DK161321B - 5,6-dihydro-4h-cyklopenta(b)-tiofen-6-karboxylsyreforbindelser og laegemiddelpraeparat indeholdende dem - Google Patents

5,6-dihydro-4h-cyklopenta(b)-tiofen-6-karboxylsyreforbindelser og laegemiddelpraeparat indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK161321B
DK161321B DK310685A DK310685A DK161321B DK 161321 B DK161321 B DK 161321B DK 310685 A DK310685 A DK 310685A DK 310685 A DK310685 A DK 310685A DK 161321 B DK161321 B DK 161321B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
cyclopenta
thiophene
methyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK310685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK310685D0 (da
DK161321C (da
DK310685A (da
Inventor
Gerard Ferrand
Jacques Barbanton
Jean-Claude Depin
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of DK310685D0 publication Critical patent/DK310685D0/da
Publication of DK310685A publication Critical patent/DK310685A/da
Publication of DK161321B publication Critical patent/DK161321B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161321C publication Critical patent/DK161321C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-aroyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyrefor-bindelser eller estere, amider eller salte deraf samt lægemiddelpræparater indeholdende dem. Forbindelserne har anti-5 inflammatorisk virkning.
Gennem de seneste tyve år er der blevet opdaget mange ikke-steroidiske antiinflammatoriske produkter. Der udøves imidlertid stadig forskning med henblik på at finde frem til forbindelser som er mere effektive og tåles bedre end for 10 tiden anvendte produkter, og udvikling af sådanne nye forbindelser er et hovedformål for terapeutisk forskning.
A. Ermili og L. Salamon har angivet antiinflammato-risk virkning af visse 5,6-dihydro-6-alkyl-2-aryl-4H-cyklo-penta[b]-tiofen-5-karboxylsyrer og 5,6-dihydro-6-alkyl-2-15 aroyl-4H-cyklopenta[b]-tiofen-4-karboxylsyrer (Ann. Chira. (Rom) 1969, 59, 375). Tysk patentskrift nr. 2.443.086 angår 2-aryl-3-hydroxy- eller 3-alkoxy-5,6-dihydro-4H-cyklopenta-[b]-tiofen-4-karboxylsyrer for hvilke der også er angivet antiinflammatorisk virkning. I spansk patentskrift nr.
20 468.064 nævnes 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-4-karbo- xylsyre. 5,6-Dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-4-karboxylsyrer og 2-benzoyl- og 3-benzoylderivaterne deraf er angivet som antiinflammatoriske midler i spansk patentskrift nr.
487.841, og det foretrukne produkt er 2-isobutyl-5,6-dihy-25 dro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-4-karboxylsyre. Sidstnævnte forbindelse har vist sig ikke at have antiinflammatorisk virkning, se omstående tabel II. Det gælder i øvrigt at alle de nævnte kendte forbindelser er 4- eller 5-karboxylsyrederiva-ter, mens de antiinflammatorisk virksomme forbindelser iføl-30 ge opfindelsen er 6-karboxylsyrederivater; ved forsøg i forbindelse med opfindelsen er der ikke konstateret antiinflammatorisk virkning af noget 4-karboxylsyrederivat.
Forbindelserne ifølge opfindelsen tåles godt og kan bruges til behandling af betændelser, smerter og pyrexi. De 35 har ifølge opfindelsen den i krav l's kendetegnende del viste almene formel I, hvor Ar og R har de sammesteds angivne betydninger, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf, 2
DK 161321B
metyl-, ætyl-, diætylaminoætyl- eller benzylestere deraf eller på nitrogenatomet usubstituerede karboxamider deraf.
Salte af forbindelser med formel I kan være salte med alkalimetaller såsom natrium og kalium, med jordalkalimetal-5 ler såsom kalcium og magnium og med andre metaller såsom a-luminium. Saltene kan være ammoniumsalte eller salte stammende fra organiske baser såsom mono-, di- og tri-alkylami-ner med lav molekylvægt, ætanolamin, trometamin, lysin, ar-ginin eller glucosamin.
10 I det følgende menes der med "lavere" alkylgrupper sådanne med- 1—€L kulstof atomer.
Forbindelser med den almene formel I og deres estereller amid-derivater, der indeholder et asymmetrisk kulstofatom, eksisterer i form af par af optisk isomere. Enhver så- 15 dan optisk isomer og blandinger af sådanne optiske isomerer omfattes af den almene formel I. De optiske isomerer kan adskilles ved resolvering med optisk aktive baser såsom bru-cin, cinkonidin eller stryknin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, med undtagelse 20 af sådanne hvor Ar er en fenylring parasubstitueret med en dimetylaminogruppe, vindes i henhold til følgende reaktionsskema: 25 jCXj/ ~^ C00H COOAlk
11 III
v,'
0 O
30 - , * H
Ar~C .. Ar^-C
C00H COOAlk
1' V
35 3
DK 161321 B
hvor R har den foran angivne betydning, Ar' har den for Ar i krav 1 angivne betydning undtagen dimetylaminosubstitueret fenyl og Alk er en lavere alkylgruppe.
I første trin forestres en 2-alkyl-5,6-dihydro-4H-5 cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre med den almene formel II til dannelse af et derivat med den almene formel III hvor Alk er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en metyl- eller ætylgruppe. Reaktionen udføres i henhold til standard teknik, fx ved behandling af syren II med metanol eller ætanol 10 i nærværelse af sur katalysator såsom svovlsyre, saltsyre eller p-toluensulfonsyre.
Den dannede ester III behandles derefter med et aro-ylhalogenid med den almene formel
15 Ar'-CO-X IV
hvor Ar' har den ovenfor angivne betydning og X er et halogenatom, hvorved der dannes et derivat med den almene formel V. Denne reaktion af Friedel-Crafts type 20 kan udføres med eller uden opløsningsmiddel, men fortrinsvis med et opløsningsmiddel og i nærværelse af en Lewis-ka-talysator. De opløsningsmidler der er bedst egnede til gennemførelse af denne reaktion er metylenklorid, 1,2-diklor-ætan, tetraklorætan, klorbenzen, diklorbenzen, kulstofdi-25 sulfid og nitrobenzen. De anvendte Lewis-katalysatorer er sådanne der traditionelt bruges ved denne reaktionstype.
Som eksempler kan nævnes aluminiumklorid, aluminiumbromid, titaniumklorid, jernklorid, tinklorid og borklorid. Aluminiumklorid er en særlig foretrukket katalysator.
30 De anvendte reagenser kan indgå i støkiometrisk mæng de eller i overskud. Det er ofte fordelagtigt at arbejde med et overskud af aroylhalogenidet som kan gå op til 200%, og med et overskud af katalysatoren som kan gå op til 400%. Reaktionstemperaturen er mellem omgivelsernes temperatur 35 og kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Reaktionstiden kan variere fra 1 time til 12 timer. Afhængigt af omstændighederne er det muligt enten at sætte kata-
DK 161321 B
4 lysator til en opløsning af aroylklorid og en ester III, eller at sætte aroylkloridet til en blanding af katalysatoren og esteren III i det valgte opløsningsmiddel.
En ester V hydrolyseres tilslut til en syre I'. Denne 5 hydrolyse kan udføres enten i et surt medium med uorganiske syrer såsom saltsyre eller svovlsyre, eller fortrinsvis i alkalisk medium. Som baser bruges der hydroxider eller karbonater af alkalimetaller, fx natriumhydroxyd, kaliumhydro-xyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat. Reaktionen udføres 1 q i opløsning af en blanding af vand og en lavmolekylær alkohol såsom metanol eller ætanol, ved en temperatur méllem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur og en periode på 1-12 timer. Fortrinsvis udføres denne hydrolyse ved hjælp af natrium- eller kaliumkarbonat i vandig ætanol under til-
Uj bagesvaling.
De forbindelser med formel I hvor Ar er en fenylring substitueret i parastilling med en dimetylaminogruppe, kan fremstilles i henhold til den nedenfor viste reaktionsfølge, hvor R og Alk har de foran angivne betydninger: 20 °2nCHv——»3/-OV-r\
XO v jtjO
25 COOAlk COOAlk
Va Vb
H-jC __O
*=' ,Λν
\ COOH
I" 35 5
DK 161321B
Katalytisk hydrogenering af en ester med formel Va i nærværelse af formaldehyd giver et derivat med formel Vb. Den foretrukne katalysator er Raney-nikkel. Der er opnået gode resultater ved arbejde med en vandig opløsning 5 af formaldehyd og i nærværelse af en katalytisk mængde pro-pionsyre. Esteren Vb hydrolyseres derefter i henhold til den beskrevne almene metode til omdannelse af en ester med den almene formel V til en syre med formel I".
2-(lavere alkyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 10 6-karboxylsyrer med den almene formel II kan vindes på følgende måde: a) Et 5-(lavere alkyl)-tiofen-2-karboxaldehyd med den almene formel 15
CHO VI
hvor R er en lavere alkylgruppe, behandles med et alkylma-lonat med den almene formel 20 COOR1
ch2 VII
^ COOR1 25 hvor R1 er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en metyl- eller ætylgruppe, til dannelse af en diester med den almene formel 30 35
DK 161321 B
6 11 11 COOR1 /xS/X-
R CH=C VIII
^COOR1 5
Reaktionen udføres med azeotrop elimination af vand i nærværelse af eddikesyre og piperidin i overensstemmelse med den teknik der er beskrevet af C.F.H. Allen og F.W. Spangler i Organic Syntheses, Coll. Vol. Ill, 377.
b) En diester VIII omdannes derefter til et ravsyrede- 1 0 tivat IX i henhold til følgende reaktionsskema:
f [[ COOR1 ———> 1 S
AsArH=r/ ' X. X i
R ^ΛΛ„1 J s CH-CH0-COOR
COOR R i 2
CN
15 0H~ rAA:h-ch2-cooh i-521- 20 C00H lu
IX
Syntese af substituerede ravsyrer ved denne metode udførtes son angivet af C.F.H. Allen og H.B. Johnson, Organic 25 Syntheses, Coll. Vo. IV, 804, og K. Petterson, Arkiv for
Kemi 1954, 1_, 39. Enkeltheder ved oparbejdede detaljer fremgår af den eksperimentale del.
c) Ravsyreforbindelsen IX ringsluttes til dannelse af en forbindelse med den almene formel 30 __-Λ
i O
jT'S-'Y
COOH
Denne ringdannelse kan ske på flere forskellige måder. Disyren kan opvarmes i en blanding af polyfosforsyre og et inert opløsningsmiddel. De foretruk- 35 7
DK 161321B
ne opløsningsmidler er aromatiske kulbrinter såsom benzen, toluen, xylen. Reaktionen udføres ved en temperatur mellem 60°C og kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Reaktionstiden er mellem 30 minutter og 5 timer. Der opnåedes gode resultater ved at arbejde i xylen i 100°C.
5
Ved en anden foretrukken metode arbejder man i to trin. Disyren IX ringsluttes først til et anhydrid XI: n ,ch?
r^s^h >0 XI
10 > .0 o
Ringslutning udføres fx ved opvarmning af disyren IX
i eddikesyreanhydrid eller fortrinsvis acetylklorid. I andet trin ringsluttes anhydridet XI ved at man arbejder under Friedel-1 5
Crafts betingelser, det vil sige i nærværelse af en Lewis-syre som katalysator. Den anvendte Lewis-syre er fx aluminiumklorid, aluminiumbromid, titanklorid, tinklorid eller borklorid. De mest hensigtsmæssige opløsningsmidler er halogenerede kulbrinter, kulstofdisulfid, dimetylformamid og 20 nitrobenzen. Særlig fordelagtige resultater blev opnået med aluminiumklorid og ved at arbejde i nitrobenzen.
Reaktionstemperaturen er mellem stuetemperatur og kogetemperaturen af det anvendte opløsningsmiddel. Reaktionstiden variere fra 15 minutter til 5 timer.
25 d) En ketosyre X reduceres derefter til en 2-(lavere alkyl)- 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre med den almene formel II. Denne reduktion af Clemmensen type udføres med zinkamalgam i surt medium. Enkeltheder fremgår at den eksperimentale del. Estere og amider afledet ved omdan-nelse af karboxylgruppen i syrerne ifølge opfindelsen fremstilles på den sædvanlige måde. Således kan estere vindes ved behandling af en syre I med en alkohol i nærværelse af sur katalysator eller et halogenid i nærværelse af en base. Amiderne kan fremstilles ved behandling af syrer I med et halogeneringsmiddel såsom tionylklorid og påfølgende omsætning af det resulterende syreklorid med ammoniak.
35 8
DK 161321 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen har bemærkelsesværdige analgetiske og antiinflammatoriske egenskaber der gør dem nyttige i human medicinen.
Den analgetiske aktivitet bestemtes på rotter ved Ran-5 dali og Selitto's metode (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111, 409). Unge hanrotter i grupper på 10 blev behandlet oralt med testforbindelserne i en 10%s gummiopløsning, 1 time og umiddelbart før subplantar injektion af 0,1 ml suspension af ølgær i 20%s apyrogent fysiologisk serum. Analgesi be-10 dømtes 3 timer efter injektionen af ølgæret ved at der udøvedes et regelmæssigt stigende tryk på overfladen af den ødematiserede pote og opnotering af den tærskelværdi som fremkaldte en smertereaktion hos dyrerne. Den dosis som hævede tærskelværdien for smerte med 50% (ED 50) blev bereg-15 net for hver enkelt af de afprøvede produkter.
Den antiinflammatoriske aktivitet bestemtes ved karra-genan-ødemprøven i henhold til Winter et al. (Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). Der fremkaldtes ødem på en bagpote hos hanrotter ved subplantar injektion· af en l%s 20 suspension af karragenan i apyrogen fysiologisk opløsning. Måling af ødemet ved plethysmografi skete 3 timer senere.
De undersøgte produkter blev indgivet oralt 1 time før kar-ragenaninjektionen. Den beskyttelse der opnåedes ved behandlingen bestemtes ved beregning af ED 30 (den dosis som be-25 grænser ødem med 30% i forhold til ubehandlede dyr).
Den beskyttende virkning med hensyn til tidligere betændelse bestemtes hos marsvin i henhold til den af Winter et al. angivne metode (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958, 116, 261). Hvide marsvin med ryggen frisk afhåret blev enkelt-30 vis bestrålet ved eksponering i 1 minut og 30 sekunder til strålerne fra en UV-lampe anbragt 25 cm over dyrets ryg.
Den zone der skulle bestråles blev begrænset af et dække gennembrudt med cirkulære huller og svøbt om hvert enkelt dyr. Det heraf fremkaldte erytem blev visuelt konstateret 35 2 timer efter eksponeringen til bestrålingen. Marsvinene blev behandlet oralt med testforbindelser 1 time efter at det var blevet eksponeret til UV-lys. Den dosis som ned 9
DK 161321 B
satte erytemets intensitet med 50% (ED 50) konstateredes for hvert enkelt produkt.
Tabel I viser de resultater der opnåedes i hver af de ovenfor beskrevne prøver for visse forbindelser ifølge op-5 findelsen, samt som kontrol de resultater der opnåedes med indomethacin [1-(4-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metyl-3-indolyl-eddikesyre], der blev taget som standard.
Tabel I
10 -
Produkt; Karragenan- Beskyttelse mod Randall-
Forb. ifølge ødema, UV, EDcsn Selitto, eksempel (mg/kg) (mg/kgiU ED50 j5 Indomethacin 5 4,5 2x4 7 0,7 0,4 2 x 0,7 10 3 0,2 2x8 12 39 - 2 x 25 13 6 0,3 20 14 2,4 0,4 2 x 0,5 16 6 0,5 17 1,3 0,6 2x0,6 23 6 2 2 x5 25 1,5 0,5 2x0,5 25 27 0,6 0,3 2 x 0,8
Den i eksempel 7 beskrevne forbindelse ifølge opfindelsen, 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-30 tiofen-6-karboxylsyre, udviser således særlig fordelagtige egenskaber. Forbindelsens aktivitet, som er større end in-domethacins, er væsentlig større end virkningen af de isomere 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-4-karboxylsyrer som det fremgår af tabel II, hvor der er anført resultater 35 opnået ved forsøg med karragenan-ødem, UV-beskyttelse og Randall og Selittos prøver for nogle af disse syrer og for forbindelsen ifølge eksempel 7.
10
DK 161321 B
JT Ό ΟΠ Oo |C> M >£» W Η] ro (D " i i tu i i ec i o a 3 o σ jr i h· jr ι σ a σ rt- i ro si n æ ro o ro σ o ro cl a a >c o i-itca h x 1—. h· tsi σ ;r σ σ ;r n a n: σ a- o one oho cl h —* ·< ·< x o rt X O NJ fl)
ϋ) I CL H 'C'O^C Ό H H
μ< r+ a i h ro h h ro i ro a h· o to ro a i ro 3 on ro ro O II NJ r+ on K 1+ '
Hi ί> μ· hi -(1) ' HfUOl ro » ni ro i (Ti ro ·—> i a i o σι σ o.
i o σ cl 1—* η· >&> >< e ih- i σ i jr σ σ σ σ << Μ >< Η· Ι< Η· Οι ο η ο cl ο a ιι hi a hi ο ro o ro i 3 I 3
I I
eg eg λ eg eg ai
OO OO < Ns OO UJ f NS O
Q o |l n o 1 a \ / -x. SS \ / C Λ 3 H3 0 o ^γ ro ro te ec I η σ 1 o=o i 0=0 ro
o / o \ H
EG\ / EC
to /'— to / H
/ \ ω h EL ft. -oi EC \X §
EC
— S « v v v g Di ro oo oo oo oq ro a o o o \ g a jr ro ro
oCJ ^ iQ
—' ro M 3 o ro
on D O I
— g ω v v v g o ro
on on on iQ CL CQ
o o o \ jr jr ck IQ < σ σ ro Μ Η Ο ro on ro o
V V v M tf) EC
to to μ g o ro ro oQOn i—1 3
XXX NO H- CL
jr σ ro
on on on oQ σ H
o O o —- OH
DK 161321B
11
Cfi1—' Q, ui rt tt ω ^ kJ tT η- | p- H· I 0 hj i_ jr cr O tT ^ (D I k (D ι-n kJ ro tr > rt tt D (DQj3 k·
H- M N D M N P
fO O O O I O O o* JV Μι I k I k ro tn ro »ft«· i-1 i »ft» i—1 i-1 ro p dj i ?v ix i w 3 i i to tu i to ro
t! O) Π I Μ Ω I
ro i k; 3 σ k 3 i—» k ;v ro o w ro tt) m rt X t-1 rt k M O k k 0 k tr 'C h i—* G *—1 o ro i tn ro i
X 3 Ui k P LD
kJ rt » M rt · η-» ro cti ro ro c?) III —’ tr 1— O O s «
Xj^ Xr ro ro
33 I 33 I ^ CT
u> 0=0 u> 0—0 ro 0,0/ Μ
W >={ S
03 03
X X I
o o ro 33 33 ro rt ~ S « v g α ro
U) iCl ro M
o o k. 3 , χ- tt> tt>
G - lQ
— ro H 3 o ro
σι 3 O I
! — 3 03 v 3 o ro ί σι iQ ϋ» t n
o o \ 3V
I - *· ck
I 4i> LQ < G
— rt ro ! M m . o ro i σι ro ! i v -MCfia I to to 3 D ro 0) j Gen i—1 3 ! * * ^ ^ o σι ώ rt i—1 I -» o 0 i—1 j k f ' ' 12
DK 161321 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser kun svag toxicitet. De letale doser 50 (LDj-q) blev bestemt efter oral indgift hos mus af stammen swiss. Mortaliteten bestemtes 2 uger senere. De resultater der opnåedes for nogle 5 af de mest aktive derivater ifølge opfindelsen fremgår af tabel III. '
Tabel III
Forbindelse LD50' oralt' mg/kg 10 _
Indomethacin 25 ifølge eksempel 7 275 ifølge eksempel 10 275 1 5 Lægemiddelpræparaterne ifølge opfindelsen, der som virksom bestanddel indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen som antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk bestanddel, kan indgives oralt i form af tabletter, sukkerovertrukne tabletter eller kapsler eller rektalt i form af suppositorier.
Z0 Den aktive forbindelse kombineres med forskellige konventionelle, farmaceutisk kompatible excipienter. Daglige doser kan variere fra 1 til 100 mg virksom forbindelse, i afhængighed af patientens alder og styrken af den til behandling værende tilstand. Nogle eksempler på farmaceutiske 25 præparater er anført i det følgende.
Sammensætning af en tablet på 100 mg, eventuelt overtrukket :
Virksomt stof 5 mg 30 Laktose 41 mg
Hvedestivelse 41 mg
Gelatine 2 mg
Alginsyre 5 mg
Talkum 5 mg 35 Magnesiumstearat 1 mg 13
DK 161321 B
Sammensætning af en kapsel:
Virksomt stof 10 mg
Laktose 34 mg
Hvedestivelse 25 mg 5
Talkum 2,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Sammensætning af et suppositorie på 3 g: TO Virksomt stof 10 mg
Halvsyntetiske triglycerider efter behov 3 g
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af T5 de omhandlende forbindelser og deres fremstilling. I data for det kernemagnetiske resonansspektrum (NMR) anvendes følgende forkortelser: s for singlet, d for doublet, t for triplet og m for multiplet.
20 25 30 35 14
DK 161321 B
Eksempel 1 [5-Metyl-2-tienyl]-ravsyre a) Diætyl-(5-metyl-2-tienyl) -metylenmalonat 5 219 g (1,37 mol) ætylmalonat sattes til en blanding af 135 g (1,07 mol) 5-metyltiofen-2-karboxaldehyd, 33 ml eddikesyre, 33 ml piperidin og 1150 ml benzen. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 5 timer mens alt det resulterende vand elimineres med Dean-Stark apparat, hvorpå der koncentre-1 q redes under nedsat tryk. Remanensen blev optages i metylenklorid. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes. Destillation af overskydende ætylmalonat gav 263,6 g (91,5%) diætyl-(5-metyl-2-tio-nyl)-metylenmalonat i form af en gul, fast remanens som bru-15 ges i næste trin uden yderligere rensning. Der kunne vindes en analyseprøve ved omkrystallisation fra pentan. Smp. 60-62°C.
Beregnet for C13H1604S: C 58,18 H 6,01 S 11,95 Fundet: C 58,36 - H 6,11 S 11,74% 20 IR v (C=0): 1715 cm"1.
NMR (CDC13), 6 = 1,2-1,6 (m, 6H); 2,5 (s, 3H); 4,1-4,6 (m, 4H); 6,8 (d, IH); 7,2 (d, IH); 7,7 (s, IH).
b) (5-Metyl-2-tienyl) ravsyre 25 En opløsning af 120,8 g (1,86 mol) kaliumcyanid i'800 ml vand sattes til en opløsning af 255,3 g (0,95 mol) diætyl-(5-metyl-2-tienyl)-metylenmalonat i 4 liter ætanol. Blandingen tilbagesvales i 3 timer. Derefter tilsattes der en opløsning af 45 g (1,13 mol) natriumkarbonat i 800 ml vand og der til-3q bagesvales i 1 time. Ætanolen elimineredes ved destillation mens reaktionsblandingens rumfang holdes konstant ved samtidig tilsætning af vand. Efter afkøling til 40°C tilsattes der saltsyre til pH 1 og tilbagesvaledes påny I 1 time. Efter tilbagevenden til stuetemperatur filtreredes bundfal-35 det, vaskedes med vand og tørredes. Der vandtes 161,8 g (79,5%) (5-metyl-2-tienyl)-ravsyre i form af et fast stof med smp. 180-182°C; det brugtes uden yderligere rensning. Der opnåedes en analyseprøve ved omkrystallisation 15
DK 161321 B
fra en blanding af hexan og ætylacetat, snip. 186-188°C. Beregnet for C^H^O^S: C 50,45 H 4,71 S 14,97 Fundet: C 50,64 H 4,67 S 14,66% IR, v (C=0): 1710 og 1685 cm-1.
5 NMR (CDC13), δ = 2,3-3,4 (m, 5H) ; 4,0-4,4 (m, IH); 6,6 (d, IH); 6,8 (d, IH).
Eksempel 2 ^ 2-Metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo- xylsyre_ 23,5 g (5-metyl-2-tienyl)-ravsyre sattes til en blanding af 1,2 kg polyfosforsyre og 200 ml xylen som i forvejen var opvarmet til 100°C, og der omrørtes i 3 timer ved 15 denne temperatur. Efter afkøling til 80°C udhældtes reaktionsblandingen i 4 liter vand og ekstraheredes med ætylacetat. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes derefter ved nedsat tryk. Remanensen kromatograferedes på en silikagelkolonne (suc-20 cessiv elueringsmidler: hexan/ætylacetat 1:1 og derpå me-tylenklorid/ætanol/eddikesyre 9:0,9:0,1. Der vandtes 5,7 g (26%) 2-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre, der rensedes ved omkrystallisation fra en blanding af hexan og ætylacetat, smp. 140-143°C.
25 Beregnet for C^HgOgS: C 55,09 H 4,11 S 16,34
Fundet: C 54,90 H 3,98 S 16,09% IR, v (C=0): 1720 og 1660 cm NMR (CDClg), δ = 2,5 (s, 3H); 3,1-3,4 (m, 2H); 4,2-4,5 (m, IH); 6,8 (s, IH); 9,8-10,3 (bred top, IH, udskiftelig med 30 CFgCOOD).
Eksempel 3 2-Metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo--,c xylsyre 3 5 ------- a) (5-metyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid 15, 8 g (5-metyl-2-tienyl)-ravsyre sattes til 75 ml
DK 161321B
16 acetylklorid og blandingen tilbagesvaledes i 1 time og 30 minutter. Overskydende acetylklorid afdampedes under nedsat tryk. Bidestillation af remanensen gav 10 g (69%) (5-metyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid med kp/1 mm Hg: 155-160°C.
Beregnet for CnHo0oS: C 55,09 H 4,11 S 16,34 5 y o o
Fundet: C 54,95 H 4,21 S 16,12% IR, v (C=0): 1785 og 1870 cm b) 2-Metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofene-kar boxylsyre 10 21,1 g (0,16 mol) aluminiumklorid sattes hurtigt til 50 ml nitrobenzen ved stuetemperatur. Derefter tilsattes der dråbevis i løbet af 1 time og 30 minutter en opløsning af 11,3 g (0,058 mol) (5-metyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid i 30 ml nitrobenzen. Blandingen omrørtes i 5 timer 15 ved stuetemperatur og udhældtes derefter i en blanding af is og saltsyre og ekstraheredes med metylenklorid. Den organiske fase fraskiltes og ekstraheredes med vandig opløsning af natriumkarbonat. Den vandige base syrnedes med tynd saltsyre og ekstraheredes med ætylacetat. Den organsiske 20 opløsning vaskedes 1 med vand, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Der vandtes 7,7 g (68%) 2-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre med smp. 137-139°C. Ved omkrystallisation fra en blanding af hexan og ætylacetat vandtes der et produkt 25 o .
med smp. 140-143 C, i alle henseender identisk med det i eksempel 2 vundne produkt.
Eksempel 4 30 2-Metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo- xylsyre_
En opløsning af 11,3 g (0,058 mol) (5-metyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid i 30 ml metylenklorid sattes dråbevis til en opløsning af 21,1 g (0,16 mol) aluminiumklorid og 50 ml 35 metylenklorid afkølet til 0°C. Reaktionsblandingen omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur og udhældtes derefter i en blanding af is og saltsyre og ekstraheredes med metylenklorid.
17
DK 161321 B
Den organiske fase fraskiltes og ekstraheredes derefter med en vandig natriumbikarbonatopløsning. Den vandige fase syr-nedes, og efter frafiltreringen af et uopløseligt stof ekstraheredes derpå med ætylacetat. Den organiske ekstrakt vaskedes, tørredes over natriumsulfat, koncentreredes til tørhed under nedsat tryk. Omkrystallisation af remanensen gav 3,2 g (28%) 2-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo-xylsyre (smp. 140-143°C), i alle henseender identisk med det i eksempel 2 vundne produkt.
10
Eksempel 5 2-Metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre 6,5 ml eddikesyre sattes til en suspension af 64,1 g (0,98 g atom) zinkpulver og 6,4 g (0,024 mol) merkuriklo-rid i 65 ml vand og blandingen omrørtes i 30 minutter. Derefter tilsattes der successivt en opløsning af 14 g (0,076 mol) 2-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre i 140 ml toluen og 60 ml 10N saltsyre. Blan-2Q dingen tilbagesvaledes i 5 timer og dekanteredes efter afkøling til stuetemperatur. Den organiske fase fraskiltes.
Den vandige fase ekstraheredes med toluen. De organiske opløsninger opsamledes, vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk gav 9,8 g (71%) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]- 25 o tiofen-6-karboxylsyre (smp. 105-107 C),der brugtes senere uden yderligere rensning. Der vandtes en analyseprøve ved omkrystallisation fra en blanding af hexan og ætylacetat med smp. 107-109°C.
2Q Beregnet for C^H^C^S: C 59,31 H 5,53 S 17,59 Fundet: C 59,30 H 5,46 S 17,41% IR, v (C=0): 1700 cm"1.
NMR (CDC13), 6 = 2,5 (s, 3H); 2,6-2,9 (m, 4H) ; 2,8-3,3 (kompleks muliplet, IH); 6,5 (s, IH).
35
DK 161321B
18
Eksempel 6 Ætyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo- xylat_
En opløsning af 19/3 g 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklo-^ penta[b]—tiofen-6-karboxylsyre og 10 ml svovlsyre i 500 ml ætanol tilbagesvaledes i 8 timer og koncentreredes derefter under nedsat tryk til et rumfang på 100 ml. Remanensen fortyndedes med ætylacetat og omrørtes med en vandig opløsning af natriumbikarbonat. Den organiske fase fraskiltes og vas- 10 kedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk destilleredes remanensen. Der vandtes 18,2 g (81%) ætyl-2-metyl-5,6-di-hydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat. Kogepunkt/0,7 mm Hg: 90°C.
15 Beregnet for C11H1402S: C 62,82 H 6,71 S 15,25
Fundet: C 63,15 H 6,73 S 14,95% IR, v (C=0), 1740 cm'1.
NMR (CDC13): δ = 1,3 (t, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,6-3,0 (kompleks multiplet, 4H); 3,5-4,5 (kompleks multiplet, 3H); 20 υ 6,5 (s, IH).
Eksempel 7 3-Benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6- 25 karboxylsyre_ a) Ætyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta-[b]-tiofen-6-karboxylat 85 g (0,64 mol) aluminiumklorid sattes til en op-3Q løsning, der holdtes på 20°C, af 47,5 g (0,226 mol) ætyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat og 42 g (0,30 mol) benzoylklorid i 500 ml metylenklorid. Blandingen tilbagesvaledes i 7 timer. Efter afkøling til stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i en blanding af is og saltsyre. Den organiske fase fraskiltes. Den vandige fase ekstraheredes med metylenklorid. De organiske opløsninger opsamledes, vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen destilleredes.
DK 161321B
19
Der vandtes 59,7 g (84%) ætyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]~tiofen-6-karboxylat med kogepunkt/1 mm Hg: 178-183°C.
Beregnet for: ^xgH18^3^: ^ ^3/76 H 5,77 S 10,20
Fundet: C 68,74 H 5,77 S 10,03% 5 -1 IR, v (C=0): 1735 og 1650 cm NMR (CDC13), δ = 1,3 (t, 3H); 2,3-2,9 (m, 7H); 3,5-4,5 (m, 3H); 7,2-8,0 (kompleks multiplet, 5H).
b) 3-Benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio-10 fen-6-karboxylsyre
En opløsning af 9,5 g (0,031 mol) ætyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat i 250 ml ætanol sattes til en opløsning af 6,6 g (0,062 mol) na-triumkarbonat i 150 ml vand. Blandingen tilbagesvales i 2 timer og inddampedes derefter til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opsamledes i vand. Opløsningen vaskedes med ætylacetat og syrnedes med tynd saltsyre. 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[bj-tiofen-6-karboxylsyre udskiltes ^ sig. Den filtreredes, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra en blanding af hexan og ætylacetat. Smp. 145-147°C. Udbytte 5 g (59%).
Beregnet for C16H14°3S: c 67,11 H 4,93 S 11,20
Fundet: C 67,25 H 4,93 S 11,19% NMR (CDC1-J, 6 = 2,4-3,0 (m, 7H); 3,9-4,4 (kompleks multi-25 plet, IH); 7,3-8,0 (kompleks multiplet, 5H); 10,9-11,4 (bred top, IH, udskiftelig med CF^COOD).
Eksempel 8 30 Metyl-2-metyl-5,6-dihydr0-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo- xylat_
En blanding af 9,4 g (0,051 mol) 2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre og 0,4 g p-toluen-sulfonsyre-monohydrat i 400 ml metanol omrørtes ved stue-35 temperatur i 20 timer koncentreredes derefter til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opsamledes med ætylacetat.
Den resulterende opløsning vaskedes med vandig opløsning
DK 161321B
20 af natriumbikarbonat og derefter vand. Der tørredes over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk destilleredes remanensen. Der vandtes 7,5 g (74%) metyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo-2 xylat med kp./0,6 mm Hg: 107°C.
Beregnet for ^ 61'19 H 6,17 S 16,34
Fundet: C 61,06 H 5,96 S 16,24% IR, v (C=0): 1740 cm'1.
NMR (CC14), δ = 1,4 (s, 3H); 2,5-2,9 (m, 4H); 3,6 (s, 3H); 10 3,5-4,2 (m, IH); 6,3 (s, IH).
Eksempel 9 3-Benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre 15 a) Metyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta-[b]-tiofen-6-karboxylat
Til en suspension af 43,1 g (0,32 mol) aluminiumklorid i 260 ml metylenklorid der holdtes på 5°C, sattes der suc-20 cessivt en opløsning af 16 g (0,081 mol) metyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat i 10 ml metylenklorid og 21,3 g (0,15 mol) benzoylklorid. Blandingen tilbagesvaledes i 4 timer. Efter afkøling til stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i en blanding af is og salt-25 syre. Den organiske fase fraskiltes. Den vandige fase ekstra-hederes med metylenklorid. De organiske opløsninger opsamles, vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk gav en remanens som bragtes til størkning i en smule hexan. Udbytte 22,2 g (90%) 3 0 metyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karboxylat med smp. 70-74°C.
En analyseprøve vandtes ved omkrystallisation fra en blanding af hexan og ætylacetat; smp. 78-80°C.
Beregnet for C^H^gO^S: C 67,97 H 5,37 S 10,68 35 Fundet: C 67,83 H 5,36 S 10,89% IR, υ (C=0): 1740 og 1660 cm 1.
DK 161321B
21 b) 3-Benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre (ci6H14°3S^
En opløsning af 22 g (0,073 mol) metyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat i 130 5 ml ætanol sattes til en opløsning af 15,6 g (0,148 mol) natriumkarbonat i 270 ml vand. Blandingen tilbagesvaledes i 2 timer og inddarrpedes derefter til tørhed under nedsat tryk. Remanensen blev optaget i vand. Opløsningen vaskedes med æter og syrnedes derpå med tynd saltsyre. Det faste stof ^ som udskilte sig frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes og omkrystalliseredes fra toluen. Der vandtes 7 g (80%) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karbosylsyre (smp. 145-147°C), i alle henseende identisk med det i eksempel 7 vundne produkt.
15
Eksempel 10 2-Metyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karboxylsyre_ 20 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 7, men ud fra 10 g (0,048 mol) ætyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat, 16 g (0,12 mol) aluminiumklorid og 12,6 (0,085 mol) 2-tenoylklorid vandt man 9,6 g (62%) ætyl- 2- metyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-25 karboxylat. Hydrolyse af 9,5 g af denne ester under de i eksempel 7 angivne betingelser gav 5,8 g (66%) af den ønskede syre. Smp. 128-130°C (fra hexan/ætylacetat).
Beregnet for C14H12°3S2: c 57'51 H 4,14 S 21,93 Fundet: C 57,22 H 4,02 S 21,80% 30
Eksempel 11 3- (4-Klorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio- fen-6-karboxylsyre_
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 7, men ud fra 7 g (0,033 mol) ætyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat, 10,8 g (0,062 mol) 4-klorbenzoylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid, vandtes der 9,9 g
DK 161321B
22
(85%) aetyl-3-(4-klorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklo-penta[b]-tiofen-6-karboxylat med kp./1 mm Hg 198-202°C. Hydrolyse af denne ester under de i eksempel 7 angivne betingelser gav 5,8 g (64%) af den ønskede syre med smp. 139-141 C
5 (fra hexan/ætylacetat).
Beregnet for C^gH^dO^S: c 59,90 H 4,08 Cl 11,05 S 10,00
Fundet: C 60,12 H 3,95 Cl 11,09 S 9,88%
Eksempel 12 3-(2-Furoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karboxylsyre_
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 7, men ud fra 5,5 g (0,026 mol) ætyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-15 tiofen-6-karboxylat, 6,6 g (0,051 mol) 2-furoylklorid og 14,4 g (0,108 mol) aluminiumklorid vandt man 2,5 g (32%) ætyl-3-(2-furoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio-fen-6-karboxylat. Hydrolyse af denne ester under de i eksempel 7 angivne betingelser gav 1,2 g (53%) af den øns-kede syre, smp. 120-122°C (fra hexan/ætylacetat).
Beregnet for ci4Hi2°4S: C 60,85 H 4,38 S 11,60 Fundet: C 60,75 H 4,35 S 11,59%
Eksempel 13 2-Metyl-3-(2-metylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]- tiofen-6-karboxylsyre_
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 7, men ud fra 30 9,1 g (0,043 mol) ætyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]- tiofen-6-karboxylat, 12,4 g (0,081 mol) 2-metylbenzoylklo-rid og 23 g (0,173 mol) aluminiumklorid vandt man 11,2 g (79%) ætyl-2-metyl-3-(2-metylbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklo-penta[b]-tiofen-6-karboxylat med kp./1 mm Hg 200-205°C. Hydrolyse 35 af denne ester under de i eksempel 7 angivne betingelser gav 6 g (58%) af den ønskede syre med smp. 110-112°C (fra hexan/ætylacetat).
DK 161321 B
23
Beregnet for C-^H^gC^S: c 67,97 H 5,37 S 10,68 Fundet: C 67,88 H 5,44 S 10,51% 5 Eksempel 14 3-(4-Fluorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]- tiofen-6-karboxylsyre_
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 9, men ud fra 7 g (0,032 mol) ætyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopen-ta[b]-tiofen-6-karboxylat, 9,8 g (0,062 mol) 4-fluorbenzo-ylklorid og 17,7 g (0,133 mol) aluminiumklorid vandt man 10,3 g (95%) ætyl-3-(4-fluorbenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat med kp./0,6 mm Hg: 185°C. Hydrolyse af denne ester under de i eksempel 9 angivne betingelser gav 6,5 g (69%) af den ønskede syre med smp. 100-102°C (hexan/ætylacetat).
Beregnet for C16H13FC>3S: C 63,14 H 4,30 F 6,24 S 10,54 Fundet: C 63,28 H 4,31 F 6,22 S 10,29% 20
Eksempel 15 2-Metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio-fen-6-karboxylsyre 25 -1-- a) Metyl-2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cy- klopenta[b]-tiofen-6-karboxylat
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 9, men ud fra 11,4 g (0,058 mol) metyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklo-30 penta[b]-tiofen~6-karboxylat, 20,6 g (0,111 mol) 4-nitro-benzoylklorid og 31,9 g (0,24 mol) aluminiumklorid vandt man efter filtrering på silika (eluering med hexan/ætylacetat 4:1) 15,6 g (78%) metyl-2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat (smp. 98-100°C) 35 som brugtes i næste trin uden yderligere rensning.
DK 161321 B
24
Der vandtes en analyseprøve ved omkrystallisation fra hexan/ætylacetat; smp. 105-108°C.
Beregnet for C^H^NOj-S: C 59,12 H 4,38 N 4,06 S 9,28 Fundet: C 59,05 H 4,46 N 4,14 S 9,47% 5 b) 2-Metyl“3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopen-ta[b]-tiofen-6-karboxylsyre
En blanding af 3,9 g (0,011 moL) metyl-2-metyl-3-(4-10 nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo- xylat og 260 ml 10N samt hydrokloridsyre tilbagesvålédes i 3 timer. Efter afkøling til stuetemperatur udhældes reaktionsblandingen i en blanding af is og saltsyre og ekstra-heredes i æter. Æterfasen vaskedes med vand, tørredes over 15 natriumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen filtreredes på en silikakolonne (elueringen af hexan/ acetone 3:2) og omkrystalliserede derefter fra en blanding af hexan og ætylacetat. Der vandtes 3,4 g (63%) 2-metyl-3-(4-nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-kar-20 boxylsyre med smp. 156-158°c.
Beregnet for C.,Η., .NO^S: C 58,00 H 3,95 N 4,23 S 9,68 I b 1j o
Fundet: C 57,80 H 3,68 N 4,13 S 9,73%
Eksempel 16 25 3-(2-Hydroxybenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]- tiofen-6-karboxylsyre_
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 9, men ud fra 10 g (0,051 mol) metyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-30 tiofen-6-karboxylat, 16,6 g (0,097 mol) 2-metoxybenzoyl- klorid og 28 g (0,21 mol) aluminiumklorid vandt man 13,8 g metyl-3-(2-hydroxybenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopen-ta[b]-tiofen-6-karboxylat. Hydrolyse af denne rå ester under de i eksempel 9 beskrevne betingelser gav den ønskede syre, der rensedes ved filtrering på en silikakolonne (eluering
DK 161321 B
25 med hexan/acetone 3:2) og derefter ved omkrystallisation fra en blanding af hexan og ætylacetat. Udbytte 4,1 g (31%), smp. 117-120°C.
Beregnet for C16H1404S: C 63,56 H 4,67 N 10,61 5 Fundet: C 63,47 H 4,51 N 10,88%
Eksempel 17 3-(4-Dimetylaminobenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopen-10 ta[b]-tiofen-6-karboxylsyre_ a) Metyl-3-(4-dimetylaminobenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat (^E^^NO^S)
En blanding af 4,2 g (0,012 mol) metyl-2-metyl-3-(4-1nitrobenzoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-kar- boxylat, 60 ml metanol, 5 ml 40%s formaldehydopløsning, 0,4 ml propionsyre og 0,6 g Raney nikkel hydrogeneredes ved 50°C under 20 atmosfæres tryk i 6 timer. Katalysatoren fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes til tørhed under 2q nedsat tryk. Remanensen opløstes i ætylacetat og den resulterende opløsning vaskedes med en vandig natriumbikarbonat-opløsning og dereftes vand. Den tørredes over natriumsulfat. Efter inddampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk vandtes 4 g (97%) metyl-3-(4-dimetylaminobenzoyl)-2-metyl-5,6-25 dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat, der anvendtes i næste trin uden yderligere rensning.
IR, υ (C=0): 1730 cm"1.
NMR (CDC13), δ = 2,4 (s, 3H); 2,5-2,8 (m, 4H); 3,0 (s, 6H); 3,6-3,8 (m, 4H); 6,6 (d, 2H); 7,7 (d, 2H).
30 b) 3-(4-Dimetylammobenzoyl)-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklOpenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre
En blanding af 4 g (0,012 mol) af den på den ovenfor beskrevne måde vundne ester i 30 ml ætanol sattes en 35
DK 161321B
26
opløsning af 2,4 g (0,023 mol) natriumkarbonat i 40 ml vand. Blandingen tilbagesvaledes med 2 timer og inddampedes derefter til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opløstes i vand. Opløsningen vaskedes i æter og syrnedes derefter til pH
5 med tynd eddikesyre. Blandingen ekstraheredes med ætyl-5 acetat. Den organiske fase fraskiltes, tørredes over natriumsulfat og koncentreredes under nedsat tryk. Omkrystallisation af remanensen fra hexan/ætylacetat gav 1,8 g (46%) af den ønskede syre med smp. 171-173°C.
Beregnet for c18Hi9N03S: C 65,63 H 5,81 N 4,25 S 9,73 Fundet: C 65,47 H 5,83 N 4,01 S 9,69%
Eksempel 18 (5-Isobutyl-2-tienyl)-ravsyre a) Diætyl-(5-isobutyl-2-tienyl)-metylenmalonat 295 g (1,84 mol) ætylmalonat sattes til en blanding af 242 g (1,44 mol) 5-isobutyl-2-tiofenkarboxylaldehyd (vundet ved den proces som er beskrevet af N.P. Buu-Hoi et al., 20 J· Chem. Soc. 1951, 4590), 45 ml eddikesyre og 45 ml piperi-din og 1550 ml benzen. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 2 timer mens det resulterende vand elimineredes med et Dean-Stark-apparat, hvorpå der koncentreredes under nedsat tryk. Remanensen opsamledes i metylenklorid. Den organiske 25 fase vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og kon-centredes. Destillation af remanensen gav 417,2 g (93%) diætyl- ( 5-isobutyl-2-tienyl) -metylenmalonat med kp./1 mm Hg: 163-167°C.
Beregnet for ^^2204^: C 61,91 H 7,15 S 10,33 30 Fundet: C 62,18 H 7,01 S 10,26% IR, v (C=0) = 1730 cm"1.
NMR (CDC13), 6 = 1,0 (d, 6H); 1,2-2,3 (m, 7H); 2,7 (d, 2H); 4,1-4,7 (m, 4H); 6,8 (d, IH); 7,3 (d, IH); 7,8 (s, IH).
35 b) (5-Isobutyl-2-tienYl2-ravsYre
En opløsning af 169 g (2,60 mol) kaliumcyanid i 580 ml vand sattes til en opløsning af 415 g (1,33 mol) diætyl-
DK 161321B
27 (5-isobutyl-2-tienyl)-metylenmalonat i 2300 ml ætanol. Blandingen tilbagesvaledes i 3 timer. Derefter tilsattes der en opløsning af 63 g (1,57 mol) soda i 580 ml vand og der tilbagesvaledes i 1 time. Ætanolen elimineredes ved destillation mens reaktionsblandingens rumfang holdes konstant ved 5 samtidig tilsætning af vand. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes der saltsyre til pH 1 og der foretoges på ny tilbagesvaling i 45 minutter. Blandingen ekstrahéredes med ætylacetat. Den organiske opløsning ekstraheredes med vandig kaliumkarbonatopløsning. Den vandige fase fraskiltes og syr-nedes med tynd saltsyre. Bundfaldet filtreredes, vaskedes med vand og tørredes. Det rensedes ved omkrystallisation fra hexan/ætylacetat; der vandtes 250,2 g (73%) (5-isobutyl-2-tienyl)-ravsyre med smp. 106-108°C.
Beregnet for C 56,23 H 6,29 S 12,51 15 Fundet: C 56,18 H 6,57 S 12,50% IR, v (C=0) = 1700 cm 1 (bred) MNR (CDC13), δ = 1,0 (d, 6H); 1,5-2,2 (m, lH); 2,7 (d, 2H); 2,9-3,6 (m, 2H); 4,1-4,6 (m, IH); 6,7 (d, IH); 6,9 (d, IH).
20
Eksempel 19 2-Isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre_ a) (5-Isobutyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid 25 10 g succin-(5-isobutyl-2-tienyl)-syre sattes til 40 ml acetylklorid og blandingen tilbagesvaledes i 1 time og 30 minutter. Overskydende acetylklorid afdampedes under nedsat tryk. Destillation af remanensen gav 7,9 g (85%) (5-3Q isobutyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid med kp./0,4 mm Hg: 155°C. Beregnet for C 60,48 H 5,92 S 13,46
Fundet: C 60,28 H 6,04 S 13,25% IR, v (C=0) = 1870 og 1790 cm-1 b) Isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-35 6-karboxylsyre
En opløsning af 5,2 g (0,022 mol) (5-isobutyl-2-tie-
DK 161321 B
28 nyl)-ravesyreanhydrid i 20 ml nitrobenzen sattes dråbevis til en opløsning af 8 g (0,06 mol) aluminiumklorid i 40 ml nitrobenzen. Blandingen bragtes til 40°C i 1 time.
Efter afkøling til stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i en blanding af is og saltsyre og ekstraheredes der-5
efter med metylenklorid. Den organiske opløsning ekstraheredes med en vandig natriumkarbonat opløsning. Den vandige fase syrnedes med tynd saltsyre. Den olie som udskilte sig ekstraheredes med ætylacetat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under nedsat tryk rensedes remanensen ved kromato-1° o J
grafering på en silikakolonne (eluering med metylenklorid/ metanol/eddikesyre 9:1:0,05). Udbytte 2,3 g (44%) 2-iso-butyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxyl-syre med smp. 80°C; forbindelsen brugtes i næste trin uden ,_ yderligere rensning. Der vandtes en analyseprøve ved omkry-
^ ^ O
stallisation fra hexan/ætylacetat; smp. 88-90 C.
Beregnet for ci2H14°3S: ^ ^0,48 H 5,92 S 13,45
Fundet: C 60,18 H 5,85 S 13,31% IR, V (C=0): 1745 og 1660 cm-1, 2Q NMR (CDC13), 6 = 1,0 (d, 6H); 1,7-2,3 (m, IH); 2,8 (d, 2H); 3,2-3,5 (m, 2H); 4,3-4,6 (m. IH); 6,9 (s, IH); 10,5 (s, IH, udskiftelig med CF^COOD).
25 c) 2-Isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- ^zksrboxylsyre____________________
Vandtes ved at man gik frem som beskrevet i eksempel 5 ved reduktion af 20 g (0,084 mol) 2-isobutyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre med zink-30 amalgam fremstillet ud fra 56,1 g (0,86 gramatom) zinkpulver og 5,6 g (0,021 mol) merkuriklorid. Udbytte 14,2 g (75%). Der vandtes en analyseprøve ved omkrystallisation fra heptan; smp. 50-51°C.
Beregnet for C12H1602S: C 64,25 H 7,19 S 14,30 35 Fundet: C 64,46 H 7,21 S 14,16% IR, v (C=0) = 1690 cm"1 NMR (CDC13): 6 = 0,9 (d, 6H); 1,4-2,3 (m, IH); 2,4-3,0 (kom-
DK 161321 B
29 pleks multiplet, 6H); 3,8-4,3 (kompleks multiplet, IH); 10,3-10,8 (bred top, IH udskiftelig med CF^COOD).
Eksempel 20 5 ætyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karbo- xylat________
Vandtes på den i eksempel 6 beskrevne måde ud fra 14,2 g (0,063 mol) 2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio- fen-6-karboxylsyre, 6 ml svovlsyre og 300 ml ætanol. Udbyt-1 Π te 10,5 g (66%). Kp./0,6 mm Hg: 103-107°C.
Beregnet for C^^qC^S: C 66,63 H 7,99 S 12,71 Fundet: C 66,81 H 8,19 S 12,68% IR, v (C=0) = 1735 cm"1.
15
Eksempel 21 2-Ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre 20 a) Diætyl-(5-ætyl-2-tienyl)-metylenmalonat
Vandtes ved at gå frem som beskrevet i eksempel 18, men ud fra 194,5 g (1,38 mol) 5-ætyl-2-tiofenkarboxaldehyd (fremstillet i henhold til W.J. King og F.K. Noro, J. Org.
2^ Chem. 1948, 13, 635) og 318,2 g (2 mol) ætylmalonat. udbytte 372 g (95%), kp./1,5 mm Hg: 155°C.
b) (5-Ætyl-2-tienyl)-ravsyre
Vandtes ved at gå frem som beskrevet i eksempel 18, men ud fra 362,2 g (1,28 mol) diætyl-(5-ætyl-2-tienyl)-metylenmalonat og 163,1 g (2,50 mol) kaliumcyanid. Udbytte 189,4 g (65%), smp. 165-166°C (fra hexan/ætylacetat).
Beregnet for c^qhi2°4S: C ^2,61 H 5,30 S 14,05 Fundet: C 52,88 H 5,26 S 13,98% 35 30
DK 161321B
c) (5-Ætyl-2—tienyl)-ravsyreanhydrid
Ringslutning af 20 g (0,088 mol) succin-(5-ætyl-2-tienyl)-syre med 90 ml acetylklorid, gennmkørt under de i i- eksempel 3 beskrevne betingelser, gav 14,4 g (78%) (5-ætyl-2-tienyl)-ravsyreanhydrid med kp./0,4 mm Hg: 145-148°C.
Beregnet for C-^gH^gO^S: c 57,12 H 4,79 S 15,25 Fundet: C 57,24 H 4,65 S 15,09% IR, v (C=0) : 1865 og 1790 cm ^ 10 d) 2-Ætyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karboxylsyre
Ud fra 11,7 g (0,056 mol) af ovennævnte anhydrid og 20,1 g (0,15 mol) aluminiumklorid vandt man ved at gå frem 1 5 som beskrevet i eksempel 29, men ved at opvarme reaktions-blandingen i 30 minutter til 80°C, 8,8 g (75%) af den i overskriften angivne syre (smp. 128-132°C), der brugtes i næste trin uden yderligere rensning. Der vandtes en analyseprøve ved omkrystallisation fra en blanding af hexan og ætylacetat; 20 smp. 143-145°C.
Beregnet for cioH10°3S: c 57,12 H 4,79 S 15,25 Fundet: C 57,39 H 4,66 S 15,26% IR, v (C=0) = 1720 og 1655 cm \ NMR (CDC13): δ = 1,3 (t, 3H); 2,6-3,4 (m, 4H); 4,3-4,6 (m, 25 IH); 6,9 (s, IH); 10,1 (s, IH udskiftelig med CF3COOD).
e) 2-Ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6- karboxylsyre___________________
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5, men ud fra 10 g (0,048 mol) 2-ætyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre, 40 g (0,61 g atom) zinkpulver og 4 g (0,015 mol) merkuriklorid vandt man 4,7 g (50%) af den 35
DK 161321B
31 ønskede syre med smp. 81-82°C (fra hexan/ætylacetat).
Beregnet for cioH12°2S: C 61'19 H 6Ί7 s 16,34 Fundet: C 60,86 H 6,23 S 16,15% IR, v (C=0): 1700 cm"1, 5 NMR (CDC13): 6 = 1,3 (t, 3H); 2,5-3,3 (m, 6H); 3,9-4,4 (m, IH); 6,6 (sd, IH); 10,8-11,1 (bred top, IH udskiftelig med cf3cood).
Eksempel 22 10 ----------- Ætyl-2-aetyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta [ b ] -t iof en-6-karboxylat Forestring af 40 g (0,20 mol) 2-ætyl-5,6-dihydro-4H-cy-klopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre, gennemført under de i eksempel 6 beskevne betingelser, gav den ønskede ester. RåprΟΙ 5 duktet rensedes ved kromatografering på en silikakolonne (elu-ering med hexan/ætylacetat 4:1). Esteren brugtes i næste trin uden yderligere rensning. Udbytte 39,9 g (89%). Der vandtes en analyseprøve ved destillation, kp./0,6 mm Hg: 98-101 C.
20 Beregnet for c12Hi6°2S: c 64'25 H 7'19 s l4/29 Fundet: C 63,98 H 7,05 S 14,01% IR, v (C=0): 1740 cm"1.
Eksempel 23 ^ 3-Benzoyl-2-ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre_ -_ a) Ætyl-3-benzoyl-2-æty1-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat 30 Ud fra 5 g (0,022 mol) ætyl-2-ætyl-5,6-dihydro-4H- cyklopenta[b]-6-karboxylat, 6,1 g (0,043 mol) benzoylklo-rid og 12,2 g (0,092 mol) aluminiumklorid vandt man på den i omstående eksempel 30 beskrevne måde og efter rensning på en silikakolonne (eluering med hexan/ætylace-35 tat 4:1) 4,9 g (68%) af den ønskede ester. Ved destillation vandtes en analyseprøve, kp./2 mm Hg: 172-176°C.
32
DK 161321B
Beregnet for ci9H20°3S: C 69,48 H 6,14 S 9,76
Fundet: C 69,24 H 6,11 S 9,54% IR, υ (C=0): 1740 og 1650 cm”1.
b) 3-Benzoyl-2-ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre
Hydrolyse af 14,9 g (0,046 mol) af ovennævnte ester under de i eksempel 30 beskrevne betingelser gav 5 g (36%). af den ønskede syre. Smp. 123-124°C (fra cyklo- 10 u » hexan).
Beregnet for ci7H1603S: C 67,97 H 5,37 S 10,67
Fundet: C 68,10 H 5,49 S 10,52% IR, v (C=0): 1695 og 1640 cm”1
NMR (CDC1,), 6 = 1,3 (t, 3H); 2,5-3,2 (m, 6H); 3,9-4,3 (kom-15 J
pleks multiplet, IH); 7,3-8,0 (m, 5H); 10,5 (bred top, IH udskiftelig med CF3COOD).
Eksempel 24 20 3-(4-Klorbenzoyl)-2-ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio- fen-6-karboxylsyre_
Ud fra 6,6 g (0,029 mol) ætyl-2-ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat, 9,6 g (0,055 mol) 4-klorbenzoylklorid og 15,8 g (0,188 mol) aluminiumklorid 25 vandt man på den i omstående eksempel 30 beskrevne måde efter filtrering på en silikakolonne (eluering med hexan/ætylacetat 4:1) og påfølgende destillation 9,4 g (89%) ætyl-3-(4-klorbenzoyl)-2-ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklo-penta[b]-tiofen-6-karboxylat med kp./0,7 mm Hg: 196-200°C.
30 Hydrolyse af denne ester gav 4,5 g (52%) af den ønskede syre med smp. 136-138°C (fra hexan/ætylacetat).
Beregnet for C^H^CIO^S: C 60,98 H 4,52 Cl 10,59 S 9,58 Fundet: C 61,01 H 4,48 Cl 10,89 S 9,64% 35
DK 161321 B
Eksempel 25 33 3-Benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karboxamid__ 5 5,6 g (0,047 mol) tionylklorid sattes til en blanding af 5,4 g (0,019 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklo-penta[b]-tiofen-6-karboxylsyre og 80 ml benzen. Blandingen tilbagesvaledes i 2 timer og koncentreredes derefter under nedsat tryk. Remanensen opløstes i 100 ml benzen. Opløsnin-10 gen afkøledes til 15°C og behandledes med en ammoniakstrøm i 20 minutter. Det resulterende bundfald filtreredes, vaskedes med vand og tørredes. Efter omkrystallisation fra ætylacetat vandtes der 3,7 g (68%) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxamid med smp. 165-168°C 1 5
Beregnet for C16H15N02S: C 67,34 H 5,30 N 4,91 S 11,24 Fundet: C 67,52 H 5,08 N 4,90 S 10,95% IR, v (C=0) : 1660 og 1650 crrf1 20 Eksempel 26
Metyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]~ tiofen-6-karboxylat________ I 8 timer opretholdtes en svag gennembobling af hy-25 droklorid gas gennem en tilbagesvalet opløsning af 17,7 g (0,062 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cy-klopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre i 300 ml metanol. Opløsningsmidlet afdampedes under nedsat tryk og remanensen opsamledes i vand og ekstraheredes med æter. Æteropløsningen 30 vaskedes med natriumkarbonatopløsning og derpå med vand og tørredes over natriumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet omkrystalliseredes remanensen fra en blanding af he-xan og ætylacetat. Udbytte 9 g (48%), smp. 78-80°C.
Beregnet for C^H^gO^S: c 67,97 H 5,37 S 10,68 35 Fundet: C 67,71 H 5,32 S 10,85% IR, υ (C=0): 1740 og 1660 cm 1
Eksempel 27 34
DK 161321B
(2—Diætylamino)-ætyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio£en-6-karboxylat,oxalat_ 5 En blanding af 6,9 g (0,024 mol) 3-benzoyl-2-metyl-5,6- dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylsyre, 8,3 g (0,048 mol) 2-diætylamino-klorætan-hydroklorid, 7,9 g (0,057 mol) kaliumkarbonat og 100 ml acetone tilbagesvaledes i 16 timer. Efter afkøling filtreredes reaktionsblandingen. Filtratet 10 koncentreredes til tørhed under nedsat tryk. Remanensen opsamledes med 0,1N saltsyre og ekstraheredes med æter. Den vandige fase fraskiltes og gjordes basisk med 4N soda. Den olie som udskiltes sig ekstraheredes med æter. Æteropløsningen vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og koncen-15 treredes til tørhed. Destillation af remanensen gav 6,3 (68%) (2-diætyl-amino)-ætyl-3-benzoyl-2-metyl-5,6-dihydro-4H-cy-klopenta[b]-tiofen-6-karboxylat (kp./0,6 mm Hg: 205-208°C). Gxala-tet fremstilledes på følgende måde: en opløsning af 4,9 g af basen i 15 ml acetone behandledes med en opløsning af 1,5 20 g oxalsyre i 20 ml acetone. Oxalatbundfaldet filtreredes og omkrystalliseredes fra en blanding af isopropanol og ætylacetat. Smp. 93-95°C.
Beregnet for C24H29N07S: C 60,61 H 6,15 N 2,94 S 6,74
Fundet: C 60,50 H 6,08 N 2,96 S 6,98% 25
Eksempel 28 2-Isobutyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio- fen-6-karboxylsyre 30 a) Ætyl-2-isobutyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cy-klopenta[b]-tiofen-6-karboxylat
Ved at gå frem på den i eksempel 30 beskrevne måde, men ud fra 9,4 g (0,037 mol) ætyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-35 4H-cyklopentatb]-tiofen-6-karboxylat, 19,8 g (0,15 mol) aluminiumklorid og 10,2 g (0,070 mol) 2-thenoylklorid vandt man efter rensning på en silikakolonne, 12,4 g (92%) ætyl-
DK 161321 B
35 2-isobutyl-3-(2-tenoyl) - 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tio-fen-6-karboxylat i form af olie som brugtes senere uden yderligere rensning. Der vandtes en analyseprøve ved destillation; kp./1 mm Hg 160°C.
5 Beregnet for 9^22^3^2: ^ ®^/95 H 6,12 S 17,69
Fundet: C 63,25 H 6,13 S 17,48% IR, v (C=0) = 1740 og 1640 cm ^ b) 2-Isobutyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopen-10 ta[b]-tiofen-6-karboxylsyre
Ved at gå frem på den i eksempel 30 beskrevne måde men ud fra 10,9 g (0,033 mol) af ovennævnte ester og 6,4 g (0,06 mol) natriumkarbonat vandtes 6,4 g (58%) af den ønskede syre. Smp. 129-131°C (fra hexan/ætylacetat).
1 5
Beregnet for C.j ^H.| 20^82: C 61,05 H 5,42 S 19,18
Fundet: C 60,89 H 5,70 S 19,13%
Eksempel 29 2-Ætyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karboxylsyre_
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 30, men ud fra 15 g (0,067 mol) ætyl-2-ætyl-5,6-dihydro-4H-cyklopen-ta[b]-tiofen-6-karboxylat, 14,6 g (0,1 mol) 2-tenoylklorid ^ og 35,8 g (0,268 mol) aluminiumklorid vandt man efter filtrering på en silikakolonne og påfølgende destillation 17,2 g (77%) 2-ætyl-3-(2-tenoyl)-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-ætylkarboxylat med kp./0,8 mm Hg 188-192°C. Hydrolyse af 5,7 g af den ester under de i eksempel 30 beskrevne 30 betingelser gav 2,5 g (48%) af den ønskede syre med smp. 82-85°C (fra hexan/benzen).
Beregnet for C.j ,-H.j ^0^82: C 58,80 H 4,60 S 20,93 Fundet: C 58,65 H 4,48 S 21,19% 35
DK 161321B
36
Eksempel 30 (referenceeksempel) 3-Benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen- 6-karboxylsyre_ ^ a) Ætyl-3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklo- penta[b]-tiofen-6-karboxylat
Til en suspension af 19/8 g (0,15 mol) aluminiumklorid i 120 ml metylenklorid sattes der successivt og dråbevis 9,4 g (0,037 mol) ætyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklo- 1 0 penta[b]-tiofen-6-karboxylat, og 9,8 g (0,070 mol) benzoyl-klorid. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 6 timer. Efter afkøling udhældtes den i en blanding af is og saltsyre.
Den organiske fase fraskiltes og den vandige fase ekstra-heredes med metylenklorid. De organiske opløsninger opsam-15 les, vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet og overskydende benzoylklorid elimineredes ved destillation under nedsat tryk. Remanensen rensedes ved kromatografering på en silikakolonne (eluering med he-xan/ætylacetat 4:1). Der vandtes 11,8 g (89%) ætyl-3-benzo- 20 yl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-kar-boxylat i form af en olie som brugtes i næste trin uden yderligere rensning. Der vandtes en analyseprøve ved destillation, kogepunkt/0,9 mm Hg 185°C.
Beregnet for C21H2403S: C 70,75 H 6,79 S 9,00 25 Fundet: C 70,56 H 6,93 S 8,79% IR, v (C=0) = 1735 og 1655 cm ^ b) 3-Benzoy1-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta-[b]-tiofen-6-karboxylsyre 30 ----------------------------------------------
En opløsning af 7,7 g (0,073 mol) natriumkarbonat i 300 ml vand sattes til en opløsning af 11,3 g (0,037 mol) ætyl-3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxylat i 85 ml ætanol. Blandingen tilbagesva-35 ledes i 1 time. Der tilsattes 4 g benkul og tilbagesvalingen fortsattes yderligere 1 time hvorefter der filtreredes.
DK 161321B
37
Filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen opsamledes med vand, opløsningen vaskedes med æter og syrnedes derefter med tynd saltsyre. Der bundfældedes ætyl-3-benzoyl-2-isobutyl-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofen-6-karboxyl-5 syre. Den filtreredes, vaskedes med vand, tørredes og krystalliseredes fra en blanding af hexan og ætylacetat. Udbytte 7,3 g (61%), smp. 106-108°C.
Beregnet for C^I^qO^S: C 69,48 H 6,14 S 9,76 Fundet: C 69,49 H 6,05 S 9,72% 10 IR, v (C=0) = 1710 og 1635 cm-1 NMR (CDC13): δ = 0,9 (d, 6H); 1,3-2,2 (m, 1H); 2,3-2,9 (kompleks multiplet, 6H); 3,9-4,3 (m, 1H); 7,3-8,0 (kompleks multiplet, 5H); 11,0-11,3 (bred top, 1H udskiftelig med cf3cood).

Claims (1)

  1. 2. Lægemiddelpræparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder en antiinflammatorisk eller analgetisk virksom mængde af en 5,6-dihydro-4H-cyklopen-ta[b]-tiofen-6-karboxylsyreforbindelse eller et farmaceutisk 25 acceptabelt salt, ester eller amid deraf ifølge krav 1, sammen med en farmaceutisk acceptabel excipient. 30
DK310685A 1984-07-09 1985-07-08 5,6-dihydro-4h-cyklopenta(b)-tiofen-6-karboxylsyreforbindelser og laegemiddelpraeparat indeholdende dem DK161321C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8410861 1984-07-09
FR8410861A FR2567125B1 (fr) 1984-07-09 1984-07-09 Acides dihydro-5,6-4h-cyclopenta (b) thiophenecarboxylique-6, procedes de preparation et medicaments les contenant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK310685D0 DK310685D0 (da) 1985-07-08
DK310685A DK310685A (da) 1986-01-10
DK161321B true DK161321B (da) 1991-06-24
DK161321C DK161321C (da) 1992-01-06

Family

ID=9305925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK310685A DK161321C (da) 1984-07-09 1985-07-08 5,6-dihydro-4h-cyklopenta(b)-tiofen-6-karboxylsyreforbindelser og laegemiddelpraeparat indeholdende dem

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4649153A (da)
EP (1) EP0172041B1 (da)
JP (1) JPH072733B2 (da)
AR (1) AR242381A1 (da)
AT (1) ATE36329T1 (da)
AU (1) AU573147B2 (da)
CA (1) CA1249834A (da)
CS (1) CS255887B2 (da)
DD (1) DD235454A5 (da)
DE (1) DE3564268D1 (da)
DK (1) DK161321C (da)
ES (1) ES8604550A1 (da)
FR (1) FR2567125B1 (da)
GR (1) GR851609B (da)
HU (1) HU202519B (da)
IE (1) IE58362B1 (da)
IL (1) IL75527A (da)
IN (1) IN166471B (da)
MA (1) MA20481A1 (da)
MX (1) MX162258A (da)
NO (1) NO171499C (da)
NZ (1) NZ212619A (da)
OA (1) OA08076A (da)
SU (1) SU1402261A3 (da)
YU (1) YU113885A (da)
ZA (1) ZA854519B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692460A (en) * 1986-12-24 1987-09-08 Mcneilab, Inc. Cyclopenta[b]thiophenes having anti-inflammatory activity similar to steroids
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Ethers of thienocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2334671A1 (en) * 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
RU2389724C1 (ru) * 2008-12-25 2010-05-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2661151C1 (ru) * 2017-12-14 2018-07-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Селективные ингибиторы глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы микобактерий

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2167334A1 (en) * 1972-01-13 1973-08-24 Roussel Uclaf 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity
DK464274A (da) * 1973-09-11 1975-05-12 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
US4649153A (en) 1987-03-10
JPS6140280A (ja) 1986-02-26
AR242381A1 (es) 1993-03-31
NZ212619A (en) 1988-02-12
CS255887B2 (en) 1988-03-15
SU1402261A3 (ru) 1988-06-07
EP0172041B1 (fr) 1988-08-10
DE3564268D1 (en) 1988-09-15
FR2567125A1 (fr) 1986-01-10
DK310685D0 (da) 1985-07-08
YU113885A (en) 1987-10-31
JPH072733B2 (ja) 1995-01-18
NO852741L (no) 1986-01-10
DK161321C (da) 1992-01-06
ES544961A0 (es) 1986-02-01
IE58362B1 (en) 1993-09-08
IN166471B (da) 1990-05-19
IL75527A (en) 1988-11-30
IE851486L (en) 1986-01-09
ZA854519B (en) 1986-02-26
FR2567125B1 (fr) 1986-12-05
GR851609B (da) 1985-11-26
ES8604550A1 (es) 1986-02-01
AU573147B2 (en) 1988-05-26
DK310685A (da) 1986-01-10
ATE36329T1 (de) 1988-08-15
EP0172041A1 (fr) 1986-02-19
CA1249834A (fr) 1989-02-07
DD235454A5 (de) 1986-05-07
AU4362585A (en) 1986-01-16
MA20481A1 (fr) 1986-04-01
NO171499C (no) 1993-03-24
NO171499B (no) 1992-12-14
IL75527A0 (en) 1985-10-31
MX162258A (es) 1991-04-18
CS510785A2 (en) 1987-07-16
HUT38331A (en) 1986-05-28
OA08076A (fr) 1987-03-31
HU202519B (en) 1991-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2667294B2 (ja) エンドセリン受容体拮抗剤
WO2001019770A2 (en) Rxr modulators with improved pharmacologic profile
KR20060114376A (ko) 식욕 감퇴 화합물
US3484445A (en) Derivatives of chromone-2-carboxylic acid
US5409956A (en) Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
CA2055326A1 (fr) Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l&#39;ostéoporose et des affections inflammatoires
DK160760B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater
DK161321B (da) 5,6-dihydro-4h-cyklopenta(b)-tiofen-6-karboxylsyreforbindelser og laegemiddelpraeparat indeholdende dem
US5356923A (en) 1-hydroxy-4(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidone and anti-hypertensive use thereof
CH641798A5 (fr) Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese.
NO142346B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler
JP2002293764A (ja) アミノエタノール誘導体
KR20080015788A (ko) ＧｌｙＲ의 조정제 또는 아고니스트인 벤조산 유도체
US3969368A (en) 2-Substituted benzodioxoles
CA1067074A (en) 6&#39;,2-(2&#39;-arylchromonyl)propionic acids
CA1088554A (fr) Preparation de l&#39;acide indane-2 carboxylique substitue en position 5 et ses derives
US4269848A (en) 5-Substituted indan-2-carboxylic acid and functional derivatives
US4224341A (en) 5-Substituted indan-2 carboxylic acid and functional derivatives
US4124596A (en) Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof
LU86706A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US3337623A (en) Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene
US3872112A (en) Tetrahydrofurfuryl aminoesters
DK159392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
Brawley Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of 3-(N-Butylethanimidoyl)-4-hydroxy-2H-chromen-2-one (BHC) Analogues for Myosin II Inhibition

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed