JPH06128205A - ピリジン及びキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピリジン及びキノリン誘導体の製造方法

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JPH06128205A
JPH06128205A JP3228206A JP22820691A JPH06128205A JP H06128205 A JPH06128205 A JP H06128205A JP 3228206 A JP3228206 A JP 3228206A JP 22820691 A JP22820691 A JP 22820691A JP H06128205 A JPH06128205 A JP H06128205A
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Varadaraj Elango
ヴァラダラジ・エランゴ
Donald R Larkin
ドナルド・アール・ラーキン
John R Fritch
ジョン・アール・フリッチ
Michael P Bodman
マイケル・ピー・ボッドマン
Werner H Mueller
ヴェルナー・ハー・ミューラー
Bernard F Gupton
バーナード・フランクリン・カプトン
John C Saukaitis
ジョン・シー・サウカイティス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 脱水して２−アミノブト−２−エンジオール
酸誘導体とし、さらにピリジンおよびキノリン誘導体に
転化させることができる置換および無置換Ｎ−ヒドロキ
シ−２−アミノブタン二酸誘導体の合成方法を提供す
る。 【構成】 下記式（Ｉ） の不飽和二酸誘導体又はその異性体を、下記式：Ｒ−Ｎ
Ｈ−ＯＨの置換又は非置換ヒドロキシルアミン又はその
好適な塩と、反応媒体中で接触させる、下記式（II）に
示す 〔式中、ＲはＨ、アルキル、（置換）アリール、Ｒ１及
びＲ２はＯ＝Ｃ−Ｚ，ＣＮなど、Ｒ３及びＲ４はＨ、ア
ルキル、（置換）アリールなど、ＺはＯＲ５又はＮ
Ｒ５，Ｒ６、Ｒ５及びＲ６はＨ、アルキルなどを示す〕
のＮ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸誘導体の製造
方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
【発明の分野】本発明は、脱水して２−アミノブト−２
−エンジオール酸誘導体とすることができ、さらにピリ
ジンおよびキノリン誘導体に転化させることができる置
換および無置換Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸
誘導体の合成方法に関する。無置換ヒドロキシルアミン
を置換または無置換不飽和二酸誘導体と反応させて、脱
水して２−アミノブト−２−エンジオール酸誘導体とす
ることができ、さらにα，β−不飽和カルボニル化合物
と反応させてピリジン誘導体とすることができるＮ−ヒ
ドロキシアスパラギン酸誘導体を生成させる。ヒドロキ
シルアミンを、たとえばＮ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシ
−２アミノブタンカルボン酸誘導体を生成させるよう
に、フェニル基で置換させる場合には、該誘導体を脱水
して２−アニリノブト−２−エンジカルボン誘導体とす
ることができ、さらにアンモニウム塩のようなＶｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ試薬と反応させてキノリン誘導体を生成させ
ることができる。
【０００２】
【背景技術】
【０００３】Ｎ−ヒドロキシアミノ酸は天然アミノ酸、
ペプチド、除草剤、成長促進剤、抗しゅよう剤、抗菌
剤、およびポリマーの貴重な前駆物質である。不飽和モ
ノカルボン酸誘導体へのヒドロキシルアミンの付加がＮ
−ヒドロキシアミノモノカルボン酸誘導体を得るのに用
いることができることは公知となっている。しかし、酵
素の存在下でフマル酸のような不飽和ジカルボン酸への
ヒドロキシルアミンの付加は、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅ
ｒｌａｇ（１９８８年）２３０頁記載のＬ．Ｆ．Ａｌｖ
ｅｓらの「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ」に報告されているようにＮ−ヒドロキ
シアスパラギン酸の単離をうまく生じさせない。実際
に、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｄｅｒａｓまたはＰｒｏｔ
ｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓのような酵素抽出物の利用も
所望の生成物を単離させるのに成功しないので、Ｋｏｌ
ａｓａがＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．第６３巻 ２１３９頁
（１９８５年）に報告したようにヒドロキシルアミン部
分を保護するために、ベンジル基の利用による対策を講
じなければならない。該方法はやっかいであり、かつヒ
ドロキシルアミンまたはその塩を直接使用するよりは保
護基の除去を必要とする。
【０００４】Ｋ．Ｂａｓｈｃｅｒｕｄｄｉｎらは、Ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、９、
７０５−７１２（１９７９年）において、ヒドロキシル
アミンを用いて、マレイン酸およびフマル酸から融点の
著しく異なるＮ−ヒドロキシアスパラギン酸を得たとい
う疑しい実験結果を報告している。該転化の反応条件を
開示してもいなければ、Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸
またはその誘導体を得るのに必要とされる臨界、すなわ
ち重要なｐＨを明示してもいない。さらに、この出版物
中で明かにされた唯一の関連する反応条件は、ｐ−ニト
ロケイ皮酸からのＮ−ヒドロキシ−３−アミノ−３−
（ｐ−ニトロフェニル）プロピオン酸合成に関する反応
条件であってＮ−ヒドロキシアスパラギン酸を生成する
ものではない。
【０００５】５，６−ジアルキルおよび５−アルキル−
６−アリールピリジン−２，３−ジカルボン酸およびエ
ステルの合成に関する文献の方法は限られており、二酸
を得るために２および３の位置のアルキルまたはアリー
ル置換基の酸化を必要とするものが多い。最近、アンモ
ニウム塩の存在下でα−ハロ−β−ケトエステルおよび
α，β−不飽和アルデヒドまたはケトンを用いる置換お
よび二置換ピリジン−２，３−ジカルボン酸エステルお
よび２−アルキルニコチネートの合成法が開示された。
α−ハロ−β−ケトエステルの使用は該物質が一般に高
価で不安定であるという事実によって好まれない。
【０００６】米国特許第４，７２３，０１１号は、所望
の化合物を得るために、少なくとも２モル当量のアンモ
ニウム塩の存在下で、クロロ−ジエチルオキサロアセテ
ート（ｃｈｌｏｒｏ−ＤＯＸ）のようなα−ハロ−β−
ケトエステルと、２−エチルアクロレインのようなα，
β−不飽和アルデヒドまたはケトンとの反応による置換
および二置換ピリジン−２，３−ジカルボキシレートの
合成法を開示している。
【０００７】米国特許第４，８１６，５８８号は８−置
換キノリンの酸化によるピリジン−２，３−ジカルボン
酸の合成法を開示し、クレームとしている。
【０００８】１９８８年７月１３日発表の欧州特許出願
第２７４，３７９号はピリジン−２，３−ジカルボン酸
化合物の２つの製造方法を開示している。１つの方法は
既述の米国特許第４，７２３，０１１号に記載された方
法に類似するように思われ、他の方法はα，β−不飽和
アルデヒドまたはケトンとジエチルアミノマレエートの
ような種々のアミノマレエートまたはアミノフマレート
との反応を伴うものである。
【０００９】１９８９年１月１８日発表の欧州特許出願
第２９９，３６２号も同様の反応を開示している。
【００１０】１９８７年６月２３日発行のＤｏｎａｌｄ
Ｒ．Ｍａｕｌｄｉｎｇの米国特許第４，６７５，４３
２号はアニリノフマレートの合成法を述べている。ジク
ロロスクシネートを不活性有機溶剤中で１モル当量のア
ニリンと反応させ、さらに相間移動触媒の存在下で２モ
ル当量以上の水性塩基と反応させて、アニリノフマレー
トを生成させる。
【００１１】１９８７年４月７日発行のＲｏｂｅｒｔ
Ｆ．Ｄｏｅｈｎｅｒ，Ｊｒ．の米国特許第４，６５６，
２８３号には置換２−メチルキノリン−３−カルボン酸
およびキノリン−２，３−ジカルボン酸のアルキルエス
テルのみならずジアルキル−３−（置換）−フェニルア
ミノブト−２−エン−ジオエートの合成法が記載されて
いる。適切に置換されたアニリンをほぼ等モル量のケト
エステルと反応させて上記の生成物を得ている。
【００１２】上記の方法は本発明の方法によって生成さ
れる若干の反応生成物を製造するのに有用であるけれど
も、栄養補給剤ならびに化粧品、染料および顔料、なら
びに除草剤の製造中間物のように本発明の反応生成物の
用途は広範囲であるため、製造方法のいかなる改良も期
待度の大きい経済的意義を有するものである。
【００１３】
【発明の要約】本発明は、脱水して２−アミノブト−２
−エンジオール酸誘導体とすることができ、さらにピリ
ジンおよびキノリン誘導体に転化させることができる置
換および無置換Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸
誘導体の合成方法に関する。無置換ヒドロキシルアミン
を置換または無置換不飽和二酸誘導体と反応させて、脱
水して２−アミノブト−２−エンジオール酸誘導体とす
ることができ、さらにα，β−不飽和カルボニル化合物
と反応させてピリジン誘導体とすることができるＮ−ヒ
ドロキシアスパラギン酸誘導体を生成させる。別法とし
ては、無置換ヒドロキシルアミンを置換または無置換不
飽和二酸誘導体と接触させ、続いて脱水法を行い、さら
にα，β−不飽和カルボニル化合物を付加して直接（脱
水工程で生成した２−アミノブト−２−エンジオール酸
誘導体を単離せずに）ピリジン誘導体を生成させる単一
ポット反応を行わせることができる。
【００１４】さらに、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−
２−アミノブタンジカルボン酸を生成させるようにヒド
ロキシルアミンをフェニル基で置換する場合には、この
誘導体は脱水して置換および無置換２−アニリノブト−
２−エンジカルボン酸誘導体とすることができ、さらに
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させてキノリン誘導体を
生成させることができる。
【００１５】上記の方法を表わす化学式を下記に示す。
【００１６】Ｉ．Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二
酸誘導体の合成 本発明によれば、置換および無置換Ｎ−ヒドロキシ−２
−アミノブタン二酸誘導体の調製中に、反応媒質のｐＨ
が重要であって、約５ないし約１２、好ましくは約６．
５ないし約９の範囲にあるべきであることが見出され
た。さらに、本発明は室温（約２５℃）ないし約８０℃
での反応を可能にし、それによって高温下で熱的に不安
定な傾向がある反応生成物が保護される。
【００１７】反応は下記式によって表わされる。
【化２１】 〔式中、ＲはＨ、アルキル（好ましくは直鎖または分枝
状Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）、置換または無置換アリール
（好ましくはフェニルまたはナフチル）（ここで置換基
はアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シア
ノ、およびニトロから選ばれる）；Ｒ1 およびＲ2 はそ
れぞれ独立してＯ＝Ｃ−Ｚ（式中、ＺはＯＲ5 またはＮ
Ｒ5 Ｒ6 ）、またはＣＮ；もしくはＲ1 およびＲ2 はと
もにＯ＝Ｃ−ＮＲ7 −Ｃ＝Ｏ；Ｒ3 およびＲ4 はそれぞ
れ独立してＨ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、置換および
無置換アリール（好ましくはフェニルおよびナフチル）
（ここで置換基はアルキル、アリールアルキル、アルコ
キシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノか
ら選ばれる）、Ｏ＝Ｃ−Ｚ（Ｚは前記と同じ）；Ｒ5 お
よびＲ6 はそれぞれ独立してＨ、アルキル（好ましくは
直鎖または分枝状Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）、アリール（好
ましくはフェニル）、アリールアルキル（好ましくはア
リールＣ1 −Ｃ6 アルキル）；またはＲ5 およびＲ6 は
窒素原子とともに、ピロリジニル、ピペリジニル、イミ
ダゾリジル、水素化ピリミジニルから選ばれるジヒドロ
−、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロピリミジニルを
含む複素環式置換基を形成し；かつＲ7 はＨ、アルキル
（好ましくは直鎖または分枝状Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）、
置換または無置換アリール（好ましくはフェニル）、ま
たは炭素原子が１ないし６個のアルコキシである。〕
【００１８】ＩＩ．Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン
二酸誘導体の２−アミノブト−２−エン二酸誘導体への
転化さらに窒素含有芳香族化合物への転化
【００１９】化合物Ｉ−Ｄは本発明の第２態様で用いら
れ、その中で化合物Ｉ−Ｄは脱水されて２−アミノブト
−２−エン二酸誘導体（集団化合物ＩＩ）を生成する。
【００２０】化合物ＩＩ−Ａ、化合物ＩＩ−Ｂまたは互
変異性体の化合物ＩＩ−Ｃはそれぞれ次式を有する。
【化２２】 （式中、Ｒはさきに示す通りで、Ｒ′がＲ1 、Ｒ″がＲ
2 およびＲ″′がＲ4 、またはＲ′がＲ2 、Ｒ″がＲ1
およびＲ″′がＲ3 で、次式の化合物を含む化合物ＩＩ
ＡおよびＩＩＢのすべての幾何異性体を含む。）
【化２３】 （化合物ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃならびに化合物
ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの幾何異性体を以後集合的に集
団化合物ＩＩと呼ぶ。）
【００２１】本発明の別の態様において、集団化合物Ｉ
Ｉは、ＲがＨでＲ3 およびＲ4 がＨまたはハロゲンであ
るとき、次式：
【化２４】 〔式中、Ｒ8 およびＲ10はＨ、アルキルまたはアルケニ
ル（好ましくはＣ1 −Ｃ6 の直鎖または分枝鎖または置
換もしくは無置換アリール（好ましくはフェニルまたは
ナフチル）（置換基はアルキル、アルコキシ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選
ばれる）；Ｒ9 はＲ8 およびＲ10と同じであるが、ハロ
ゲンをも含有し、かつＲ9 およびＲ10は両者が共に−
（ＣＨ2 ）3-10−であることができる〕のα，β−不飽
和カルボニル化合物と反応して次式：
【化２５】 （式中、Ｒ8 、Ｒ9 およびＲ10は前記と同じ）のピリジ
ン誘導体を生成することができる。集団化合物ＩＩに含
まれる特定化合物の、化合物ＩＩ−Ｅに含まれる特定化
合物への転化の特定態様、その中でＲ8 、Ｒ9 およびＲ
10置換基は、参考資料として本明細書に全文を収録した
米国特許第４，７５８，６６７号の相当する置換基Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ6 であることが明かにされ、か
つそのように定義されたとおりである。
【００２２】次に化合物ＩＩ−Ｅは次式：
【化２６】 （式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ他のＣ1 −Ｃ6 アル
キルとは別に、本明細書に参考資料として収録した米国
特許第４，７５８，６６７号中の置換基Ｒ4 およびＲ5
に一致することが明かにされ従ってそのように定義され
る）を有する化合物ＩＩ−Ｆの合成における前駆物質で
ある。化合物ＩＩ−Ｆは除草剤的性質を有し、不要植物
の成長を抑制するのに用いることができる。
【００２３】明細書および添付クレームを通じて、一定
の化学式または名称は、異性体が存在すれば、すべての
幾何異性体、光学異性体およびラセミ混合物を包含する
ものとする。
【００２４】上記の定義において、「アリール」という
用語は式
【化２７】 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ＣＦ3 およびＮＯ2 であり、ｎは１ないし５の
整数）のアリール基、たとえばフェニル、ｏ−トルイ
ル、ｍ−メトキシフェニル等より成る一価の置換基を指
し；「アリールアルキル」という用語は低級アルキレン
基の１個の炭素からの遊離原子価結合を有するアルキレ
ン基と結合したアリール基、たとえばフェニル、ｏ−ト
ルイル、ｍ−メトキシフェニル等より成り、かつ式
【化２８】 （式中、Ｘおよびｎは前記と同じ）を有する一価の置換
基を指し；「アルキレン」という用語は、たとえばエチ
レン（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン（−ＣＨ2 ＣＨ
2 ＣＨ2 −）、イソプロピレン（ＣＨ3 ＣＨ−ＣＨ2
−）等の２個の末端炭素からの原子価結合を有するアル
キル基から誘導される低級の分枝または非分枝状アルキ
ル基の二価の基を指し；「アルコキシ」という用語はエ
ーテル酸素、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペントキシ等からの遊離原子価結合を有
するエーテル酸素と結合するアルキル基より成る一価の
置換基を指す。
【００２５】別法として、
【００２６】ＩＩＩ．置換または無置換二酸誘導体、無
置換ヒドロキシルアミン、およびα，β−無置換カルボ
ニル化合物からピリジン誘導体の単一ポット生成法
【化２９】 〔式中、ＲはＨ；Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立的に
Ｈ：アルキル（好ましくは直鎖または分枝状Ｃ1 −Ｃ6
アルキル）、アリール（好ましくは置換または無置換フ
ェニルもしくはナフチル）、ＣＯＺ、またはＣＮ（両者
がＨではないとし、かつＺ＝ＯＲ5またはＮＲ5 Ｒ6 、
ここでＲ5 およびＲ6 は前記と同じ）；またはＲ1 およ
びＲ2 は共に−ＣＯ−ＮＲ1 −ＣＯ（Ｒ1 は前記と同
じ）；集団化合物ＩＩのＲ3 およびＲ4 はＨ、またはハ
ロゲン；Ｒ8 およびＲ10は前記と同じ；Ｒ9 およびひと
まとめに考えたＲ8 とＲ9 は前記と同じ。〕
【００２７】置換アリールという表現は、望ましくは１
つ以上の位置において、ハロゲン（臭素、塩素、フッ素
またはヨウ素）、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、炭素原子が１−
６個のアルコキシ、シアノ、ニトロ、またはカルボキシ
で置換されたフェニルまたはナフチルを意味するつもり
である。
【００２８】α，β−不飽和カルボニル化合物は好まし
くはアルデヒドまたはケトン（Ｒ8、Ｒ9 およびＲ10は
前記と同じ）である。
【００２９】カルボニル化合物のアセタールおよびケタ
ール誘導体、または該カルボニル化合物と等価のマンニ
ッヒ塩基も本発明に使用することができる。
【００３０】ＩＶ．置換または無置換フェニルヒドロキ
シルアミンを置換または無置換不飽和二酸誘導体と反応
させてフェニルヒドロキシルアミン付加物を生成させ、
それを脱水して置換および無置換２−アニリノ−ブト−
２−エンジカルボン酸誘導体とし、さらにＶｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ試薬との反応によってキノリン誘導体を生成させ
ることによるキノリン誘導体の合成法
【化３０】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は前記ＩＩＩ項に
記載した通り；Ｒ13はＨ、アルキル（好ましくは直鎖ま
たは分枝状Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）、アリール（好ましく
はフェニルまたはナフチル）、アルコキシ、ハロゲン、
シアノ、カルボアルコキシ、チオアルコキシ、またはＣ
Ｆ3 。〕
【００３１】
【詳細な説明】前記方法の好適な態様をさらに具体的に
以下に述べる。明細書および添付クレームを通じて、一
定の化学式または名称は、もし異性体があればすべての
幾何異性体、光学異性体およびラセミ混合物を包含する
ものとする。
【００３２】Ｉ．Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタンジ
カルボン酸誘導体の合成
【００３３】本発明をＮ−ヒドロキシアスパラギン酸エ
ステルおよびジアルキル２−アミノマレエートのような
２−アミノブト−２−エンジオール酸エステルの合成に
よって説明する。しかし、本発明は例示にすぎず、説明
のためのものであって、限定するためのものではないこ
とを理解しなければならない。記載する本発明の概念は
置換および無置換Ｎ−ヒドロキシアスパラテートのみな
らずアルキルまたはアリールエステルについても同様に
適用可能であることは容易に理解されよう。
【００３４】本発明のこの態様は次式：
【化３１】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は各独立的にＯ＝Ｃ−Ｚ｛式中
ＺはＯＲ5 またはＮＲ5Ｒ6 （式中、Ｒ5 およびＲ6 は
各独立的にＨ、アルキル（好ましくは分枝または直鎖状
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）、アリール（好ましくはフェニル
またはナフチル）、アリールアルキル、またはＲ5 およ
びＲ6 は窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジニ
ル、イミダゾリジン、水素化ピリミジニルから選ばれ、
ジヒドロ−、テトラヒドロ−、およびヘキサヒドロピリ
ミジニルを含む複素環式置換基を生成する）｝ＣＮか、
またはＲ1 およびＲ2 は共にＯ＝Ｃ−ＮＲ7 −Ｃ＝Ｏ
（式中、Ｒ7 は前記と同じ）、かつＲ3 およびＲ4 は各
独立的にＨ、アルキル（好ましくは分枝または直鎖状Ｃ
1 −Ｃ6 アルキル）、アリール（好ましくはフェニルま
たはナフチル、アリールアルキル、Ｏ＝Ｃ−Ｚ（式中、
Ｚは前記と同じ）、ＣＮおよびハロゲン〕を有するＮ−
ヒドロキシアスパラギン酸誘導体の合成法に関する。
【００３５】「アルキル」という用語は、不飽和を含ま
ない、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、２−ブ
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル等の炭
素原子が１ないし１８個の直鎖または分枝鎖状炭化水素
を指し；「アリール」という用語は、式
【化３２】 （式中、Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ＣＦ、およびＮＯ2 でｎは１ないし５の整数）
を有するアリール基、たとえばメチル、エチル、イソプ
ロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−ノニル等より成る一価の置換基を指
し；「アリールアルキル」という用語は、低級アルキレ
ン基の１個の炭素からの遊離原子価結合を有するアルキ
レン基と結合したアリール基、たとえば、フェニル、ｏ
−トルイル、ｍ−メトキシフェニル等より成り、式
【化３３】 （式中、Ｘおよびｎは前記と同じ）を有する一価の置換
基を指し；「アルキレン」という用語は、たとえばエチ
レン（−ＣＨ2 ＣＨ2 −）、プロピレン（−ＣＨ2 ＣＨ
2 ＣＨ2 −）、イソプロピレンのような２個の末端炭素
からの原子価結合を有するアルキル基から誘導される低
級の分枝または非分枝状アルキル基の二価の基を指し；
「アルコキシ」という用語は、たとえばメトキシ、エト
キシ、ブトキシ、ペントキシ等のようなエーテル酸素か
らの遊離原子価結合を有するエーテル酸素と結合したア
ルキル基より成る一価の置換基を指す。
【００３６】Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸誘導体（化
合物Ｉ−Ｄ：ＲはＨ）の合成は以下の方法で行う。置換
基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＺは他に指
示のない限り上記に定義した通りである。次式：
【化３４】 の好適な二酸誘導体を選択する。かかる二酸誘導体は周
知のものであるか、又は、当業者に周知の通常方法を用
いて合成することができる。化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃ
を、置換ヒドロキシルアミン：Ｒ−ＮＨ−ＯＨ又は非置
換ヒドロキシルアミンＨ−ＮＨ−ＯＨあるいはこれらの
好適な塩と反応させて、Ｎ−ヒドロキシアルパラギン酸
誘導体を製造する。簡単にする目的のために、以下の説
明は非置換ヒドロキシルアミンに限定して行うが、ヒド
ロキシルアミンを置き換えることができると理解され
る。好適なヒドロキシルアミン塩としては、ヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリド、ヒドロキシルアミンスルフェ
ート、ヒドロキシルアミンビスルフェート、ヒドロキシ
ルアミンホスフェート等のような鉱酸塩、あるいは、有
機酸塩、例えばヒドロキシルアミンアセテート等が挙げ
られる。反応は、好適な溶媒を用いて又は用いずに行う
ことができる。溶媒中で行う場合には、好適な溶媒とし
ては、水、低級アルカノール、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、１−ブタノール等、ハロゲ
ン化低級炭化水素又はアルカン、例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン等、芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン等、エーテル
類、例えばエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等、エステル類、例えばエチルアセテート、イソ
プロピルアセテート、ブチルアセテート等、及び中性溶
媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等、及びこれらの混合物が挙げられ
る。化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃの対応するジカツボン酸、
例えばマレイン酸又はフマル酸を用いた場合には、Ｎ−
ヒドロキシアルパラギン酸へ至る二重結合を横切ったヒ
ドロキシルアミンの付加が起こらないので、反応を弱酸
性〜塩基性条件下（ｐＨ＝５〜１２）で行うことが重要
である。更に、化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃとヒドロキシル
アミン又はその塩との間の反応がより酸性の条件下で行
われても、Ｎ−ヒドロキシアルパラギン酸誘導体を得る
所望の反応が起こらない。反応は、低くても弱酸性、即
ち上限の酸性ｐＨ範囲が弱酸性、即ち５〜約１２のｐＨ
範囲、好ましくは約６．５〜約９である厳格なｐＨ条件
下で行わなければならない。
【００３７】ヒドロキシルアミンと化合物Ｉ〜Ｂ又はＩ
−Ｃとの反応中は、ヒドロキシルアミン自身が塩基性媒
体を与える。ヒドロキシルアミン塩を用いる場合には、
好適な塩基を用いて厳格なｐＨ反応条件を得なければな
らない。好適な塩基は、無機塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、有機塩基、例えばピリジン、ト
リエチルアミン、ナトリウムメトキシド等から選択さ
れ、ヒドロキシルアミン塩１モルに対して約１〜約３モ
ル、好ましくはヒドロキシルアミン１モルに対して１モ
ルの範囲の量の塩基を存在させる。但し、ヒドロキシル
アミンスルフェートのようなジプロトン酸のヒドロキシ
ルアミン塩の場合には、塩１モルあたり２モルの塩基が
好ましい。
【００３８】溶媒が存在する場合に溶媒レベリング効果
を与え、上記に記載の厳格なｐＨ範囲に対応するｐＨ値
も同様に用いることができると理解すべきである。
【００３９】化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃとヒドロキシルア
ミン又はその塩とは、化合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃ対ヒドロ
キシルアミン又はその塩が、約１：１〜約１：３、好ま
しくは１：１〜１：１．５の範囲のモル比で用いる。
【００４０】典型的には、上記に記載のモル比の化合物
Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃ、ヒドロキシルアミン又はその塩及び
塩基とで行われる反応は、約−１０℃〜約８０℃、好ま
しくは約１０〜約５０℃の温度範囲で、約０．１〜約１
５時間行い、典型的にはマルコウニコフ則に従って、化
合物Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃの炭素−炭素二重結合を横切って
ＮＨ2 ＯＨ（又はＲＮＨＯＨ）の付加が行われ、次式：
【化３５】 の化合物Ｉ−Ｅ（又は化合物Ｉ−Ｄ）が得られる。
【００４１】化合物Ｉ−Ｅとしては、ジメチル−Ｎ−ヒ
ドロキシアスパルテート、ジエチル−Ｎ−ヒドロキシア
スパルテート、ジプロピル−Ｎ−ヒドロキシアスパルテ
ート、ジイソプロピル−Ｎ−ヒドロキシアスパルテー
ト、ジ−ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシアスパルテート、
Ｎ−ヒドロキシアスパルトニトリル及びトリエチル−２
−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）エタントリカルボキシレー
トが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】化合物Ｉ−Ｄがエステルである場合には、
勿論、通常の技術を用いて加水分解して遊離酸、即ち次
式：
【化３６】 の化合物を得ることができる。以下の実施例は、上記の
Ｉにおいて記載された本発明の態様を示す目的で記載す
るものであり、本発明をそこに開示されたものに限定す
るものではない。
【００４３】
【実施例１】Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル 窒素下、マレイン酸ジエチル（１００．０ｇ、０．５６
ｍｏｌ）にヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶
液、４５．０ｇ、０．６８ｍｏｌ）を滴下して加えた。
氷浴で反応温度を５５℃未満に保った。混合物を３０分
間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（１００ｍｌ）
を加え有機層を一つにまとめた。その有機層を減圧下で
濃縮し、粗のＮ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル
（１０３ｇ、収率８９％）を得た。その生成物をＮＭＲ
スペクトルで分析したところ、９５％を越える純度であ
ることが判明した。
【００４４】
【実施例２】Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル マレイン酸ジエチル（１７．３ｇ、０．１ｍｏｌ）と硫
酸ヒドロキシルアミン（２５％水溶液、３９．０ｇ、
０．０５９ｍｏｌ）との混合物を攪拌し、そこへ水酸化
ナトリウム（４０％水溶液、１２．９ｇ、０．１２９ｍ
ｏｌ）を２０分以上かけて加えた。その間に反応温度は
２８℃から５３℃まで上昇した。その反応混合物を窒素
下３０分間攪拌した。その反応混合物を分液ロートに移
して塩化メチレン（５０ｍｌ）を加え、その有機層を一
つにまとめて濃縮すると、Ｎ−ヒドロキシアスパラギン
酸ジエチル（１８．５ｇ、０．９９ｍｏｌ、収率９０
％）が得られた。
【００４５】
【実施例３】Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル 硫酸ヒドロキシルアミンの水溶液（２５％、３９４．２
ｇ、０．６ｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（５０％
水溶液、９６．０ｇ、１．２ｍｏｌ）を３０分以上かけ
て加えた。水酸化ナトリウムを加えている間、温度は４
０℃未満に保った。水酸化ナトリウムを加え終わった時
点で、反応のｐＨは約９であった。
【００４６】さらにその反応液にマレイン酸ジエチル
（１７２．０ｇ、１．０ｍｏｌ）を加え、６０分間攪拌
した。その時点でのｐＨは約７．４であった。その反応
混合物を分液ロートに移して層を分離させ、Ｎ−ヒドロ
キシアスパラギン酸ジエチルを含む有機層を分取した。
その粗生成物をＮＭＲで分析したところ、＞９０％純度
（２０７ｇ）であることがわかった。
【００４７】
【実施例４】Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチルの調製 窒素雰囲気下にした三頚フラスコ中で、マレイン酸ジエ
チル（１００．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）のエタノール
（１００ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン遊離塩基（５
０％水溶液、４５．０ｇ、０．６８ｍｏｌ）を滴下し
た。氷浴で反応温度を５５℃未満に保った。その混合物
を３０分間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、粗
のＮ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル（１０３ｇ、
収率８９％）を得た。その生成物を核磁気共鳴スペクト
ル（ＮＭＲ）で分析したところ、純度９５％以上である
ことが判明した。ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）１．２０
（ｍ，６Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ６．８，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ６．８，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，１Ｈ）及び
４．１１（ｍ，４Ｈ）。
【００４８】
【実施例５】Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジメチル 窒素下、マレイン酸ジメチル（１５．０ｇ、０．１ｍｏ
ｌ）にヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶液、
７．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を３０分間以上かけて加え
た。氷浴で反応温度を５５℃未満に保った。その混合物
を３０分間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン
（２００ｍｌ）に加え、有機層を分取した。その有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥してさらに濃縮し、Ｎ−ヒド
ロキシアスパラギン酸ジメチル（１６．２ｇ、収率９０
％）を得た。
【００４９】
【実施例６】Ｎ−ヒドロキシルアスパラギン酸ジブチル 窒素雰囲気下にした２５０ｍｌの三頚フラスコ中で、マ
レイン酸ジブチル（２５．０ｇ、０．１ｍｏｌ）にヒド
ロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶液、８．０ｇ、
０．１２ｍｏｌ）を滴下した。氷浴で反応温度を５５℃
未満に保った。その混合物を３０分間攪拌した。その反
応混合物の気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）分析か
ら、マレイン酸ジブチルの転化率は９６％であることが
示唆された。ＮＭＲ分析によりその反応混合物が９５％
を越える純度でＮ−ヒドロキシアスパラギン酸ジブチル
を含んでいることが判明した。
【００５０】
【実施例７】Ｎ−ヒドロキシアスパルトニトリル フマロニトリル（２．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（１５．０ｇ）懸濁液に、ヒドロキシルアミン遊
離塩基（５０％水溶液、２．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）
を２分以上かけて加えた。ヒドロキシルアミンを加える
過程で反応温度は１８℃から４８℃へと変化した。その
反応混合物を室温まで冷やし、さらに１時間攪拌した。
反応混合物のＧＬＣ分析により反応が進行してフマロニ
トリルの転化が完了し、９０％選択性でＮ−ヒドロキシ
アスパルトニトリルが得られたことが判明した。溶媒を
除去し、ＮＭＲでその生成物の特性を決定した。
【００５１】
【実施例８】２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−１，１，２−エタント
リカルボン酸トリエチル或いは３−（カルボエトキシ）
−Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル マロン酸ジエチルとグリオキサール酸エチルとから生成
したエタントリカルボン酸トリエチル（４．０ｇ、１
６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｇ）に溶かし、そ
の反応混合物にヒドロキシルアミン（５０％水溶液、
１．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分以内に
反応の完了を示す固体の沈殿が起こった。その溶媒を減
圧下で除去し、粗生成物を得た。その粗生成物はＮＭＲ
により分析したところ、２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）
エタントリカルボン酸トリエチルを含んでいることがわ
かった。
【００５２】ＩＩ．続く窒素含有芳香族化合物への転化
を伴なうＮ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸誘導体
の２−アミノブト−２−エンジオール酸誘導体への転化
【００５３】Ｒ3 或いはＲ4 、少なくともそのどちらか
が水素である化合物Ｉ−Ｄは、技術熟練者には良く知ら
れた常法を用いてさらに脱水すると、２−アミノブト−
２−エンジオール酸誘導体（集合化合物ＩＩ）を得るこ
とができる。化合物Ｉ−Ｄの脱水は加熱により行なうこ
とができる。この加熱による脱水には、適当な脱水剤を
用いても良いし、用いなくても良い。もしも脱水剤を用
いるのであれば、それは通常約０．１から約１００重量
％、好ましくは約０．１から約１０重量％の間の量で入
れ、２−アミノブト−２−エンジオール酸誘導体を得
る。
【００５４】技術的に既知の何なる脱水剤を用いても良
い。適当な脱水剤としては、例えばＨ2 ＳＯ4 、ＨＣ
ｌ、リン酸、ポリリン酸等の無機酸触媒；アンバーリス
トR 、ドゥーウェックスR （ＤｏｗｅｘR ）、ナフィオ
ンR （ＮｏｆｉｏｎR ）等の酸性イオン交換樹脂；ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸；炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム等の様な無機塩基；ピ
リジン、トリエチルアミン等の様な有機塩基；アンバー
リストR 、ドゥーウェックスR 等の塩基性イオン交換樹
脂、或いはパラジウム、ロジウム等の遷移金属触媒があ
る。
【００５５】又、アシル化剤或いはアシル化剤と上記の
有機塩基とを組合せて用いても脱水を行なうことができ
る。アシル化剤には無水酢酸及び無水トリフルオロ酢酸
の様な無水カルボン酸と塩化アセチル及び塩化プロパノ
イルの様な塩化物とが含まれる。
【００５６】通常脱水は、適当な作用剤を用いて或いは
用いずに、例えば水；エタノール、ブタノールの様なア
ルコール；ヘプタン、パラフィンの様な炭化水素；クロ
ロホルム及び塩化メチレンの様なハロゲン化炭化水素；
トルエン、キシレンの様な芳香族炭化水素；エーテル
類；ジメチルホルムアミド、ジグライム等の様な極性の
非プロトン性溶媒、以上の様な適当な溶媒中で、温度を
約２５℃から約３００℃、望ましくは約５０℃から約２
００℃の範囲内にし、約０．０１から約４８時間かけて
行なうと、２−アミノブト−２−エンジオール酸を得る
ことができる。
【００５７】そういうわけで、化合物Ｉ−Ｄは上記の第
ＩＩ節に示した様に、熱及び／或いは脱水剤を用いて脱
水して集合化合物ＩＩとし、続いてこの化合物ＩＩをア
ルデヒド或いはケトンの様なα，β−不飽和化合物（化
合物ＩＩ−Ｄ）と反応させる。
【００５８】ここで得られた集合化合物ＩＩは単離が可
能で、それらは先に記載した様な構造式を有する化合物
に一部代表される。
【化３７】 ＲがＨで、少なくともＲ3 が水素或いはハロゲンの場
合、集合化合物ＩＩはさらに構造式
【化３８】 で表わされ、そのＲ8 、Ｒ9 及びＲ10が先に定義した通
り（そしてそれらはそれぞれ米国特許Ｎｏ．４，７５
８，６６７のＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 に対応している）であ
る様な置換α，β−不飽和カルボニル化合物と反応させ
て、構造式
【化３９】 の化合物を得ることが可能で、この化合物には５−アル
キルピリジン−２，３−ジカルボン酸の様な２，３−ピ
リジンジカルボン酸誘導体が含まれる。
【００５９】集合化合物ＩＩと構造式ＩＩ−Ｄの化合物
との反応は、酸及び適当な溶媒存在下、０．５から４８
時間の範囲内でそれらを加熱、望ましくは加熱還流する
ことにより行なうのが良い。温度は還流が好ましいが、
周囲温度からその溶媒の沸点までの何なる温度を用いて
も良い。ｐＨ範囲は２から７までが可能であるが、相対
ｐＨは３−４が最適であると思われる。
【００６０】構造式ＩＩ−Ｄのアルデヒド或いはケトン
に対する構造式Ｉ−Ｄの化合物のモル比はあまり重要で
はなく、約１：３から３：１までの間で変えることがで
きる。ほぼ１：０から１：３のモル比で用いるのが望ま
しい。
【００６１】新たに生成する環の芳香族化を容易にする
為、必要ならば集合化合物ＩＩ及びＩＩ−Ｄの反応混合
物に脱水素化触媒を加えても良い。使用する場合、その
脱水素化触媒は技術的に簡便なもので、それにはプラチ
ナ、パラジウム、ルテニウム、イリジウム、ニッケル、
鉄、銅、コバルト、ロジウム等の金属及び化合物が含ま
れる。それらの脱水素化金属或いは化合物はアルミナ、
カーボン、クレー、ゼオライト、クロミア、ジルコニア
等の適当な支持体に付着させてある。好ましい脱水素化
触媒はパラジウムカーボンである。
【００６２】前記の様に、ｐＨ範囲を酸性（約２から約
７）にする為、酸が用いられる。適当な酸には、塩酸、
リン酸、硫酸等の様な無機酸及び酢酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、プロピオン酸、酪酸、或い
は芳香族カルボン酸を含めた他のカルボン酸が含まれる
が、有機酸が望ましい。アンバーライトR 、ドゥーウェ
ックスR 、ナフィオンR の様なイオン交換樹脂も酸性成
分として用いることができる。
【００６３】溶媒でもある酸、すなわち酢酸を用いる場
合、さらに溶媒を加える必要はない。
【００６４】集合化合物ＩＩと化合物ＩＩ−Ｄとの反応
において用いるのに適した溶媒には、水、アルコール、
ハロゲン化炭化水素、炭化水素、芳香族炭化水素、エー
テル、有機酸、エステル及びアセトニトリルの様な非プ
ロトン性溶媒が含まれる。好ましい溶媒はメタノール、
エタノール、プロパノール及びブタノールの様な低級ア
ルコールと、ベンゼン及びトルエンの様な芳香族炭化水
素である。特に好ましい溶媒は１−ブタノール及び／或
いはエタノールである。
【００６５】従って４−、５−及び６−位に置換基を有
するピリジンカルボン酸誘導体は、構造式Ｉ−ＤのＮ−
ヒドロキシアミノ誘導体を脱水して集合化合物ＩＩの化
合物のうちの少なくとも一つを生成し、さらにそれを酸
及び望ましくは溶媒の存在下、構造式ＩＩ−Ｄのα，β
−不飽和アルデヒド或いはケトンと混合して、その得ら
れた反応混合物を周囲温度から、その溶媒の沸点までの
範囲にある温度、望ましくは還流下で、反応が本質的に
は完了するまで攪拌し、生成した４−置換、４，５−二
置換、４，６−二置換、５−置換、６−置換或いは５，
６−二置換のピリジン−２，３−カルボン酸誘導体を、
抽出、蒸発、蒸留或いはカラムクロマトグラフィーの様
な通常実験室で行なう方法を用いて単離することによっ
て簡便に調製することができる。
【００６６】２，３−ピリジンカルボン酸誘導体を含む
化合物ＩＩ−Ｅは、米国特許４，７５８，６６７に報告
されている様な２−アミノアルカンカルボキサミドと反
応させることが可能で、この特許中に記載されている通
りに反応させると、そこに記載されている２−（イミダ
ゾリン−２−イル）−３−ピリジンカルボン酸が生成し
た。
【００６７】次に示す実施例は、先のＩＩに記載した本
発明の方法を具体的に説明することを目的とするもので
あり、ここに報告した発明を限定するものではない。
【００６８】
【実施例９】熱離による３−アミノマレイン酸ジエチルの調製 Ｎ−ヒドロキシアルパラギン酸ジエチル（９．４％溶
液、７．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１
０ｍｌ）を、２００℃で窒素を速度１０００ｍｌ／ｍｉ
ｎで流しながら、ガラスビーズ（長さ３インチ）を含む
石英カラム（ＩＤ１インチ）中に０．２ｍｌ／ｍｉｎの
速度で入れた。石英カラムの末端から出てくる気化した
物質をドライアイストラップを用いて集収した。その縮
合物（０．３５ｇ）をＧＬＣで分析した。その分析によ
り、その反応からは２−アミノマレイン酸ジエチルが約
３４．５％の収率で得られたことが判明した。
【００６９】
【実施例１０】酸性脱水剤を用いる２−アミノマレイン酸ジエチルの調
製 マレイン酸ジエチル（４．４１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）
にヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶液、２．０
ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、それを４０−
４５℃で６０分間攪拌してＮ−ヒドロキシアスパラギン
酸ジエチルを得た。その反応混合物にトルエン（５．０
２ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）とを加え、４．５時間還流した。この反応
混合物をＧＬＣで分析したところ、反応が進行し、２−
アミノマレイン酸ジエチルが８９％（外部標準液（ｅｘ
ｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄｅｒｄ）を基にした収率８０
％）得られたことがわかった。
【００７０】
【実施例１１】無水酢酸を用いる２−アミノマレイン酸ジエチルの調製 Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル（１１．９５
ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（６．５
ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、それを室温
下、１５分間攪拌した。さらに氷浴を用いて温度を４０
℃未満に保ちながら、その反応混合物に無水酢酸（６．
５８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物
を室温で１時間、さらに６０−７０℃でもう１時間攪拌
した。その反応をＧＬＣで分析した。その分析により、
その反応混合物には約１０％のＮ−アセチル−２−アミ
ノマレイン酸ジエチルと共に、主生成物として２−アミ
ノマレイン酸ジエチルが含まれていることが判明した。
【００７１】
【実施例１２】２−アミノマレイン酸ジエチルと２−イミノ琥珀酸ジエ
チル マレイン酸ジエチル（４．３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の
エタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温でヒドロキシルア
ミン（５０％水溶液、２．０５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）
を加えた。その反応混合物の温度は５分以内に７０℃ま
で上がった。反応混合物を室温まで冷却し、４８時間攪
拌した。ＧＬＣ分析により、その反応混合物には３３％
のＮ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル、３２％の２
−アミノマレイン酸ジエチル及び２−イミノ琥珀酸ジエ
チルが含まれていることがわかった。
【００７２】
【実施例１３】アミノマレイン酸エステルの５−エチルピリジン−２，
３−ジカルボン酸エステルへの転化 ２５０ｍｌのフラスコ中で、２−アミノマレイン酸ジエ
チル（１８．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）のエタノール（３
８ｍｌ）溶液に酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応のｐＨ
を測定したところ、３．９であることがわかった。この
反応フラスコに還流冷却器、温度計、加熱マントル、ス
ターラー及び滴下ロートを装着した。さらに２−エチル
アクロレイン（１２．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を全て一
気に加え、その反応混合物を３時間から５時間、還流す
るまで加熱した。溶媒を減圧ロータリーエバポレーター
で留去し、残渣を減圧蒸留した。５−エチルピリジン−
２，３−ジカルボン酸ジエチルの収率は１３．８ｇ（理
論値の５５％）であった。
【００７３】
【実施例１４】アミノカルボン酸エステルの５−メチルピリジン−２，
３−ジカルボン酸エステルへの転化 実施例１３に記載の方法を２−メチルアクロレイン（１
０．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）で繰返し、５−メチルピリ
ジン−２，３−ジカルボン酸ジエチルを９．０ｇ（収率
３８％）得た。
【００７４】ＩＩＩ．置換或いは無置換の二酸誘導体、
無置換ヒドロキシルアミン及びα，β−不飽和カルボル
ニル化合物からのピリジン誘導体単一ポット生成
【００７５】本発明のもう一つの具体化には、構造式が
Ｉ−Ｂ或いはＩ−Ｃ
【化４０】 で表わされ、式中のＲ1 及びＲ2 が先に定義されている
二酸誘導体を、構造式（Ｉ−Ａ）の無置換ヒドロキシル
アミン或いはその塩酸塩の様な塩と周囲温度下、約３０
分間から約３時間の範囲内で、さらにｐＨ範囲を約６か
ら約１２として反応させることによる、構造式ＩＩ−Ｅ
の置換及び無置換ピリジンカルボキシレートの単一ポッ
ト調製が含まれている。得られた反応生成物を、加熱或
いは脱水剤、さもなければその両方を用い、温度を約２
５℃から約２００℃とし、約１秒間から約１２時間かけ
てさらに脱水する。脱水後、酸を加えてｐＨを２−７又
は好ましくは３−４まで下げ、構造式ＩＩ−Ｄのα，β
−不飽和アルデヒド或いはケトンを加え、その反応混合
物を約１から約４８時間かけて約５０℃から約１２５℃
まで上昇する。
【００７６】本発明の好ましい具体例の一つに、構造式
がＩ−Ｂ或いはＩ−Ｃで表わされ、その式中のＲ1 及び
Ｒ2 が先に定義されているアルケンを置換或いは無置換
ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩と塩基と
の混合物と１５℃から６０℃の温度下、ｐＨを７−９と
して０．１から２時間反応させることによる、構造式Ｉ
Ｉ−Ｆの置換及び二置換ピリジンジカルボキシレートの
調製がある。得られた反応生成物を、加熱或いは脱水
剤、さもなければその両方を用い、約２５℃から約２０
０℃の範囲内の温度で約１秒間から約１２時間さらに脱
水する。脱水後、ｐＨを２−７、好ましくは３−４にす
る為に十分な酸と望ましくは溶媒を加える。さらに構造
式ＩＩ−Ｄのα，β−不飽和アルデヒド或いはケトンを
加え、その反応混合物を周囲温度から溶媒の沸点までの
範囲温度で、本質的に反応が完了するまで攪拌する。
【００７７】さらにその反応混合物を２０−４０℃の周
囲温度まで冷やす。その生成物は減圧下で濃縮し、蒸
留、抽出、蒸発或いはカラムクロマトグラフィーの様な
従来法によって精製することができる。
【００７８】もしもその方が良いのであれば、反応混合
物に脱水素化触媒を加えても良い。
【００７９】用いる場合、その脱水素化触媒は技術的に
簡便なもので、プラチナ、パラジウム、ルテニウム、イ
リジウム、ニッケル、鉄、銅、アンチモン、コバルト、
ロジウム等の金属或いは化合物が含まれる。それらの脱
水素化金属或いは化合物は、アルミナ、カーボン、クレ
ー、ゼオライト、クロミア、ジルコニア等の適当な支持
体の上に付着させてある。好ましい、脱水素化触媒はパ
ラジウムカーボンである。
【００８０】溶媒にもなる様な酸、すなわち酢酸を用い
る場合には、さらに溶媒を加える必要はない。
【００８１】本発明の方法において用いるのに適した溶
媒には、水、アルコール、塩素化炭化水素、炭化水素、
芳香族炭化水素、エーテル、有機酸、エステル及びアセ
トニトリルの様な非プロトン性溶媒が含まれる。好まし
い溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール及び
ブタノールの様な低級アルキルアルコールと、ベンゼン
及びトルエンの様な芳香族炭化水素である。特に好まし
い溶媒は、１−ブタノール、エタノール或いはトルエン
である。
【００８２】もう一つの具体例として、４−、５−及び
６−位に置換基を有するピリジン−２，３−ジカルボン
酸誘導体は、中性或いは若干塩基性のｐＨで、構造式Ｉ
−Ｂ或いはＩ−Ｃのマレエート或いはフマレートを置換
或いは無置換のヒドロキシルアミン又はそれらの塩と反
応させて、さらにその反応生成物を加熱或いは脱水剤、
もしくはその両方を用いて脱水し、続いて２−７のｐＨ
で、酸及び望ましくは溶媒と共に構造式ＩＩ−Ｄのα，
β−不飽和アルデヒド或いはケトンを加えて、その反応
混合物を周囲温度からその溶媒の沸点までの範囲内の温
度、望ましくは還流下に、本質的にはその反応が完了す
るまで攪拌し、さらに生成した４−置換、４，５−二置
換、４，６−二置換、５−置換、６−置換或いは５，６
−二置換のピリジンジカルボン酸を抽出、蒸発、カラム
クロマトグラフィー或いは蒸留の様な通常実験室で用い
る方法で単離することにより、簡便に調製することがで
きる。
【００８３】置換或いは無置換ヒドロキシルアミン又は
それらの塩の用量は、前記のマレエート或いはフマレー
ト１ｍｏｌに対し、約１から約１．５ｍｏｌのヒドロキ
シルアミンの範囲内とする。好ましいのは約１．０−
１．２ｍｏｌである。
【００８４】ヒドロキシルアミンの塩を用いる場合、ヒ
ドロキシルアミンを遊離する為、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム或いは水酸化アンモニウムの様な塩基を前
記ヒドロキシルアミン塩１ｍｏｌに対して１から２ｍｏ
ｌ、望ましくは１から１．２ｍｏｌ必要とする。
【００８５】脱水は加熱により行なうことができる。こ
の加熱による脱水は、適当な脱水剤を用いても用いなく
ても行なうことができる。もしも脱水剤を用いるのであ
れば、それは通常約０．１から約１００重量％、好まし
くは約０．１から約１０重量％の間の量で入れる。技術
的既知の何なる脱水剤を用いても良い。適当な脱水剤の
幾つかは本出願書の第ＩＩ節にある。
【００８６】構造式ＩＩ−Ｄのアルデヒド或いはケトン
に対する構造式Ｉ−Ｂ及びＩ−Ｃのアルケンのモル比は
あまり厳密ではなく、約１：１から約１：３の範囲内が
可能である。約１：１．０から１：１．３のモル比で用
いるのが望ましい。
【００８７】Ｉ−Ｂ及びＩ−Ｃのマレエートを置換或い
は無置換のヒドロキシルアミン或いはそれらの塩と反応
させると、本質的には構造式Ｉ−ＤのＮ−ヒドロキシア
ミノ誘導体が生成し、さらにそれを脱水すると２−アミ
ノブタン−２−エンジオール酸誘導体が得られると思わ
れる。
【００８８】本発明の好ましい具体例の一つに構造式が
【化４１】 で表わされる２，３−ピリジンジカルボン酸誘導体の合
成があり、この式中におけるＲ8 は水素或いはＣ1 −Ｃ
6 アルキル；Ｒ9 は水素、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ6 ヒドロキシアルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコ
キシ、フェニル又はフェニル置換Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、
或いはそれぞれＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6 アルコ
キシ又はハロゲンで置換されたフェニル又はフェニルＣ
1 −Ｃ6 アルキル；Ｒ8 とＲ9 とが一緒になって、ハロ
ゲン、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、Ｃ
1 −Ｃ6 ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルスルホニ
ル、ニトロ、シアノ、フェノキシ、或いはそれぞれ一つ
のＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ或いはハ
ロゲンで置換されたフェニル又はフェノキシで置換する
ことの可能な１，３−ブタジエニレン；さらにＲ14はＣ
1 −Ｃ8 アルキル、フェニル或いはＣ1 −Ｃ6 フェニル
アルキルであり、先の構造式とＲ8 、Ｒ9 及びＲ10置換
基とを有する化合物の具体例は、参考の為にこの中にそ
のまま書き入れておいた米国特許Ｎｏ．４，７５８，６
６７の対応する置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 として
報告、定義されている通りである。
【００８９】次にこの様な化合物は構造式
【化４２】 で表わされ、その式中のＲ11及びＲ12が、参考の為にこ
こに書き入れておいた米国特許Ｎｏ．４，７５８，６６
７中の対応するＲ4 及びＲ5 として報告、定義されてい
る様にそれぞれが独立して別なＣ1 −Ｃ6 アルキルであ
る。後者の化合物には除草特性があり、植物の望ましか
らざる成長を抑制するのに用いることができる。
【００９０】上記第ＩＩＩ節に記載されている反応は、
次に示す実施例により説明される。
【００９１】
【実施例１５】Ｐｄ／Ｃを用いない方法 マレイン酸ジエチル（４．４１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）
にヒドロキシルアミン遊離塩基（５０％水溶液、２．０
ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、それを６０分
間攪拌してＮ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチルとし
た。その反応混合物にトルエン（２５．０２ｇ）及びｐ
−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）を加え、４．５時間還流して２−アミノマレイン酸
ジエチルを得た。この反応混合物を室温まで冷やし、酢
酸（７．０ｇ）と２−エチルアクロレイン（２．１３
ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０−
９０℃で２４時間攪拌した。それを減圧下濃縮し、外部
標準液を用いてＧＬＣ分析を行なった。その分析によ
り、５−エチルピリジン−２，３−ジカルボキシル酸ジ
エチルの収率は約３５％であることがわかった。
【００９２】
【実施例１６−２３】次に示す２−アミノブト−２−エ
ンジオール酸誘導体とアルデヒド或いはケトンを用いる
ことを除き、実施例１５の方法を繰り返した。
【化４３】
【００９３】 Ｒ15 Ｒ16 Ｒ9 Ｒ10 Ｒ8 実施例１６ メチル プロピル Ｈ Ｈ フェニル 実施例１７ プロピル プロピル フェニル エチル メチル 実施例１８ ブチル ブチル エチル メチル Ｈ 実施例１９ エチル エチル メチル Ｈ Ｈ 実施例２０ エチル エチル Ｈ メチル Ｈ 実施例２１ エチル エチル Ｈ Ｈ メチル 実施例２２ エチル エチル （ＣＨ2 ）3 Ｈ 実施例２３ エチル エチル （ＣＨ2 ）4 Ｈ
【００９４】ＩＶ．置換或いは無置換フェニルヒドロキ
シルアミンを置換或いは無置換二酸誘導体と反応させて
フェニルヒドロキシルアミン付加体とし、さらにこれを
脱水して置換或いは無置換２−アミノ−ブト−２−エン
ジカルボン酸誘導体を生成した後続いてビルスメイヤー
試薬と反応させてキノリン誘導体を生成することによる
キノリン誘導体の調製
【００９５】次に示す反応の記載は、本当は上記第Ｉ節
の内容に含まれる好ましい具体例であり、そこでの置換
或いは無置換ヒドロキシアミンがフェニルヒドロキシア
ミンで、その芳香族環には置換基があっても良い。
【化４４】
【００９６】ここでのＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上記
の第ＩＩＩ節に記載されている通りであり、Ｒ13はＨ、
アルキル（望ましくはＣ1 −Ｃ6 直鎖或いは枝分かれ鎖
の）、アリール（望ましくはフェニル或いはナフチ
ル）、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキ
シ、チオアルコキシ、或いはＣＦ3 である。
【００９７】反応条件は、上記の第Ｉ及び第ＩＩ節にお
いて明確に示されている範囲内とし、次に示す実施例は
説明を目的とするものである。
【００９８】
【実施例２４】Ｎ−フェニルヒドロキシルアミンの合成 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第１巻、４４５
−４４７ページのＯ．Ｋａｍｍによる方法を用いて調製
した粗生成物をエーテルに溶かし、さらに濾過して塩を
取り除いた。その濾液を一部蒸発させ、ヘキサンを加え
た。得られた白色物質を減圧炉中で乾燥させた。融点は
８２−８４℃であった。
【００９９】
【実施例２５】Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル
の合成 無水エタノール（７．６６ｇ）中にＮ−フェニルヒドロ
キシアミン（５．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を含む混合
物にマレイン酸ジエチル（７．７ｇ、０．０４５ｍｏ
ｌ）を加えた。その混合物を室温下、１５時間攪拌し続
けた。ＧＣ分析により、極少量のマレイン酸の残ってい
ることがわかった。さらにエタノール１０ｍｌと共にノ
ライト（Ｎｏｒｉｔｅ）１０ｇを加えた。その混合物を
１０分間攪拌し、さらに濾過してカーボンを除去した。
そのカーボンをさらにエタノールで洗浄した。濾液を高
度減圧温度で溶媒留去し、オイルを得た。このオイルは
ドライアイス／アセトン浴中で冷やすと結晶化した。そ
れを減圧デシケーター中、高度減圧下で乾燥し、１１．
９ｇを得た。融点は５０−５３℃であった。
【０１００】
【実施例２６】Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル
の調製 マレイン酸ジエチル（２０．６５ｇ、０．１１７ｍｏ
ｌ）のエタノール（２５．０ｇ）溶液を、Ｎ−フェニル
ヒドロキシルアミン（１４．６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）
のエタノール（４６．３ｇ）溶液中に滴下して加えた。
その反応混合物を室温下１時間攪拌した。薄層クロマト
グラフィーでその反応混合物を分析したところ、反応の
完了が認められた。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成
物（３７．４６ｇ）を得た。その粗生成物を酢酸エチル
−ヘキサンより結晶化した（２８．０ｇ、収率８５．０
％）。
【０１０１】
【実施例２７】２−アニリノブト−２−エン−２，３−ジカルボン酸ジ
エチルの調製 Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル
（２．８１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を２０ｍｌのクロロホ
ルムに溶かした。この溶液にトリエチルアミン（１．８
ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加えた。さらにこの溶液に室
温下、２２−２５℃で塩化アセチル（１．０ｇ、０．０
１２５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し
た後、トリエチルアミン（１．８ｇ、０．０１８ｍｏ
ｌ）を加えた。得られた溶液を４時間、５５℃まで加熱
した。ＬＣより、Ｎ−フェニルアミノマレイン酸ジエチ
ルへの転化が認められた。
【０１０２】
【実施例２８】２−アニリノブト−２−エン−２，３−ジカルボン酸ジ
エチルの調製 Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパラギン酸ジエチル
（１０．１ｇ、０．０３５７ｍｏｌ）の塩化メチレン
（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．０２ｇ、
０．０３９８ｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。その
反応混合物に、無水酢酸（４．１０ｇ、０．０４０ｍｏ
ｌ）を１０分以上かけて加えた。その反応混合物を室温
下１時間、還流下さらに１時間攪拌した。反応混合物を
減圧下濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を蒸留に
よって精製し、２−アニリノブト−２−エン−２，３−
ジカルボン酸ジエチル（７．８ｇ、収率７４％）を得
た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．０３（ｔ，Ｊ７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，３Ｈ）、
４．１８（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、６．９
０−７．３１（ｍ，５Ｈ）。
【０１０３】
【実施例２９】キノリン−２，３−ジカルボン酸ジエチルの調製 ジメチルホルムアミド（２．７５ｇ、３７．７ｍｍｏ
ｌ）とジクロロエタン（５０ｍｌ）とを含む混合液に、
温度を氷浴で２０℃未満に保ちながら、ジホスゲン
（３．８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を滴下することによ
り、ビルスマイヤー試薬を調製した。その反応混合物を
室温下４５分間攪拌した。さらにその反応混合物に２−
アニリノブト−２−エン−２，３−ジカルボン酸ジエチ
ル（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン
（２０ｍｌ）溶液を滴下して加え、８０−８４℃で２．
５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やして酢酸エ
チル（２５０ｍｌ）で稀釈した。その反応混合物を飽和
食塩水（各５０ｍｌ）で２回、水（１００ｍｌ）で１回
洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を
得、さらにこれを酢酸エチル−ヘキサンを用いて結晶す
ることにより精製してキノリン−２，３−ジカルボン酸
ジエチル（２．９ｇ、収率６２％）を得た。
【０１０４】上記の好ましい、具体例は本発明の方法を
説明することを意図したものであり、従って技術熟練者
が、これを等価な機能を持ち、しかも本特許請求の範囲
により定義されている様な本発明の範囲内で、改良を行
なうことは可能である。
フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・アール・ラーキン アメリカ合衆国テキサス州コーパス・クリ スティー，ウィリアムソン 442 (72)発明者 ジョン・アール・フリッチ アメリカ合衆国テキサス州コーパス・クリ スティー，ファイブ・ポインツ・ロード 4334 (72)発明者 マイケル・ピー・ボッドマン アメリカ合衆国テキサス州コーパス・クリ スティー，クリアー・フォーク・ドライブ 4422 (72)発明者 ヴェルナー・ハー・ミューラー アメリカ合衆国テキサス州コーパス・クリ スティー，イーグルスネスト・ベイ 13825 (72)発明者 バーナード・フランクリン・カプトン アメリカ合衆国ヴァージニア州ヴァージニ ア・ビーチ，カミノ・リアル・サウス 1012 (72)発明者 ジョン・シー・サウカイティス アメリカ合衆国ロード・アイランド州イー スト・グリーニッジ，グリーンブッシュ・ ロード 454

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式： 【化１】 （式中、ＲはＨ、アルキル、置換又は非置換アリールで
    あり、置換基はアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハ
    ロゲン、シアノ及びニトロから選択され；Ｒ1 及びＲ2
    は、互いに独立して、Ｏ＝Ｃ−Ｚ（ここで、ＺはＯＲ5
    又はＮＲ5 Ｒ6 である）又はＣＮであるか、又は、Ｒ1
    及びＲ2 が一緒になってＯ＝Ｃ−ＮＲ7 −Ｃ＝Ｏであ
    り；Ｒ3 及びＲ4 は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、
    置換又は非置換アリール（該置換基はアルキル、アリー
    ルアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニト
    ロ及びシアノから選択される）、Ｏ＝Ｃ−Ｚ（ここで、
    Ｚは上記に定義した通りである）、ＣＮ又はハロゲンで
    あり；Ｒ5 及びＲ6 は、互いに独立して、Ｈ、アルキ
    ル、アリール、アリールアルキルであるか、又はＲ5 及
    びＲ6 は窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、
    イミダゾリジル及び水素化ピリミジニルから選択される
    複素環置換基を形成しており；Ｒ7 はＨ、アルキル、ア
    リール又は炭素原子数１〜６のアルコキシである）のＮ
    −ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸誘導体の製造方法
    であって，以下の工程： ａ）次式： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上記に定義した通
    りである）の不飽和二酸誘導体又はその異性体を調製
    し； ｂ）該不飽和二酸誘導体を、式：Ｒ−ＮＨ−ＯＨ（式
    中、Ｒは上記に定義した通りである）の置換又は非置換
    ヒドロキシルアミン又はその好適な塩と、約５〜約１２
    のｐＨ範囲を有する反応媒体中で接触させる；工程を含
    むことを特徴とする上記方法。
  2. 【請求項２】 該ｐＨが約６．５〜約９の範囲である請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 該反応媒体が、水、Ｃ1 〜Ｃ6 アルカノ
    ール、ハロゲン化Ｃ1 〜Ｃ6 炭化水素、芳香族炭化水
    素、エーテル、エステル、中性溶媒及びこれらの混合物
    からなる群から選択される溶媒を含む請求項１記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 該ヒドロキシルアミンが非置換のもので
    ある請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 該ヒドロキシルアミンが置換又は非置換
    アリールヒドロキシルアミンである請求項１記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 該ヒドロキシルアミンが置換又は非置換
    フェニルヒドロキシルアミンである請求項５記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 該二酸誘導体が、ジエチルマレエート、
    ジメチルマレエート、ジブチルマレエート、ジメチルフ
    マレート、ジエチルフマレート、ジブチルフマレート、
    フマロニトリル及びトリエチルエタントリカルボキシレ
    ートからなる群から選択される請求項１、４、５又は６
    記載の方法。
  8. 【請求項８】 該式の該置換又は非置換ヒドロキシルア
    ミンの該好適な塩を好適な塩基と組み合わせて用いる請
    求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 該好適な塩がスルフェート又はヒドロク
    ロリドであり、該好適な塩基が水酸化ナトリウム又は水
    酸化カリウムから選択される請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該不飽和二酸誘導体がジメチルマレエ
    ートであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンがヒ
    ドロキシルアミン又はその好適な塩であり、ジメチル−
    Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請求項１記載
    の方法。
  11. 【請求項１１】 該不飽和二酸誘導体がジエチルマレエ
    ートであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンがヒ
    ドロキシルアミン又はその好適な塩であり、ジエチル−
    Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請求項１記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 該不飽和二酸誘導体がジブチルマレエ
    ートであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンがヒ
    ドロキシルアミン又はその好適な塩であり、ジブチル−
    Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請求項１記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 該不飽和二酸誘導体がフマロニトリル
    であり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンがヒドロ
    キシルアミン又はその好適な塩であり、Ｎ−ヒドロキシ
    アスパルトニトリルを製造する請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 該不飽和二酸誘導体がトリエチルエタ
    ントリカルボキシレートであり、該置換又は非置換ヒド
    ロキシルアミンがヒドロキシルアミン又はその好適な塩
    であり、トリエチル−２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）エ
    タントリカルボキシレートを製造する請求項１記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 該不飽和二酸誘導体がジエチルマレエ
    ートであり、該置換又は非置換ヒドロキシルアミンがβ
    −フェニルヒドロキシルアミンであり、ジエチル−Ｎ−
    フェニル−Ｎ−ヒドロキシアスパルテートを製造する請
    求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 次式： 【化３】 の２−アミノブト−２−エンジオール酸誘導体、又は次
    式： 【化４】 のその幾何異性体、又は次式： 【化５】 の上記の互変異性体（上式において、ＲはＨ、アルキル
    及び置換又は非置換アリール（ここで、置換基はアルキ
    ル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ及びニ
    トロから選択される）から選択され；Ｒ′はＲ1 であ
    り、Ｒ″はＲ2 であり、Ｒ″′はＲ4 であるか、又は
    Ｒ′はＲ2 であり、Ｒ″はＲ1 であり、Ｒ″′はＲ3 で
    あり；Ｒ1 及びＲ2 は、互いに独立して、Ｏ＝Ｃ−Ｚ
    （ここで、ＺはＯＲ5 又はＮＲ5 Ｒ6 である）またはＣ
    Ｎであるか、あるいは、Ｒ1 とＲ2 は一緒になってＯ＝
    Ｃ−ＮＲ7 −Ｃ＝Ｏであり；Ｒ3 及びＲ4 は、互いに独
    立して、Ｈ、アルキル、置換又は非置換アリール（該置
    換基はアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、カル
    ボキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノから選択され
    る）、Ｏ＝Ｃ−Ｚ（ここで、Ｚは上記に定義した通りで
    ある）、ＣＮ又はハロゲンであり；Ｒ5 及びＲ6 は、互
    いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアル
    キルであるか、又はＲ5 及びＲ6 は窒素原子と共にピロ
    リジニル、ピペリジニル、イミダゾリジル及び水素化ピ
    リミジニルから選択される複素環置換基を形成してお
    り；Ｒ7 はＨ、アルキル、アリール又は炭素原子数１〜
    ６のアルコキシである）の製造方法であって、以下の工
    程： ａ）次式： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上記に定義し
    た通りである）のＮ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二
    酸誘導体を調製し； ｂ）該Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸誘導体を
    脱水する；工程を含むことを特徴とする上記方法。
  17. 【請求項１７】 該脱水工程を、Ｎ−ヒドロキシ−２−
    アミノブタン二酸誘導体を加熱することによって行い、
    ２−アミノブト−２−エンジオール酸誘導体を形成させ
    る請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン
    二酸誘導体を脱水剤の存在下で脱水する請求項１６記載
    の方法。
  19. 【請求項１９】 該脱水工程を酸脱水剤を用いて行う請
    求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 該脱水工程を、酸無水物脱水剤を有機
    塩基と組み合わせて用いて行う請求項１８記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ２−アミノブト−２−エンジオール酸
    を、次式： 【化７】 （式中、Ｒ8 は水素又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルであり；Ｒ
    9 は水素、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4
    ヒドロキシアルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、フェニル
    又はフェニル置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、あるいはそれぞ
    れＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ若しくは
    ハロゲンによって置換されているフェニル又はフェニル
    −Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであり；Ｒ10は水素、Ｃ1 〜Ｃ4
    アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、
    あるいはそれぞれ一つのＣ1 〜Ｃ4アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4
    アルコキシ若しくはハロゲンによって置換されている
    フェニル又はフェニル−Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルであり；ま
    たは、Ｒ9 とＲ10とは一緒になって、ハロゲン、Ｃ1 〜
    Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 ハロ
    アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルスルホニル、ニトロ、シ
    アノ、フェニル、フェノキシ、あるいはそれぞれ一つの
    Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ若しくはハ
    ロゲンによって置換されているフェニル又はフェノキシ
    によって置換されていてもよい１，３−ブタジエニレン
    である）の置換アクロレインと反応させて次式： 【化８】 の２，３−置換ピリジン化合物を得る工程を更に含む請
    求項１６記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれＣＯＯＨであ
    り、該２，３−置換ピリジン化合物を次式： 【化９】 （式中、Ｒ11及びＲ12は互いに独立して、他のＣ1 〜Ｃ
    4 アルキルである）の２−アミノアルケンカルボキサミ
    ドと反応させて次式： 【化１０】 の化合物を得る工程を更に含む請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ジメチルＮ−ヒドロキシアスパルテー
    ト、ジエチルＮ−ヒドロキシアスパルテート及びジブチ
    ルＮ−ヒドロキシアスパルテートから選択される化合物
    を脱水し、それぞれ、ジメチル２−アミノマレエート、
    ジエチル２−アミノマレエート及びジブチル２−アミノ
    マレエートを得る工程を含む請求項１６記載の方法。
  24. 【請求項２４】 少なくとも次式： 【化１１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、Ｏ＝Ｃ−Ｚ
    （ここで、ＺはＯＲ5 又はＮＲ5 Ｒ6 であり、Ｒ5 及び
    Ｒ6 は互いに独立してＨ、アルキル、アリール、アリー
    ルアルキルであるか、又はＲ5 とＲ6 とは窒素原子と共
    に、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリニル及び
    水素化ピリミジニルから選択される複素環置換基を形成
    する）又はＣＮであるか、又は、Ｒ1 及びＲ2 は一緒に
    なってＯ＝Ｃ−ＮＲ5 −Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｒ5 は上記に
    定義した通りである）であり；Ｒ3 及びＲ4 は互いに独
    立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、
    Ｏ＝ＣＺ（ここで、Ｚは上記に定義した通りである）、
    ＣＮ及びハロゲンである）の第１の化合物を得る方法で
    あって、次式： 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は上記に定義した通
    りである）の化合物を、ヒドロキシルアミン又はその好
    適な塩と、せいぜい弱酸性である好適なｐＨ条件下で反
    応させて、上記第１の化合物、及び、 【化１３】 及び、（ｄ）上記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の混合物
    （ここで、それぞれ、Ｒ′はＲ1 又はＲ2 のいずれかで
    あり、Ｒ″はＲ3 又はＲ4 のいずれかである）から選択
    される少なくとも一つの化合物を含む混合物を得る工程
    を含むことを特徴とする上記方法。
  25. 【請求項２５】 少なくとも一つの得られる化合物を得
    られる混合物から単離する工程を更に含む請求項２４記
    載の方法。
  26. 【請求項２６】 混合物の化合物をその一つの混合物に
    転化する工程を更に含む請求項２４記載の方法。
  27. 【請求項２７】 該転化工程を加熱することによって行
    う請求項２６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 次式： 【化１４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、ＣＮ又はＯ＝
    ＣＺ（ここで、ＺはＯＲ5 又はＮＲ5 Ｒ6 である）であ
    るか、あるいは、Ｒ1 及びＲ2 は一緒になってＯ＝Ｃ−
    ＮＲ7 −Ｃ＝Ｏであり；Ｒ5 及びＲ6 は互いに独立し
    て、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキルである
    か、又はＲ5 及びＲ6 は窒素原子と一緒になって、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、イミダゾリジル及び水素化ピ
    リミジニルから選択される複素環置換基を形成し；Ｒ8
    及びＲ10は、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルキル、
    Ｃ1 〜Ｃ6 直鎖又は分岐鎖アルケニル、置換又は非置換
    フェニル又はナフチル（ここで、該置換基はアルキル、
    アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン
    及びシアノから選択される）であり；Ｒ9 は上記Ｒ8 及
    びＲ10と同一である（但しハロゲンも含む）か、Ｒ9 及
    びＲ10は共に（ＣＨ2 ）3-10を形成してもよい）を有す
    るピリジン誘導体の製造方法であって，以下の工程： ａ）請求項１に記載の方法によって（但し、ＲはＨであ
    り、Ｒ3 及びＲ4 はＨ又はハロゲンである）製造された
    Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタン二酸誘導体を準備
    し； ｂ）該二酸誘導体を脱水して２−アミノブト−２−エン
    ジオール酸誘導体を製造し； ｃ）該ジオール酸誘導体を次式： 【化１５】 （式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は上記に定義した通りであ
    る）のα，β−不飽和カルボニル化合物と、酸及び溶媒
    を含む反応媒体の存在下において、約２５℃〜接触圧に
    おける溶媒の沸点の温度範囲において、反応が実質的に
    完了するまで接触させる；工程を含むことを特徴とする
    上記方法。
  29. 【請求項２９】 該溶媒がＣ1 〜Ｃ6 アルキルアルコー
    ルである請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 該接触を、約２〜約７のｐＨ範囲の該
    反応媒体中において行う請求項２８記載の方法。
  31. 【請求項３１】 該ｐＨが約３〜約４の範囲である請求
    項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 次式： 【化１６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、Ｏ＝Ｃ−Ｚ
    （ここで、ＺはＯＲ5 （Ｒ5 はアルキル、アリール、Ｃ
    Ｎ、アリールアルキルである）又はＮＲ5 Ｒ6 （Ｒ5 及
    びＲ6 は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリール
    アルキルであるか、または、Ｒ5 とＲ6 とは窒素原子と
    共に、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリニル及
    び水素化ピリミジニルから選択される複素環置換基を形
    成する）である）又はＣＮであるか、又は、Ｒ1 及びＲ
    2 は一緒になってＯ＝Ｃ−ＮＲ5 −Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｒ
    5 は上記に定義した通りである）であり；Ｒ3 及びＲ4
    は互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリール
    アルキル、Ｏ＝ＣＺ（ここで、Ｚは上記に定義した通り
    である）、ＣＮ及びハロゲンである）のＮ−ヒドロキシ
    アルパラギン酸誘導体。
  33. 【請求項３３】 次式： 【化１７】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、Ｏ＝Ｃ−Ｚ
    （ここで、ＺはＯＲ5 （Ｒ5 はｔ−ブチル以外のアルキ
    ル、アリール、ＣＮ、アリールアルキルである）又はＮ
    Ｒ5 Ｒ6 （Ｒ5 及びＲ6 は独立して、Ｈ、アルキル、ア
    リール、アリールアルキルであるか、または、Ｒ5 とＲ
    6 とは窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニル、
    イミダゾリニル及び水素化ピリミジニルから選択される
    複素環置換基を形成する）である）又はＣＮであるか、
    又は、Ｒ1 及びＲ2 は一緒になってＯ＝Ｃ−ＮＲ5 −Ｃ
    ＝Ｏ（ここで、Ｒ5 は上記に定義した通りである）であ
    り；Ｒ3 及びＲ4 は互いに独立して、Ｈ、アルキル、ア
    リール、アリールアルキル、Ｏ＝ＣＺ（ここで、Ｚは上
    記に定義した通りである）、ＣＮ及びハロゲンである）
    のＮ−ヒドロキシアルパラギン酸誘導体。
  34. 【請求項３４】 ジメチルＮ−ヒドロキシアスパルテー
    トである請求項３３記載の誘導体。
  35. 【請求項３５】 ジエチルＮ−ヒドロキシアスパルテー
    トである請求項３３記載の誘導体。
  36. 【請求項３６】 ジ−ｎ−プロピルＮ−ヒドロキシアス
    パルテートである請求項３３記載の誘導体。
  37. 【請求項３７】 ジイソプロピルＮ−ヒドロキシアスパ
    ルテートである請求項３３記載の誘導体。
  38. 【請求項３８】 ジ−ｎ−ブチルＮ−ヒドロキシアスパ
    ルテートである請求項３３記載の誘導体。
  39. 【請求項３９】 ジ−ｉ−ブチルＮ−ヒドロキシアスパ
    ルテートである請求項３３記載の誘導体。
  40. 【請求項４０】 Ｎ−ヒドロキシアスパルトニトリルで
    ある請求項３３記載の誘導体。
  41. 【請求項４１】 トリエチル−２−（Ｎ−ヒドロキシア
    ミノ）エタントリカルボキシレートである請求項３３記
    載の誘導体。
  42. 【請求項４２】 主中間生成物の単離を除いた一連の工
    程で該方法を行う請求項２８記載の方法。
  43. 【請求項４３】 次式： 【化１８】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、互いに独立して、Ｏ＝Ｃ−Ｚ
    （ここで、ＺはＯＲ5 又はＮＲ5 Ｒ6 である）又はＣＮ
    であるか、又は、Ｒ1 及びＲ2 が一緒になってＯ＝Ｃ−
    ＮＲ7 −Ｃ＝Ｏであり；Ｒ5 及びＲ6 は、互いに独立し
    て、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキルである
    か、又はＲ5 及びＲ6 は窒素原子と共にピロリジニル、
    ピペリジニル、イミダゾリジル及び水素化ピリミジニル
    から選択される複素環置換基を形成しており；Ｒ7 は
    Ｈ、アルキル、アリール又は炭素原子数１〜６のアルコ
    キシであり；Ｒ13はＨ、アルキル、アリール、アルキル
    アリール、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルボアル
    コキシ、チオアルコキシ又はＣＦ3 である）のキノリン
    誘導体の製造方法であって、以下の工程： ａ）次式： 【化１９】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上記に定義した通りであり、Ｒ
    3 及びＲ4 は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、置換又
    は非置換アリール（該置換基はアルキル、アリールアル
    キル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ及び
    シアノから選択される）、Ｏ＝Ｃ−Ｚ（ここで、Ｚは上
    記に定義した通りである）、ＣＮはハロゲンである）の
    不飽和二酸誘導体又はその異性体を調製し； ｂ）該不飽和二酸誘導体を、次式： 【化２０】 式中、Ｒ13は上記に定義した通りである）の置換又は非
    置換フェニルヒドロキシルアミン又はその好適な塩と、
    約５〜約１２のｐＨ範囲を有する反応媒体中で接触させ
    て、置換又は非置換Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−２
    −アミノブタンジカルボン酸誘導体を製造し； ｃ）該Ｎ−フェニル−Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノブタ
    ンジカルボン酸誘導体を、加熱又は脱水剤あるいはその
    両方を用いて脱水し、それによって、置換又は非置換２
    −アニリノブト−２−エンジカルボン酸誘導体を製造
    し； ｄ）該２−アニリノブト−２−エンジカルボン酸誘導体
    をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させ、それによってキ
    ノリン誘導体を製造する；工程を含むことを特徴とする
    上記方法。
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