DK161323B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK161323B DK161323B DK555580A DK555580A DK161323B DK 161323 B DK161323 B DK 161323B DK 555580 A DK555580 A DK 555580A DK 555580 A DK555580 A DK 555580A DK 161323 B DK161323 B DK 161323B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzo
- cyclohepta
- formula
- thiophen
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- -1 4- (1-substituted-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001650 tertiary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSSHUBKPVQTBEV-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCCCOC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 CSSHUBKPVQTBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEDQBKQWKHBJHN-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCOC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 KEDQBKQWKHBJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGKDXSAZMRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxybenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 OGKDXSAZMRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQWVLHSWORUQFE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methoxybenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=C1SC=C2 YQWVLHSWORUQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- XGKDFPWTQAWELY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 XGKDFPWTQAWELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYKXJAFSKIHRK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-ol Chemical compound C1=2C=CSC=2C(OC)=CC2=CC=CC=C2C1(O)C1CCN(C)CC1 AAYKXJAFSKIHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MWWHYPORGYMFIP-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[b]thiophen-4-one Chemical compound O=C1C=CC=CC2=C1C=CS2 MWWHYPORGYMFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000001558 histaminolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- FMLHOINVMYQJPG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound BrC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 FMLHOINVMYQJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSGIVIUNURDDJL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 ZSGIVIUNURDDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSAWRHNPLEAMN-UHFFFAOYSA-N 5,8-dibromo-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1SC=C2 OMSAWRHNPLEAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSNGSWFRGCNPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,7-dimethoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 MPSNGSWFRGCNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEISRABYNIUPIC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-ethoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCOC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 JEISRABYNIUPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIMOGXLUFFQFZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-chloro-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 HZIMOGXLUFFQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJKOMJNQMBMOS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-ol Chemical compound C1=2C=CSC=2C(OC)=CC2=CC(Cl)=CC=C2C1(O)C1CCN(C)CC1 DDJKOMJNQMBMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMRDQZLBYVUNZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methoxybenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1SC=C2 AFMRDQZLBYVUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHBMGLLJQJCMQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-ol Chemical compound C1=2C=CSC=2C(OC)=CC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CCN(C)CC1 BVHBMGLLJQJCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSDDVSOSXZGIF-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)=C1C2=C(CC(C=3SC=CC31)=O)C=CC=C2.C(CCC)OC2=CC3=C(C(C1=C2SC=C1)=O)C=CC=C3 Chemical compound CN1CCC(CC1)=C1C2=C(CC(C=3SC=CC31)=O)C=CC=C2.C(CCC)OC2=CC3=C(C(C1=C2SC=C1)=O)C=CC=C3 OYSDDVSOSXZGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDLUGJNEKHRPJW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C=C1.ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C=C1.ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C=C1 QDLUGJNEKHRPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXOBXDIEEHZXMR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C1.ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C1.ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C1 XXOBXDIEEHZXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 102220347004 c.89G>A Human genes 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 161323 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-(l-substituerede-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-onderivater med den almene formel I
Cd I 2
R
hvor rA betegner hydrogen eller i 6- eller 7-stillingen siddende halogen eller lavere alkoxy, og betegner lavere alkyl, eller syreadditionssalte deraf.
10 Såfremt R^ er halogen, er dette især chlor eller brom, fortrinsvis chlor.
Såfremt R^ er en lavere alkoxygruppe, kan denne indeholde 1-4 carbon-atomer, og er især methoxy.
Symbolet R^ betegner lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis 15 methyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at enolether-gruppen af en forbindelse med formlen VII, OR5 -0~ΤΊ
OH
k n/ 12 2
DK 161323 B
hvor Rj_ og R.2 har de ovenfor i forbindelsen med formlen I anførte betydninger, og R3 betegner lavere alkyl, hydrolyseres, og at den tertiære alkoholgruppe dehydratiseres ved 5 behandling med stærke syrer, hvorefter den dannede forbindelse med formlen I isoleres i form af en base eller i form af et syreadditionssalt heraf.
Forbindelserne med formlen VII er hidtil ukendte og vindes ved, at man omsætter forbindelser med den almene formel II
10
hvor R^- har den ovenfor anførte betydning, og X betegner chlor eller brom, med alkanoler med den almene formel III
15 R30H ' III
hvor R3 betegner lavere alkyl, og derefter omdanner de vundne forbindelser med formlen IV
X OR3 •-Cfcb 11 o
hvor R^-, R3 og X har de ovenfor anførte betydninger, ved HX-fraspalt-ning, hvor X har den ovenfor anførte betydning, til forbindelser med den almene formel V
20
DK 161323 B
3 OB3 )
hvor og R^· har de ovenfor anførte betydninger, og derefter om-5 sætter forbindelserne med formlen V under Grignard-reaktionsbetingelser med forbindelser med den almene formel VI
B2-/ ^- MSHal VI
10 hvor har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner chlor, brom eller iod, til dannelse af forbindelser med den almene formel VII.
R^ betegner i formlerne III, IV og V lavere alkyl med 1-4 carbonato-mer, fortrinsvis methyl.
15 Fremgangsmåden, ved hvilken forbindelserne med formlen I syntetiseres i udmærkede udbytter, beskrives nedenfor i enkeltheder.
Til indføring af ethergruppen i forbindelserne med formlen II omsættes disse med forbindelserne med formlen III, hensigtsmæssigt under opvarmning, fortrinsvis under tilbagesvalingstemperatur.
20 Ved omsætningen dannes som eneste reaktionsprodukt forbindelser med formlen IV: Ethergruppen indføres overraskende nok praktisk taget kvantitativt i 10-stillingen i tricyclen.
Ved omdannelse af forbindelserne med formlen IV til enoletherne med formlen V fraspaltes syren HX under alkaliske betingelser, fx ved 25 behandling af forbindelserne med formlen IV med en opløsning af
DK 161323B
4 kaliumhydroxid i et under de herskende betingelserne inert organisk opløsningsmiddel såsom methanol.
Indføringen af en tert.alkoholfunktion i keto-enoletheren med formlen V er i princippet en Grignard-reaktion og kan foretages under 5 de for fremstillingen af denne type forbindelser analoge betingelser.
Til den praktiske udførelse af dette fremgangsmådetrin gås der fx frem på den måde, at en opløsning af en forbindelse med formlen V i et egnet organisk opløsningsmiddel dryppes til en opløsning af en forbindelse med formlen VI i et egnet organisk opløsningsmiddel, 10 hvorefter reaktionsproduktet lades henstå i nogen tid ved stuetemperatur og derefter eventuelt opvarmes, hvorefter forbindelserne med formlen VII isoleres fra opløsningen på i og for sig kendt måde og oprenses.
Ved omsætningen af forbindelser med formlen VII til forbindelser med 15 formlen I kan både hydrolysen af enolethergruppen og vandfraspalt-ningen udføres ved hjælp af vandige syrer.
Ved behandling af forbindelserne med formlen VII med stærke syrer, fx mineralsyrer såsom svovlsyre, saltsyre, brombrintesyre og phosphor-syre eller ved hjælp af stærke organiske syrer såsom trifluoreddi-20 kesyre, trichloreddikesyre eller aliphatiske eller aromatiske sulfon-syrer, dannes straks den ønskede slutforbindelse med formlen I.
Forbindelserne med formlen I, som er kendt fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 134404, udmærker sig ved histaminolytiske egenskaber, som det fremgår af resultaterne i histamin-toxicitetsforsøg på marsvin, og de 25 kan på grund af disse egenskaber anvendes ved allergiske lidelser af forskellig oprindelse. Den histaminolytiske virkning hos disse forbindelser er specifik, da der ved hjælp af serotonin-toxicitetsforsøg og acetylcholin-toxicitetsforsog på marsvin ikke kunne fastslås signifikante serotoninantagonistiske og anticholinerge egenskaber.
30 Særlig interessante repræsentanter for denne forbindelsesklasse er 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen- 5
DK 161323 B
10(9H)-on, 6-chlor- og 7-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-ben-zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on.
Ved en fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 134404 kendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I omsættes forbindelser med 5 formlen VI med forbindelser med den almene formel IX
X
i_J
II
0 hvor rA og X har de ovenfor anførte betydninger, de vundne reaktions-10 produkter med formlen X,
X
R -jT i Jj_I
OH
1 2 hvor rA, og X har de ovenfor anførte betydninger,
15 omdannes til forbindelser med den almene formel XI
, i2 hvor R^·, R^ og X har de ovenfor anførte betydninger, forbindelserne
DK 161323B
6
med formlen XI omsættes med kaliumalkoholater til dannelse af forbindelser med den almene formel XII
Y
'HOCjp K2 5 hvor R^- og har de ovenfor anførte betydninger, og Y betegner alkoxy, denne forbindelse hydrolyseres, og den vundne blanding af 9-ketoner og 10-ketoner (2:1) adskilles. Denne adskillelse af isomere ketoner foretages ved fraktioneret krystallisation af deres fumara-10 ter.
Det kritiske trin ved den kendte fremgangsmåde er omsætningen af forbindelserne med formlen XI med alkoholater, som intermediært forløber over en tredobbeltbinding, hvorved der hovedsagelig dannes 9-enolether, udover en mindre andel af de· ønskede 10-enolethere.
15 Denne type bireaktioner kan ikke konstateres ved anvendelse af forbindelserne med formlerne IV og V til fremstilling af forbindelserne med formlen I.
Især forløber Grignard-reaktionen mellem forbindelserne med formlen V og forbindelserne med formlen VI glat og giver mindre anledning til 20 bireaktioner end den tilsvarende omsætning af forbindelserne med formlen VI med forbindelserne med formlen IX ifølge fremgangsmåden i DK-fremlæggelsesskrift nr. 134404.
Totaludbyttet af forbindelser med formlen I ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (ud fra forbindelser med formlen II og hvor forbindelsen 25 med formlen V anvendes som mellemprodukt ved fremstilling af forbindelser med formlen VII), ligger på 45-60%. Totaludbyttet af forbindelser med formlen I (ud fra forbindelser med formlen II) ved den i DK-patentskrift nr. 134404 beskrevne fremgangsmåde ligger på 10-15%.
7
DK 161323 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler. Af eksemplerne fremgår således, at en forbindelse med formlen I kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen II i et totaludbytte på 46%, idet en forbindelse med formlen II omsættes med 5 en forbindelse med formlen III i et udbytte på 83% til dannelse af en forbindelse med formlen IV (eksempel 2); denne forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen V i et udbytte på 95% (eksempel 3); forbindelsen med formlen V omsættes med en forbindelse med formlen VI i et udbytte på 72% til dannelse af en forbindelse med formlen VII 10 (eksempel la)), der derefter omdannes til en forbindelse med formlen I i et udbytte på 81% (eksempel lb)).
EKSEMPEL 1.
4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5 cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on.
15 a) 3,07 g med iod aktiverede magnesiumspåner overhældes med 25 ml absolut tetrahydrofuran og tilsættes ca. 1/10 af en opløsning af 17,7 g 4-chlor-l-methylpiperidin-base i 70 ml absolut tetrahydrofuran. Ved tilsætning af nogle dråber 1,2-dibromethan sættes Grignard-reaktionen 20 i gang. Den resterende mængde 4-chlor-l-methylpiperidin-opløsning dryppes nu så hurtigt til magnesiumet, at reaktionsblandingen stadig koger under tilbagesvaling uden ydre varmetilførsel. Blandingen koges derefter i yderligere 1. time under tilbagesvaling. Derefter tilsættes ved 20°C og under let afkøling 15,3 g 10-methoxy-4H-benzo[4,5]-25 cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (fremstillet som i eks. 3) portionsvis i løbet af 40 minutter. Efter 1 1/2 times omrøring ved 20°C hældes reaktionsopløsningen ud på en blanding af 180 g is og 20 g amrooniumchlorid. Den frie base ekstraheres med chloroform. Chlorofor-mopløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres af 270 ml 30 absolut ethanol. På denne måde fås den rene 10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-base, som smelter ved 194-196°C. Mikroanalysen stemmer overens med formlen c20H23NO2s· Udbytte: 72%.
8
DK 161323 B
b) En blanding af 3,4 g 10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-ol-base og 40 ml 3N saltsyre holdes i et kogende vandbad i 1 time på 95-100°C. Derpå indstilles blandingen på alkalisk reaktion ved hjælp af koncentreret natriumhydroxidop-5 løsning under afkøling til 20°C, og den frie base ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol/vand 1:1. På denne måde fås den rene 4-(l-methyl- 4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on-base, som smelter ved 152-153°C. Mikroanalysen stemmer overens med 10 formlen C^gH^gNOS. Strukturen undersøges ved hjælp af IR-, NMR- og MS-spektrer. Udbytte: 81%.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fås under anvendelse af: 6- chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 15 6-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 168-169°C); (det intermediært dannede 6-chlor-10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperi-dyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol smelter ved 200-202°C); 20 7-chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 7- chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 150-151°C); (det intermediært dannede 7-chlor-10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperi-dyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol smelter ved 25 223-227°C under sønderdeling); 6-brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 6-brom- 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 172-173°C); 7,10-dimethoxy-4H-benzo [4,5]cyclohepta[ 1,2-b] thiophen-4-on 7-methoxy-30 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen- 10(9H)-on (smeltepunkt 157-158°C); 10-butoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 10(9H)-on (smeltepunkt 152-153°C).
EKSEMPEL 2 9
DK 161323 B
9-Brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-phen-4-on (forbindelse med formlen IV).
En suspension af 20 g 9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohep-5 ta[l,2-b]thiophen-4-on i 400 ml methanol koges i 5 timer under tilbagesvaling. Der fås 9-brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyc-lohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 103-106°C). Udbytte: 83%.
Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fås under anvendelse af de relevante udgangsforbindelser nedenstående forbindelser 10 med den almene formel IV: 9-Brom-6-chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 134-136°C); 9-brom-7 -chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 135-137°C); 15 6,9-dibrom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-on; 9-brom-9,10-dihydro-7,10-dimethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on; 9-chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-20 [1,2-b]thiophen-4-on; 9-brom-10-butoxy-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]eyelohep ta[1,2-b]thiophen- 4-on (smeltepunkt 90-91°C); 9- brom-10-ethoxy-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on.
25 EKSEMPEL 3 10- Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (forbindelse med formlen V).
Til en opløsning af 17,5 g 9-brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on i 400 ml methanol sættes 9 g 30 kaliumhydroxid, og blandingen koges under tiLbagesvaling i 6 timer.
Claims (3)
- 6- Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2 -b ] thiophen-4-on (smel-10 tepurikt 220-222°C); 7- chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 216-218°C); 6-brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on; 7,10-dimethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on; 15 10-butoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 83-85°C); 10-ethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 127-129°C).
- 20 Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(l-substituerede-4-piperidyli-den)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-onderivater med formlen I
- 25 R2 DK 161323 B hvor Ri betegner hydrogen eller 16- eller 7-stillingen siddende halogen eller lavere alkoxy, og R2 betegner lavere alkyl, eller syreadditionssalte deraf, 5 kendetegnet ved, at enolethergruppen af en forbindelse med formlen VII OR5 » 4 1 I i /Ooh VI1 l2 R 10 hvor Ri og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og R3 betegner lavere alkyl, hydrolyseres, og at den tertiære alkoholgruppe dehydratiseres ved behandling med stærke syrer, hvorefter den dannede forbindelse med formlen I isoleres i form af en base eller i form af et syreaddi-15 tionssalt heraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH98572A CH568312A5 (da) | 1972-01-24 | 1972-01-24 | |
| CH98572 | 1972-01-24 | ||
| DK22473 | 1973-01-15 | ||
| DK22473 | 1973-01-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK555580A DK555580A (da) | 1980-12-29 |
| DK161323B true DK161323B (da) | 1991-06-24 |
| DK161323C DK161323C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=25686315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK555580A DK161323C (da) | 1972-01-24 | 1980-12-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK161323C (da) |
-
1980
- 1980-12-29 DK DK555580A patent/DK161323C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK555580A (da) | 1980-12-29 |
| DK161323C (da) | 1991-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6389174B2 (ja) | 化学的方法 | |
| JP2014516072A (ja) | アピキサバン製造方法 | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| JPS6139949B2 (da) | ||
| EP0669924A1 (en) | REGIOSELECTIVE SYNTHESIS OF 4-CHLORINE-2-THIOPHENIC CARBONIC ACID. | |
| MATsUDA et al. | Studies on heterocyclic enaminonitriles. VI. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4, 5-dihydrofurans | |
| JP3930736B2 (ja) | ピリジンメタノール化合物の製造方法 | |
| US3055903A (en) | 2-alkyl mercapto-9-(n-alkyl-piperidylidene-4'-thioxanthenes and the acetate salts thereof | |
| IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
| DK161324B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater | |
| DK161323B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater | |
| RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
| DK170155B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af (1-phenylethyl)hydroquinon | |
| JPS5821916B2 (ja) | トリアゾロベンゾチアゾ−ルルイノセイホウ | |
| SU486510A3 (ru) | Способ получени производных бензо/в/тиофена или их солей | |
| US4965359A (en) | Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-C]-pyridines | |
| JPH0512338B2 (da) | ||
| JPS6054340A (ja) | 置換安息香酸エステル化合物の製造方法 | |
| NO134767B (da) | ||
| JPH06128205A (ja) | ピリジン及びキノリン誘導体の製造方法 | |
| Hojo et al. | Isolation and Reaction of New Aromatic Dications. 4-Thioniapyridinium Dications: 2-aryl-(or 2-alkyl-) 4-methyl-3-oxo-2H-1, 4-thiazin-2-ylium Tetrafluoroborates | |
| JPH0316353B2 (da) | ||
| JPH02295946A (ja) | 置換されたビフエニルカルボン酸およびその製法 | |
| DK141333B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af tetrahydro-thieno(3,2-c)- eller-(2,3-c)pyridinderivater. | |
| US2443388A (en) | Protection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ATS | Application withdrawn | ||
| PUP | Patent expired |