DK161430C - Fed O/V creme til topisk legemsanvendelse - Google Patents

Description

DK 161430 C

Opfindelsen angår en feti O/V creme til topisk legemsanvendelse indeholdende en fed basis, vand, mindst ét ikke-ionisk overfladeaktivt middel og eventuelt et topisk aktivt terapeutisk middel bortset fra dithranol og derivater deraf.

5 Det er velkendt, at blandt andet terapeutiske mid ler kan anvendes til huden ved hjælp af for eksempel salver, cremer og lotioner. Forskellige hudlidelser kan reagere på forskellige måder over for sammensætningen af det vehikel, sammen med hvilket det terapeutiske middel an-10 vendes til huden. Til de lidelser, der gør huden tør og flaget, foretrækkes i almindelighed en salve. En salve indeholder i almindelighed mere olie (fede komponenter) end vand, og undertiden indeholder en salve kun fedtstof-bestanddele. På den anden side er der hudlidelser, hvor 15 okklusion af huden, med det formål at undgå udtørring, ikke er ønskelig, og i sådanne tilfælde er det bedre at anvende en creme indeholdende mere vand end olie. Salver har den ulempe at være klæbende og fedtede ved berøring, og de fjernes ikke let ved almindelig vask af huden eller 20 af tøj, der kommer i kontakt med salven. Lotioner er i almindelighed ikke-viskose, og terapeutiske midler indeholdt deri er derfor kun i kontakt med huden i en relativt kort periode, da lotioner løber af huden.

En creme har normalt en viskositet inden for visse 25 grænser, idet den hverken bør være for flydende eller for stiv. Til opnåelse af en ønsket viskositet kan man lade fortykkende midler indgå i den fede fase (oliefasen) eller eventuelt sætte gelerende midler og visse polymere til den vandige fase. En for høj tilsætning af den ene 30 eller anden art, som ovenfor nævnt, vil dog gøre præparatet for stift til at være velegnet som creme.

For at opnå et stabilt vehikel til salver indeholdende vand og til cremer anvendes et emulgeringsmiddel (et overfladeaktivt middel) til deres fremstilling. Der 35 er emulgeringsmidler med en lipofil karakter (til "opløsning" af vand i olie, dvs. et V/O-emulgeringsmiddel) el- 2

DK 161430 C

ler med en hydrofil karakter ("opløsning" af olie i vand, dvs. et O/V-emulgeringsmiddel). I tilfælde af en salve (mere olie end vand) anvendes sædvanligvis et v/o-emulge-ringsmiddel. Salven består af en kontinuert oliefase, 5 hvori små vandpartikler er til stede. I tilfælde af en creme (mere vand end olie) anvendes sædvanligvis et OA-emulgeringsmiddel. Cremen består af en kontinuert vandfase, hvori små oliepartikler er til stede. For at fastslå, om kompositioner er 0/V- eller V/O-emulsioner, kan der anvendes 10 farvede forbindelser, der opløses enten i oliefasen eller i vandfasen, og ved hjælp af et mikroskop kan der skelnes mellem kompositionerne.

I Martindale "The Extra Pharmacopoeia" (The Phar-maceutical Press, London, GB), 26. udgave 1972, side 391, 15 spalte 1, beskrives en fed O/V creme "Unguentum Cetoma-crogolis" indeholdende (op til) 57% fedtstofmaterialer (hvoraf 12% er cetylstearylalkohol), 3% ikke-ionisk overfladeaktivt middel og 40% renset vand. Et sådant præparat er imidlertid allerede noget for stift til at være veleg-20 net som creme, hvorfor man næppe med held blot kan øge andelen af fedtstoffer for at tilvejebringe en endnu federe creme.

NZ patentskrift Nr. 187.103 angår problemet med forhindring af oxidation af dithranol, når denne for-25 bindelse inkorporeres i oliefasen i en stiv emulsion til anvendelse ved behandling af psoriasis. Problemet løses ifølge dette skrift ved at sætte en antioxidant og en syre til den vandige fase i en O/V-emulsion, hvori dithranol findes i oliefasen. Kravene i skriftet omhandler 30 bredt O/V-emulsioner indeholdende 20-60 vægt% vaseline ("petroleum jelly"), 25-60 vægt% vand og fra 5 til 20 vægt% af en emulgator, som er en blanding af en fed alkohol og et ikke-ionisk overfladeaktivt middel.

Som ovenfor nævnt anvendes oftest ved fremstil-35 lingen af en creme (mere vand end olie) et olie-i-vand (0/V)-emulgeringsmiddel. Det har nu vist sig, at stabile kompositioner i form af "fede cremer" af O/V-emulsions-type, der indeholder mere fedtstofforbindelser end vand, 3

DK 161430 C

kan opnås, når andelen af fede alkoholer og estere blandt fedtstofforbindelserne begrænses, og når der anvendes et ikke-ionisk O/V-emulgeringsmiddel (eller overfladeaktivt middel) af hydrofil karakter. Dette var ganske uventet.

En fed creme ifølge den foreliggende opfindelse, der er af den indledningsvis anførte type, er ejendommelig ved, at cremen indeholder fra 60 til 80 vægt% fedtstofmateriale(r), heriblandt ca. 6 vægt% fede alkoholer og estre, og at nævnte ikke-ioniske overfladeaktive middel er et hydrofilt overfladeaktivt middel med et HLB(Hy-drofil-Lipofil-Balance)-tal på. 14 eller højere og er indeholdt i en mængde på fra 1,5 til 5 vægt%, idet de angivne vægtprocenter er baseret på cremens totale vægt.

Mængden af fedtstofmateriale(r) i cremen er fortrinsvis på fra 60 til 70 vægt% af cremen.

De "fede cremer" ifølge opfindelsen kan fremstilles ved anvendelse af konventionelle fremstillingsmetoder for salver og cremer. Mikroskopisk undersøgelse af kompositionerne viser undertiden et billede af en kompleks emulsion og undertiden en olie-i-vand-emulsion, alt efter intensiteten af blandeprocessen. I tilfælde af en kompleks emulsion er den kontinuerte fase i nogle dele af emulsionen oliekomponenterne, og i andre dele er den kontinuerte fase vand. De fede cremer har en okkluderende virkning ved anvendelse på huden som følge af det høje olieindhold. Huden bliver fugtig og derfor bedre gennemtrængelig for et anvendt terapeutisk middel. Endvidere er de fede cremer, i modsætning til salver, ikke-fedtede og let fjernelige fra huden eller materialer, der kommer i kontakt med dem.

Fedtstofmaterialerne, der er inkorporeret i de fede O/V cremer ifølge opfindelsen, er dem, der er almindeligt anvendt til fremstilling af salver og cremer. Der anvendes ved fremstillingen af de fede cremer fortrinsvis en blanding af fedtstofforbindelser (faste, halvfaste og/eller flydende ved stuetemperatur). Fedtstofforbindelserne kan for eksempel være voksarter (f.eks. hvid blød paraffin), flydende paraffin, fede alkoholer og estre, 4

4DK 161430 C

(f.eks. cetylstearylakohol, myristylalkohol og glycerol-mono, stearat) , vegetabilske olier (f.eks. bomuldsfrø-, kokosnød-, sojabønne- eller jordnødolie), mineralolier eller flydende siliconer. Der anvendes fortrinsvis en kombination af cetylstearylalkohol, flydende paraffin og hvid blød paraffin. Mængden af fede alkoholer og estre, foretrukket cetylstearylalkohol, er som nævnt omkring 6 vægt% i de omhandlede cremer.

Den ved fremstillingen af de fede O/V cremer ifølge opfindelsen anvendte mængde af hydrofilt ikke-ionisk overfladeaktivt middel (flydende eller fast) er fortrinsvis på fra 1,5 til 3,5 vægt% (navnlig 3%) beregnet på den endelige komposition. Det overfladeaktive middel (eller emulgeringsmidlet) skal have et højt HLB-tal, som omtalt i artiklen af Balsam et al., Cosmetics, Science and Technology, bind III, side 583-596. HLB-Tallet skal som nævnt være 14 eller højere. Det overfladeaktive middel er fortrinsvis cetomacrogol 1000 (dvs. polyethylenglycol(1000)-monoce-tylether). Andre overfladeaktive midler, der kan anvendes, er polysorbat 60 (dvs. polyoxyethylen(20)-sorbitan-monostearat) og polysorbat 80 eller Tween 80 (dvs. polyoxyethylen (20)-sorbitan-monooleat) . Der anvendes med' fordel kun ét overfladeaktivt middel.

Den ved fremstillingen af de fede 0/V cremer ifølge opfindelsen anvendte mængde vand (fortrinsvis deioniseret) kan variere fra 20 op til 35 vægt% af den endelige komposition. Der anvendes med fordel ca. 30% vand.

Det eller de topisk aktive terapeutiske midler, der kan inkorporeres i de fede O/V cremer ifølge opfindelsen, kan være et steroid (for eksempel et anti-inflammatorisk steroid) , et antibioticum eller et kemoterapeutisk middel eller en kombination af sådanne terapeutisk anvendelige midler. Det terapeutiske middel kan for eksempel være hydrocortison-17a-butyrat, hydrocortison,triamcinolon-acetonid, salicylsyre og derivater deraf, tjæreprodukter, svovlforbindelser, iodforbindelser, nicotinsyre og derivater deraf, hexachlorophen eller retinsyre. Mængden af terapeutisk middel, der kan være opløseligt i vand- eller 5

DK 161430 C

olie-fasen af den fede creme, -vil være den, der er egnet for den tilsigtede anvendelse.

Når det terapeutiske middel (f.eks. hydrocortison-17a-butyrat) er opløst eller suspenderet i den fede cremes vand-5 fase, kan der opnas en bedre aktivitet end med en normal creme eller salve, da det terapeutiske middel er opløst i et mindre volumen vand, hvilket fører til en højere koncentration af det terapeutiske middel.

Det kan være nyttigt i de fede 0/V cremer ifølge opfin-10 delsen at inkludere et puffermiddel for at opretholde en ønsket pH-værdi. Puffermidlet kan for eksempel være en kombination af (i) citronsyre og natriumcitrat, (ii) phosphorsyre og natriumphosphat eller (iii) mælkesyre og natriumlactat alt efter det ønskede pH. Når det terapeu-15 tiske middel er hydrocortison-17a-butyrat, behøves et let surt miljø (f.eks. pH 3,5-4,5) for at hindre hydrolyse af butyratet. Til dette formål egner sig navnlig en kombination af citronsyre og natriumcitrat.

De fede 0/V cremer ifølge opfindelsen kan også - som 20 det er almindeligt for salver og cremer - indeholde et konserveringsmiddel for at hindre for eksempel bakterieangreb. Egnede konserveringsmidler er methylhydroxybenzo-at, chlorcresol, sorbinsyre og benzoesyre.

Som ovenfor nævnt kan de fede 0/V cremer ifølge opfin- 25 delsen fremstilles på konventionel måde. En foretrukken fremgangsmåde indebærer blanding af de "fede" komponenter (f.eks. cetylstearylalkohol, flydende paraffin og hvid blød paraffin) med det hydrofile ikke-ioniske overfladeaktive middel (fortrinsvis cetomacrogol 1000) og opvarm-30 ning af blandingen ved for eksempel 70-80°C. Separat, i en egnet salveblander, blandes vand (fortrinsvis deioni-seret), puffermiddel og konserveringsmiddel og opvarmes (f.eks. ved 70-80°C), indtil der er opnået en opløsning. Ved inkorporering af terapeutisk middel kan en lille por-35 tion af den resulterende opløsning fraskilles og afkøles til stuetemperatur, hvorefter der hertil sættes det terapeutiske middel.

6

6DK 161430 C

Den flydende fedtstofkamposition ved forhøjet temperatur (f.eks. 70-80°C) sættes til den store del af den vandige opløsning, og efter kraftig omrøring under reduceret tryk (for at undgå luftbobler i den endelige fede creme) tilsættes ved normalt 5 tryk den vandige opløsning eller suspension indeholdende det terapeutiske middel. Efter kraftig blanding af massen ved cirka stuetemperatur i passende tid - igen under reduceret tryk - opnås en fed creme.

Temperaturen ved den endelige blanding af komponen-10 terne af den fede creme og den anvendte omrøring kan påvirke formen af den vundne emulsion (olie-i-vand og/eller vand-i-olie). Blandingen foretages fortrinsvis ved 20-25°C med kraftig omrøring.

De således vundne fede 0/V cremer ifølge opfindelsen 15 omfatter fortrinsvis "olie"-globuler med en middeldiameter på 1-2 ym (maksimum 5 ym). Som et resultat af det høje fedtindhold kan en vandig fase sædvanligvis knap skelnes. Vandet er muligvis bundet som en tynd film til overfladen af globulerne, stadig under dannelse af den 20 kontinuerte fase.

De fede bløde 0/V cremer ifølge opfindelsen kan være meget stabile under normale betingelser, navnlig når de er emulsioner indeholdende for størstedelen oliepartikler af meget lille middeldiameter, f.eks. 1-2 ym.

25 Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende forsøg og eksempler.

Forsøg A

Man fremstillede en fed 0/V creme som i nedenstå-30 ende Eksempel 1, idet fedtstofindholdet dog af sammenligningsgrunde var reduceret til 57 vægt%, og fremstillede endvidere en fed 0/V creme med indhold af 57 vægt% efter Martindale's forskrift (se ovenfor). Begge cremer blev farvet med det vandopløselige farvestof methylenblåt, 35 og man fandt ved visuel inspektion, at de begge var 0/V emulsioner. Cremerne blev nu underkastet en viskosime-trisk undersøgelse (HAAKE rotationsviskosimeter RV 12, 7

DK 161430 C

betjent ifølge fabrikantens ins'truktioner). Den dynamiske viskositet, udtrykt i Pa‘s, blev for de to cremer beregnet fra de opnåede rheogrammer.

Sammensætningen af de to cremer og deres dynamiske 5 viskositet ses i nedenstående Tabel 1.

TABEL 1 0/V emulsion

Sammensætning (g) 1 (if. Martind.) 2. (omtr. som Eks. 1)

Cetomacrogol 1000 15 15 Cetylstearylalkohol 60 30 Flydende paraffin 75 90 Gul blød paraffin 150 165 Renset vand 200 200 Dynamisk viskositet (Pa*s) 96 41 0/V præparater med fysiske egenskaber, som man normalt forbinder med ordet creme, vil have dynamiske viskotite-ter mellem de omtrentlige grænser 1-60 Pa*s, idet præpa-20 rater med lavere viskositeter er for flydende, i grænsen endog mælkeagtige væsker, og præparater med for høje vis-’ kositeter er for stive, i grænsen endog talgagtige.

Forsøget viser, at en 0/V fed salve ifølge Mar-tindale med dennes højest angivne fedtstof indhold, 57 25 vægt%, er noget for stift til at være velegnet som creme.

FORSØG B

Til vurdering af indflydelsen af det fortykkende middel cetylstearylalkohol på fede 0/V cremer fremstil-30 lede man en række cremer med 62 vægt% fedtstoffer,heraf 1,5-15 vægt% cetylstearylalkohol,og 3% Cetomagrogol 1000 som overfladeaktivt middel, og målte den dynamiske viskositet for disse cremer som angivet ovenfor i Forsøg A.

Omstående Tabel 2 viser sammensætningen af en 35 række 0/V emulsioner, nr. 3-11,samt deres dynamiske viskositeter. Det bemærkes, at emulsionerne nr.6 og 8 er i omegnen af at være cremer ifølge opfindelsen, og nr. 7 er en creme ifølge opfindelsen. Emulsion nr. 10

DK 161430 C

8 kan betragtes som et forsøg på at forøge fedtstofindholdet i en kendt Martindalecreme.

Tabellen viser tydeligt, i det mindste for det angivne indhold (3% som hos Martindale) af overfladeak-5 tivt middel, at der er en direkte forbindelse mellem indholdet af cetylstearylalkohol og den dynamiske viskositet af cremen.

9

DK 161430 C

t— in in m o m o r— «- r~ «ς*. m r- in r— i— •— o in o O O in o t- KO KO CTt r- en O/V emulsion nr.

en m in in o m Γ t— r-~ en r- ΟΟ r— in m c CD 00 in Γ CN o in m en T~ η æ en r- vo rH 0) Ό C •H Γ in o o o in r- U-l t— m en en r· in &l *— 0 CD Cn ΙΟ in in in o m ro »—i T— θ'] en en Γ» o r— u-i •*-l CD m in o o o m T— E ,— CN o en r- CN CD CN r- P ϋ c sr m in in o m eo CD r·— 1- o en r- CN ,— P CD LO m P - CD m in r~ CN o in o -P Τ i— en r-' C CN r- <D en « 1—1 •P P 0 CD O, ,—. Ο JZ C P CD en o 0 •H •H P — o M E U-l en i- r-H D U-l 0 Γ- tn fd •P ta X c t—1 fH m u en • •ri o >. i—i ia TJ ♦H P C en l-l 0 cu c > c 4J 0 <0 P m « p (1) •P O) > λ: c W O -P 0) Ό en o C m (Λ α C «Ρ •H o E r—1 (1) o E en (0 ε 0 >, n Ό en <0 · rH E •P •P •H >. c C Cd D (0 CL) CD > r-H o >, ο- ε U) U O ae tu e; α — ω

DK 161430 C

10

Eksempel 1 50 kg af en fed creme blev fremstillet på følgende måde: 3000 g Cetylstearylalkohol, 1500 g cetomacrogol 1000, 5 9000 g flydende paraffin og 21000 g hvid blød paraffin blev sammenblandet og opvarmet til 70-80°C.

I en egnet salveblander (f.eks. en 50 kg Unimix, fra Heagen & Rinau, Bremen, Vesttyskland) blev 60 g natriumcitrat, 90 g citronsyre og 100 g methylhydroxybenzo-10 at sat til 15500 g deioniseret vand. Under omrøring blev denne blanding opvarmet til 70-80°C og holdt ved denne temperatur, indtil forbindelserne var opløst. Af den resulterende opløsning blev 2000 g fraskilt og afkølet til stuetemperatur.

Den fremstillede flydende fedtstofkomposition blev ved en temperatur på 70-80°C sat til den resterende opløsning. Efter kraftig omrøring under reduceret tryk (50 mm Hg) blev massen gradvis afkølet til 20-25°C.

50 g Hydrocortison-17a-butyrat blev suspenderet 20 ensartet i den fraskilte del af den vandige opløsning (f. eks. i en Ultra-Turrax-blander, fra Janke & Kunkel, Vesttyskland) . Efter frigøring af vakuum'et i salve-blanderen under anvendelse af filtreret atmosfærisk luft blev suspensionen indeholdende hydrocortison-17a-butyrat sat til 25 cremen. Efter lukning af blanderen og kraftig omrøring af indholdet under reduceret tryk (50 mm Hg) i mindst en halv time var cremen homogeniseret. Efter frigøring af vakuum'et blev den fede creme (50 kg) overført til en beholder, fra hvilken den kunne fyldes i tuber og krukker.

Ved undersøgelse under mikroskop viste den fede creme sig at indeholde olie-globuler med en middeldiameter på 1-2 ym, idet de større var på 5 ym.

30 11

DK 161430 C

Eksempel 2

Fremgangsmåden fra Eksempel 1 til fremstilling af en fed creme anvendtes, men de 50 g hydrocortison-17a-butyrat blev erstattet med 500 g hydrocortison, og der 5 anvendtes 15050 g deioniseret vand i stedet for 15500 g.

Eksempel 3

Fremgangsmåden fra Eksempel 1 til fremstilling af en fed creme fulgtes, men i stedet for 50 g hydrocorti-10 son-17a-butyrat anvendtes 50 g triamcinolon-acetonid.

Eksempel 4

Fremgangsmåden fra Eksempel 1 fulgtes med den undtagelse, at hydrocortison-17a-butyratet (dvs. det tera-^ peutiske middel) blev udeladt. Trinnet med fraskillelse af 2000 g af den fremstillede vandige opløsning gennemførtes derfor ikke.

Der vandtes en fed creme-basis, der kunne anvendes som farmaceutisk eller terapeutisk hjælpemiddel.

20

Eksempler 5-8

Fremgangsmåderne fra eksemplerne 1-4 anvendtes, men cetylstearylalkoholen blev erstattet med glycerylmonoste-arat.

Eksempler 9-12

Fremgangsmåderne fra eksemplerne 1-4 fulgtes, men cetomacrogol 1000 blev erstattet med polysorbat 80.

Eksempler 13-16

Fremgangsmåderne fra eksemplerne 1-4 fulgtes, men den flydende paraffin blev erstattet med en vegetabilsk olie valgt blandt bomuldsfrø-, raffineret kokosnød- og sojabønneolier.

35

DK 161430 C

12

Eksempler 17-20

Fremgangsmåderne fra eksemplerne 1-4 fulgtes, men en del af eller al den hvide bløde paraffin blev erstattet med en tilsvarende mængde hærdet jordnødolie.

5

Eksempler 21-24

Fremgangsmåderne fra eksemplerne 1-4 fulgtes, men citronsyren og natriumcitratet blev erstattet med andre puffersystemer, nemlig phosphorsyre og natriumphosphat, 10 idet modifikation af forholdet mellem de to gav det ønskede pH.

Eksempler 25-28

Fremgangsmåderne fra eksemplerne 1-4 fulgtes med 15 den undtagelse, at der ikke blev tilsat noget puffermiddel (dvs. citronsyre og natriumcitrat).

Eksempler 29-32

Fremgangsmåderne fra eksemplerne 1-4 fulgtes, idet 2o methylhydroxybenzoatet blev erstattet med andet konserveringsmiddel valgt blandt chlorcresol, sorbinsyre og benzoesyre.

Alle produkterne fra eksemplerne 5-32 var fede 25 cremer svarende til den i Eksempel 1 vundne.

Claims (10)

1. Fed O/V creme til topisk legemsanvendelse indeholdende en fed basis, vand, mindst ét ikke-ionisk overfladeaktivt middel og eventuelt et topisk aktivt terapeutisk middel bortset fra dithranol og derivater deraf, kendetegnet ved, at cremen indeholder fra 60 til 80 vægt% fedtstofmateriale(r) heriblandt ca. 6 vægt% fede alkoholer og estre, og at nævnte ikke-ioniske overfladeaktive middel er et hydrofilt overfladeaktivt middel med et HLB(Hydrofil-Lipofil-Balance)-tal på 14 eller højere og er indeholdt i en mængde på fra 1,5 til 5 vægt%, idet de angivne vægtprocenter er baseret på cremens totale vægt.

2. Fed creme ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mængden af fedtstofmaterialefr) er på fra 60 til 70 vægt% af cremen.

3. Fed creme ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at fedtstofmaterialerne, der er indeholdt i cremen, er cetylstearylalkohol som repræsentant for fede alkoholer og estre, flydende paraffin og hvid blød paraffin.

4. Fed creme ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at mængden af overfladeaktivt middel er på fra 1,5 til 3,5 vægt% af cremen.

5. Fed creme ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det hydrofile ikke-ioniske overfladeaktive middel er cetomacrogol 1000.

6. Fed creme ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at mængden af tilstedeværende vand ligger fra 20 vægt% op til 35 vægt% af cremen, fortrinsvis ca. 30 vægt%.

7. Fed creme ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at den som terapeutisk middel indeholder et steroid, fortrinsvis hydro-cortison-17a-butyrat.

8. Fed creme ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at den omfatter et puffermiddel til opretholdelse af en ønsket pH-værdi i cremen. DK 161430 C

9. Fed creme ifølge krav 8, kendetegnet ved, at puffermidlet er en kombination af citronsyre og natriumcitrat.

10. Fed creme ifølge et hvilket som helst af kra-5 vene 1-9, kendetegnet ved, at den omfatter et konserveringsmiddel.