DK161329B - Benzo(b)furo(2,3-a)quinolizinyl-sulfonamider og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
Benzo(b)furo(2,3-a)quinolizinyl-sulfonamider og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK161329B DK161329B DK380286A DK380286A DK161329B DK 161329 B DK161329 B DK 161329B DK 380286 A DK380286 A DK 380286A DK 380286 A DK380286 A DK 380286A DK 161329 B DK161329 B DK 161329B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzo
- formula
- furo
- acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 161329 B
Den foreliggende opfindelse angår benzo[b]furo[2,3-a]quinolizinylsulfonamider og farmaceutiske præparater indeholdende disse sulfonamider.
I GB 2.136.804A beskrives forskellige benzo[a]quino-5 lizin-sulfonamider, som har a2-antagonistisk aktivitet hos varmblodede dyr. I GB 2.075.973-A beskrives benzoindolo-quinolizin-sulfonamider, som angives at have antihypertensiv virkning.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes 10 hidtil ukendte benzo[b]furoquinolizin-sulfonamider, som
udviser en kraftigere (^-adrenoceptor-antagonistisk virkning end de fra GB 2 075 973 kendte, og som er anvendelige som antidepressiva, ved behandling af diabetes og ved inhibering af blodpladeaggregation. Disse sulfonamider har den den almene 15 formel I
^jr—i ^ °"Y Ί (i)
T
20 r3o2s^ xa-nh.so2r4 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, i hvilken formel R3 og R4, der kan være ens eller forskellige, hver især betyder lavere alkyl, og A betyder en lavere alky-25 lengruppe med 1-3 carbonatomer i kæden mellem de to nitrogenatomer.
I den foreliggende beskrivelse skal der ved udtrykket "lavere" forstås grupper, der indeholder 1-6 carbonatomer.
Sådanne grupper indeholder fortrinsvis 1-4 carbonatomer.
30 F.eks. kan en lavere alkylgruppe være methyl, ethyl, propyl eller butyl.
Den lavere alkylengruppe A kan være ligekædet eller forgrenet, forudsat at der er 1-3 carbonatomer i kæden mellem de to nitrogenatomer. F.eks. kan den lavere 35 alkylengruppe være methylen, ethylen, trimethylen eller en forgrenet gruppe, såsom ethyl-ethylen eller propylen
DK 161329 B
2 [-CH(CH3).CH2“]. A betyder fortrinsvis ethylen.
Eksempler på grupper R3 og R4 er methyl, ethyl, propyl eller butyl.
R4 betyder fortrinsvis methyl, og R3 betyder fortrins-5 vis methyl eller propyl.
3 4
Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R og R er ens, kan fremstilles ved at omsætte et reaktionsdygtigt derivat af en sulfonsyre med formlen II
R6S0o0H (II) 10 1
hvori R^ har den samme betydning som R^ og R^ ovenfor, med et quinolizin med den almene formel III
15 f^Ti iO (iii) nh.a.nh0 20 2
hvori A har den ovenfor angivne betydning, og om ønsket omdanne en fri base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Det reaktionsdygtige derivat af sulfon-syren kan f.eks. være syrehalogenidet eller anhydridet. Det 25 er fortrinsvis syrehalogenidet, dvs. en forbindelse med formlen V
r6so2w (V) 30 hvori R6 har den ovenfor angivne betydning, og W betyder halogen, fortrinsvis chlor. Omsætningen gennemføres i almindelighed under basiske betingelser.
Udgangsforbindelserne med den almene formel (III) er hidtil ukendte og kan fremstilles ved reduktiv amine-3 5 ring af en keton med formlen VI
DK 161329B
3 ^ if' (VI> 5 o F.eks. kan ketonen omsættes med en diamin med formlen VII 10 NH2-A-NH2 (VII) (hvori A har den ovenfor angivne betydning) og med et hydrid-overføringsmiddel, f.eks. natriumborhydrid.
3 4
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen/ hvori R og R
er ens eller forskellige, kan fremstilles ved andre alternative metoder. F.eks. kan et quinolizin med den almene formel VIII
20 i I ' (VIII)
HN.ANHS02R
25 hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et reaktionsdygtigt derivat af sulfonsyren med formlen II ovenfor på samme måde som ovenfor beskrevet i forbindelse med omsætningen af quinolizinet med formlen III. Quinolizinet 30 med formlen VIII er hidtil ukendt og kan fremstilles ved kendte metoder. F.eks. kan quinolizinet med formlen III sulfoneres selektivt med det reaktionsdygtige derivat af sulfonsyren med formlen II under anvendelse af den nødvendige mængde reaktionsdygtigt derivat til dannelse af monosul-35 fonamidet med formlen VIII og ikke disulfonamidet med formlen I. Det kan være nødvendigt at blokere en af aminogrupperne
DK 161329 B
4 i diaminerne med formlen III med en beskyttelsesgruppe, såsom benzyl, og fjerne beskyttelsesgruppen efter sulfoneringen. Quinolizinet med formlen VIII kan alternativt fremstilles ved reduktiv aminering af ketonen med formlen VI med en 5 amin NH2ANHSO2R4, hvori A og R4 har den ovenfor angivne betydning, og et hydridoverføringsmiddel, såsom natriumbor-hydrid.
En anden metode til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter omsætning af et quinolizin 10 med den almene formel IX
jQ <ιχ> 15 xp 3 R3so2 va.nh2 o hvori A og R har den ovenfor angivne betydning, med et reduktionsdygtigt derivat af sulfonsyren med formlen II på samme måde som beskrevet ovenfor i forbindelse med omsætningen af benzoquinoliziner med formlen III. Benzo- -quinolizin-udgangsforbindelserne med formel IX er hidtil ukendte og kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.
25
F.eks. kan et quinolizin med den almene formel X
(X)
R3S02NH
hvori R3 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en 35 passende beskyttet halogenamin med formlen Y-A-Q, hvori A har den ovenfor angivne betydning, Y betyder halogen, og Q
DK 161329B
5
betyder en beskyttet aminogruppe, f.eks. en phthalimidobeskyttet halogenamin med formlen IV
(iv)
5 Y-A-N I
o hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder halogen, fortrinsvis brom, i nærværelse af en stærk base, 10 såsom natriumhydrid eller lithiumdiisopropylamid, hvorefter beskyttelsesgruppen fjernes. Forbindelserne med den almene formel X kan fremstilles ud fra ketonen med den almene formel VI ved analoge kendte metoder.
Endnu en metode til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter omsætning af et quinolizin med formlen X med en forbindelse med formlen XI
w-a-nhso2r4 (XI) ^ hvori W, A og R4 har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en stærk base, såsom natriumhydrid eller lithiumdiisopropylamid.
Hvis forbindelsen ifølge opfindelsen ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder fås som et syreadditionssalt, kan den frie base fås ved at gøre en opløsning af syreadditionssaltet basisk. Hvis det fremstillede produkt er en fri base, kan et syreadditionssalt, især et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, fremstilles ved at opløse den frie base i et egnet organisk opløsningsmiddel og behandle 30 opløsningen med en syre ifølge gængse metoder til fremstilling af syreadditionssalte ud fra baseforbindelser.
Eksempler på syreadditionssalte er sådanne, der dannes ud fra uorganiske og organiske syrer, såsom svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre, eddikesyre, myresyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
35
O
6
DK 161329 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen har to asymmetriske carbonatomer og kan derfor foreligge i forskellige stereokemiske former. Desuden kan de foreligge som cis- eller transisomere. Det vil forstås, at hvis udgangsforbindelsen 5 med formlen III er en blanding af isomere, vil produktet med formlen I også være en blanding af isomere, medmindre blandingen separeres ved standardprocedurer. De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er transisomererne, hvori gruppen -N(S02R^).A.NH.SO^R^ er i ækvatorial stilling, dvs.
10 forbindelser med den almene formel XII
(xi11 15 '\/NO/Ny/ N, H* l .
/N 3 4 h n(so2r ) .a.nh.so2r 20 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Disse forbindelser kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne metoder ud fra den tilsvarende transisomere ud-25 gangsforbindelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har farmakologisk aktivitet. Forbindelserne har især a2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet hos varmblodede dyr og er derfor af værdi ved tilstande, hvor antagonisme af a„-adrenoceptoren 30 ^ er ønskelig, f.eks. som antidepressive midler, ved behandling af diabetes og ved inhibering af blodpladeaggregation.
35
DK 161329 B
7
O
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan undersøges for o^-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet på et Ratfield-c -stimuleret vas deferens-præparat under anvendelse af en modifikation af metoden ifølge Drew, Eur. J. Pharmac.
1977 42, 123-130, som beskrevet i GB 2136804A, og for α^-antagonistaktivitet ved en metode baseret på metoden ifølge Gillespie, Br. J. Pharmac 1972, 4_5, 404-416, som også 10 er beskrevet i GB 2136804A.
Opfindelsen angår endvidere en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til anvendelse som farmaceutisk middel ved antagonisering af a2-adrenoceptorer hos pattedyr.
15 Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat inde holdende en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer. Enhver egnet kendt bærer kan anvendes til fremstilling af det farmaceuti-20 ske præparat. I et sådant præparat er bæreren i almindelighed et fast stof eller en væske eller en blanding af et fast stof og en væske.
Præparater i fast form omfatter pulvere, granulater, tabletter, kapsler (f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler), suppositorier og pessarer. En fast bærer kan f.eks. være 25 et eller flere stoffer, der også kan virke som smagsstoffer, smøremidler, solubiliserende midler, suspenderingsmidler, fyldstoffer, glidemidler, komprimeringshjælpemidler, bindemidler eller tabletsmuldringsmidler. Den kan også være et 30 indkapslende materiale. I pulveret kan bæreren være et findelt fast stof, som er blandet med den findelte 35
O
8
DK 161329 B
aktive bestanddel. I tabletter blandes den aktive bestanddel med en bærer, der har de nødvendige komprimeringsegenskaber, i passende forhold, og blandingen komprimeres til 5 den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis op til 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, fortrinsvis 1-80%, af den aktive bestanddel. Egnede faste bærere omfatter f.eks. calciumphosphat, magnesium-stearat, talkum, sukkerarter, lactose, dextrin, stivelse, 10 gelatine, cellulose, methylcellulose, natriumcarboxymethyl-cellulose, polyvinylpyrrolidon, lavtsmeltende voksarter og ionbytterharpikser.
Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen af en aktiv bestanddel med indkapslende materiale som 15 bærer til dannelse af en kapsel, hvori den aktive bestanddel (med eller uden andre bærere) er omgivet af bæreren og på denne måde knyttet til den. På lignende måde er oblatkapsler omfattet.
Flydende præparatformer omfatter f.eks. opløsninger, 20 suspensioner, emulsioner, sirupper, eliksirer og præparater under tryk. Den aktive bestanddel kan f.eks. være opløst eller suspenderet i en farmaceutisk acceptabel flydende bærer, såsom vand, et organisk opløsningsmiddel, en blanding af begge eller farmaceutisk acceptable olier eller 25 fedtstoffer. Den flydende basrer kan indeholde andre egnede farmaceutiske tilsætningsstoffer, såsom solubili-serende midler, emulgatorer, puffere, konserveringsmidler, sødemidler, smagsstoffer, suspenderingsmidler, fortykningsmidler, farvestoffer, viskositetsregulerende midler, 30 stabilisatorer eller midler til regulering af osmotisk tryk. Egnede flydende bærere til oral og parenteral indgivelse er f.eks. vand (især indeholdende tilsætningsstoffer 35
O
9
DK 161329 B
som ovenfor anført, f.eks. cellulosederivater, fortrinsvis natriumcarboxymethylcelluloseopløsning), alkoholer (omfattende monovalente og polyvalente alkoholer, f.eks. glycerol og glycoler) og derivater deraf og olier (f.eks. fraktio-5 neret kokosolie og jordnøddeolie). Til parenteral indgivelse kan bærere også være en olieformig ester, såsom ethyloleat og isopropylmyristat. Sterile flydende bærere anvendes i sterile flydende præparater til parenteral indgivelse.
10
Flydende farmaceutiske præparater, som er sterile opløsninger eller suspensioner, kan f.eks. indgives ved intramuskulær, intraperitoneal eller subcutan injektion.
Sterile opløsninger kan også indgives intravenøst. Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den indgives oralt i enten 15 flydende eller fast præparatform.
Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i enhedsdosisform, f.eks. tabletter eller kapsler. I en sådan form er præparatet delt i enhedsdoser, der indeholder passende mængder af den aktive bestanddel. Enhedsdosisformerne kan være et emballeret præparat, f.eks. emballerede pulvere, glas, ampuller, forud fyldte sprøjter eller oblatkapsler indeholdende væsker. Enhedsdosisformen kan f.eks. være en kapsel eller en tablet eller et passende antal af sådanne ^ præparater i emballeret form. Mængden af den aktive bestanddel i enhedsdosen af præparatet kan varieres fra 0,5 mg eller mindre til 750 mg eller mere afhængigt af det pågældende behov og aktiviteten af den aktive bestanddel. Opfindelsen omfatter også forbindelserne i fraværelse af bærer, hvor 30 forbindelserne foreligger i enhedsdosisform.
Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel a) __ N- [ (2$, 12boc) -1,3,4,6,7,12b-Hexahydro-2H-benzo [b] furo-35 [2,3-a]-quinolizin-2-yl]ethylendiamin_
En blanding af 0,82 g 1,3,4,6,7,12ba-hexahydro-
O
10
DK 161329 B
benzo[b]furo[2,3-a]quinolizin-2-on og 5 ml ethylendiamin i 25 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles på et isbad og behandles portionsvis med 0,5 g natriumborhydrid 5 og omrøres ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen fordeles mellem 50 ml vand og 50 ml chloroform. Den organiske fase fraskilles, forenes med to yderligere chloroform-vaskninger (2 x 50 ml), vaskes med 10 ml saltvand, tørres over natriumsulfat og 10 koncentreres i vakuum, hvorved der fås en bleggul olie.
Denne opløses i 50 ml ethanol og gøres sur med ethanolisk hydrogenchlorid. Det udfældede materiale fraskilles ved filtrering (0,97 g) og omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 0,75 g af titelforbindelsen som hydro-15 chlorid-hydratet i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 200-205°C.
b) 2o N-[(2(3,12bcc)-l,3,4,6,7,12b-Hexahydro-2H-benzo [b] furo-[2,3-a]quinolizin-2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)- methansulfonamid__
En opløsning af 407 mg methansulfonylchlorid i 5 ml dichlormethan sættes dråbevis i løbet af 1 minut til 25 en omrørt isafkølet blanding af 638 mg af triamin-trihydro-chloridet fremstillet ovenfor og 883 mg tri-ethylamin i 10 ml dichlormethan, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreres til fjernelse af en lille mængde uopløseligt materiale, 30 og filtratet vaskes med 50 ml mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning. Den organiske fase forenes med en chloroformvaskning (20 ml), tørres over natriumsulfat og koncentreres i vakuum, hvorved der fås 0,70 g af et hvidt skum, som omkrystalliseres fra 50 ml methanol, 35 hvorved der fås 0,45 g af titelforbindelsen i form af ren base. 0,39 g af basen suspenderes i 5 ml ethanol og
XI
DK 161329 B
gøres sur med en opløsning af 0,13 g maleinsyre i 5 ml ethanol, hvorved titelforbindelsen fås som det sure maleat i en mængde på 0,47 g i form af hvide prismer med et smeltepunkt på 187-189°C.
5
Biologisk aktivitet:
Ved en undersøgelse af den a2-adrenoceptor-antagonis-tiske virkning ifølge den på side 7 beskrevne metode opnås følgende resultater: 10
CtrO
PA2 H ψ ^3 15 NHS02CH3 (Eksempel 1 i GB 2075973A) JJL JjL jj pA_ 20 \ v 2 B ,01 CH3S02.N.CH2CH2S02CH3 (Eksempel ifølge opfindelsen) 25 Det fremgår klart, at forbindelsen ifølge opfindelsen udviser en uventet nyttig effekt i forhold til den kendte forbindelse, idet pA2~værdien er større, jo større den a2-adrenoceptor-antagonistiske virkning er.
Claims (5)
1. Benzo[b]furo[2,3-a]quinolizinyl-sulfonamider med den almene formel I ' 0¾ , 4 r300!T ^A-NH.S02R 10 1 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R3 og R4 hver især betyder lavere alkyl, og A betyder en lavere alkylengruppe med 1-3 carbonatomer i kæden mellem de to nitrogenatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A betyder ethylen.
3. N- [ (2/3,12ba)-1,3,4,6,7,12b-hexahydro-2H-benzo [b ] -furo[2,3-a]quinolizin-2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)-me-thansulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi- 20 tionssalt deraf.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3 til 25 anvendelse som farmaceutisk middel.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8520151 | 1985-08-10 | ||
| GB858520151A GB8520151D0 (en) | 1985-08-10 | 1985-08-10 | Sulphonamides |
| GB868605923A GB8605923D0 (en) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | Sulphonamides |
| GB8605923 | 1986-03-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK380286D0 DK380286D0 (da) | 1986-08-08 |
| DK380286A DK380286A (da) | 1987-02-11 |
| DK161329B true DK161329B (da) | 1991-06-24 |
| DK161329C DK161329C (da) | 1992-01-06 |
Family
ID=26289643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK380286A DK161329C (da) | 1985-08-10 | 1986-08-08 | Benzo(b)furo(2,3-a)quinolizinyl-sulfonamider og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788202A (da) |
| EP (1) | EP0213793B1 (da) |
| JP (1) | JPH0684374B2 (da) |
| KR (1) | KR940006630B1 (da) |
| AU (1) | AU582663B2 (da) |
| CA (1) | CA1308720C (da) |
| DE (1) | DE3684384D1 (da) |
| DK (1) | DK161329C (da) |
| ES (1) | ES2003086A6 (da) |
| GB (1) | GB2178741B (da) |
| GR (1) | GR862077B (da) |
| HU (1) | HU198055B (da) |
| IE (1) | IE59304B1 (da) |
| PT (1) | PT83154B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW17385A1 (en) * | 1984-11-06 | 1986-02-19 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyridine derivatives |
| US4831035A (en) * | 1986-08-28 | 1989-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted hexahydroarylquinolizines |
| US4923878A (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Quinolizine sulfonamides used against certain neoplastic disease states |
| US4968692A (en) * | 1989-01-06 | 1990-11-06 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Attenuation of ethyl alcohol intoxication with alpha-2 adrenoceptor antagonists |
| CA1321751C (en) * | 1989-02-21 | 1993-08-31 | Eugene C. Crichlow | Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis |
| US5223506A (en) * | 1991-06-04 | 1993-06-29 | Glaxo Inc. | Cyclic antitumor compounds |
| HRP20041026A2 (en) | 2002-04-03 | 2005-06-30 | Orion Corporation | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists |
| KR101002582B1 (ko) | 2008-09-27 | 2010-12-20 | 주식회사 오토닉스 | 위상 제어 및 제로크로스 사이클 제어 기능을 갖는 온도조절기 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2075973B (en) * | 1980-05-09 | 1983-10-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Indoloquinolizines |
| EP0089926A3 (de) * | 1982-03-24 | 1984-05-16 | Ciba-Geigy Ag | Pharmazeutische Präparate enthaltend stickstoffhaltige Tetracyclen sowie neue Verbindungen dieser Art |
| IE57014B1 (en) * | 1983-03-25 | 1992-03-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| GR850211B (da) * | 1984-02-02 | 1985-05-24 | Merck & Co Inc | |
| US4690928A (en) * | 1984-02-02 | 1987-09-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted hexahydro arylquinolizines as α2 blockers |
| GB8420602D0 (en) * | 1984-08-14 | 1984-09-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Thienoquinolizines |
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| US4686226A (en) * | 1985-09-03 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted benzo[b]furo- and benzo[b]thieno quinolizines |
-
1986
- 1986-08-01 AU AU60804/86A patent/AU582663B2/en not_active Ceased
- 1986-08-06 CA CA000515407A patent/CA1308720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-06 PT PT83154A patent/PT83154B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 GB GB08619155A patent/GB2178741B/en not_active Expired
- 1986-08-06 GR GR862077A patent/GR862077B/el unknown
- 1986-08-06 HU HU863432A patent/HU198055B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 DE DE8686306057T patent/DE3684384D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-06 EP EP86306057A patent/EP0213793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-08 DK DK380286A patent/DK161329C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 ES ES8600954A patent/ES2003086A6/es not_active Expired
- 1986-08-08 IE IE213886A patent/IE59304B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 JP JP61187646A patent/JPH0684374B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-09 KR KR1019860006564A patent/KR940006630B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-09 US US07/071,504 patent/US4788202A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1308720C (en) | 1992-10-13 |
| AU6080486A (en) | 1987-02-12 |
| DK380286A (da) | 1987-02-11 |
| GB2178741A (en) | 1987-02-18 |
| DK380286D0 (da) | 1986-08-08 |
| HU198055B (en) | 1989-07-28 |
| PT83154A (en) | 1986-09-01 |
| PT83154B (pt) | 1989-03-30 |
| KR940006630B1 (ko) | 1994-07-23 |
| GR862077B (en) | 1986-12-24 |
| DE3684384D1 (en) | 1992-04-23 |
| GB2178741B (en) | 1989-01-11 |
| IE862138L (en) | 1987-02-10 |
| ES2003086A6 (es) | 1988-10-16 |
| GB8619155D0 (en) | 1986-09-17 |
| JPH0684374B2 (ja) | 1994-10-26 |
| HUT45054A (en) | 1988-05-30 |
| EP0213793A3 (en) | 1988-03-30 |
| DK161329C (da) | 1992-01-06 |
| JPS6239586A (ja) | 1987-02-20 |
| KR870002144A (ko) | 1987-03-30 |
| EP0213793A2 (en) | 1987-03-11 |
| IE59304B1 (en) | 1994-02-09 |
| EP0213793B1 (en) | 1992-03-18 |
| US4788202A (en) | 1988-11-29 |
| AU582663B2 (en) | 1989-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| DK161329B (da) | Benzo(b)furo(2,3-a)quinolizinyl-sulfonamider og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| FI57414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan | |
| PT887350E (pt) | Novos derivados cromenicos processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3314963A (en) | Azabenzocycloalkane-n-carboxamidines | |
| EP0120637B1 (en) | Benzoquinolizines | |
| CA1249814A (en) | 5h-[1]benzopyrano [2,3-d] pyrimidine derivatives, processes for their preparation, and their use in controlling lesions of gastric and duodenal mucous membranes | |
| US3758691A (en) | Illness new substituted hydroxyphenyl-alkylamines in the treatment of mental | |
| GB2160862A (en) | Benzoquinolizines | |
| US4717731A (en) | 7H thieno[2,3-a]quinolizines, useful as α2 -andrenoceptor antagonist | |
| KR840002139B1 (ko) | 벤조퀴놀리진의 제조방법 | |
| NZ220955A (en) | Substituted hexahydroheteroarylquinolizines and pharmaceutical compositions containing such | |
| JP4317601B2 (ja) | スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| US3887543A (en) | Thieno(2,3-E)(1,4)diazepine derivatives | |
| US3804836A (en) | N-phenyl-n'-dialkylphosphinylalkyl-piperazines | |
| EA001469B1 (ru) | Замещенные 4-(6-фтор-(1н)-индол-3-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин для лечения нарушений центральной нервной системы | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| US3828039A (en) | 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds | |
| US3334090A (en) | Thieno-pyrido-benzodiazepin-ones | |
| US3682959A (en) | BENZOTHIEPINO{8 4,5-c{9 {0 PYRROLES | |
| US3635984A (en) | 1 2 3 4 6 7-hexahydro-11bh-benzo(a)quinolizines | |
| CZ182392A3 (en) | Benzodioxan derivatives exhibiting antipsychotic activity | |
| US3494923A (en) | 1,2,3,4,5,8-hexahydro-1,5-methanobenzo (f)(1,4)diazocine | |
| JPH0449553B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |