DK161364B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil, toer acetylsalicylsyrekomposition og middel til anvendelse ved udfoerelse af fremgangsmaaden - Google Patents

Description

DK 161364B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, tør ASA (acetyl-salicylsyre)-komposition som angivet i krav 1's indledning .

5 Ved fremstillingen af tørre farmaceutiske komposi tioner, såsom pulvere eller tabletter, fordeles den aktive bestanddel homogent i en tør bærer, der ofte er lactose, sammen med passende tilsætningsstoffer, såsom aromastoffer, og eksempelvis bindemidler, hvor det drejer 10 sig om tabletter. Når den aktive bestanddel er følsom over for fugtighed, må der tages omfattende forholdsregler for at sikre en rimelig lagertid uden tab af aktivitet.

Det har nu vist sig, at en kombination af mælke-15 tørstoffer og trikaliumphosphat (kaliumorthophosphat) udgør en fortrinlig bærer eller excipiens til anvendelse i pulverformige kompositioner indeholdende en fugtig-hedsfølsom, aktiv bestanddel som acetylsalicylsyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 20 ved, at man danner en første forblanding indeholdende trikaliumphosphatet og en del af den totale mængde mælketørstoffer, samt en anden forblanding indeholdende ASA'en og en yderligere portion af den totale mængde mælketørstoffer, hvorefter man blander den første og anden for-25 blanding med resten af mælketørstofferne, hvorhos man anvender mælketørstoffer med et fugtighedsindhold på fra 2 til 4 vægt%.

Eftersom den stabile form af trikaliumphosphat ved stuetemperatur er octahydratet (se Gmelin, "Hand-30 buch der anorganischen Chemie", 8. udgave, Berlin 1938, bind 22, side 992), kan det beregnes, at 1 g vandfrit trikaliumphosphat er i stand til at binde omkring 680 mg vand. For et hvilket som helst givet mælkepulver med kendt fugtighedsindhold kan derfor den mængde trikalium-35 phosphat, som er nødvendig til at binde vandet, let beregnes .

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som 2

DK 161364 B

angivet i krav 2, 3 og 4.

Opfindelsen angår også et middel til anvendelse ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det omfatter 5 mælketørstoffer og trikaliumphosphat, hvorhos mælketørstofferne har et fugtighedsindhold på fra 2 til 4 i vægt%.

Midlet ifølge opfindelsen kan fremstilles ved simpel, grundig blanding af bestanddelene i udvalgte 10 mængder. Der foretrækkes især instant skummetmælkspulver på grund af dets hurtige dispergerbarhed i koldt vand. Trikaliumphosphatet kan formales til forholdsvis fin partikelstørrelse, som f.eks. ca. 100 mikron.

Ved fremstilling ved fremgangsmåden ifølge op-15 findelsen af farmaceutiske kompositioner indeholdende midlet ifølge opfindelsen som bærer dannes der som nævnt forblandinger. Disse forblandinger indeholder den aktive bestanddel og mælketørstoffer såvel som andre tilsætningsstoffer, såsom aromastoffer, sødemidler og farve-20 stoffer, sammen med trikaliumphosphatet. Det kan også her være hensigtsmæssigt at findele visse komponenter til meget lille partikelstørrelse.

Det som farmaceutisk bærer eller excipiens indgående middel ifølge opfindelsen er særlig velegnet 25 til formulering af fugtighedsfølsomme aktive bestanddele, der har sur karakter og er i det væsentlige uopløselige i vand, som specielt acetylsalicylsyre (i det følgende kort betegnet som ASA), idet trikaliumphosphatet også virker som et neutraliserende og opløseliggørende 30 middel. I dette tilfælde bør mængden af trikaliumphosphat i kompositionen være i det mindste tilstrækkelig til at neutralisere den sure bestanddel.

ASA er et nyttigt terapeutisk middel med analge-tiske, antipyretiske og antiinflammatoriske egenskaber.

35 Store vedholdende doser kan imidlertid frembringe uønskede bivirkninger, herunder eksempelvis gastriske symptomer, salicylisme (døvhed, svimmelhed, øresusen) og allergi (se eksempelvis Vining et al., British Medical J., 3

DK 161364 B

23. februar 1957, side 444). Det antages almindeligvis, at ulceration indtræder, fordi ASA er i det væsentlige uopløselig i mavesafterne, således at de faste partikler bevirker betydelig irritation og beskadigelse af mavens 5 inderside . Eftersom gastriske forstyrrelser synes at være de mest almindelige, er der blevet udformet utallige ASA-præparater for at reducere gastrisk intolerance.

I beskrivelsen til US-patent nr. 3.608.064 omtales således kompositioner bestående af ASA og mælkepul-10 ver, og det angives, at mælken tilvejebringer en naturlig alkalisk barriere, som nedsætter de mulige (negative) virkninger til et minimum. Ifølge US-patent nr. 4.003.989 nedsættes de uønskede gastriske virkninger af ASA ved tilvejebringelse af et opløseUggørende middel sammen med 15 mælkepulver. Kompositionerne indeholder således ASA, et alkalicarbonat og/eller -bicarbonat og en mælketørstof-mængde, som er fra 10 til 100 gange så stor som vægten af ASA.

Selv om kompositionerne ifølge US-patent nr.

20 4.Q03.989 svækker uønskede gastriske symptomer, frembringes der ved blanding af det pulverformige materiale med vand carbondioxid, og der fremkommer i sidste ende et uappetitligt heterogent system bestående af en klar væske dækket med et lag af skum blandet med faste protei-25 ner, udfældet af den dannede kulsyre.

Eftersom ASA er i høj grad følsom over for vand, må mælkepulveret, som normalt indeholder 2 til 4% fugt, desuden til opnåelse af en rimelig lagertid tørres til et fugtighedsindhold under 0,5 vægt%, hvilket er i høj 30 grad upraktisk og uøkonomisk ved arbejde i stor skala.

Det har nu vist sig, at en stabil, tør ASA-kompo-sition, som ved kontakt med vand eller en drikkelig vandig væske fordeler sig hurtigt under dannelse af en pufret opløsning af neutraliseret ASA i en kontinuerlig 35 flydende fase indeholdende opløste mælketørstoffer, kan fremstilles under anvendelse'af trikaliumphosphat som neutraliserende middel. Kompositionen indeholder således ASA, mælketørstoffer og trikaliumphosphat i en mængde,

DK 161364B

4 der er tilstrækkelig til at neutralisere den tilstedeværende ASA. Trikaliumphosphat har en dobbelt virkning, for det første en virkning som neutralisationsmiddel for ASA, og for det andet som fjernelsesmiddel for fugt, 5 der indføres med mælketørstofferne, således at ASA under lagringen er beskyttet mod dekomposition ved hydrolyse og følgelig mod tab af aktivitet. Desuden er smagen af kaliumsalte helt acceptabel. Mælketørstofferne er fortrinsvis ikke-fedtholdige mælketørstoffer, som hensigtsmæssigt 10 tilvejebringes i form af kommercielt tilgængeligt skummetmælkspulver med et fugtighedsindhold i området fra 2 til 4%. Trikaliumphosphatet kan være vandfrit, men er sædvanligvis detalmindeligt forekommende monohydrat. Højere hydrater er meget mindre hensigtsmæssige på grund 15 af deres nedsatte evne til fj.ernelse af vand.

For at tilvejebringe den ønskede opløseliggørelse af ASA bør mængden af trikaliumphosphat i kompositionen være i det mindste tilstrækkelig til at neutralisere ASA og give en opløsning med pH i området 6,2 til 7,2, for-20 trinsvis 7,0 til 7,2. Kompositionerne indeholder derfor mindst 0,5 mol trikaliumphosphat/mol ASA og fortrinsvis fra 0,85 til 0,9 mol/mol, så at pH-værdien af den rekonstituerede opløsning er 7,0 til 7,2. Når mono-hydratet anvendes, må der foretages en passende juste-25 ring opad. Fugtighedsindholdet i mælketørstofferne må også tages i betragtning for at sikre, at der i kompositionen foreligger tilstrækkelig vandabsorptionsevne. Mælketørstoffer, på fedtfri basis, er som nævnt til stede i en mængde svarende til 3 til 20 gange vægten af de 30 øvrige bestanddele. Aromastoffer, farvestoffer og/eller sødemidler kan også tilsættes efter behov.

Fortrinsvis fremstilles kompositionerne i dosisenheder, som hver især er tilstrækkelig til blanding med 5Q til 100 ml vand eller anden vandig væske. Pulvere er 35 den mest foretrukne form, eftersom de let fordeles. Mængden af ASA pr. dosisenhed vælges med henblik på den pågældende bruger, dvs. mindre mængder vil være til stede i formuleringer, som tilsigtes anvendt af børn, f.eks.

5

DK 161364 B

50 til 100 mg/enhed, medens en voksen dosis normalt vil indeholde 300 til 600 mg ASA pr. enhed. Man bør også vælge aromastoffer, farvestoffer og sødemidler, så at de passer til brugernes smag og vaner.

5 Ved fremstilling af kompositionerne opnås de bed ste resultater med hensyn til homogenitet og lagertid, når der tages visse forholdsregler ved kombination af bestanddelene. Således bør trikaliumphosphatet og faste sødemidler og aromatiseringsmidler formales fint, så at 1 o den gennemsnitlige partikelstørrelse fortrinsvis ikke overstiger 100 mikron. Trikaliumphosphatet blandes først med en del af mælketørstofferne (fortrinsvis instant skummetmælkspulver) og ligeledes blandes ASA med en del af mælketørstofferne. Derefter forenes de to forblandinger og 15 blandes grundigt med resten af mælketørstofferne. Eventuelle aromatiseringsmidler, sødemidler og farvestoffer kan sættes til trikaliumphosphat-forblandingen. Derefter kan blandingen fyldes i små pulverposer eller andre passende beholdere i mængder svarende til den ønskede dosis af 20 ASA. Beholderne må være uigennemtrængelige for fugtighed og må være forseglede i overensstemmelse hermed.

Ved blanding med vand eller andre vandige væsker danner kompositionerne en pufret mælkeagtig opløsning af neutraliseret ASA, som er behagelig at indtage. Den op-25 løseliggjorte aktive bestanddel absorberes hurtigt i tarmen, så at de ovenfor beskrevne ubehagelige gastriske symptomer i det væsentlige undgås.

1 de efterfølgende eksempler er alle dele og procentmængder på vægtbasis.

30

Eksempel 1 2 Dele vanillin og 8 dele natriumsaccharin formales fint (gennemsnitlig partikelstørrelse ikke overstigende 100 mikron) og blandes med 38 dele trikaliumphos- 35 phat-monohydrat (kort betegnet som TMP), der ligeledes er blevet fint formalet. Der tilsættes derpå 30 dele instant skummetmælkspulver, hvorved opnås den første forblanding. Den anden forblanding fremstilles ved at bian- 6

DK 161364 B

de 33 dele ASA med 40 dele instant skummetmælkspulver. Forblandingerne blandes derpå grundigt sammen med 849 dele instant'skummetmælkspulver, og den opnåede batch fyldes i små, for fugtighed uigennemtrængelige pulver-5 poser, som hver indeholder 3 g.

Kompositionen indeholder ASA 3,3% TPM 3,8% Mælketørstoffer 91,9% 10 Vanillin 0,2%

Na-saccharin 0,8% og er passende for børn.

Eksempel 2 15 En formulering, der er egnet for voksne, fremstil les som beskrevet i eksempel 1 med undtagelse af, at mængden af ASA forøges til 100 dele med en tilsvarende justering i mængden af TMP til 112 dele. Mængderne af aromatiseringsmidler og sødemidler er også højere, og 20 der er samtidig en bruttonedsættelse i mængden af mælketørstoffer. Den endelige pulver-komposition indeholder således ASA 10,0% TMP 11,2 % 25 Mælketørstoffer 78,0 %

Vanillin 0,16%

Na-saccharin 0,64% og den påfyldes og forsegles ligeledes i små, for fugtighed uigennemtrængelige poser med hver 5 g.

30 I begge eksempler anvendtes der et kommercielt tilgængeligt instant skummetmælkspulver med et fugtig-hedsindhold på 2,1%.

Kompositionerne ifølge eksempel 1 og 2, emballeret i små pulverposer, oplagredes i 3 måneder ved 37°C .

35 Ved slutningen af dette tidsrum var produktets aroma og udseende uændret, og graden af hydrolyse af ASA var under 3%.

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil, tør ASA (acetylsalicylsyre)-komposition, fortrinsvis i enhedsdosis-form, som ved kontakt med vand fordeles hurtigt under dannelse af en pufret opløsning af neutrali-5 seret ASA i en kontinuerlig flydende fase indeholdende opløste mælketørstoffer, hvilken komposition indeholder fra 3 til 20 vægtdele mælketørstoffer, fortrinsvis skummetmælkspulver, pr. vægtdel af alle øvrige bestanddele tilsammen, herunder eventuelt aromatiseringsmiddel, 10 sødemiddel og/eller farvestof, og som indeholder mindst 0,5 mol trikaliumphosphat pr. mol ASA, kendetegnet ved, at man danner en første forblanding indeholdende trikaliumphosphatet og en del af den totale mængde mælketørstoffer, samt en anden forblanding indeholdende

15 ASA'en og en yderligere portion af den totale mængde mælketørstoffer, hvorefter man blander den første og anden forblanding med resten af mælketørstofferne, hvorhos man anvender mælketørstoffer med et fugtighedsind-hold på fra 2 til 4 vægt%.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at trikaliumphosphatet har en partikelstørrelse ikke overstigende 100 mikron.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem trikalium- 25 phosphat og ASA er sådan, at der ved rekonstitution med vand opnås en opløsning med en pH-værdi på 6,2 til 7,2.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at molforholdet mellem trikaliumphosphat og ASA er fra 0,85 til 0,9, således at der ved rekonsti- 30 tution med vand opnås en opløsning med en pH-værdi på 7,0 til 7,2.

5. Middel til anvendelse ved udførelse af fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter mælketørstoffer og trikaliumphosphat, 35 hvorhos mælketørstofferne har et fugtighedsindhold på fra 2 til 4 vægt%.