｏｏｎ　（２重
線；　３．８　ｐｐｍ）。

例　　２例１の工程（１）で得られた２、６−シメチルー１゜４
．７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ。

Ｎ／、　Ｎ＃、　Ｈｅ１ｌ−テトラ酢酸５．４２５．９
　（１２，５４ミリモル）およびＧｄ２Ｏ３２−２７，
９（６，２７ミリモル）の水１２５ｃｒＩＬ３中懸濁液
を６５°Ｃに２４時間加熱した。メチルグルカミンの添
加によってｐＪ（ｔ７．４に調節した。キシレノールオ
レンジ／　ＫＤＴＡ法によって遊離Ｇｄ３＋の量を測定
した後に、２ｔ　　６−ジメテルー１．４，７．１０−
テトラアザシクロドデカン−Ｎ、　　Ｎ’、　ＮへＮ′
−テトラ酢酸６５０ダ（１，５ミリモル）を追加して、
残存ガＶリニウムとの錯体を形成させた。錯体形成完了
は、遊離Ｇ（１”　（キシレノールオレンジによって測
定）の不存在、および遊離リガンＰ（Ｏｕ”＋を用いる
錯滴定によって測定）の不存在によって確認できた。

溶液中の全がｖリニウム量の測定は、原子発光スペクト
ル分析法（ＤＣＰ中ニユニスペクトロスパン−ベックマ
ン装置）によって行った。生成物が定量的収率で得られ
た（　ｘｆ−０，４９；シリカ／酢酸エチル／イソプロ
パツール／アンモニア／１２／３５／３０　　）。

例　　６」（ａ）　Ｎ　−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−
へキシル−２−ヒドロキシエチル）アミンノ製造１．２
−エポキシ−オクタン５０．９　（０，３９ミリモル）
を１００℃においてエタノールアミン２５０ｃｍ３（４
ミ′リモル）に滴下した。この滴下の完了後に、加熱を
なお１時間続けた。次いで、余剰量のエタノールアミン
を真空下に留去させた。

残留物をヘキサン６００ｃＩｒＬ３から再結晶し、濾過
し、乾燥した。その残留物として得られた固体生成物の
重量は６９Ｍであった（融点４５℃；収率９６％ｓ　Ｒ
ｔ　−０，６２ニジリカ／ブタノール／Ｈ２０／酢酸１
５０／２５／１１　）。

ＮＭＲスペクトル：３ＨＣＨｓ（３１ｆ線；　０−０−９ｐｐ　；　１０Ｈ
ＯＨ２鎖（大きい単線ｐ　２−２　ｐｐｍ）　）　７　
ＨＣＨ２および０Ｈ（２つの解像度の悪い線群；２．８
および３・８　ｐｐｍ　）。

（ｂ）　Ｎ　−）シル−Ｎ−（２−トシルオキシエチル
）−Ｎ−（２−へキシル−２−トシルオキシエチル）ア
ミンの製造工程（ａ）で得られた化合物４７．３．９　（０，２５
モル）を少量づつ、塩化トシル１５６，９（０，８モル
）のぎりジン３００ｃＭＬ３中溶液にＯｏＣにおいて１
時間を要して添加した。反応混合物を０°Ｃにおいて２
日間保ち、次いでこれを氷／ＨＣＩ混合物（２／１）中
に投入した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いでク
ロマトグラフィー操作を、シリカのコラムにおいてＣＨ
２Ｃｌ２を溶離液として用いて行った。固体生成物が１
１８Ｅ得られた（収率７２％；Ｒｆ−０，６シリカ；　
（３Ｅ２０１２　／アセトン／９８／２）。

ＮＭＲスペクトル：３Ｈ（Ｈ３鎖（３重線ｐ　Ｏ’−９ｐｐｍ）　：　１０
　ＨＱ１ｉ２ｆｌ　（大きい単線：１．３ｐｐｍ）；９
ＨａＨ３トシル（単線；　２．４　ｐｐｍ　）　；　４
　Ｈ（：！Ｈ２Ｎ　（解像度の低い３重量　；　３．４
　ｐｐｍ　）　；　３　ＨａＨ２ｏおよびＯＨ（多重線
；　４．２　ｐｐｍ　）　；　１２　Ｈ芳香族（多重線
；　７−７．７　ｐｐｍ　）。

（ｃ）　Ｍ　−）シル−Ｎ−（２−アジシーエチル）　
−Ｎ−（２−へキシル−２−アジｒエテル）アミンの製
造工程（ｂ）で得られた化合物８７．９　（０，１３３モ
ル）およびナトリウムアジ）”　２９．２５．９　（０
，５モル）を、アセトニトリル３５０ｃｌｒＬ３および
水８０傷３と混合した。この混合物を６５°ＯＫ３日間
加熱した。

次いでアセトニトリルを真空中で蒸発させ、残留物をＯ
Ｈ，０１４中に入れた。有機相を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発操作を行った。５０％の黄色油状物が回収されたが
、これは＃製せずに使用できるものであった（収率９５
％：　Ｒ１−０−７５；シリカ１０Ｈ２０１２／アセト
ン／９　Ｂ／２　）。

ＮＭＲスペクトル：３Ｉ！０ＩＩＩ３鎖（６重線；０．
９１）Ｐｍ）　ｓ　１０１１　０Ｈ２鎖（多重線：１．
４ｐｐｍ）：３ＨＯＨ３）シル（単線：２．４ｐｐｍ）
：５Ｔ１０Ｈ２およびａｍ　（複雑な多重１１　；　３
−４　ｐｐｍ　）　：４Ｈ芳香族（多重線；　７．１−
７．７　ｐｐｍ　）。

赤外ス（クトル：　Ｎｒｓ＝２１００ｃｍ−”　；強度
大。

（ａ）　Ｎ　−）シル−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ
−（２−へキシル−２−７ミノエチル）アミンの製造工程（０）で得られたジアジド７１．９　（０，１８モ
ル）をエタノール５００ａｌＬ３に溶屏し、これに、木
炭に担持されたパラジウム５．９ｔ−湿度５０％におい
て添加した。この懸濁液を水素流の存在下に室温におい
て２４時間にわたって非常に烈しく攪拌した。濾過によ
って触媒を除去し、エタノールを蒸発させた後に、ジア
ミンが６１．５．９回収された力ζこれは精製せずに次
の工程に使用された（取高：定量的収”ＪＡ；Ｒｆ−［
７，５ｊ；シリカ／　ＭｅＯＨ：ＭＥ、ＯＨ／９５１５
　）。

（ｅ）　Ｎ−トシル−Ｎ−（２−）シルアミノエチル）
−Ｎ−（２−へキシル−２−トシル−アミンエチル）ア
ミンの製造工程（（１）で得られた化合物６１．５．９（０，１８
モル）のＯＥｍ０１２５００　Ｒ３およびトリエチルア
ミン５２．５α３　（０，３８モル〕中溶液に、０℃に
おいて塩化トシル６８．６　Ｅ　（０，３６モル）を少
量づつ添加した。周囲温度において２時間攪拌した後に
、反応混合物を水５００ｃｍ’で処理した。有機相を水
で洗浄し、乾燥し、蒸発操作を行った。油状残留物にク
ロマトグラフィ操作を、シリカのコラムにおりＣＯＨ，
Ｃ１２を溶離液として使用して行った。

溶媒蒸発後に得られた油状物をイソプロｔルエーテル中
に入れた。白色固体が６０．９得られた（融点１２０℃
：収率５１％；ｉｆ−０，６；シリカ１０Ｈ２Ｃ１２／
　ＭｅＯＨ／　９８　／　２　）。

ＮＭＲスペクトル：１３Ｈヘキシル鎖（解像度の低い多重線：中心１　ｐｐ
ｍ　）　９　ＨＣＨｓ　）シル（単ｋ　；　２．４　）
）ｐｍ　）　；７ＨＯ］（２およびＯＨ（多！ｍ；中心
３−１　ｐｐｍ　）。

（ｆ）　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ”−テトラトシル−
２−へキシル−１，４，７，１０−テトラアゾシクロＶ
デカンの製造工程（ｄ）で得られた化合物４６．５．９（７１，５ミ
リモル）と、例１の工Ｗ　（ｅ）で得ら、れた化合物４
１．！Ｖ（７３ミリモル）と、テトラゾチルアンモニウ
ム水素サルフェート２４．９（７０ミリモル）との混合
物を、トルエン４００ｃＲ３および２０％水酸化す）　
ＩＪウム２００　ａｎ”の中に懸濁させた。反応混合物
を７０℃において２４時間にわたつ【非常に烈しく攪拌
した。冷却後に、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発操
作を行った。残留物をエタノール中に入れて結晶化させ
た。次いでクロマトグラフ操作を、シリカのコラムにお
いてＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用して行った。固体
生成物が３５．９得られた（融点１５４７１６１℃）。

収塞５６％；Ｒｆ諺０．５５　；シリカ／　ＣＨ２０１
２／アセトン／９８／２゜ＮＭＲスペクトル：３ＨＯＨ３鎖（３］Ｌ線：　０−９　ｐｐｍ　）　；　
１０　ＨＣＨ２癲（多重線；　１．３　ｐｐｍ）　＊　
１２　ＨＯＨ３）　’／ル（単線ｓ　２．４　ｐｐｍ）
　ｓ　１５　ｉｉ　　ＯＨ２およびＯＨ城（多１（＃；
３．３ｐｐｍ）　；１６１１　　芳香族（多重線；　７
．１−７．７　ｐｐｍ　）。

（ｇ）２−へキシル−１，４，７，１０−テトラアゾシ
クロＶデカンの製造工ａ　（ｆ）で得られた化合物１２　Ｅ　（１３ミＩＪ
モル）を９８％硫酸４０の３中でアルゴンの存在下に１
００℃に２４時間加熱した。冷却後に、反応混合物を０
℃においてエチルエーテル５００祷に滴下した。得られ
たサルフェート化合物を濾過し、次いで１０％水酸化ナ
トリウム溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出操作
を行った。有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、次い
で乾燥状態になるまで蒸発させることによって、クリー
ム色の固体が得られた（収率５７％：Ｒｆ−０，７５；
アルミナ／ブタノール／水／酢酸１５０／２５／１１　
）。

この化合物はシュウ酸塩の形で貯蔵した。すなわち、シ
ュウ酸のエーテル性溶液と２−へキシル−１，４，７，
１０−テトラアゾシクロドデカンとを周囲温度において
一晩中反応させることによってシュウ酸塩を作り、これ
を貯蔵した。このシュウ酸塩は白色固体で沈澱した。

（ｈ）２−へキシル−１，４，７，１０−テトラアずシ
クロドデカン−Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ”−テトラ酢
酸の製造工程（ｇ）で得られたシュウ酸塩１．０９．９　（２，
８ミリモル）の水１３α３およびエタノール２０ｍ４中
溶液を、水酸化カリウム４７０叩（８，４ミリモル）で
中和した。この溶液に、モノクロロ酢酸１．０６１９（
１１，２５ミリモル）および水酸化カリウム６３０〜（
１１，２５ミリモル）から水２０ｃＩＩＬ３中で作られ
たモノクロロ酢酸カリウムを添加した。反応、混合物を
６０℃に加熱し、水酸化カリウムの添加によってＦ！′
１’ｔｓ、ｉｏに維持した。

この添加に６時間を蚤し、その間に、水酸化カリウム６
３０■を含有する水１０ｃｌｒＬ３が添加された。

３時間にわたる前記反応時間の経過後に、クロロ酢酸１
４１〜（１，５ミリモル）および水酸化カリウム８４■
（１，５ミリモル）を添加した。

反応混合物を真後に２日間にわたって６０℃に保った。

冷却し、−２，５に酸性化（（５Ｎ−Ｈｃｌ）した後に
、反応混合物（溶液）を、強塩基性樹脂工ＲＡ　−９５
８のコラムを通過させた。１０％Ｊｆ′＞酸１００ｃｍ
３′ｆｃ用いる溶離操作によって、生成物が７００１ｎ
９得られた。流動通過画分（ｍ留しなかつた生成物）を
濃縮し、同権のコラムで再処理した。

この同権処理の後に、生成物が２．５１回収された（収
ぶ３８．４％；　Ｒｔ　−０，６５；シリカ／エタノー
ル／緩衝剤／２／１）。

ＮＭＲスペクトル：３ＨＣＨ３鎖（３ｍｉ％ｌｔｌ；　　０．９ｐｐｍ）　
　；　　１　０ＨＣＨ２鎖（多重線；１．４１）Ｉ）Ｉ
ｎ）；１５ＨｃＨ３およびＯＨ（環）（多］Ｅ＃；２−
２−３ｐｐ；８Ｈ％０００Ｈ（単線：　３．９　ｐｐｍ
　）。このスペクトル分析はＤ２０中で行われた。

例　　４例６においズ得られた化合物４８８．６１ｎ＆（１ミリ
モル）および酸化ガドリニウム１８１．３■（金属とし
て１ｍθｑ）を水４０ｃｒＩＬ３中に懸濁させ、６５°
Ｃに２日間加熱した。２時間後に溶液は透明になった。

反応実施時における錯体形成の度合を看視したが、これ
は、遊離ガドリニウムの量の測定によって行った。反応
完了後に、ミリボア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒθ）濾紙を用い
て溶液を濾過し、乾燥状態になるまで蒸発操作を行い、
エチルエーテルから結晶化させた。これによって白色の
固体が５５０■回収された（収ぶ８５．５％；　Ｒｆ−
０，６５；ＫｔＯＨ／緩衝剤／２／１）。

例　　５例３において得られた化合物４８８．６１ｎ９（１ミリ
モル）および酸化ガドリニウム１８１．３■（金属とし
てｉ　ｍｅｑ　）を水４０ｃＩＩＬ３中に懸濁させ、６
５℃に１２時間加熱した。この透明な溶液にメチルグル
カミンを添加してｐ）ｌを７．４にした。リガンドの添
加は、分析の結果に応じて適宜行った。

錯体形成の完了は、Ｇｄ３＋の不存在（キシレノールオ
レンジによって測定）、および遊離リガンドの不存在（
銅を用いる錯滴定によって測定）によって確認できた。

溶液中の全ガドＩＪ　ニウム童の測定は、スペクトロス
パン−４−ペックマン装置を用いる原子発光スペクトル
分析によって行った。

Ｒｆ−０，６５（ＥｔｏＨ／緩衝剤／２／１　）。

例　　６（ａ）Ｎ、Ｎ’−シトシル−１，２−ジアミノプロパン
の製造磁力攪拌機、温度計および保繰管を備えた三ロフラスコ
（容量１１１）の中で、１，２−ジアミノプロパン１４
．８．９をＣＢ＋０１２５００ゴおよび１ｉｆｔ３Ｎ５
８ｃｒＩＬ３に溶解した。

塩化トシル８０，９を、少量づつ１時間を要して導入し
た。温度を２０℃に維持するために１氷浴による冷却が
必要であった。

次いで反応混合物を室温におい【−晩中攪拌した。反応
混合物を容量１１の分液漏斗に移し、水（２６０ａｒｒ
”　Ｘ　２　）を用いて洗浄した。

有機画分をＮａ、２８０４で乾燥し、蒸発操作を行って
乾燥状態にし、次いでイソプロピルエーテルから結晶化
させた。

得られた生成物の重量−６６，９収車　　　　　　　　−８６％融点　　　　　　　　−９８／１００’Ｃ！ＮＭＲ：１１）Ｐ！ＩＩ　　　　　２夏線（６Ｈ）２．４　ｐｐ
ｍ　　　　　単線（６１１）２．９ｐｐｍ　　　　２１
＃（２Ｈ）３．１　ｐｐｍ　　　　多Ｊｉｍ（ＩＨ）５．５　ｐｐ
ｍ　　　　交換可能単線（２Ｈ）７．１−７．８　ｐｐ
ｍ　　芳香環（８Ｈ）ＴＬＯ：５１ｏ２；溶離液　０Ｈ２Ｃ１，９０１Ｄ　＊　　Ｒｔ　−０−７５（ｂ）　Ｎ　、　Ｎ’−シトシル−ビス（２−１シルオ
キシエチル）エチレンジアミンの製造温度計、保麹管および磁力攪拌機を備えた容量５００　
ｃｒｎ”の三日フラスコ中で、塩化トシル１６２．９の
ピリジン３００−中溶液を氷塩浴で０℃に冷却した。

この温度において、（２−ヒＶロキシエチル）エチレン
ジアミン２９．６．９を少量づつ２時間を要して添加し
た。温度は５℃を越えないようにしなければならない。

この温度において反応混合物を４時間攪拌し、冷蔵庫に
入れて６量８℃において４８時間放置し、次いで室温に
おいて４時間放置した。

反応混合物を氷水１１および１ｌｌＨＯ１３Ｑ［）ＩＬ
ｔの中に投入した。生成物′ｆｒＯＲ２Ｃ１，５００−
で抽、出した、。有機相をＮａ２８０４で乾燥し、蒸発
操作を行つ℃乾燥状態にした。残留物をエタノール２５
０ｉ中に入れ、加温した。生成物が結晶化した。これを
ガラスフリットで濾過し、６０℃に、おいて４８時間乾
燥した。

得られた生成物の１量−１０７，５，９収藁　　　　　
　　　−７０％融点　　　　　　　　−１３８７１４０℃ＮＭＲ：２−４　ｐｐｍ　　単線（１２）１）３．３　ｐｐｍ　　ｊｌｌＬ蔵＋　３　Ｎ線（８Ｈ）４
−２　ｐｐｍ　　３重線（４Ｈ）７．２−７−８　ｐｐｍ　　多重線（１６）りＴＬＯ：８１０２　ｆレート　；溶離液トルｘン８０　＊Ｒｆ−Ｑ−６アセトン　２０（ｃ）Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’、　Ｈ”−テトラトシル−２
−メチル−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカ
ンの製造容量１１の三ロア５スコ中で、Ｎ、　Ｎ’−シトシルジ
アミノ−１，２−プロパン１７．５．９の乾燥ＤＭＩＦ
中溶液全溶液温度において７４時間攪拌した。

０１３２００３　３３１を粉末にし、前記溶液に添加し
懸濁させた。この懸濁液を油浴上で不活性雰囲気中で５
５℃に加熱した。

Ｎ、Ｎ’−シトシル−ビス（２−トシルオキシェｆ　ｋ
　）　工ｆ　Ｌ／　ンシ７　ミ７３５　Ｊｉ１４７）　
ＤＭＦ　２００　ｃｍ３中溶液をこの温度において２時
間を要して滴下した。滴下完了後に、加熱を４８時間続
けた。次いで真空蒸留によって碑Ｆを除去した。残留物
を水／　ＣＨ２Ｃ！１２Ｈ２Ｃ中に入れた。

有機相をＮａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。回転蒸発器中
の蒸発によって溶媒を除去した。

残留物を酢酸エチル２００ゴ中に入れて加熱、攪拌した
。所望生成物が結晶化した。これを濾別し、６０℃にお
いて２４時間真空乾燥した。

得られた生成物の重量−２２，５，９収率　　　　　　　　−６１％融点　　　　　　　　−２７４／２７５℃ＮＭＲ：ｌｐｐｍ２ｍ線（２Ｈ）２．２　ｐｐｍ　　単線（１２１１１）３−３．８　ｐ
ｐｍ　　多］！縁（１５Ｈ）７．２−７．９　ｐｐｍ　
　多重線（１６Ｅ［）芳香族ＴＬＯ：５ｔＯ２；溶離液　トルエン間８０アセトン−”　２０　ｓ　Ｒｔ　−０−５６（ｄ）２−
メチル−１，４，７，１０−テトラアゾシクロドデカン
の製造温度計、アルゴンのバルーンおよび機械式攪拌機を備え
た容量１１のミロフラスコ中で、工程（ｃ）で得られた
化合物７２．５．１０９８％Ｅ２８０．３ＱＱｍＪ中溶
液を、不活性雰囲気中で油浴で１００’Ｃに４８時間加
熱した。

反応混合物を周四温度に冷却し、Ｅｔ２ｏ（エチレング
リコールおよびドライアイスの浴で０℃に冷却したもの
）８００ｄを、１時間を要して添加した。

非常に吸湿性の大きいサルフェートが沈澱した。

これをガラス７リツトで窒素の存在下に注意深く濾別し
、水２００ｄに速やかに溶解した。この溶液をアルカリ
性Ｋ　Ｌ　（Ｎａ０Ｂのペレットを使用）、ＯＨ，０：
Ｌ□　５Ｘ１００−で抽出した。

有機相を集めてＮａ２８０．で乾燥し、蒸発操作を行っ
て乾燥状態にした。非常に粘稠な粗生成物が１５．９得
られたが、これは放置後に結晶化した。

ＮＭＲ：０ＤＯ１３；　１．１　ｐｐｍ　　２１１ＬＨ（２１１
）スペクトルｅ　Ｄ２０　２−７　ｐｐｍ　　２本の単
線多重線（１９Ｈ；そのうちの４つは交換可能）。

ＬＯＡｌ□０３プレート；溶離液　ＢｕＯＨ５０；　％　−
０−８ＡｃＯＨ１１（ｅ）２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ、　Ｎ’、　１１’、　Ｎ”−テトラ酢
酸と２　ＫＯＩＩからなる錯体の製造容量２５０ゴのミロフラスコ中に１クロロ酢酸３４ｇの
水溶液（水の量は１５０ｃｍ３）を入れ、水浴で０℃に
冷却した。この温度において水酸化カリウム２０，９を
添加して前記の酸を中和した。

工程（ｄ）で得られた化合物を真後に前記溶液に溶解し
た。次いで反応混合物を油浴で６５℃に加熱した。

Ｉｏｎ　２０９の水溶液（水の量は５０　ｃｍ”　）を
、この温度において６時間を擬して注意深く添加したが
、この間は−を８−１０に保った。

次いで加熱を７２時間続け、真後に反応混合物を清ＨＯ
Ｉで酸性化し、ｐＪ（−２，５にした。

錯体が沈澱した。これをガラス７リツトで濾別し、水５
０ｃｒＩＬ３で洗浄し、次いで炉に入れて６ｏ℃におい
て１８時間乾燥した。

得られた生成物の重量−６０，９取高　　　　　　　　−６６％融点　　　　　　　　〉６００℃ （ｆ）２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−１，，４，７，１０−テトラ酢酸の精製工程（ｅ）で得られた錯体６０，９を、前もって精製さ
れた工Ｒムー９５８樹脂１５０　ａｒｔ”の存在下に懸
濁させた。

錯体の溶解後に、この懸濁液を、工ＲＡ　−９５８樹脂
を含むコラムの頂部に供給した。

５％酢酸水溶液を用いて溶離操作を行った。所望の純粋
な生成物を含む画分を乾燥状態になるまで蒸発させ、酢
酸を完全に除去した。

得られた生成物の、ｔｊｉ−１８，４，９収藁　　　　
　　　　−８９％酸性度　　　　−１００，３％（４当ｆ）（Ｑ、１Ｍ　
−ＮａＯＨで滴定）ＴＬＯ：　　　　　　　　　　Ｒｆ票０．３６８１０２
　　＊溶離液　Ａｃ０Ｅｔ　　　　　　　１２イソプロ
パツール　３５ＮＨ３・Ｉ２０　　　　　３０？ＡＢ質量スペクトル：マスビーク；　Ｍ＋１−４１９
例　　７竺− 例６において得られた化合物２１．９（５０ミ！ｊモル
）および酸化ガ）Ｉ　ＩＪニウム９．０５．９　（２５
ミリモル）を、蒸留水（２−回蒸留し、かつ脱気操作を
行った蒸留水）５０ゴに７０℃において溶解した。１時
間後に完全に溶解し、−は３に近い値になった。冷却後
に、メチルグルカミンによって−を７．３に調節した。

この溶液の量を１００Ｍに調節し、ミリポア膜（０，２
２μｍ）ｔ−用いて濾過した。Ｇｄ含量０．５モル／ｌ
の溶液が得られた。この溶液の粘度は２０℃において４
ｍＰａ、ｓ、より低い値であった（遊離Ｇ（ｌは検出さ
れなかった）。

例　　８（ａ）Ｎ、Ｎ’−シトシル−２，３−ジアミノプロピオ
ン酸の製造水酸化ナトリウム４６．９の水５００ｃＩＩＬ３中溶液
に２，３−ジアミノプロピオン酸のモノハイドロクロラ
イ）Ｆ２Ｏ，９を、烈しい攪拌下に添加した。

エチルエーテル２００ｃＩＩＬ３を添加した後に、塩化
トシル１１０．５．９を少量づづ１時間を擬して添加し
た。攪拌を１２時間続け、生じた沈澱を濾別し、水およ
びエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を水１１中
に懸濁させ、次いで６Ｎ　−ＨＣｌによって酸性化した
。濾過し、水およびエチルエーテルで洗浄した後に、こ
の固体ｔ−６０℃におい１２４時間真空乾燥した。

得られた生成物の１量−７６，９収率　　　　　　　　−ｍ６５％融点　　　　　　　　−２００−２０１℃Ｔｌｌ０　　
：８１０２　　：　　０１１２０１２　ｆ３　Ｑ　／　Ｍ
ｔｈＯＨ２ＱＲｆ　−０，５Ｎ独　：２．４　ｐｐｍ　　単＃６Ｂ（）シル基の０１ｌｌｒ５
）２−８　ｐｐｍ　　多重線３１１（ジアミノ鎖のＣ）
Ｉ２．０Ｈ）３．５−５　ｐｐｍ　　ひろがった多］１
ｉ１１３　Ｂ　（Ｉ）、ｏとの交換可能）７．２−７．８　ｐｐｍ　　多重線８１！（芳香族）（
ｂ）ｍ、ｍ’−シトシル−２，３−ジアミノゾロパノー
ルの製造工程（ａ）で得られた化合物４０．９のＴｌｌ７６００
ｃｍ”中懸濁液を、容量２１のミロフラスコ中で２０℃
において、不活性かつ無水の雰囲気（アルゴン）中で攪
拌した。

１　Ｍ　−ＢＨ３：　ＴＲＩＦ溶液５００１を不活性雰
囲気中で７２時間を要して添加した。反応混合物の温度
が６０℃に上昇した。攪拌を４８時間続けた。

水２０−を用いて加水分解反応を注意深く行った。

ＴＩＰを真空中で留去させた。残留物に、水／エーテル
混合物を用いて抽出操作を行った。有機相を水で洗浄し
、Ｎａ２８０４で乾燥し、次いで蒸発操作を行って乾燥
状態にした。残留物をイソゾロビルエーテル中に入れて
、すりつぶし操作を行い、この操作を結晶が生ずるまで
続けた。濾過および乾燥後に、生成物が３５．９得られ
た。

収率：９０％融点：１２６−１２７℃ ＴＬＯ：８１０２　；　　０Ｈ２０１２９Ｑ　／　ＭｅＯＨ１Ｑ
Ｒｆ冒０．６ＮＭＲ：２．７　ｐｐｍ　　単線ニドシルの’ａｎ３’　（６Ｈ
）３−３．７　ｐｐｍ　　多１１線（７Ｈ：その中の２
個は交換可能）６−９　ｐｐｍ　　３１線；交換可能なアルコール型Ｏ
Ｈ（１Ｍ　）７．３−７．９　ｐｐｍ　　多重線；芳香族（８Ｈ）（
ａ）Ｉｓ　　Ｎ’ｓ　　Ｈ’ｓ　Ｎ”−ｆト５　）シル
−２−ヒｐｏキジメチル−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカンの製造容量２Ａ’のミロフラスコ中でアルゴンの存在下に、工
程（１，）で得られた化合物６５Ｉを無水ＤＭＦ１１に
溶解し、次いで無水０日２ＣＯ３５８，６１を添加した
。

この懸濁液を周囲温度において１時間攪拌し、次いで油
浴で６５℃に加熱した。Ｎ、Ｎ’−シトシル−ビス（２
−）シルオキシエチル）エチレンジアミン６９ｇの無水
ＤＭＦ　６００　ｃＩｒＬ３中溶液を、この温度におい
て６時間を要して滴下した。６５°Ｃへの加熱を一晩中
続け、真空蒸留によってＤＭＦを除去した。残留物を水
４００−およびジクロロメタン４００ｃＷＬ３の混合物
中に入れた。けいしやによって有機相を分離し、水２０
０ｃ１ｒＬ３で洗浄し、Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、
蒸発操作を行って乾燥状態にした。残留物を８０℃にお
いてトルエン２００ｃｒＩＬ３に溶解し、冷蔵庫に４８
時間入れ、結晶化させた。

生成物が２４．９得られた。

収率：６２％融点：　１４３−１４５°ＣＴＩ、Ｃ：５ｉ０２　　、’　　ＣＨ２Ｃ！１２　９　Ｑ　／Ａｃ
０Ｅｔ　　１　ＱＲｆ−０，５ＮＭＲ：２．４　ｐｐｍ　　単ｉ　　１２ＨＯＨ３トシル３．２
−４．１　ｐｐｍ　　多ｌ線　１７ＨＣＨ２（環）＋　
ＣＨ２−ＯＨ７，２＝　８．１　ｐｐｍ　　多重線　１６Ｈ芳香族（
ａ）２−ヒｌｏキ’ｉ）チル−１，４ｔ　　７ｓ　　１
０−テトラアザシクロドデカンの製造工程（Ｃ）で得られた化合物２０Ｅを９８％Ｈ２Ｆ３０
４１００ｃＩＩＬ３に溶解した。この溶液を不活性雰囲
気中で１００℃に４８時間加熱した。反応混合物を冷却
し、エチルエーテル１１（ドライアイス／アセトン浴で
冷却したもの）に滴下した。このアミン硫酸塩の沈澱を
ガラス７リツト″！：濾別し、エチルエーテルで洗浄し
た。この固体を直ちに水２００　ａｎ”に溶解した。得
られた溶液をＮａＯＨによってｐＨ１２に調節し、乾燥
状態になるまで蒸発操作を行った。固体残留物をＰ２Ｏ
５の存在下に真空乾燥した後に、この生成物に抽出操作
を、ＴＨＦ２×１００ｃＷＬ３を周込て還流下に行った
。抽出後に得られた画分に蒸発操作を行った後に、無色
の油状物が得られた。

この生成物の概要は次の通りであった。

得られた生成物のｌ量：　４．５．９　（塩基）収率：
９０％ＴＩＪ　　：Ａｌ２Ｏ３、＋　ＢｕＯＨ５０／水２５／ＡＣＯＨ１１
Ｒｆ　−０，８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中のスペクトル）２．８　ｐｐｍ　　単１（１７Ｈ）＋３重線３−８　ｐ
ｐｍ　　（交換可能）単線（５Ｈ）（ｅ）２−ヒｒロキ
シメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−４，７，１０−トリ酢酸の製造加熱器、磁力攪拌機、温度計、アナログ弐…メーターに
接続された組電極、および、媒質の−に応じて薬剤の添
加量を調節する装置を備えた容量２５０　ａｎ３のミロ
フラスコ中で、工程（ｄ）で得られた化合物８．５，９
，２−クロロ酢酸１５．８，９および水１００１からな
る溶液を、水酸化カリウム１５．８．１７の水５０儂３
中溶液で中和して一＝９．５にした。次いで反応混合物
を油浴で５０℃に７２時間加熱した。さらに、水酸化カ
リウムの溶液の添加によってｐＨを９．５に連続的に調
節した。反応混合物を冷却し、酸性化してＦ！′ｉ５に
し、容量５００ｃＩｒＬ３になるまで希釈した。予じめ
再生操作を行った強塩基性アニオン交換樹脂ＩＲＡ　−
９５８（５００ｃｍ３）を含むコラムに、上記の希釈混
合物を通した。アルキル化生成物が樹脂に結合した。

後者を水で洗浄し、５％酢酸の画分を用いて溶離操作を
行った。画分を乾燥状態になるまで蒸発させた。残留物
は粉末状の粗生成物であって、これを、精製用ＨＰＬＣ
コラムを通過させて精製した。

このＨＰＬＯコラムは直径４０であって、その中にＲＰ
Ｉ　Ｂ−グラフトシリカを充填したものであった。

得られた生成物のＸＪｉｔ二３．５ｇ（純粋な生成物）
収率：２２％融点：　１４２−１４４°ＣＴＬｃ　　：５ｔｏ２；　Ａｃ０Ｅｔ　１２　／イソプロパツール３
５／Ｎ１１４０Ｈ３ＱＲｆ　−０，３５酸性度：　１９８．７％（２波）３．１Ｍ　−ＮａＯＨを用いる滴定（Ｈ２Ｏ１７）　タ
メｆ）　補正を行う）ＦＩＡＢ質量スペクトル二−−クＭ＋１−３７７例　　
９２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸１１．０５Ｎ
および酸化がｒリニウム５．０７．９の水中懸濁液（こ
の水は２回蒸留して作った蒸留水であった）を８０℃に
１時間加熱した。

冷却後に、水酸化ナトリウムの添加によって−を７．３
に調節し、容量を１００ｄに調節した。全ガｖリニウム
量は、原子発光スペクトル分析によって測定した（　０
．２　Ｍ１″″ｌ）。

例１０磁力攪拌機を備えた容量５０　ｃｍ”の反応器の中で、
２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸０．７．９お
よびクロロ酢酸０．２Ｉの水１５ｃｒＩＬ３中溶液を７
０℃に加熱した。

水酸化カリウム溶液の添加によってＰＨを１０．５にし
、この−値のもとで７０℃に４８時間保った。

反応完了後に−を５にし、反応液を工ＲＡ−９５８樹脂
と接触させた。

リガンドにクロマトグラフ操作を、前記樹脂上で溶離液
として５％酢酸を用いて行った。

蒸発操作によって乾燥状態にした後に、生成物を精製用
５ｐｈＯ′Ｍｋ作（・Ｒ−Ｐ　ｊ　、Ｆ３−グラフトシ
リカ）によって精製した。

リガンＶが０．１ＩＭ回収され、収率は１８％であった
。

ＴＬＯ（シリカ）：溶離液：酢酸エチル　　　　　１２インゾロパノール　　３５ＮＨ３・Ｈ，Ｏ３０Ｒｆ　−０，２５ ’ＦＡＢ質量スペクトル：ピーク：Ｍ＋１−４３５例１
１例８および例１０に記載の方法に従って、６゜４−ジア
ミノラフ酸（８，カシナ等：　Ｊ、　Ｍａｄ。

Ｃｈｅｍ、、　２９．１９６３．１９８６年）から、２
−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン−Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ”−テトラ酢
酸を製造した。

例１２２−メチル−１，４，７，１０，１３−ペンタア（ａ）
１，４，７，１０，１３−ペンタトシル−２−メチル−
１，４，７，１０，１３−ペンタアゾシクロペンタデカ
ンの製造Ｎ、Ｎ’−ジトシｈ−１，２−ジアミノｆａパン３５．
７９　（０，０９３モル）、炭酸セシウム７５．７．９
（０，２３モル）およびｎｎｙ８００ｍｌｒ、冷却器オ
よび機械式攪拌機ｔ−備えた容量２ｊの三ロフラスコに
入れた。

反応混合物をアルゴンの存在下に保ち、７５℃に加熱し
た。

１．１１−メシルオキシ−５，６，９−トリトシル−３
，６，９−）リアブランデカン〔リッチマンおよびアド
キンスの方法（オーガニック、シンセシス、第５８巻第
８６頁）に従って調製〕８３９　（０，０１２モル）の
ＤＭ？　７００ゴ中溶液を、７５°Ｏにおいて４時間を
要して添加した。

反応混合物を７５℃に４８時間保ち、次いで濾過し、濾
液を乾燥状態になるまで蒸発させた。

残留物をエタノール７００ｄ中に入れ、固体分を濾別し
てトルエン８００ｄ中に入れ、加熱した。

固体分を室温において濾別し、６０℃において乾燥した
。

得られた生成物の重量：　４５．４．９収藁：４９％分析：ＴＬＯ：　Ｓ：ＬＯ２：　６　ＯＦ　　２５４　（メル
ク社）溶離液：　０Ｈ２Ｃ１２／アセトン／９８／２Ｒ
ｔ　−０，４５質量スペクトル：ＤＯ工法（ＮＨ３）マスピーク：９９９（ｂ）２−メチル−１，４，７，１０，１３−ペンタア
ゾシクロペンタデカンの製造工程（ａ）で得られた化合物４４．９　＜、　０．０４
４モル）を濃硫酸１３０ｄ中に入れ、１００°Ｃにおい
て７２時間保った。

冷却後に、反応混合物をエチルエーテル２５０コとエタ
ノール２５０１との混合物の中に、０°Ｇにおいて投入
した。

固体分を濾別し、次いで水２５０°ＯＫ溶解し、カーボ
ンブラックで処理した。この溶液を水酸化セシウムでア
ルカリ性にし、０Ｈ２０１２で抽出した。

有機相である液をＮａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発操
作を行って乾燥状態にした。これＫよって得られたアミ
ンはそのまま使用でき、あるいはその塩酸塩の形で使用
できる。

得られた生成物のに童：Ｍ　＝　８．４．９　（遊離塩基として）Ｍ−１３，２
，９（５Ｈｃ１塩として）収率：　７２．８％塩酸塩の分析値：ＴＩ、Ｃ：　Ａｌ２Ｏ，Ｆ　２５４　（メルク社）溶離
液：エタノール／イソプロピルアミン８０／２０展開剤：沃素Ｒｆ＝　０．８５ＮＭＲ：１．７７）ｐｍ　　３　Ｈ０Ｂｓ３．７ｐｐｍ　　１９ＨＣＨ２およびＣＨ（ｃ）２−メ
チル−１，４，７，１０，１３−ペンタアゾシクロペン
タデカン−４，７，１０，１３−テトラ酢酸（生成物１
２ａ）および２−メチル−１，４，７，１０，１３−ペ
ンタアゾシクロペンタデカン−１，４，７，１０，１３
−ペンタ酢酸（生成物１２ｂ）の製造容量５０ＯＮのミロフラスコ中で、クロロ酢酸２５．７
９　（０，２７モル）の水５０ゴ中溶液を温度Ｔく１０
℃において５Ｍ−水酸化カリウムで一一５に中和した。

工程（ｂ）で得られた化合物１０，９（１０，０４３ミ
リモル）を水２０１に溶解し、前記の溶液に添加した。

反応混合物を５５℃に加熱し、５Ｍ−水酸化カリウム５
０Ｍを４８時間にわたって添加し、絹を８．９−９．５
に保った。添加完了後に、−晩中加熱を続けた。反応混
合物を冷却し、酸性化してｐ）Ｉ−３にした。この液を
ダウエックス−５０Ｗ樹脂２００ゴのコラムに通した。

この樹脂上で、溶離液として１Ｍ−アンモニア溶液１１
を用すて溶離操作を行い、粗生成物２０Ｉｔ−回収した
。粗生成物を水１５０ｄに溶解し、工ＲＡ　−９５８樹
脂２５０−のコラムに通した。樹脂を水で洗浄し、０．
１Ｍ−酢酸２Ｉ！を用いて溶離操作を行い、次いで０．
８Ｍ−酢酸２１を用いて溶離操作を行った。

０．１Ｍ−酢酸の蒸発によって粗生成物１２ａが９ｇ得
られた。０．８Ｍ＝酢酸の蒸発によって粗生成物１２１
）が２．５Ｉ得られた。次すで、生成物１２＆および１
２１）を′ｎＩ製用ＨＰＩ、Ｏ操作（ＲＰ１８−シリカ
）によって精製した。

得られた生成物の重量：生成物１２ａ：Ｍ−５，９；生成物１２ｂ：Ｍ−１，１
，ｌｉ＋収率：３０％分　析：ＴＬＯ：　ｓ１ｏ□　６ＤＩ’２５４（メルク社）溶離
液：酢酸エチル／イソプロパツール／　ＮＨ３（３０％
）／１２／３５／３０展開剤：沃素生成物１２　ａ　：　Ｒｆ＝　０．４生成物１２　ｂ　：　Ｒｆ−０，２７水分の分析：生成物１２ａ：ＫＦ：１．８％生成物１２　ｂ：　ＫＦ　：　２．８％酸性度の測定（
０，１Ｍ　−ＮａＯＨ）生成物１２ａ：酸性度測定２回
：　９８．６％および１００．６％；タイタ：９９．６％生成物１２１）：Ｉ！性変度測定３＠１９９．２％およ
び９２．４％；タイタ：９７．３％ＦＩＡＢ質貴スペクトル生成物１２ａ：ビーク：Ｍ＋１　　４６２生成物１２ｂ
＝ピーク：Ｍ＋２　　５２０代浬人　浅村　皓

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔ここにＲ＿１は、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし；Ｒ＿６は、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ
＿４ヒドロキシアルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４ポリヒドロ
キシアルキル基、および次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基からなる群から選択された基を表わし；Ｒ＿１＿１
は、基Ａ、および次式（ＣＨ＿２）ｔ−Ｙ−Ａ−Ｙ−（ＣＨ＿２）ｔ−の基か
らなる群から選択された基であり；Ａは、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキレン基、Ｃ＿１−Ｃ＿８ヒ
ドロキシアルキレン基およびＣ＿１−Ｃ＿８ポリヒドロ
キシアルキレン基からなる群から選択された基であり；Ｙは、▲数式、化学式、表等があります▼、および−Ｏ
−からなる群から選択された基であり；ｔは１−４であり；Ｒ＿７は、水素、Ｃ＿１−＿Ｃ＿１＿４アルキル基、Ｃ
＿１−Ｃ＿４ヒドロキシアルキル基およびＣ＿１−Ｃ＿
４ポリヒドロキシアルキル基からなる群から選択された
基または原子を表わし；ｍは０または１であり；Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は互いに同一または相異な
る基であつて、その各々は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし；Ｒ＿８およびＲ＿９は互いに同一または相異なる基であ
つて、その各々は、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４、アルキ
ル基、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４ヒドロキシアルキル基および
Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４ポリヒドロキシアルキル基からなる
群から選択された基または原子を表わし；ｐは１または２であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ＿５は、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１−
Ｃ＿４ヒドロキシアルキル基およびＣ＿１−Ｃ＿４ポリ
ヒドロキシアルキル基からなる群から選択された基また
は原子を表わし；Ｚは、酸素、および次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基からなる群から選択された基または原子を表わし；Ｒ＿１＿０は、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４アルキル基、
Ｃ＿１−Ｃ＿４ヒドロキシアルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４
ポリヒドロキシアルキル基、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにＲ＿５は既述の意味を有する）の基、および次
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基からなる群から選択された基または原子を表わし；Ｒ＿１＿２は、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキレン基、Ｃ＿１−
Ｃ＿８ヒドロキシアルキレン基およびＣ＿１−Ｃ＿８ポ
リヒドロキシアルキレン基からなる群から選択された基
を表わす〕のリガンドおよびその塩。
（２）２，６−ジメチル−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢
酸である請求項１に記載の化合物。
（３）２−ヘキシル−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸であ
る請求項１に記載の化合物。
（４）２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸であ
る請求項１に記載の化合物。
（５）２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸である
請求項１に記載の化合物。
（６）２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸
である請求項１に記載の化合物。
（７）２−ヒドロキシエチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸
である請求項１に記載の化合物。
（８）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（ここにＲ＿５は請求項１に記載の意味を有し、Ｘは不
安定基を表わす）の化合物、または次式Ｒ＿５−ＣＨＯ
（IIａ）（ここにＲ＿５は請求項１に記載の意味を有する）のア
ルデヒドを、シアン化水素またはシアニドイオンの存在
下に、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔ここにＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｎは請求項１に
記載の意味を有し：Ｒ′＿１は、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし；Ｒ＿６は、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ
＿４ヒドロアルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４ポリヒドロキシ
アルキル基、および次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基からなる群から選択された基であり；すぐ上に記載の式において、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、
Ｒ＿７、Ｒ＿１＿１、ｍ、ｎは既述の意味を有し、Ｚ′は、酸素原子、および次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基からなる群から選択された基または原子を表わし；Ｒ′＿１＿０は、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿４アルキル基
、Ｃ＿１−Ｃ＿４ヒドロキシアルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿
４ポリヒドロキシアルキル基、および次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基からなる群から選択された基または原子を表わし；すぐ上に記載の式において、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、
Ｒ＿４、Ｒ＿１＿２およびｎは既述の意味を有する〕の
環式アミンと反応させることを特徴とする、請求項１に
記載の化合物の製造方法。
（９）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（ここにＲ＿１およびＲ＿２は、請求項８に記載の意味
を有し；Ｒ′はトシル基、メシル基またはベンゼンスルホニル基
を表わす）のポリアミンと、次式▲数式、化学式、表等
があります▼（Ｖ）（ここに、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ′は、請求項８に記
載の意味を有し；Ｘは不安定基を表わす）の化合物とを反応させることに
よつて式（III）の化合物を生成させることを包含する
、請求項８に記載の方法。
（１０）次式Ｒ′ＨＮ−Ｒ′＿１−ＮＨ−Ｒ′（Ｘ）（ここに、Ｒ′＿１およびＲ′は請求項８に記載の意味
を有する）のジアミンと、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）（ここに、ｎ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ′は請
求項８に記載の意味を有し；Ｘは不安定基を表わす）の化合物との反応によつて式（
III）の化合物を生成させることを包含する、請求項８
に記載の方法。
（１１）請求項１に記載の式（ I ）を有するリガンド
と、ランタニド（原子番号５７−７１）のイオン、遷移
金属（原子番号２１−２９）のイオン、原子番号５５、
５６、８２および８６の金属のイオンからなる群から選
択された金属イオンとから構成された錯体；および該錯体と薬学的に許容さ
れ得る無機または有機塩基もしくは塩基性アミノ酸との
塩。
（１２）金属イオンが、ガドリニウム、ユーロピウム、
ジスポシウム、鉄（Ｆｅ＾３＾＋）およびマンガン（Ｍ
ｎ＾２＾＋）のイオンからなる群から選択されたもので
ある請求項１１に記載の錯体。
（１３）２，６−ジエチル−１，４，７，１０−テトラ
アザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ
酢酸のガドリウム錯体のメチルグルカミン塩である請求
項１２に記載の錯体。
（１４）２−ヘキシル−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸
のガドリニウム錯体のメチルグルカミン塩である請求項
１２に記載の錯体。
（１５）２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸の
ガドリニウム錯体のメチルグルカミン塩である請求項１
２に記載の錯体。
（１６）２−ヒドロキシメチル−１，４，７，１０−テ
トラアザシクロドデカン−４，７，１０−トリ酢酸のガ
ドリニウム錯体である請求項１２に記載の錯体。
（１７）請求項１１−１６のいずれか一項に記載の錯体
１種以上を含有することを特徴とする、人に投与され得
る診断用組成物。
（１８）錯体の水性溶媒中溶液から構成された請求項１
７に記載の組成物。
（１９）請求項１に記載のリガンドと、常磁性金属イオ
ンとから構成された１種以上の錯体、または該錯体と薬
学的に許容され得る塩基との塩を含有することを特徴と
する、磁気共鳴像形成剤組成物。
（２０）請求項１に記載のリガンドと、原子番号５７−
７１のランタニドのイオン、または原子番号５５、５６
、８２、８３の金属のイオンとから構成された１種以上
の錯体、または該錯体と薬学的に許容され得る塩基との
塩を含有することを特徴とするＸ線造影剤組成物。