DK161523B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske dipeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske dipeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK161523B
DK161523B DK462581A DK462581A DK161523B DK 161523 B DK161523 B DK 161523B DK 462581 A DK462581 A DK 462581A DK 462581 A DK462581 A DK 462581A DK 161523 B DK161523 B DK 161523B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alanyl
carboxylic acid
phenylpropyl
carboethoxy
azaspiro
Prior art date
Application number
DK462581A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161523C (da
DK462581A (da
Inventor
Bernard Ray Neustadt
Elijah Herman Gold
Elizabeth Melva Smith
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26895254&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK161523(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DK462581A publication Critical patent/DK462581A/da
Publication of DK161523B publication Critical patent/DK161523B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161523C publication Critical patent/DK161523C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 161523 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte optisk aktive eller racemiske carboxyalkyldipeptider med den i krav 1 angivne almene formel I eller deres farmaceutisk 5 acceptable salte, hvilke forbindelser er nyttige som inhibitorer af angiotensinomdannende enzym og som antihypertensive midler.
I beskrivelserne til de tidligere, men ikke foroffentliggjorte danske patentansøgninger nr. 4343/81 og 1482/81 er der beskrevet octahydroindol-indeholdende carboxy-10 alkyldipeptider til anvendelse som antihypertensive midler.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
5235/79 kendes visse, med de her omhandlede forbindelser beslægtede, prolin-indeholdende carboxyalkyl-15 dipeptider til anvendelse som antihypertensive midler.
De her omhandlede forbindelser er ikke-indol-indeholden-de carboxyalkyldipeptider, der har vist sig at være effektive i lavere doser end de kendte forbindelser.
De omhandlede forbindelser er forbindelser med 20 formlen 1 3 4 5 tf f fffl 6
R-C-C-NH-CH-C-N-C-C-R I
12 li I7 R O R' 25 eller farmaceutisk acceptable salte heraf, i hvilken formel R og R er ens eller forskellige og betegner hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkenyloxy, di-lavere-alkylamino-la-vere-alkoxy (f.eks. dimethylaminoethoxy), acylamino-la-vere-alkoxy (f.eks. acetylaminoethoxy), acyloxy-lavere-30 alkoxy (f.eks. pivaloyloxyethoxy), aryloxy (f.eks. phen-oxy), aryl-lavere-alkoxy (f.eks. benzyloxy), amino, lavere alkylamino, di-lavere-alkylamino, hydroxyamino, aryl-lavere-alkylamino (f.eks. benzylamino), én gang substitueret aryloxy eller én gang substitueret aryl-lavere-alkoxy, 35 hvori substituenten er methyl, halogen eller methoxy; R^ betegner hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, herunder forgrenede og cycliske og umættede (f.eks. allyl) alkylgrupper, eller én gang substitueret lavere alkyl,hvori substi-
DK 161523 B
! f 2 tuenten er hydroxy, lavere alkoxy, aryloxy (f.eks. phen-oxy), substitueret aryloxy, heteroaryloxy, substitueret heteroaryloxy, amino, lavere alkylamino, di-lavere-al-kylamino,·acvlamino, arylamino, substitueret arylamino, 5 guanidino, imidazolyl, indolyl, lavere alkylthio, aryl-thio (f.eks. phenylthio), substitueret arylthio, carbo-xy, carbamoyl, lavere alkoxycarbonyl, aryl (f.eks. phenyl eller naphthyl), substitueret aryl, aralkyloxy, substitueret aralkyloxy, aralkylthio eller substitueret ar-10 alkylthio, hvor aryl- eller heteroaryldelen i nævnte substituerede aryloxy-, heteroaryloxy-, arylamino-, aryl-thio-, aryl-, aralkyloxy- eller aralkylthiogrupper er substitueret med en gruppe valgt blandt halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, amino, aminomethyl, carb- 2 7 15 oxyl, cyano og sulfamoyl; R og R er ens eller forskel- 3 lige og betegner hydrogen eller lavere alkyl; R er hydrogen, lavere alkyl, phenyl-lavere-alkyl, aminomethyl-pheny1-lavere-alky1, hydroxyphenyl-lavere-alkyl, hydro-xy-lavere-alkyl, acylamino-lavere-alkyl (f.eks. benzoyl-20 amino-lavere-alkyl eller acetylamino—lavere-alkyl), a-mino-lavere-alkyl, dimethylamino-lavere-alkyl, guanidi- no-lavere-alkyl, imidazolyl-lavere-alkyl, indolyl-lave- 4 5
re-alkyl eller lavere alkylthio-lavere-alkyl; R og R
er ens eller forskellige og betegner hydrogen, lavere 4 5 25 alkyl eller Z, eller R og R tilsammen danner en gruppe repræsenteret af Q, U, V, Y, D eller E, hvor Z er j r1xJ^^^2r2 30 (CH2)
j A P
1 2 hvori X og X uafhængigt af hinanden er O, S eller CH0, 9 ^ 2 R og R uafhængigt af hinanden er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, hydroxy-lavere-alkyl eller -(CH,) Ar, hvor n er 0, 1, 2 eller 3, og Ar er usubstitueret eller substitueret phenyl, furyl, thienyl eller pyridyl, hvori nævnte substituerede phenyl-, furyl-, thienyl- eller pyridylgrupper 3
DK 161523 B
er substitueret med mindst én gruppe, som er uafhængigt valgt blandt C-,-C,-alkyl, lavere alkoxy, lavere alkyl- ** 8 9 thio, halogen, CF3 og hydroxy, eller R og R tilsammen danner en bro W, hvor W er en enkeltbinding eller en 5 methylenbro eller en substitueret methylenbro, når mindst ét af Xx og X er methylen, eller W er en alkylen- eller substitueret alkylenbro med 2 eller 3 carbonatomer, hvorhos nævnte substituerede methylenbro eller nævnte substituerede alkylenbro har 1 eller 2 ens eller forskellige 10 substituenter valgt blandt lavere alkyl-, aryl- og aryl- lavere-alkylgrupper, og p er 0, 1 eller 2; med det for- 4 5 behold, at hvis R og R tilsammen ikke danner en gruppe repræsenteret af Q, U, V, Y, D eller E, da gælder at mindst ét af R^ og R8 er Z, med det forbehold at hvis 4 1 2 15 R er Z, og p er 0, er X og X begge methylen, og med 1 2 det forbehold at hvis X og X begge er methylen, danner 8 9 R og R en alkylenbro W; Q er R8X* x2r9 20 (CX >CH2>q 8 9 1 2 hvori R , R , p, X og X har de ovennævnte betydninger, 25 og q er 0, 1 eller 2, med det forbehold at summen af p og q er 1, 2 eller 3, med det forbehold at hvis p er 0, 12 .1
er X og X methylen, og med det forbehold at hvis X
2 o 8 9 og X er methylen, så danner R og R tilsammen en bro W, hvor W har den ovennævnte betydning; 30 v er R8xi^^^^X2R9 35 i
DK 161523 B
4 89 12 hvori R , R , pf g, X og X har de ovennævnte betydninger, med det forbehold at summen af p og q er 1, 2 eller 1 2 3, og med det forbehold at hvis X og X er CH9, så dan- 8 9 " ner R og R tilsammen en bro W, hvor W har den oven- 5 nævnte betydning; U er
Xx x^ >—< 10 x(ch9) 2Np^ 2 q hvori W betyder en enkeltbinding eller en eventuelt én eller to gange substitueret alkylenbro med 1-3 carbon- 15 atomer, hvor substituenterne er valgt blandt lavere 1 2 alkyl-, aryl- og aryl-lavere-alkylgrupper, og X , X , p og q har de ovennævnte betydninger, med det forbehold at summen af p og q er 1 eller 2, og med det forbehold at hvis p er 0, er X CH9, og idet U ikke kan være (CH„) (CH-) n* p 2 g hvori p er 0 eller 1, og q er 1; 25 y er <%C" ^Vb 3Q hvori G er oxygen, svovl eller CH^, a er 2, 3 eller 4, og b er 1, 2, 3, 4 eller 5, med det forbehold at summen af a og b er 5, 6 eller 7, eller G er Ci^, a er 0, 1,2 eller 3, og b er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold at summen af a og b er 1, 2 eller 35 3, og at R^ er lavere alkyl substitueret med aralkyl-thio eller aralkyloxy (dvs. gruppen Y kan kun være
DK 161523 B
5 . i en 2-, 3- eller 4-carbonkæde, når R er lavere alkyl substitueret med aralkylthio eller aralkyloxy); D er \ / hvori F er 0 eller S, j er 0, 1 eller 2, k er 0, 1 eller 10 2, med det forbehold at summen af j og k er 1, 2 eller 3, og m er 1/ 2 eller 3, og t er 1, 2 eller 3, med det forbehold at summen af m og t er 2, 3 eller 4; E er 15 T'\_ (CH2)h >H2)s >-^
<^2>u jPi V
20 hvori L er 0 eller S, u er 0, 1 eller 2, v er 0, 1 eller 2, med det forbehold at summen af u og v er 1 eller 2, og h er 1 eller 2, og s er 1 eller 2, med det forbehold at summen af h og s er 2 eller 3, hvorhos acyl i ovenstående definitioner indbefatter 12 12 25 -OC-R , hvori R er lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl, og heteroaryl indbefatter pyridyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl og thiazolyl.
Som det vil ses af den ovennævnte beskrivelse af de omhandlede forbindelser, når R og R danner en grup-30 pe Q, U, V, Y, D eller E, danner disse grupper sammen med 4 det nitrogenatom, hvortil R er knyttet, og det carbona- 5 tom, hvortil R er knyttet, forskellige ringsystemer.
Blandt disse ringsystemer kan der anføres følgende: »
DK 161523 B
6 i^x1 jk2r9 rV >x2r9 , ^ „x,, D P ! * <2 2^p ^ 2. q - N -C - - N - C -
I I
'0 X3' Nx2 (CH ) fCH,).
\_/ V / N. - N - C -
(cJhT) CfcHp) I
>^p > 2 q 15 - n - (j: - · ^-<CH2>t <«2>h Ws
20 «XT ^%CH2>k / N
\ / (CVu )?H 2>y - N - c - - N - c - o g
De ovennævnte grupper R og R , der optræder i 25 8
grupperne Z, Q og V, kan også danne ringsystemer. Når R
Q
og R i gruppen Z således f.eks. danner en bro W som beskrevet ovenfor/ dannes følgende ringsystem: » χ-ν (CH0)
I 2 P
8 9* Når R° og R i gruppen Q danner en bro W som be-35 skrevet ovenfor/ dannes følgende ringsystem:
DK 161523B
7 x4f^>2 5 <^C^CH Λ - N - C - „8 9
Nar R og R i gruppen V danner en bro W som be-10 skrevet ovenfor, dannes følgende ringsystem; X1/ \X2 ..
- N - C -
Hver af ringene i de ovenfor viste strukturer vil 20 have mindst fire led. Værdierne af p, q, m, t, j, k, h, s, n og v og den valgte definition for W i de ovenfor tegnede ringe vil bestemme, hvorvidt nogen af de ovennævnte ringe vil have 5 eller 6 eller flere led.
Én gruppe af forbindelser fremstillet ifølge op- 4 25 findelsen er således forbindelser med formlen I, hvori R og 5 R er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl og Z, hvor Z, 12 3 6 7 R, Rx, R , R , R° og R har de ovennævnte betydninger; 4 5 navnlig forbindelser, hvori det ene af R og R er Z, og 4 5 det andet af R og R er hydrogen eller lavere alkyl.
30 Blandt disse forbindelser kan der fremhæves visse grupper af forbindelser: 12 8 9
.) forbindelser, hvori X og X er methylen, R og R
tilsammen danner W, og p og W har de ovennævnte betydninger, navnlig forbindelser/hvori p er 0; 1 2 35 .) forbindelser, hvori X og X er methylen, p er 0 eller
O Q
1, og R og R tilsammen danner en alkylenbro med 3 car-bonatomer; i / , /
DK 1615 2 3 B
8 12 8 9 .) forbindelser, hvori X og X er S, og R , R og p har de ovennævnte betydninger, navnlig forbindelser, hvori
O Q
p er 1, og R og R tilsammen danner W, hvor W har ovennævnte betydning og fortrinsvis er en alkylesbro med 3 5 carbonatomer; 12 8 9 .) forbindelser,hvori X og X er 0, R og R er lavere alkyl, og p har den ovennævnte betydning.
En anden gruppe forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen io r8xJ vX2R9
R— C— C— NH— C&— C—N--C-~C—R III
12 Π *7 R O R7 8 9 12 15 hvori R , R , X , X , p og g har de ovennævnte for grup- 12 3 fi pen Q anførte betydninger, og hvori R, R4·, R , R , R og 7 R har de ovennævnte betydninger.
Eksempler på forbindelser med formlen III er 2 8 9 20 .) forbindelser, hvori X og X er methylen, R og R tilsammen danner broen W, og p, q og W har de ovennævnte betydninger, navnlig forbindelser, hvori W er en ethylen-bro; hvori p og q hver er 1, eller hvori p er 0, og q er 2; 25 .) forbindelser, hvori X^ og X2 er S, og R^, R^, p og q har de ovennævnte betydninger, navnlig forbindelser, 8 9 hvori R og R tilsammen danner en ethylenbro, og p og q har de ovennævnte betydninger, idet de fortrinsvis hver er 1, eller p er 1, og q er 2.
30 En yderligere gruppe af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen
DK 161523 B
9 Å1 X2R9 , . ~x O RX R (CH~i ff 111 I |2p|2qj| g
5 R—C C NH CH—C—N-C-C R V
l2 II I7
R 0 R
8 9 12 hvori R , R , X , X , p og q har de ovenfor for gruppen 12 3 6 7
V anførte betydninger, og hvori R, R, R , R , R° og R
har de ovennævnte betydninger.
10 En yderligere gruppe af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen Y1 \y2
» , , X
0 R R (CH.J iCH0) O
Ι,τ i i 2 p i 2 q ii g
R-C-C-NH-CH--C-N-—C--C-R VI
12 Π 17 0 R' 1 Λ hvori Χχ, ά , W\ p og q har de ovenfor for gruppen U an- 1 o o / *7 førte betydninger, og R, R , R , R , R og R har de 2 o ovennævnte betydninger.
Eksempler på forbindelser med formlen VI er 12 + .) forbindelser, hvori X og X er methylen, og W er methylen, og p og q har de ovennævnte betydninger, navn-25 lig forbindelser, hvori p er 0, og q er 1, og hvori p er 0, og q er 2; 12 1 .) forbindelser, hvori X og X er methylen, og W er ethylen, og p og q har de ovennævnte betydninger, navnlig forbindelser, hvori p er 1, og q er 0, og hvori p er 0, 30 og q er 2; .) forbindelser, hvori X og X er methylen, og W er trimethylen, og p og q har de ovennævnte betydninger, navnlig forbindelser, hvori p er 0, og q er 1; .) forbindelser, hvori X1 og X2 er O, W*er methylen, og 35 p og q har de ovennævnte betydninger.
DK 161523 B
10
En yderligere gruppe af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen
/A
5 ? f f ( \2la T2\ 6
R-C-C—NH-CH-C-N— C-C-R IX
Å2 8 Å7 hvori G, a og b har de ovenfor for gruppen Y anførte be- η λ «j / »7 tydninger, og R, R , R , R , R og R har de ovennævnte 10 betydninger.
Eksempler på forbindelser med formlen IX er .) forbindelser, hvori G er oxygen eller svovl, a er 2, 3 eller 4, og b er 1, 2, 3, 4 eller 5, med det forbehold at summen af a og b er 5, 6 eller 7, navnlig 5; 15 .) forbindelser , hvori G er CH2, a er 2, 3 eller 4, og b er 1, 2, 3, 4 eller 5, med det forbehold at summen af a og b er 5, 6 eller 7, fortrinsvis 5j .) forbindelser, hvori G er CH2, a er 0, 1, 2 eller 3, b er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold at summen af a 20 og b er 1, 2 eller 3, og at R er lavere alkyl substitueret med aralkylthio eller aralkyloxy, hvorhos summen af a og b fortrinsvis er 2.
En yderligere gruppe af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen 25 F
/\ in O R1 Rj \ * : / 6 k
R-C-C-NH-CH-C-N-cZ-C-R6 XI
R2 8 i7 hvori F, m, t, j og k har de ovenfor for gruppen D an-førte betydninger, og R, R , ά , R , R° og R7 har de ovennævnte betydninger. Spiro-gruppen er fortrinsvis af-35 ledet af spirononan eller spirodecan, navnlig fra spiro [4,4] nonan eller spiro[4,5]decan.
DK 161523 B
1 1
En yderligere gruppe af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen
L
/\ (<?2Jh Ws ΛΛ 1 * (ch21 (CH2) or1 R3 V U / 6 v II I I \ / II 6
R-C-C-NH- CH- C-N-C-C-R XII
10 l2 Si7 hvori L, h, s, u og v har de ovenfor for gruppen E an-førte betydninger, og R, R , R , R , R° og R har de ovennævnte betydninger, Idet den kondenserede ringgruppe 15 fortrinsvis er hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-, -hexahydro-thieno[3,4-b]pyrrol, octahydropyrano[3,4-b]pyrrol eller -octahydrothiopyrano[3,4-b]pyrrol-.
1 2 I de ovenfor beskrevne forbindelser kan R, R , R , 3 6 7 R , R og R eksemplificeres som følger: 2o .) R1 er substitueret lavere alkyl, hvori substituenten er usubstitueret eller lavere-alkyl-substitueret aryl, aralkyloxy eller aralkylthio, og R"*" er navnlig substitueret lavere alkyl, hvori substituenten er aralkyloxy ellec aralkylthio, navnlig benzyloxy eller benzylthio; g 25 .) R og R er ens eller forskellige og er hydroxy eller lavere alkoxy, Idet R navnlig er hydroxy, methoxy eller 6 ethoxy, og R navnlig er hydroxy, ethoxy eller benzyloxy j 2 7 .) R og R er hydrogen; 3 30 .) R er hydrogen, lavere alkyl eller phenyl-lavere-al-kyl, navnlig hydrogen, methyl eller benzyl.
Foretrukne underklasser af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er aminoacyl-azabicycloalkancarb-oxylsyrer, mere foretrukket alanyl-azabicycloalkancarb-35 oxylsyrer og mest foretrukket N-(alkoxycarbonyl-alkyl-alanyl)-azabicycloalkancarboxylsyrer.
Andre foretrukne underklasser af forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er
DK 161523 B
12 I
N-(alkoxycarbonyl-aralkyloxyalkyl)-dipeptider og N-(alk-oxycarbonyl-aralkylthioalkyl)-dipeptider. Særlig foretrukne er N-(alkoxycarbonyl-aralkylthioalkyl)-alanyl-aminosyrer, og mest foretrukne er N-(alkoxycarbonyl-ar-5 alkylthioalkyl)-alanyl-azacycloalkancarboxylsyrer og de tilsvarende azabicycloalkancarboxylsyrer.
De ovennævnte forbindelser med formlen I som defineret ovenfor indbefatter alle mulige stereoisomere.
12 12
Acyl indbefatter -OC-R , hvori R er lavere alkyl, la-10 vere alkenyl eller aryl. De lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller lavere alkynylgrupper repræsenterer ,ip.ed mindre andet er angivet, en vilkårlig af de forskellige grupper, herunder ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, pro-15 pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl eller vinyl, allyl, butenyl og lignende.
Cycloalkylgrupper (indeholdende 3-8 carbonatomer) indbefatter grupper med og uden bro. De af en vilkårlig af de ovennævnte forskellige grupper repræsenterede aral-20 kylgrupper har fra 1 til 4 carbonatomer i alkyldelen deraf og indbefatter f.eks. benzyl, p-methoxybenzyl og lignende. Halogen betyder chlor, brom, iod eller fluor.
Aryl betegner, når det forekommer i en af grupperne, phenyl eller naphthyl,med mindre andet er angivet. Hete-25 roarylgrupper indbefatter,hvori. de. optræder,, f .eke. pyri-dyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthienyl, imidazolyl og thiazolyl. Som eksempler på de R - og R -substituerede lavere alkyldele kan der nævnes sådanne grupper som 30 N-, _— CH,_ ,ί/Χ,ΟΒ,_
[I II CH _ ^ i I I
2 SSSy sy
H
H0-CH2-, HS-CH2-, H2N-(CH2)4-, CH3-S-(CH2)2-, H2N-(CH2)3-,
35 NH
Il , % H2N-C -NH-(CH2)3-.
I forbindelserne med formlen I kan de carbonato-13 5 mer, hvortil R , R og R er knyttede, være asymmetriske.
DK 161523 B
13
Forbindelserne forekommer følgelig i diastereoisomere former eller blandinger heraf.
Aminosyredelstrukturerne, dvs.
1 3 4 5 0 R3 ΈΓγ 0 5 R-C-C-NH- , -NH-CHCO- og -N-C -ΟΙ 2 '7
R R
i formel I foretrækkes i den konfiguration, som mest ligner konfigurationen af naturlige L-aminosyrer. Sædvanligvis tillægges naturlige L-aminosyrer S-konfigura-10 tionen. En bemærkelsesværdig undtagelse er den naturlige aminosyre L-cystein, der tillægges R-konfigurationen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte. De benyttede fremgangsmåder er gengivet i de nedenstående 15 reaktionsskemaer. Reaktive grupper, der ikke indgår i de nedenfor beskrevne kondensationer, såsom amino, carb-oxy, mercapto osv., kan beskyttes ved i peptidkemien sædvanlige metoder før koblingsreaktionerne, hvorefter beskyttelsesgrupperne fjernes til opnåelse af de ønskede 20 produkter. Med andre ord, i formlerne i den efterfølgende 12 3 4 beskrivelse af fremgangsmåderne har R, R , R , R , R , 5 6 7 R , R og R de ovenfor for formel I anførte betydninger, indbefattet passende beskyttelse.
DK 161523 B
14 A. Til fremstilling af forbindelser med formlen I, 2 hvori R er hydrogen, kondenseres en ketoforbindelse XIII med et dipeptid XIV under reduktion.
1 3 4 5
0 IT RJ0 R R Q
II I I II I I II 6
5 R-C-C = 0 + H~NCHC-N—C-C-R° reduktions- I
i1 -> K middel
XIII XIV
Ketoforbindelsen XIII kan kondenseres med dipeptidet XIV i vandig opløsning,optimalt nær neutralitet, eller i 10 et passende organisk opløsningsmiddel (f.eks. CH^OH) i nærværelse af et reduktionsmiddel, såsom natriumcyano-barhydrid, til direkte opnåelse af den ønskede forbindelse I. Alternativt kan den som mellemprodukt opnåede Schiff-base , enamin eller aminol reduceres katalytisk 15 til opnåelse af produktet I, f.eks. ved hjælp af hydrogen i nærværelse af palladium på carbon (f.eks. 10% palladium på carbon) eller i nærværelse af Raney-nikkel. Forholdet mellem dannede diastereomere produkter kan ændres ved valg af katalysator.
20 B. Alkylering af et dipeptid XIV ved hjælp af en forbindelse XXII.
3 4 5 1 R Q ET R° R1
H0N-J:H—C—N -C-COR6 + X-C-COR--> I
* \η Jo R ΈΓ
25 XIV XXII
hvori X er chlor, brom, iod, alkansulfonyloxy eller aren-sulfonyloxy. Reaktionen kan udføres under basiske betingelser i vand eller i et organisk opløsningsmiddel.
C. Kondensation af en aminoforbindelse XVIII med en 30 ketoforbindelse XIX
O R1 R30 R4 r5 II I I II I I 6
R-C-C-NH0 + 0=C-C-N—C-CO-R -> I
12 2 17 R Ry
XVIII XIX
35 under de for fremgangsmåde A beskrevne betingelser.
D. Alkylering af en aminoforbindelse XVIII ved hjælp
DK 161523 B
15 af en forbindelse XXIII.
1 3 4 5
R R 9 B B
! I li I I 6
R-C - C -NH0 + X-CH-C-N-C-COR -> I
II 12 2 '7 O R R;
5 XVIII XXIII
hvori X er chlor, brom, iod, alkansulfonyloxy eller aren-sulfonyloxy. Reaktionen kan udføres under de for fremgangsmåde B beskrevne betingelser.
E. Kondensation af en aminosyre XXI med en aminosyre 10 XVII
13 4 5
O ir R RR
Il I I II 6
RC—C-NHCH -C00H+HN-C-CO-R -> I
*2 l7 R R'
XXI XVII
15 Denne reaktion er velkendt fra peptidkemien. Reaktionen kan udføres i nærværelse af et kondensationsmiddel, som f.eks. dicyclohexylcarbodiimid (DCC), diphenylphospho- rylazid (DPPA) og Ν,Ν-disuccinimidylcarbonat i CH..CN.
J 1
Medens, som anført ovenfor, reaktive grupper (i R, R , 20 R^, R^, R^ og R^) beskyttes, før koblingsreaktionen udføres, kan aminogruppen i forbindelse XVII aktiveres, f. eks. ved hjælp af tetraethyldiphosphit, og/eller carboxy-gruppen i forbindelse XXI kan aktiveres ved som mellemled at danne aktive estere, såsom den fra 1-hydroxyben-25 zotriazol afledede, dens blandede anhydrid (afledet fra en chlorkulsyreester), dens azid eller dicyclohexylcarbodiimid.
Udgangsforbindelserne ved denne reaktion er kendte forbindelser og/eller kan fremstilles efter kendte frem-3Q gangsmåder.
2
Forbindelsen med formlen XXI, hvori R er hydrogen, kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en ketoforbindelse
XIII med en aminosyre XV
1 3
O RJ
35 R-C-d=0 + H2NCH-ioOH-> XXI
under de for fremgangsmåde A beskrevne betingelser. Alternativt kan forbindelse XXI fremstilles ved kondense-
^ DK 161523 B
16
ring af forbindelse XVIII med en ketosyre XX
Π1 Ϋ ........
R-C-C-NH- + 0=C-C00H -> XXI
å2 2
5 XVIII XX
eller ved kondensering af XV og XXII eller XVIII og XXIV
R3 R1
H.,N-CH-COOH + X-C-COR -> XXI
2 12
10 XV XXII
R1 R3
I I
RCO - C -NH0 + X-CH-COOH -> XXI
Å2 2
XVIII XXIV
15 under de for fremgangsmåde B ovenfor beskrevne betingelser (idet X har samme betydning som for fremgangsmåde B).
Det er klart, at en ved en vilkårlig af fremgangsmåderne A til E opnået forbindelse med formlen I kan omdannes til en anden forbindelse med formlen I ved kendte 20 fremgangsmåder.
De ovennævnte fremgangsmåder efterfølges af frigørelse af beskyttede grupper ved kendte fremgangsmåder.
g
Beskyttede carboxygrupper, f.eks. når R og R er f.eks, alkoxy (methoxy, ethoxy, tert-butyloxy), nitrobenzyloxy 25 eller benzyloxy, frigøres ved hydrolyse eller hydrogene-ring. (Reduktiv spaltning af en benzylester I vil (når g R er benzyloxy, og R er alkoxy) give forbindelser med g formlen I, hvori R er alkoxy, og R er hydroxy, og når g R er alkoxy, og R er benzyloxy, give forbindelser med g 30 formlen I, hvori R er hydroxy, og R er alkoxy). Hydrolyse kan udføres under sure betingelser (f.eks. under anvendelse af en hydrogenhalogenidsyre eller trifluored-dikesyre), under basiske betingelser eller ved fotokemisk hydrolyse.
35 Aminogruppen eller -grupper kan beskyttes ved hjælp af sådanne beskyttelsesgrupper som f.eks. formyl, t-butoxy-carbonyl, carbobenzyloxy, triphenylmethyl og nitrophenyl-
DK 161523 B
17 sulfenyl. Disse grupper kan fjernes under sure betingelser, f.eks. ved hjælp af en hydrogenhalogenidsyre og/el-ler trifluoreddikesyre.
I det specielle tilfælde, hvor bærer en a-ami-5 nosubstituent, kan carbonyl- og aminogrupperne bekvemt beskyttes som en β-lactamfunktion. Denne type beskyttelse kan fjernes ved kendte fremgangsmåder, f.eks. som beskrevet ovenfor for hydrolysen.
I forbindelserne med formlen I kan de carbonato-13 5 10 mer, hvortil R , R og R er knyttede, være asymmetriske. Forbindelserne forekommer følgelig i diastereoisomere former eller i blandinger heraf. Ved de ovenfor beskrevne synteser kan der benyttes racemater, enantiomere eller diastereomere som udgangsmaterialer. Enantiomere 15 mellemprodukter kan opnås ved kendte opspaltningsfremgangsmåder. Når der ved syntesefremgangsmåderne fremkommer diastereomere produkter, kan disse adskilles ved konventionelle fremgangsmåder ved chromatografi eller fraktioneret krystallisation.
20 De omhandlede forbindelser danner salte med for skellige uorganiske og organiske syrer og baser, hvilke salte også ligger inden for opfindelsens rammer. Af sådanne salte kan der nævnes ammoniumsalte, alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte (der foretrækkes), 25 jordalkalimetalsalte, såsom calcium- og magnesiumsalte, salte med organiske baser, f.eks. dicyclohexylaminsalte, N-methyl-D-glucaminsalte, og salte med aminosyrer, såsom arginin, lysin og lignende. Desuden kan der fremstilles salte med organiske og uorganiske syrer, f.eks. HC1, HBr, 30 H^SO^, H^PO^, methansulfonsyre, toluensulfonsyre, male-insyre, fumarsyre og eamphersulfonsyre.De ikke-toksiske fysiologisk acceptable salte foretrækkes, idet andre salte dog også er nyttige, f. eks. til isolering eller rensning af produktet. Saltene kan dannes ved konventio-35 nelle fremgangsmåder, såsom ved omsætning af den frie syre- eller frie baseform af produktet med ét eller flere ækvivalenter af den pågældende base eller syre i et opløsningsmiddel eller medium, hvori saltet er uopløse-
DK 161523 B
18 ligt, eller i et opløsningsmiddel, såsom vand, som derefter fjernes i vakuum eller ved frysetørring, eller ved ombytning af kationerne i et foreliggende salt med en anden kation på en passende ionbytterharpiks.
5 Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige ud førelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-9.
De omhandlede forbindelser har nyttige farmakologiske egenskaber. De er nyttige til behandling af høje 10 blodtryk.
Sammenlignende farmakologiske forsøg
De omhandlede forbindelsers overlegenhed i for-15 hold til de fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5235/79 kendte forbindelser vil fremgå af nedenstående forsøgsdata.
De omhandlede forbindelser er effektive i lavere | doser end de kendte forbindelser både ved in vivo og in 20 vitro tester for antihypertensive egenskaber som beskrevet nedenfor.
In vivo tester
Dyreforsøg viser, at forbindelserne fremstillet 25 ifølge den foreliggende opfindelse er mere effektive end de ovennævnte kendte forbindelser. Ved disse tester betegner udtrykket ID,-q (y»g/kg) den intravenøse dosis (middeldosis (mean)), der kræves til at hæmme pressor-responsen overfor i.v. angiotensin I med 50% hos anæ-30 stetiseréde normotensive rotter. Tre til elleve rotter anvendtes for hver forbindelse. Nedenstående forbindelser nr. 1 til 3 er forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
DK 161523 B
19 / \ s s · CH Vf
Nr. i /=\ rvf* n
- (S)H(S) o C00H
3 .1/2 H20 7-{n-[1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl}- 1.4- dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre-hemi-hydrat 10
Nr. 2 CH3~CH2“CH2“CIi“N“iH-C-N
<s)H(S) å COOH.HC1 15 7-[N-[1(S)-Ethoxycarbonylpropyl]-(S)-alanyl]-1,4-di-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre-hydrochlo-rid /-\
20 NH2 s S
dr. 3 /=N <XCC24H2,4X
'-' (S)H(S) o C00H
25 7-{*N- [ 1 (S) -Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl ] - (S) -lysyl} - 1.4- dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre 30 Nedenstående forbindelse nr. 4 er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5235/79, og desuden beskæftiger mange publikationer sig med denne forbindelse, f.eks. J. Pharm. Exptl. Thera., Vol. 216 (1981), side 552.
DK 161523 B
20
' h » r^iS
(/ XVCH0-CH.-CK-N-CH“C-N-ΚΧ>Η 5 Nr. 4 \—/ 2 2 I l
- 0 = C CK, O
O H-C-C-OH
. i·«. Hi-C—C—OB
i”2 g CH3 u 10 N-[1-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin-maleat (enalapril)
De bestemte ID^Q-værdier er sammenfattet i den 15 følgende tabel:
Forbindelse nr. ID50 1 23 2 25 20 3 10 4 72
Som det fremgår af ovenstående tabel udviser de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser nr. 1 til 3 25 lavere ID^g-værdier end den fra ovennævnte danske patentansøgning kendte forbindelse nr. 4.
In vitro tester
In vitro tester viser også, at forbindelser frem-30 stillet ifølge opfindelsen er effektive i lavere doser end de fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
5235/79 kendte forbindelser. Véd de nedenstående tester sammenlignedes to disyreforbindelser fremstillet ifølge opfindelsen med disyren af ovennævnte forbindelse nr. 4.
35 Ved testproceduren bestemtes in vitro hæmningsvirkningen ved den metode, der er angivet af Cushman og Cheung. Det rå ACE fremstilledes ved at blande kaninlunge-acetone-
DK 161523B
21 pulver (Sigma) (10 g) med 50 mM kaliumphosphatpuffer (100 ml), pH 8,3, og centrifugere i 40 minutter ved 40.000 g. Den klare supernatant opbevaredes i køleskab. Inkuberinger til den spektrofotometriske assay for af 5 ACE fremkaldt hydrolyse af hippuryl-L-histidyl-L-leucin (HHL, fra Sigma) udførtes ved 37°C i 13 x 100 mm engangs-rørglas. Hver 0,25 ml assayblanding indeholder følgende komponenter i de anførte slutkoncentrationer: kaliumphosphatpuf fer , pH 8,3 (100 mM); NaCl (300 mM)? HHL 10 (15 mM). Enzymet, i et rumfang på 0,1 ml, tilsattes til sidst til initiering af reaktionen, og rørglassene inkuberedes i 30 minutter. De enzymatiske reaktioner standsedes ved tilsætning af 0,25 ml 0,1 N HC1. HC1 tilsattes før enzymet til nul-tids-kontrol. Hippursyren, der danne-15 des ved indvirkning af ACE på HHL, ekstraheredes med EtOAc (1,5 ml) ved omhvirvlingsblanding i 15 sekunder.
Efter en kortvarig centrifugering overførtes en 1,0 ml delmængde af hvert EtOAc-lag til et rent rørglas og inddampedes ved opvarmning til 120°C i 30 minutter i en 20 Temp-Blok modulopvarmer. Hippursyren genopløstes i 1,0 ml H2O (1,0 ml), og den dannede mængde bestemtes ud fra dens absorbans ved 228 π\ju. Hæmningsvirkningen bestemtes som ICi-Q-værdien, den omtrentlige molære koncentration af en forbindelse, der kræves til at fremkalde 50% 25 hæmning af kontrol-ACE-aktiviteten.
Nedenstående forbindelser nr. 5 og 6 er forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, medens forbindelse nr. 7 er en fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5235/79 kendt forbindelse.
30 /—\ s s CH V**
Nr. 5 /=\ f3 /S
h2 -ch2 -ch-n-ch-c-»-^
35 - (S)B(S) ?> COOH
7-{[ 1 (S)-Carboxy-3-phenylpropyl]-(S)-alanylJ·-! ,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre
DK 161523 B
22 /—\
OpOH
'-' (S)H(S) o C00H
. 1/2 H20 10 7-{n-[ 1 (S)-Carboxy-3-phenylprapyl]-(S)-lisyl^-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre-hemihydrat /=\ _ cf°H f3 f~"l 15 Nr. 7 \\ //^2~^2 CH-N-CH-C-N rrjy
<S)B(S) o C00H
- 1/2 H20 N-(1-Cårboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl-(S)-prolin-hemi- 20 hydrat
De opnåede IC^q. nM resultater er anført i følgende tabel
25 Forbindelse nr. IC^q nM
5 0,8 6 0,5 7 2,0 30 Af ovenstående resultater fremgår det, at forbin delserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser lavere 1C,-»-værdier end den nævnte kendte forbindelse, bu
Biologiske forskelle mellem en forbindelse kendt fra dansk patentansøgning nr. 5235/79 (Enalapril) og en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen (Spirapril)
Absorptionen og ekskretionen af Enalapril og af Spirapril er signifikant forskellige.
DK 161523 B
23
Absorptionen og ekskretionen af Spirapril, ovenstående forbindelse nr. 1, og Enalapril-maleat, ovenstående forbindelse nr. 4, er blevet undersøgt hos rotter og hunde både efter oral og intravenøs administrering, og 5 hos mennesker efter oral administrering.
Den orale absorption af Enalapril-maleat er blevet rapporteret som værende ca. 34% hos rotter og 61% hos hunde (D. J. Tocco et al. : The physiological disposition and metabolism of enalapril maleate in laboratory 10 animals. Drug Metabolism and Disposition. H), 15-19 ( 1982)).
Den orale absorption af spirapril er ca. 60% hos både rotter og hunde. Begge aktive forbindelser metaboliseres primært via esterhydrolyse til de tilsvarende disyre-me-tabolitter, henholdsvis enalaprilat og spiraprilat.
15 Hovedforskellen mellem de to aktive forbindelser er med hensyn til elimineringsvejen. Enalapril og/eller dets metabolitter eftervistes at blive elimineret primært via den renale vej efter intravenøs administrering af 14 C-enalapril-maleat til rotter og hunde. I modsætning 20 hertil elimineres spirapril og/eller dets metabolitter primært via den biliære vej efter intravenøs administrering af ^C-spirapril til både rotter og hunde (Tabel 1).
Tabel 1 25 Ekskretion af radioaktivitet efter intravenøs administre- 14 14· ring af C-enalapril-maleat eller C-spirapril (1 mg/kg).
14 14.
C-Enalapnl C-Spirapril % Dosis % Dosis
Urin Fæces Urin Fæces 30 Rotte 78 19 21 55
Hund 64 15 31 67
Efter oral administrering af enalapril-maleat til frivillige forsøgspersoner genvandtes ca. 60-77% af 35 den administrerede dosis (udtrykt som enalapril plus enalaprilat) i urinen (A.E. Till et al.: Pharmacokinetics of repeated single oral doses of enalapril maleate (MK-421) in normal volunteers, Biopharm. and Drug Dispo.
DK 161523 B
24 5, 273-280 (1984)). Som følge af dominansen af renal eks- kretion udviser enalapril en signifikant forøgelse i plasmakoncentrationen og et fald i ekskretionsgraden hos nyresvækkéde patienter (S. Saris, et al.: Enalapril ma- 5 leate in renal failure. Clin. Pharmacol. Therp. _35, 272 (1984)). I modsætning hertil blev kun ca. 40% af en oralt . 14 administreret dosis af C-spirapril til frivillige forsøgspersoner elimineret i urinen.
Det må påregnes, at forskellene mellem enalapril-10 maleat og spirapril med hensyn til ekskretionsvejen vil give en betydelig bedre renal sikkerhedsprofil for spir-april sammenlignet med enalapril-maleat.
De omhandlede forbindelser kan kombineres med farmaceutiske bærere og kan administreres i flere for-15 skellige velkendte farmaceutiske former, der er egnede til oral eller parenteral administrering, til tilvejebringelse af præparater, som er nyttige til behandling af cardiovaskulære lidelser og navnlig hypertension hos j pattedyr og mennesker.
20 Doseringen af de omhandlede forbindelser vil ty pisk ligge i området fra ca. 0,01 til ca. 30 mg/kg, fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg, af pattedyrets eller menneskets vægt, administreret i enkelte eller delte doser. Den nøjagtige dosis, der skal administreres, 25 afhænger af, hvor den bestemte forbindelse ligger inden for det ovenfor anførte område, samt af individets alder , vægt og tilstand.
Ved behandling af mennesker kan de omhandlede forbindelser almindeligvis administrere til patienter 30 med behov for en sådan behandling i et dosisområde fra 5 til 500 mg pr. patient og almindeligvis givet flere gange, således at der gives en total daglig dosis på fra 5 til 2000 mg pr. dag. De omhandlede forbindelser kan også gives i kombination med diuretika eller andre anti-35 hypertensiver. Der er typisk tale om kombinationer, hvori de enkelte doser ligger i området fra en femtedel af de minimalt, anbefalede kliniske doser til de maksimalt anbefalede niveauer for enhederne, når de gives enkeltvis.
DK 161523 B
25
Eksempler på sådanne diuretika eller andre hypertensiver er hydrochlorthiazid, ethacrynsyre, amilorid, furosemid, propanolol, timolol, methyldopa og chlorthiazid.
Præparater, der indeholder de omhandlede forbin-5 delser, vil fortrinsvis indeholde fra ca. 5 til ca. 250 mg af den aktive forbindelse pr. doseringsenhed. Disse præparater administreres mest foretrukket ad oral vej.
Typiske formuleringer til oral administrering er sådanne formuleringer som tabletter, kapsler, syrupi, eliksirer 10 eller suspensioner. Typiske injektionspræparater indbefatter opløsninger og suspensioner.
Som eksempler på typiske farmaceutisk acceptable bærere til anvendelse i de ovenfor beskrevne formuleringer kan der nævnes: sukkerarter, såsom lactose, saccha-15 rose, mannitol og sorbitol; stivelsesarter, såsom majsstivelse, tapiocastivelse og kartoffelstivelse; cellulose og derivater heraf, såsom natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose og methylcellulose; calciumphosphater, såsom dicalciumphosphat og tricalciumphosphat; natrium-20 sulfat, calciumsulfat; polyvinylpyrrolidon, polyvinyl-alkohol; stearinsyre; jordalkalimetalstearater, såsom magnesiumstearat og calciumstearat; stearinsyre; vegetabilske olier, såsom jordnødolie, bomuldsfrøolie, sesamolie, olivenolie og majsolie; nonioniske, kationiske 25 og anioniske overfladeaktive midler; ethylenglycolpoly-mere; β-cyclodextrin; fedtalkoholer og hydrolyserede faste stoffer fra kornsorter; samt andre ikke-toksiske forligelige fyldstoffer, bindemidler, desintegreringsmidler, puffere, konserveringsmidler, antioxidanter, 30 smøremidler, smagsstoffer og lignende, der almindeligvis anvendes i farmaceutiske formuleringer.
Fremgangsmaden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
De fremstillede diastereomere som anført nedenfor kan O c J isoleres ved kolonnechromatografi eller ved fraktioneret krystallisation.
DK 161523 B
26
Eksempel 1 1- [N- (l-Carboethaxy-3-phenylpropyl) - (S), -alanyl] decahydroquinolin-2 (Si-carboxylsyre.
A. Decahydroquinolin-2-carboxylsyreethylester fremstil-5 les ved hydrogenering af quinolin-2-carboxylsyre i iseddike med platinoxid efterfulgt af esterificering i ethanol.
B. Til en opløsning af ca. 10 g decahydroquinolin-10 2-carboxylsyreethylester (fremstillet som beskrevet i afsnit A i den foreliggende eksempel) i 400 ml ethyl-acetat sættes 17,0 g N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanin, N-hydroxysuccinimidester. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer og koncentreres i vakuum.
15 Remanensen hældes på en kolonne med silicagel (3000 g~, 60-200 mesh) og elueres med chloroformrethylacetat 10:1 til opnåelse af 1-[N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]-deca-hydroquinolin-2(R)-carboxylsyreethylester og 1-[N-benzyloxycarbonyl- (S)-alanyl]decahydroquinolin-2(S)-carb-20 oxylsyreethylester.
C. Til en opløsning af ca.3,3 g 1-[N-benzyloxycarbonyl- (S)-alanyl]decahydroquinolin-2(S)-carboxylsyreethyl-ester i 150 ml methanol sættes 20 ml 2,5 N natriumhy- 25 droxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen koncentreres under nitrogen, remanensen fortyndes med isvand, og blandingen gøres derefter sur med koncentreret saltsyre. Den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase tør-30 res over magnesiumsulfat. Den organiske fase koncentreres og hældes på en kolonne med silicagel (500 g, 60-200 meshl. Der elueres med chloroform:iseddike 9:1 til \
DK 161523B
27 opnåelse af 1-[N~benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]decahydro-quinolin-2(S)-carboxylsyre.
D. Ca. 1,7 g 1-[N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]deca-hydroquinolin-2(S)-carboxylsyre opløses i 100 ml metha- 5 nol. Der tilsættes 0,40 g 10% palladium-på-kul, og blandingen hydrogeneres ved atmosfæretryk. Blandingen filtreres og koncentreres i vakuum til opnåelse af 1 — £(S) — alanyl]decahydroquinolin-2(S)-carboxylsyre.
E. 1-[(S)-alanyl]decahydroquinolin-2(S)-carboxylsyre 10 (fremstillet i afsnit D i det foreliggende eksempel) opløses i 1Q0 ml absolut methanol. Der tilsættes 1,10 g 2-oxo-4-phenylsmørsyreethylester og 20 ml 3 Ångstrøm molekularsigtepellets, og den opnåede blanding omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen fil- 15 treres, og filtratet behandles med 0,68 g natriumcyano-borhydrid ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen koncentreres under nitrogen, og olien fortyndes med fortyndet saltsyre og omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Den vandige, opløsning absorberes på 2QQ ml af en XAD-2 (Rohm 20 & Haas Co. harpiks}.. Harpiksen elueres med 2000 ml vand og derefter med 2000 ml methanol. Methanolopløsningen koncentreres, og remanensen hældes på en kolonne med si-licagel (4Q0 g, 60-200 mesh) og elueres med chloroform: isopropanol;7% ammoniumhydroxid 1:1:1 (organisk lag), til 25 opnåelse af l-[N-(l-methoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S). -alanyl] decahydroquinolin-2(S)-carboxylsyre.
Eksempel 2 30 1- [N- (Carboxy-3-phenylpropy 1)-(S)-alanyl]decahydroquinolin- 2 (Si-carboxylsyre.
Til en opløsning af 1-[N-(l-carbomethoxy-3-phe-nylpropyli — (Si-alanyl] decahydroquinolin-2(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i methanol sæt-35 tes 2,5 N natriumhydroxid. Efter 3 timer koncentreres
DK 161523 B
28 reaktionsblandingen og absorberes på en XAD-2 harpikskolonne, og der elueres med vand og derefter med methanol. Methanoleluatet koncentreres til opnåelse af en remanens, som absorberes p-å en silicagelkolonne og elu-5 eres med chloroform:methanol:14% ammoniumhydroxid 1:1:1.
De ønskede eluatfraktioner koncentreres til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 3‘ 10 2-[N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydro-isoindol-1(S)-carboxylsyre.
A. Man opvarmer cis-octahydroisoindol (fremstillet ved reduktion af cis-hexahydrophthalimid i tetrahydro-furan med lithiumaluminiumhydrid) og mercuriacetat i 10% 15 vandig eddikesyre under tilbagesvaling i 20 timer til opnåelse af cis-hexahydro-A^-isoindol. Denne forbindelse opløses i vand og behandles med kaliumcyanid efterfulgt af 2 N saltsyre ved 0°C i 2 timer og ved stuetemperatur 1 20 timer til opnåelse af 1-cyano-cis-octahydroisoindol.
20 Denne cyanoforbindelse opvarmes i 6 N saltsyre under tilbagesvaling i 6 timer efterfulgt af koncentrering af reaktionsblandingen og absorption af remanensen på en XAD- 2 harpikskolonne. Der elueres med methanol til opnåelse af cis-octahydroisoindol-l-carboxylsyre.
25 B. Man anvender cis-octahydroisoindol-l-carboxylsyre- ethylester (fremstillet ved esterificering af den i det umiddelbart forestående afsnit A fremstillede syre med ethanol) i stedet for decahydroquinolin-2-carbaxylsyreethyl.
ester i eksempel IB til og med eksempel 1E til opnåelse 30 af den i overskriften anførte forbindelse.
DK 161523 B
29
Eksempel 4 2-[N-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydroiso-indol-1(S)-carboxylsyre.
Som beskrevet i eksempel 2 behandler man N-(l-5 carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydroisoindol-1(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 3) med natriumhydroxid til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
^ 0 Eksempel 5 1-[N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre.
A. Man anvender octahydrocyclopenta[b]pyrrol (fremstillet ved reduktion af 2-ketooctahydrocyclopenta[b]pyrrol ^ i tetrahydrofuran med lithiumaluminiumhydrid) i stedet for octahydroisoindol i eksempel 3A til opnåelse af octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2-carboxylsyre.
B. Man anvender octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carb-oxylsyreethylester (fremstillet ved esterificering af den som beskrevet i afsnit A fremstillede syre med ethanol) i stedet for decahydroquinolin-2-carboxylsyreethylester ved den procedure, der er beskrevet i afsnittene B til og med E i eksempel 1, til opnåelse af den i overskrif- ten anførte forbindelse.
25
Eksempel 6 1-[N-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre.
Som beskrevet i eksempel 2 hydrolyserer man esteren (fremstillet som beskrevet i eksempel 5) med natriumhydroxid til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
DK 161523 B
! j 30 !
Eksempel 7 5- [N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -2,2-di-methyloctahydro-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrrol-4 (S), -carboxylsyre.
5 Man opvarmer l-benzyloxycarbonyl-3,4-dihydroxy- (S)-prolin [der kan fremstilles ved omsætning af 3,4-di-hydroxy-(S)-prolin i 2 N natriumhydroxid med benzylchlor-formiat i ether] med 2,2-dimethoxypropan i dimethylform-amid og p-toluensulfonsyre til opnåelse af 5-benzyloxy-•j o carbonyl-2,2-dimethyloctahydro-l,3-dioxolo [4,5-c]pyrrol-4 (S)-carboxylsyre.
Man hydrogenerer denne forbindelse i methanol med palladium på carbon til dannelse af 2,2-dimethyloctahydro-l ,3-dioxolo [4, 5-c]pyrrol-4 (S1-carboxylsyre.
15 Denne forbindelse omsættes med N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-N-hydroxysuccinimidester som beskrevet i eksempel 1B-E til isolering af den i overskriften anførte forbindelse.
2q - Eksempel 8 7-[N-(Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl1-1*4-di-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
A. Man opløser 7,0 g l-benzyloxycarbonyl-4-keto-(S)-prolin-methylester i 75 ml iseddike. Der tilsættes 0,7 g 25 1 p-toluensulfonsyre og 2,8 g 1,2-ethandithiol og. opvarmes under tilbagesvaling og under omrøring i 18 timer. Reaktionsblandingen sættes til mættet natriumhydrogencar-bonatopiøsning, og der ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat og koncentre-2Q . res. Remanensen hældes på en kolonne med silicagel (300 g, 60-200 mesh) og elueres med hexan:ethylacetat (1:1) til opnåelse af 7-benzyloxycarbonyl-l,4-dithia-7-aza-spiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyremethylester, en gul olie med [a]D^ -12,6° (dioxan) .
31
DK 161523B
i B. Man opløser 3,0 g 7-benzoyloxycarbonyl-l,4-di-thia-7-azaspiro [4,4]nonan-8 (S) -carboxylsyrernethylester i 20 ml 20% hydrogenbromidsyre i iseddike og sætter blandingen dråbevis under omrøring til diethylether ved 5 0-5°C til dannelse af l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan- . 8(S)-carboxylsyremethylester-hydrobromid, et brunt fast stof med smp. 156-158°C.
C. Man opløser l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan- 8(S)-carboxylsyremethylester-hydrobromid fra afsnit B i 10 0,1 N NaOH og ekstraherer med ethylacetat. Man tørrer i det organiske lag over magnesiumsulfat og koncentrerer i vakuum til opnåelse af en l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]no- nan-8(S)-carboxylsyrernethylester (1,35 g). Man opløser sidstnævnte forbindelse i 100 ml ethylacetat og behand-1 5 ler med 2,07 g N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-N-hydroxy- succinimidester. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer og koncentreres i vakuum. Man hælder remanensen på en kolonne med silicagel (300 g, 60-200 mesh) og eluerer med hexan:ethylacetat 4:1 til op-20 nåelse af 7-[N-benzyloxycarbonyl)-(S)-alanyl]-1,4-di- thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyrernethylester, 26 o en gul olie med [a]D -14,8 (ethanol).
D. Man opløser 1,05 g 7-[N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxyl-syremethylester i 100 ml methanol. Man tilsætter 10 ml 2,5 N natriumhydroxid og omrører blandingen ved stuetemperatur i 16 timer. Man koncentrerer blandingen under nitrogen, opløser olien i 0,1 N natriumhydroxid og for- ^ tynder med isvand. Man ekstraherer den vandige opløsning med ethylacetat. Man syrner den vandige opløsning med koncentreret saltsyre og ekstraherer derefter med ethylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen hældes på en kolonne med silicagel (100 g, 60-200 mesh) og elueres med chloroform: iseddike 19:1 til opnåelse af 7-[N-benzyloxycarbonyl- (S)-alanyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, [α]β26 -15,8° (ethanol).
35 32
DK 161523 B
E. Man opløser 1,4 g 7- [N-benzyloxycarbonyl)-(S)-alanyl] -l,4-dithia-7-azaspiro [4,4]nonan-8 (S) -carboxylsyre i 20 ml 20% hydrogenbromidsyre i iseddike og omrører blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen sæt- 5 tes dråbevis til diethylether ved 0-5°C til opnåelse af 7—[(S)-alanyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carb-oxylsyre-hydrobromid, der straks anvendes i den i nedenstående afsnit F beskrevne proces.
F. Man opløser 7-[ (S).-alanyl] -l,4-dithia-7-azaspi- 10 ro[4,4]nonan-8(S]-carboxylsyre-hydrobromidet (fremstillet som i det umiddelbart foregående afsnit E) i 100 ml absolut methanol. Man tilsætter 0,5 g 2-oxo-4- phenylsmør-syreethylester og 10 ml 3 Å molekularsigtepellets og omrører blandingen ved stuetemperatur i 18 timer. Reakti-1 s onsblandingen filtreres, og filtratet behandles med 0,30 g natriumcyanoborhydrid ved stuetemperatur i 2 timer. Man koncentrerer blandingen under nitrogen og fortynder olien med 5% saltsyre til pH 2-4 og omrører ved stuetemperatur i 1 time. Man indstiller opløsningens pH-værdi på 8 med 20 2,5 N natriumhydroxidopløsning og absorberer opløsningen i 150 ml XAD-2 harpiks. Harpiksen elueres med 800 ml vand og derefter med 800 ml methanol. Man koncentrerer methanolopløsningen, hælder remanensen på en kolonne med silicagel (100 g, 60-200 mesh) og eluerer med chloroform: 25 isopropanol:7% ammoniumhydroxid 1:1:1 (organisk lag) til opnåelse af 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl] -1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, et hvidt fast stof, smp- 56-60°C, [α]β26 -25,5° (ethanol).
30 Eksempel 9 7[N-(l-Carbbxy-3-phenylpropyl)- (S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
Man hydrolyserer 0,18 g 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S), -alanyl] -1,4-dithia-7-azaspiro [4,4] no-35 nan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eks-* empel 8) i 600 ml methanoimsd 10 ml 2,5 N natriumhy- DK 161523 B.
33 droxid, koncentrerer reaktionsblandingen og absorberer den på en XAD-2 harpikskolonne og eluerer med vand og derefter med methanol. Methanoleluatet koncentreres til opnåelse af en remanens, som absorberes på en silicagel-5 kolonne (100 g, 60-200 mesh). Kolonnen elueres med chlo-roform:methanol:14l ammoniumhydroxid 1:1:1, og de ønskede eluatfraktioner koncentreres til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
10 Eksempel 10 7-[N-(l-Carbomethoxy-3-methylthiopropyl)-(R,S)-alanyl]- l,4-dithia-7-azaspiro [4,4]nonan-8 (S).- carboxylsyre.
A. Man kobler l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyremethylester (fremstillet som beskrevet i eks- 15 empel 8) med pyrodruesyre under anvendelse af dicyclo-hexylcarbodiimid og triethylamin i dioxan, hvorefter man, efter isolering og hydrolyse af esteren, opnår 7-pyru-voyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(Si-carboxylsyre.
B. Man kondenserer 7-pyruvoyl-l,4-dithia-7-azaspi-ro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre og (S)-methionin-methyl-ester med natriumcyanoborhydrid i methanol ved pH 7 i 3 dage ved stuetemperatur, efterfulgt af chromatografi på en XAD-2 harpikskolonne under anvendelse af methanol som elueringsmiddel til opnåelse af den i overskriften anfør- 33 te forbindelse.
Eksempel 11 7-[N-(1-Carboxy-3-methylthiopropyl)-(R,S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
30 Man behandler 7-[N-(1-carbomethoxy-3-methylthio propyl) -(R,S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 10) med natriumhydroxid i methanol som beskrevet i eksempel 9 til opnåelse af den i overskriften anførte forbin- 33 delse.
DK 161523B
34
Eksempel 12 7-{N- [l-Carbomethoxy-2- (3-indolyl) ethyl] - (R,S)i-alanyl}- 1.4- dithia-7-azaspiro [4,4] nonan-8 (S) -carboxylsyre.
Man anvender 7-pyruvoyl-l,4-dithia-7-azaspiro [4,4]-5 nonan-8(S]-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 10 og kondenserer med tryptophan-methylester i nærværelse af natriumcyanoborhydrid under anvendelse af den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
10
Eksempel T3 7—{N— [ l-Carboxy-2- (3 -indolyl). ethyl] - (R, S) - alany 1 }-1,4-dithia-7-azaspiro[4/4]nonan-8(Si-carboxylsyre.
Man hydrolyserer 7-{N-[l-carbomethoxy-2-(3-indo-1 5 lyl)ethyl]-(R,S)-alanyl}-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8 (S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 12 med natriumhydroxid som beskrevet i eksempel 9 til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
20
Eksempel -14 7-{N-[l-Carbomethoxy-2-(IH- imidazol-4-yl)ethyl]-(R,S)-alanyl}-lf4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
Som beskrevet i eksempel 10; omsætter man 7-pyruvoyl-l ,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel TO) og (S)-hlstidin-methyl-ester i nærværelse af natriumcyanoborhydrid til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
30
Eksempel 15 7-{N-[l-Carboxy-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-(R,S)-alanyl}- 1.4- dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
Man behandler 7-{N-[l-carbomethoxy-2-(lH-imidazo- lyl-4-yl)ethyl]-(R,S)-alanyl}-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]-35 nonan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 14 med natriumhydroxid som beskrevet i eksempel 9 til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
DK 161523 B
35
Eksempel 16 7-[N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)glycyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(Si—carboxylsyre.
A. Som beskrevet I eksempel 8 omsætter man 1-ben-5 zyloxycarbonyl-4-keto-(S)-prolin-ethylester (fremstillet ud fra syren ved esterificering i ethanol) med 1,2-ethan-dithiol til opnåelse af 7-benzvloxycarbonyl-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyreethylester, en gul olie med [a]D2^ -21,0° (ethanol).
10 B. Man omdanner 2,22g 7-benzyloxycarbonyl-l,4-di-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyreethylester (fremstillet som beskrevet i afsnit A) til 1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyreethylester som beskrevet i eksempel 8 og kobler denne for-15 bindelse med 1,5 g N-benzyloxycarbonylglycin-N-hydroxy-succinimidester som beskrevet i eksempel 8 til opnåelse af 7-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-1,4-dithia-7-azaspiro-[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyreethylester, en gul olie [a]n26 -21,0°.
20 u C. Man hydrolyserer 1,43 g 7-(N-benzyloxycarbonylgly-cyl)-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyreethylester (fremstillet som beskrevet i det umiddelbart foregående afsnit B) med natriumhydroxid som beskrevet i 25 eksempel 8 til opnåelse af 7-(N-benzyloxycarbonylglycyl) -l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, en farveløs olie,[a]D2^ -7,9°.
D. Man behandler 0,95 g af den syre, der opnåedes ved den i det umiddelbart foregående afsnit C beskrevne 30 fremgangsmåde, med 20% hydrogenbromidsyre i iseddike som beskrevet i eksempel 8 til opnåelse af 7-glycyl-i,4-di-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre-hydrobromid med [a]D26 18,7°.
E. Som beskrevet i eksempel 8 kobler man Q,76 g 7-glycyl-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxyl-syre-hydrobromid (fremstillet som beskrevet i det umid
DK 161523B
36 delbart foregående afsnit D). med 0,50 g 2-oxo-4-phenyl-smørsyreethylester til opnåelse af 7-[N-(1-carboethoxy- 3-phenylpropyl)glycyl]-l,4-dithia-7- azaspirot4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
5
Eksempel 17 7-[N-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre. ^
Som beskrevet i eksempel 9 hydrolyserer man 7-1 ø [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)glycyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 16 med natriumhydroxid til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
15 Eksempel 18 7-[N-(tCarboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-di-thia-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre.
A. Man opløser l-benzyloxycarbonyl-5-hydroxy-(S)-pipecolinsyre (fremstillet ud fra 5-hydroxy-(S)-pipeco- 20 linsyre i 2 N natriumhydroxidopløsning ved behandling med benzylchlorformiat i diethylether) i acetone og behandler med Jones reagens til opnåelse af 1- benzyloxy-carbonyl-5-keto-(S)-pipecolinsyre. Derefter esterifice-rer man i methanol til dannelse af den respektive methyl-25 ester.
B. Man anvender i stedet l-benzyloxycarbonyl-5-keto-(S)-pipecolinsyremethylester som keto-esteren i eksempel 8 og følger den beskrevne procedure til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
30
Eksempel 19 7-[N-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre.
Man hydrolyserer 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpro-35 pyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7- azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 18) med natriumhydroxid og isolerer den i overskriften anførte forbindelse under anvendelse af den i eksempel 9 beskrevne procedure.
DK 161523 B
37
Eksempel 20 1- [N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1-aza-spiro[4,4]nonan-2(S)-carboxylsyre.
A. Man kondenserer nitrocyclopentan (fremstillet ud 5 fra bromcyclopentan og natriumnitrit) og acrolein i te- trahydrofuran i nærværelse af natriumhydrid til opnåelse af 3-(1-nitrocyclopentyl)propionaldehyd. Man behandler dette aldehyd med p-toluensulfonsyre i methanol og isolerer 3-(1-nitrocyclopentyl)propionaldehyd-dimethylace-10 tal. Man hydrogenerer denne forbindelse med Raney-nikkel.
Man isolerer 3-(l-aminocyclopentyl)propionaldehyd-dimeth-ylacetal og opløser det i vandigt acetone i nærværelse af p-toluensulfonsyre og opvarmer under tilbagesvaling, hvorefter man tilsætter toluen og underkaster blandingen 15 azeotropisk destillation til opnåelse af 1-azaspiro [4,4]- .1 Δ -nonan.
B. Man anvender 1-azaspiroI4,4]-A^-nonan (fra afsnit i A) i stedet for cis-hexahydro-Δ -isoindol i eksempel 3A til opnåelse af 1-azaspiro[4,4]nonan-2-carboxylsyre.
20 C. . Man anvender 1-azaspiro[4,4]nonan-2-carboxylsyre-ethylester; fremstillet ved esterifleering af syren (opnået som beskrevet i afsnit B), i methanol i stedet for decahydroquinolin-2-carboxylsyreethylester i eks-2^ empel IB til 1E til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 21 2- [N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-aza-2Q spiro[4,4]nonan-3(SI-carboxylsyre.
A. Man reducerer 2-(l-cyanocyclopentyl)acetaldehyd- diethylacetal (der kan fremstilles ud fra 3-cyanopropion-aldehyd-diethylacetal og 1,4-dibrombutan i tetrahydrofu-ran i nærværelse af natriumhydrid) med lithiumaluminium-22 hydrid til opnåelse af 2-(1-aminomethylcyclopentyl)acet-aldehyd-diethylacetal. Man opløser denne forbindelse i vandig acetone i nærværelse af p-toluensulfonsyre og op-
DK 161523 B
38 varmer under tilbagesvaling, hvorefter man tilsætter toluen og underkaster blandingen azeotrop destillation til o opnåelse af Δ -2-azaspiro[4,4]nonan.
2 B. Man anvender Δ -2-azaspiro[4,4]nonan (fremstillet 5 som beskrevet I afsnit Al i stedet for cis-hexahydro-Δ1- isoindol i eksempel 3A til opnåelse af 2-azaspiro[4,4]-nonan-3-carboxylsyre.
C. Man går frem som beskrevet i eksempel IB til og med 1E, idet man anvender 2-azaspiro[4,4]nonan-3-carbox*· 10 ylsyreethylester (fremstillet ved esterificering af syren fra afsnit B i ethanoli i stedet for deeahydroquinolin- 2-carboxylsyreethylester til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
15
Eksempel 22 1-[N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl1 -(S]-alanyl]-4(R,S)-[2-(1,3-dithianyl)]-(Si-prolin.
A. Man omsætter 4(R,Sl-cyano-(S)-prolin-methylester (fremstillet ved omsætning af 4(Ri-tosyloxy-(S)- prolin- 20 methylester i acetonitril med kaliumcyanid og dibenzo- 18-crown-6] med 2-methyl-2,4-pentandiol i kold koncentreret svovlsyre til opnåelse af 4-[2-(4,6,6-trimethyl-5, 6-dihydro-4H-l,3-oxazinyll]-(Si-prolin- methylester.
, Denne forbindelse reduceres med natriumborhydrid i van- 25 ' o digt methanol ved pH 2-4 og ved 0 C, hvorefter der hydrolyseres med vandig oxalsyre til opnåelse af 4-formyl-(S)— prolin-methylester.
B. Man omsætter 4-formyl-(Si-prolin-methylester 2Q (fremstillet som beskrevet i afsnit A). med l,3-propandi7 thiol ved den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
\
DK 161523B
39
Eksempel 23 N-[N-(l-Carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-cyc-lohexyl-(S)-alanin.
Man anvender N-cyclohexyl-(R,S)-alanin-ethylester 5 (fremstillet ud fra cyclohexylamin og ethylbromacetat) i stedet for decahydroquiiaolin-2-carboxylsyreethylester i eksempel IB og fortsætter reaktionsfølgen til og med 1E til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
1Q Eksempel 24 N-{N-[(l-Carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)—alanyl]}-N- 2,2-diethoxy)ethyl-(S)-alanin.
Man anvender N-(2,2-diethoxy)ethyl-(S)-alanin-methylester (fremstillet ud fra (S)-alanin-methylester- 15 hydrochlorid og bromacetaldehyd-diethylacetal) i stedet for decahydroquinolin-2-carboxylsyreethylester i eksempel 1B og fortsætter reaktionsfølgen til og med 1E til isolering af den i overskriften anførte forbindelse.
20 Eksempel 25 N-[N-(1-Carboethoxy-3-phenylpropy1)-(S)-alanyl]-N-[2-(lf 3-dithianyl)methyl]-(S)-alanin.
Man omsætter N-(2,2-diethoxy)ethyl-(S)-alanin-methylester (fremstillet som beskrevet i eksempel 24) 25 med 1,3-propandithiol som beskrevet i eksempel 8A og fortsætter reaktionsfølgen som angivet i hovedtrækkene til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 26 3q 1-[N-l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]azacyc-looctan-2(S)-carboxylsyre.
A. Til en opløsning af 9,4 g azacyclooctan-2-carb-oxylsyreethylester i 400 ml ethylacetat sættes 17,0 g N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-N-hydroxysuccinimidester.
35 Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer og koncentreres i vakuum til opnåelse af 1-[N-ben-
DK 161523 B
40 zyloxycarbonyl-(S)-alanyl]azacyclooctan-2(R,s)- carboxyl-syreethylester som en farveløs olie. , B. Til en opløsning af 3,09 g 1-[N-benzyloxycarbo-nyl-(S)-alanyl]azacyclooctan-2(R,S)-carboxylsyreethyl- 5 ester i 150 ml methanol sættes 20 ml 2,5 N natriumhydroxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen koncentreres under nitrogen, remanensen fortyndes med isvand, og blandingen syrnes derefter med koncentreret saltsyre. Den vandige opløsning ekstraheres 10 med ethylacetat, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat. Den organiske fase koncentreres til opnåelse af en hvid remanens. Remanensen hældes på en kolonne med silicagel (1000 ml, 60-200 mesh), og der elueres med chloroform:isopropanol:7% ΝΗ^ΟΗ (organisk fase)L til 15 opnåelse af 1-[N-benzylocycarbonyl-(S)-alanyl]azacyclo- j octan-2(R)-carboxylsyre og l-[N-benzyloxycarbonyl-(Si- j alanyl]azacyclooctan-2(Si-carboxylsyre som farveløse j olier.
C. Man opløser 1,59 g l-[N-benzyloxycarbonyl-(Si- 20 alanyl] azacyclooctan-2 (S).-carboxylsyre i 1Q0 ml methanol.
Man tilsætter 0,40 g 10% palladium- på-kul og hydrogene- ! rer blandingen ved atmosfæretryk. Man filtrerer blandingen og koncentrerer i vakuum til opnåelse af l-[(S)-alanyl] -azacyclooctan-2 (Si-carboxylsyre.
25 D. Man opløser l-[(Si-alanyl]azacyclooctan-2(Si -carboxylsyre (fremstillet i afsnit C i det foreliggende eksempel) i 100 ml absolut ethanol. Man tilsætter 1,10 g 2-oxo-4-phenylsmørsyreethylester og 20 ml 3 Ångstrøm moLekylarsigtepellets og omrører den opnåede blanding ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen fil-i treres, og filtratet behandles med 0,68 g natriumcyano-borhydrid ved stuetemperatur i 2 timer. Man koncentrerer blandingen under nitrogen og fortynder olien med fortyn de. det saltsyre og omrører ved stuetemperatur i 1 time.
Man absorberer den vandige opløsning på 200 ml af en
DK 161523 B
41 ) XAD-2 (Rohm & Haas Co.) harpiks. Man eluerer harpiksen med 2000 ml vand og derefter med 2000 ml methanol. Man koncentrerer methanolopløsningen og hælder remanensen på en kolonne med silicagel (400. g, 60-200 mesh) og eluerer 5 med chloroform:isopropanol:7% ammoniumhydroxid 1:1:1 (organisk lag) til opnåelse af 1-[N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]azacyclooctan-2(S)-carboxylsyre.
Eksempel 27 10 1- [N- (l-Carboxy-3-phenylpropyl). - (S) -alanyl] azacyclooctan-2(S)-carboxylsyre.
Til en opløsning af 1-[N-(l-ethoxycarbonyl-3-phe-nylpropyl)-(S)-alanyl]azacyclooctan-2(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 26 i ethanol 15 sættes 0,25 N natriumhydroxid. Efter 3 timer koncentrerer man reaktionsblandingen og absorberer den på en XAD-2 harpikskolonne og eluerer med vand og derefter med methanol. Man koncentrerer methanoleluatet til opnåelse af en remanens og absorberer denne remanens på en sili-20 cagelkolonne og eluerer med chloroform:methanol:14% ammon iymhydr oxid 1:1:1. Man koncentrerer den ønskede elu-atfraktion til opnåelse af den i. overskriften anførte forbindelse.
25 Eksempel 28 1-[N-(l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]azacyc-lononan-2(s)-carboxylsyre.
Idet man går ud fra azacyclononan-2-carboxylsyre-ethylester, fremstiller man ved fremgangsmåden ifølge 30 eksempel 26 den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 2 9 1-(N-a-(l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-lysyl]aza-cyclodecan-2(S)-carboxylsyre.
35 A. Ved fremgangsmåden ifølge eksempel 41A omsætter man 10,6 g azacyclodecan-2-carboxylsyreethylester med 25,4 g N-a-t-butoxycarbonyl-N-e-carbobenzyloxy-L- DK 161523 42
lysin-N-hydroxysuccinimidester til dannelse af 1-[Ν-α- I
t-butoxycarbonyl-N-e-carbobenzyloxy-(Si-lysyl]azacyclo-decan-2(S)-carboxylsyreethylester. | B. Man opløser det ovennævnte produkt i acetonitril-vandigt NaOH (pH 131, omrører i 1 time, koncentrerer, neutraliserer til pH 8 og ekstraherer med ethylacetat.
Man tørrer ethylacetatet og tilsætter et lige så stort rumfang af 4 N hydrogenchlorid i det samme opløsningsmiddel. Man koncentrerer og triturerer remanensen med 1 o ether til opnåelse af et fast stof, 1-[Ν-ε-carbobenzyl-oxy-(S)-lysyl]azacyclodecan-2(Si-carboxylsyre-hydrochlo-rid.
C. Man omsætter 2,4 g af det ovennævnte produkt med 0,8 g natriumacetat i 100 ml ethanol. Man tilsætter 4,0 g 2-oxo-4-phenylsmørsyreethylester og 0,63 g NaCNBH^.
Efter 4 timers forløb oparbejder man som i eksempel 26D.
Man sammenhælder de ønskede chromatografifraktioner i 100 ml ethanol med 0,5 g Pd/C og ryster under 3 atm. hy-2Q drogen i 6 timer. Man frafiltrerer katalysatoren og fjerner opløsningsmidlet til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 30 25 4-[N-(l-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyll-(Si-alanyl]-4- aza-l-thiacyclononan-5(S]-carboxylsyre.
A. Ved fremgangsmåden ifølge eksempel 26, afsnit A og B, omdanner man 4-aza-l-thiacyclononan-5-carboxylsyre-ethylester til 4-[N-benzyloxycarbonyl-(Sl-alanyl]-4-aza- 3q l-thiacyclononan-5(S)-carboxylsyre.
DK 161523 B
43 B. Man opløser 2,4 g af den ovennævnte syre i 20 ml 20% hydrogenbromidsyre i iseddike. Man omrører ved stuetemperatur i 1 time og fortynder langsomt med ether til opnåelse af 4-[(S)-alanyl]-4-aza-l-thiacyclononan-5(S)- 5 carboxylsyre-hydrobromidsalt.
C. Man opløser det ovennævnte salt i 100 ml ethanol og tilsætter natriumcarbonat (0,30 g) og 2-oxo-4-phenyl-smørsyreethylester (1,1 g). Man tilsætter 10 ml 3 Ångstrøm molekylårsigtepellets og omrører i 20 timer. Man 10 filtrerer og tilsætter natriumcyanoborhydrid (0,60 g).
Man omrører i 4 timer, koncentrerer, tilsætter 10 ml N saltsyre og omrører i 1 time. Man hælder blandingen på 200 ml XAD-2 harpiks, vasker med 2,0 liter vand og elue-rer med 2,0 liter methanol. Man koncentrerer methanolelu-15 atet og hælder det på en kolonne med silicagel (0,5 kg).
Man eluerer med chloroform:ethanol:7% ammoniumhydroxid 1:1:1 til opnåelse af 4-[N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl-(S)-alanyl]-4-aza-l-thiacyclononan-5(S)-carboxylsyre .
20 Eksempel 31 5-(N-(1(S)-Carboxy-5-aminopentyl)- (R,S)-alanyl]-5-aza- l-oxacyclooctan-4(S)-carboxylsyre.
A. Man opspalter 5-aza-l-oxacyclooctan-4-carboxylsy-re som dets d-carnjdfaer sul fonat. Man opløser i methanol og 25 behandler med thionylchlorid til opnåelse af methylester-hydrochloridet. Man behandler med pyrodruesyre, triethyl-amin og dicyclohexylcarbodiimid i methylenchlorid. Man isolerer 5-pyruvoyl-5-aza-l-oxacyclooctan-4(S)-carboxyl-syremethylester ved chromatografi på silicagel.
30 B. Man omsætter 2,55 g af den ovennævnte forbindelse med l-amino-l-methoxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylamino-pentan (opnået ud fra 9,8 g af hydrochloridsaltet) i 50 ml methanol, omrører natten over og tilsætter 2,1 g NaCNBHg· Man omrører natten over, koncentrer og chroma-35 tograf erer på XAD-2 harpiks til opnåelse af 5-[N-(l(S).-methoxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylaminopentyl)-(R,S)-
DK 161523 B
44 alanyl]-5-aza-l-oxacyclooctan-4(S)-carboxylsyre-methyl-ester.
C. Man opløser det ovennævnte materiale i 100 ml methanol med 0,5 g 10% Pd/C og hydrogenerer 6 timer ved 53 atm. Man filtrerer, tilsætter 20 ml 1,0 N NaOH Og om-rører i 2 timer. Man tilsætter 20 ml 1,0 N HC1 og fjerner opløsningsmidlet. Man chromatograferer på XAD-2 harpiks til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
i
Eksempel 32 ! 10 1-[N-(l-Carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-hexahydrofuro [3, 4-b] pyrrol-2 (S) -carboxylsyre. i A. Til en opløsning af hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2- j carboxylsyreethylester i ethylacetat sættes N-benzyloxy- | i
carbonyl-(S)-alanin-N-hydroxysuccinimidester. Man omrø-15 rer reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 20 timer og I
koncentrerer den i vakuum. Man hælder remanensen på en j
kolonne med silicagel (3000 g, 60-200 mesh) og eluerer I
med chloroform:ethylacetat 10: 1 til opnåelse af 1-[N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]-hexahydrofuro[3,4-b]pyr-20 rol-2(R)-carboxylsyre-ethylester og 1-[N-benzyloxycarbo-nyl-(S)-alanyl]hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre-ethylester.
B. Til en opløsning af 1-[N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]-hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre- 25 ethylester i methanol sættes 2,5 N natriumhydroxid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen koncentreres under nitrogen, remanensen fortyndes med isvand, og blandingen syrnes derefter med koncentreret-saltsyre. Den vandige opløsning e'kstraheres med ethyl·· 30 acetat, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat. Den organiske fase koncentreres og hældes på en kolonne med silicagel. Man eluerer med chloroform:iseddike 9:1 til opnåelse af l-[N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]-hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre.
35 C. Man opløser 1-[N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanyl]-hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2(Si-carboxylsyre i methanol.
.45
DK 1615 2 3 B
Man tilsætter 10% palladium-på-kul og hydrogenerer blandingen ved atmosfæretryk. Man filtrerer blandingen og koncentrerer i vakuum til opnåelse af 1-[(S)-alanyl]hexahydrofuro [3,4-bJpyrrol-2(S)- carboxylsyre.
5 D. Man opløser l-[(S)-alanyl3hexahydrofuro[3 ,4-b]-pyrrol-2(S)-carboxylsyre (fremstillet i afsnit C i det foreliggende eksempel) i absolut methanol. Man tilsætter 2- oxo-4-phenylsmørsyremethylester og 3 Ångstrøm moleky-larsigtepellets, og man omrører den opnåede blanding 10 ved stuetemperatur i 18 timer. Man filtrerer reaktionsblandingen og behandler filtratet med natriumcyanobor-hydrid ved stuetemperatur i 2 timer. Man koncentrerer blandingen under nitrogen og fortynder olien med fortyndet saltsyre og omrører ved stuetemperatur i 1 time. Man 15 absorberer den vandige opløsning på XAD-2 (Rohm & Haas Co.) harpiks. Man eluerer harpiksen med vand og derefter med methanol. Man koncentrerer methanolopløsningen og hælder remanensen på en kolonne med silicagel og eluerer med chloroform:isopropanol:7% ammoniumhydroxid 1:1:1 20 (organisk lag) til opnåelse af 1-[N-(l-methoxycarbonyl- 3- phenylpropyl)-(S)-alanyl]hexahydrofuro[3,4—b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre.
Eksempel 33 1- [N- (l-Carboxy-3-phenylpropyl). - (S) -alanyl 1 hexahydrof u-25 ro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre.
Til en opløsning af 1-[N-(l-carbomethoxy-3-phe-nylpropyl)-(S)-alanyl]hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 32) i methanol sættes 2,5 N natriumhydroxid. Efter 3 timers 30 forløb koncentrerer man reaktionsblandingen og absorberer den på en XAD-2 harpikskolonne og eluerer med vand og derefter med methanol. Methanoleluatet koncentreres til opnåelse af en remanens, som absorberes på en sili-cagelkolonne, og man eluerer med chloroform:methanol:14% 35 ammoniumhydroxid 1:1:1. De ønskede eluatfraktioner koncentreres til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
DK 161523B
46 . Eksempel 34 n-[N-(1-Carboethoxy-3-phenylpropy11-(Si-alanyl]h.exahy-drofuro[3,4-b]pyrrol-2 (Si-carboxylsyre.
Man omsætter l-[(S)-alanyl]hexahydrofuro[3/4-b]-5 pyrrol-2(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 32 og phenyl-2-oxosmørsyreethylester med natri-umcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 32D (ethanol-opløsningsmiddel) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
10 Eksempel 35 1- [N- (1 -Carboethoxy-3-p)-chlorphenylpropylI-(Bi -alanyl]he-xahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2(S1-carboxylsyre.
Man behandler 1-E(S1-alanyl]hexahydrofuro13,4-b]-pyrrol-2(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i 15 eksempel 32) og 4-(p-chlorphenyl)-2-oxosmørsyreethylester med natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 3 2D (ethanol-opløsningsmiddell til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 36 20 1— [N- (l-Carboethoxy-3-phenylpropyll- (Si-alanyl]hexahy-drothieno [3,4-b] pyrrol-2 (S), -carboxylsyre.
Man anvender hexahydrothieno[3,4-b]pyrrol-2-carb-oxylsyreethylester i stedet for hexahydrofuro[3,4-b}pyrrol- 2-carboxylsyreeth.y lester i eksempel 32A Man fort-25 sætter den i eksempel 32 til og med eksempel 3 2D be- JS&aærøs© reaktionsræfcfee bil .opnåelse-af .den. i overskriften anførte forbindelse. Eksempel 32C modificeres, således at der anvendes HBr i eddikesyre til frigørelse af di-peptidet.
30 Eksempel 37 1- [N- (1-Carboethoxy-3-phenylpropyl): - (Si -alanyl] octahy-dropyrano[4,3-b]pyrrol-2(Si-carboxylsyre.
Man anvendes cis-octahydropyrano[4,3-b]pyrrol-2-carboxylsyreethylester i stedet for hexahydrofuro[4,3-b]-35 pyrrol-2-carboxylsyreethylester i eksempel 32A til og
DK 161523 B
47 med 32D til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 38 1-[N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octa-5 hydrothiopyrano [4,3-b]pyrrol-2 (S) -carboxylsyre..
Man anvender octahydrothiopyrano[4,3-b]pyrrol-2-carboxylsyreethylester i stedet for hexahydrofuro[3,4-b]-pyrrol-2-carboxylsyreethylester ved den i afsnittene A til og med D i eksempel 32 beskrevne procedure (modifi-10 ceret som i eksempel 36) til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 39 1- [N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahy-drofuro[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre.
15 Man omsætter octahydrofuro[3,4-b]pyridin-2-carb- oxylsyreethylester med N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-N-hydroxysuccinimidester som beskrevet i eksempel 32A-D til isolering af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 40 20 7-[N-(l-rCarboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
Man behandler 2-thia-7-azaspiro [4,4]nonan-8 (S).-carboxylsyreethylester i ethylacetat med N-benzyloxy-carbonyl-(S)-alanin-N-hydroxysuccinimidester som beskre-25 vet i eksempel 32A-D (modificeret som i eksempel 36) til isolering af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 41 7-[N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
30 Man hydrolyserer 0,18 g 7-[N-(l-carboethoxy-3- phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia-7- azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 40 i 600 ml methanol med 10 ml 2,5 N natriumhydroxid, koncentrerer reaktionsblandingen og absorberer den på en
DK 161523 B
48 XAD-2 harpikskolonne og eluerer med vand og derefter med methanol. Man koncentrerer methanoleluatet til opnåelse af en remanens og absorberer denne remanens på en sili-cagelkolonne (100 g, 60-200 meshl. Man eluerer kolonnen 5 med chloroform:methanol:14% ammoniumhydroxid 1:1:1 og koncentrerer de ønskede eluatfraktioner til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 42 7-[N-(1 (S)-carbojaethoxy-3-methylthiol-(R,Sl-alanyl3-2-10 thia-7-azaspiro [4,4]nonan-8 (S).-carboxylsyre.
A. Man kobler 2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8 (S).-carb-oxylsyremethylester med pyrodruesyre under anvendelse af dicyclohecylcarbodiimid og triethylamin i dioxan, hvorefter man, efter isolering og hydrolyse af esteren, op- 15 når 7-pyruvoyl-2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
B. Man kondenserer 7-pyruvoyl-2-thia-7-azaspiro[4,4]-nonan-8(S)-carboxylsyre og (S)-methionin-methylester med natriumcyanoborhydrid i methanol ved pH 7 i 3 dage ved 20 stuetemperatur efterfulgt af chromatografi på en XAD-2 harpikskolonne, under anvendelse af methanol som elue-ringsmiddel, til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 43 25 7- [N- d-Carhoethoxy-3-phenylpropyl). glycyl] -2-thia-7-aza-spiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
Man kobler 2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(Si-carboxyl syreethyl ester med N-benzyloxycarbonylglycin-N-hy-drocysuccinimidester som beskrevet i eksempel 8C-F til 30 opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 44 7-[N-(l-Carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-2-thia-7-azaspi-ro[4,4]nonan-8(S)-ccarboxylsyre.
Som beskrevet i eksempel 33 hydrolyserer man 7-35 [N- (l-carboethoxy-2-phenylpropyl). glycyl] -2-thia-7-aza-
DK 161523 B
49 spiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 43) med natriumhydroxid til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 45 5 1-[N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-oxa- 1- azaspiro [ 4,4 ] nonan-2 (S ) -carboxylsyre..
Man anvender 7-oxa-l-azaspiro[4,4]nonan-2-carboxyl-syreethylester i stedet for hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol- 2- carboxylsyreethylester i eksempel 32¾ til og med 32B 10 til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 46 2-[N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-thia- 2-azaspiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre.
Idet man går frem som beskrevet i eksempel 32A 15 til og med 32D (modificeret som i eksempel 36) anvender man 8-thia-2-azaspiro[4,5]decan-3-carboxylsyreethylester i stedet for hexahydrofuro[3,4-b]pyrrol-2-carboxylsyre-ethylester til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
20 Eksempel 47 7-[N-(l-Carboethoxy-2-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre.
Man omsætter 2-oxa-7-azaspiro[4,5]decan-8-carbox-ylsyreethylester og N-benzyloxycarbonyl-(S)-alanin-N-25 hydroxysuccinimidester ved den i eksempel 3.2A-B beskrevne fremgangsmåde til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse.
Eksempel 48 N-(1(R)-Ethoxycarbonyl-2-benzylthioethyl)-(R,S)-alanyl-30 (S)-prolin-hydrochlorid.
Man blander 8,28 g S-benzyl-L-cystein-ethylester-hydrochlorid med NaHCOg-opløsning, indtil blandingen er basisk. Man ekstraherer med dichlormethan, tørrer med MgSO^ og koncentrerer til tørhed ved stuetemperatur. Man
DK 161523 B
50 opløser remanensen i 80 ml tetrahydrofuran indeholdende 2/1 g pyruvoyl-L-prolin og 4 g 5 Ångstrøm molekylarsig-ter. Man omrører i 2 dage og tilsætter derefter dråbevis i løbet af 4 timer en opløsning af natriumcyanoborhy-5 drid i 20 ml ethanol. Man omrører i 18 timer, filtrerer og koncentrerer filtratet til tørhed. Man fordeler remanensen mellem vand og dichlormethan. Man absorberer den vandige fase på en sulfonsyre-ionbytterharpiks og elue-rer med 4% pyridin i vand. Man koncentrerer til tørhed.
5 tG Man Opløser remanensen i en blanding af 5 ml methanol og 1500 ml ether. Man syrner denne opløsning med 3,5 M HC1 i ether og frafiltrerer det opnåede bundfald til opnåelse af 2,5 g af den i overskriften anførte forbindelse mel. et smeltepunkt på 90-100°C og [αID2^ = -73,4° (1%, H20}, 15
Eksempel 49 N-(1(S)-Ethoxycarbonyl-2-benzyloxyethyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin-hydrochlorid.
Idet man går frem som i eksempel 48, omsætter man 20 5 g O-benzyl-L-serin-ethylester-hydrochlorid med 1,26 g pyruvoyl-L-prolin til opnåelse af 1,6 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 90-100°C og [a]D26 = -71,3° (1%, H20).
De følgende forbindelser er eksempler på de for-25 bindeiser med formlen I, der kan fremstilles efter de beskrevne fremgangsmåder: 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl-(S)-alanyl]decahydro-quinolin-2. (S) -carboxylsyre, 1- [N- (l-carboxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] decahydroqui-30 nolin-2(Si-carboxylsyre, J 2-'[N-(1-carboethoxy-3-phenylpropy1)—(S)-alanyl]octahydro- isoindol-1(S)-carboxylsyre, 2- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydroiso-indol-1(S)-carboxylsyre, 35 1-[N-(1-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahy- drocyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre.
DK 161523 B
51 5-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2,2-di-methyloctahydro-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrrol-4(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-5 7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carbomethoxy-3-methylthiopropyl)-(R,S)-alanyl]- 1.4- dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 10 7-[N-(1-carboxy-3-methylthiopropyl)-(R,S)-alanyl]-1,4- dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-{N-[l-carbomethoxy-2-(3-indolyl)ethyl]-(R,S)-alanyl}- 1.4- dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-{N-[l-carboxy-2-(3-indolyl)ethyl]-(R,S)-alanyl}-l,4- 15 dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-(N-[l-carbomethoxy-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-(R,S)-alanyl}-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-{N-[l-carboxy-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-(R,S)-alanyl]-20 1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)glycyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 25 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l,4-di- thia-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, 7-N(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, 1- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl-(S)-alanyl]-1-aza-30 spiro[4,4]nonan-2(S)-carboxylsyre, 2- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-aza-spiro[4,4-nonan-3(S)-carboxylsyre,
DK 161523 B
j 52 i
1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl-4(R,S)- I
} [2-(1,3-dithianyl)]-(S)-prolin, N-[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-cyc-lohexyl-(S)-alanin, 5 N-{N- [(L-carbomethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl]}-N- (2,2-diethoxy)ethyl-(S)-alanin, U- [N— (1-carboethoxy-3-phenyIpropy 1) -.(S) -alanyl] -N- [2-(1/3-dithianyl)methyl]-(S)-alanin, ; 1-[N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]aza-10 cyclooctan-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]azacyclooc- | tan-2(S)-carboxylsyre/ 1-[N-(ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]azacyc-lononan-2(S)-carboxylsyre, i 15 1-[N-a-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-lysyl]aza-cyclodecan-2(S)-carboxylsyre, 4- [N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4-aza-l-thiacyclononan-5(S)-carboxylsyre, 5- [N-(1(S)-carboxy-5-aminopentyl)-(R,S)-alanyl]-5-aza-20 l-oxacyclooctan-4(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-hexa-hydrofuro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]hexahydrofu-ro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 25 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-hexahy-drofuro[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-p-chlorphenylpropyl)-(S)-alanyl]-' hexahylroinro 13,4-Mpyxrol-,2 iS|-©arb'CES£yleyxe7.
1- [N- (l-carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S.) -alanyl] -hexahy-30 drothieno[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano[4,3-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothiopyrano[4,3-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 35 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drofuro[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 53
DK 161523B
7-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(1(S)-carbomethoxy-3-methylthio)-(R,S)-alanyl]-2-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 5 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)glycyl]-2-thia-7-aza- spiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-2—thia-7-azaspi-ro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 1- [N- (l-carboethoxy-3-phenylpropyl)- (S) -alanyl] -7-oxa-l-1 o azaspiro-[4,4]nonan-2(S)-carboxylsyre, 2- [N- (l-carboethoxy-3-phenylpropy]l- (S) -alanyl] -8-thia- .
2-azaspiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, 15 N- (1 (R)-ethoxycarbonyl-2-benzylthioethyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin-hydrochlorid, ’N-(1(S)-ethoxycarbonyl-2-benzyloxyethyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin-hydrochlorid, 1-[N-(l-earbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-deca-2C hydrocyclohepta[b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1-thia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octa-hydrocyclopenta[b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 25 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy- drocyclopenta[c]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahydro-cyclopenta[c]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-deca-30 hydroquinolin-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-decahydroquino-lin-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-p-chlorphenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahydroquinolin-2(S)-carboxylsyre,
DK 161523B
54
, I
4- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drofuro[3,2-b]pyrrol-5(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano[3,2-b]pyrrol-2 (S)-carboxylsyre, 5 4-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothieno[3,2-b]pyrrol-5(S)-carboxylsyre, 5- [N—(1—carboethoxy-3-phenyIpropy1)-(S)-alanyl]-octahy-drofuro[2,3-c]pyrrol-4(S)-carboxylsyre, 5-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl) -(S)-alanyl]-octahy-1o drothieno[2,3-c]pyrrol-4(S)-carboxylsyre, 4- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drofuro[3,2-b]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 5- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahy-dropyrano[3,2-b]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 15 4-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy- drothieno[3,2-b]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 5- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahy-dr°thiopyrano[3,2-b]-pyridin-6(S)-carboxylsyre, 6- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-20 drofuro[2,3-c]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 7- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahy-dropyrano[2,3-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 6-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothieno[2,3-c]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 25 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahy- drothiepyrano[2,3-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 5- [N-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2,2-dimeth-yloctahydro-l/3'-dioxolo‘'i,4,5—c1pyrrol-4fS) ^carboxylsyre, 6- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahydro-30 1,4-dioxino[2,3-c]pyrrol-5(S)-carboxylsyre, 5- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahydro- 1.3- dithiolo[4,5-c]pyrrol-4(S)-carboxylsyre, 6- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl-(S)-alanyl]-octahydro- 1.4- dithiino[2,3-c]pyrrol-5(S)-carboxylsyre, 35 5-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2,2-dimeth-yloctahydro-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre,
DK 161523 B
55 6-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahydro- l,4-dioxino[4,5-c]pyridin-7 (S) -carboxylsyre, 5- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahydro- 1.3- dithiolo[4,5-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 5 6-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahydro- 1.4- dithiino[2,3-c]pyridin-7(S)-carboxylsyre, . 5-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahydro- 1.3- dioxolo[4,5-c]pyridin-4(S)-carboxylsyre, 6- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahydro-10 l,4-dioxino[2,3-c]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 5- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahydro- 1.3- dithiolo[4,5-c]pyridin-4(S)-carboxylsyre, 6- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-decahydro-s l,4-dithiino[2,3-c]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 15 7-[N-(l-carboethoxy-3-p-chlorphenylpropyl)-(S)-alanyl]- 1.4- dithia-7-azaspi.ro [4,4] nonan-8 (S) -carboxylsyre, 7- [N-(l-carboxy-3-p-chlorphenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboxy-2-phenoxyethyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-20 7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carbomethoxy-3-methylthiopropyl)-(R,S)-alanyl]- 1.4- dithia-7-azaspi.ro [4,4]nonan-8 (S) -carboxylsyre, 7- [N- (l-carboxy-3-xnethylthiopropyl) - (R,S) -alanyl] -1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 25 7-{N-[l-carboethoxy-2-(3-indolyl)ethyl]-(R,S)-alanyl}- 1.4- dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-{N-[l-carboxy-2-(3-indolyl)ethyl]-(R,S)-alanyl}-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-{N-[l-carboethoxy-2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-(R,S)-30 alanyl}-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)glycyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropy1)-(S)-alanyl]-1,4-di-35 oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre,
DK 161523 B
56 | 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-6,10-di- | oxa-2-azaspiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre r i 2- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-6,10-di- j thia-2-azaspiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 5 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l,4-di- j oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-6(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)- (S)-alanyl]-6,10— dioxa-2-azaspiro[4,5]decan-1(S)-carboxylsyre, j 7- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-di-10 thia-7-azaspiro[4,4]nonan-6(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-6,10-di-thia-2-azaspiro[4,5]decan-l(S)-carboxylsyre, T-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-di-oxia-7-azaspiro [4,5]decan-8 (S)-carboxylsyre, 15 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-di- thia-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, 8- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-di-thia-8-azaspiro[5,5]undecan-9(S)-carboxylsyre, 8- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-di-20 oxa-8-azaspiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 9- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,5-di-oxa-9-azaspiro[5,5]undecan-8(S)-carboxylsyre, 8- [N- (l-carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -1,.4-di-thia-8-azaspiroL4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 25 9-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,5-di- thia-9-azaspiro[5,5Jundecan]-8(S)-carboxylsyre, 1-[^(1-carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -4,4-dimetho-xy-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-5,5-di-30 methoxy-(S)-pipecolsyre, ' 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3,3-di-methoxy-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4,4-dime thoxy-(S)-pipecolsyre, 35 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4,4- di(ethylthio)-(S)-prolin,
DK 161523 B
57 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3,3-di (ethylthioMS) -prolin, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropy1-(S)-alanyl]-5,5-di(ethylthio)-(S)-pipecolsyre, 5 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4,4- di(ethylthio)-(S)-pipecolsyre, 1- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropy1)-(S)-alanyl]-1-aza-spiro[4,5]decan-2(S)-carboxylsyre, 2- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-aza-^ 0 spiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-aza-spiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1-aza-spiro[5,5]undecan-2(S)-carboxylsyre, 15 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-aza- spiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, 2- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-aza-spiro[5,5]undecan-3(S)-carboxylsyre, 8-[N-(1-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-aza-2® spiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 3- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-aza-spiro[5,5]undecan-2(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-6(S)-carboxylsyre, 7- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l-oxa-7-azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, 8- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l-oxa-8-30 azaspiro[5,5]undecan-9(S)-carboxylsyre, 8- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 9- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l-oxa-9-azaspiro[5,5]undecan-8(S)-carboxylsyre, 35 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S) -(l,3-dioxolan-2-yl)-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)-(l,3-dioxan-2-yl)-(S)-prolin, DK 161523 B ^ | 58 | 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)- j (l,3-dithiolan-2-yl)-(S)-prolin, | 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)-dimethoxymethy1-(S)-prolin, 5 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)- di(ethylthio)methyl-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)-(2-tetrahydrofuryl)-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)-10 (2-tetrahydropyranyl)-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)- alanyl]-4(R,S)-(1,3- j i dioxolan-2-yl)-(S)-prolin, j 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-glycyl]-4(R,S)-(1,3-di-oxalan-2-yl)-(S)-prolin, 15 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)—(1,3— dithiolan-2-yl)-(S)-prolin, l-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-glycyl]-4(R,S)-(l,3-di- ; thiolan-2-yl)-(S)-prolin, i 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)-di- j 20 me thoxymethy1-(S)-pro1in, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)-di(ethylthio)methyl-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)- (2-tetrahydrofuryl)-(S)-prolin, 25 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4(R,S)-(2- tetrahydropyrany1)-(S)-prolin, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-glycyl]-4(R,S)-(2-tetrahydropyranyl) -(S)-prolin, N-[N-(1-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-(2,2-3 o diethoxy) ethyl-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-(1,3-dioxolan-2-yl) methyl-(S)alanin, N-[N-(1-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-(1,3-dioxan-2-yl)methyl-(S)-alanin, 35 N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-Ni(1,3-dithiolan-2-yl)methyl-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-(1,3-dithian-2-yl)methyl-(S)-alanin,
DK 161523 B
59 N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-(2-te-trahydrofuryl)methyl-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-(2-te-trahydropyranyl)methyl-(S)-alanin, · 5 N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-(2-te-trahydrothienyl)methyl-(S) -alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-cyclo-hexyl-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-N-cyclo-10 penty1-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl).- (Sl-alanin, N- [N- (l-carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -3*(2-meth-yl-l,3-dithiolan-2-yl)-(S)-alanin, 1 5 N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-(2-methyl-1,3-dioxan-2-yl)-(s)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-(2-methyl-l,3-dithian-2-yl)-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-(2-20 methyl-2-tetrahydrofuryl)-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl-(S)-alanyl]-3-(2-methyl-2-tetrahydropyranyl-(S)-alanin, N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-(2-methyl-2-tetrahydrothienyl)-(S)-alanin, 25 N-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-(2-methyl-2-tetrahydrothiopyranyl)-(S)-alanin, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-azacyclono-nan-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(1-ethoxycarbony1-3-phenylpropy1)-(S)-alanyl]-aza-30 cyclodecan-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-azacyclode-can-2 (S) - carboxylsyre, 1-[N-a-(l-methoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-lysyl]-azacyclooctan-2(S)-carboxylsyre, 35 1-[N-a-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-lysyl]-azacyclono- nan-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(1(S)-carboxy-5-aminopentyl)alanyl]-azacyclononan-2 (S)-carboxylsyre,
DK 161523 B
60 4-[N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4-aza-l-oxacyclooctan-5(S)-carboxylsyre, 4- [N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4- j aza-l-thiacyclooctan-3(S)-carboxylsyre, 5 5-[N-(l-carboxyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-5-aza-l- oxacyclononan-6(S)-carboxylsyre, 5- [N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-5- i aza-l-oxacyclononan-4(S)-carboxylsyre, 4-[N-ethoxycarbony1-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4-aza-10 l-thiacyclononan-3(S)-carboxylsyre, 4- [N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4-aza-l-oxa-' cyclodecan-5(S)-carboxylsyre, 5- [N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-5-aza-l-oxacyclodecan-6(S)-carboxylsyre, 15 6-[N-(l-methoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-6- aza-l-thiacyclodecan-5(S)-carboxylsyre, j 5-[N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-5- j aza-l-oxacyclodecan-4(S)-carboxylsyre, 4- [N-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-4-20 aza-l-oxacyclodecan-3(S)-carboxylsyre, 1- [N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]hexa-hydro furo[3,4-b]pyrro1-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-2-phenylethyl)-(S)-alanyl]hexahydro-furo-[3,4-b]-pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 25 1-[N-d-carboxy-2-phenylethyl]-(S)-alanyl]hexahydrofuro- [3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 5- [N- (l-carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S jL-^-alanyl] hexahy-drofuro[3,4-c]pyrrol-4(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]hexahyd£o-30 thieno[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 5-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]hexahy-drothieno [3,4-c] pyrrol-4 (S)*carboxylsyre, . 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octa-hydropyrano[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 35 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy- dropyrano[3,4-c]pyrrol-2(S)-carboxylsyre,
DK 161523 B
61 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano[3,4-c]pyrrol-3(S)-carboxylsyre, 2- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano[3,4-c]pyrrol-1(S)-carboxylsyre, 5 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy- drothiopyrano[4,3-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothiopyrano[3,4-b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 3- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(s)-alanyl]-octahy-10 drothiopyrano[3,4-c]pyrrol-1(S)-carboxylsyre, 2- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothiopyrano[3,4-c]pyrrol-3(S)-carboxylsyre, 1- [N- (l-*carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -octahy-drofuro[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, 15 5-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy- drofuro[3,4-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 5-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drofuro[3,4-c]pyridin-4(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-20 drothieno[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, 5-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothieno[3,4-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 5- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothieno[3,4-c]pyridin-4(S)-carboxylsyre, 25 i-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano [4,3-iJ pyridin-2 (S) -carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-30 dropyrano[3,4-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 6- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano[4,3-c]pyridin-7(S)-carboxylsyre, 6-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-dropyrano[4,3-c]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 35 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy- dropyrano[3,4-c]pyridin-8(S)-carboxylsyre,
DK 161523 B
62 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-octahy-drothiopyrano[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, j 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropy1)-(S)-alanyl]-octahy-drothiopyrano[4,3-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, 5 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahy- drothiopyrano[3,4-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, 6- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahy-drothiopyrano[4,3-c]pyridin-7(S)-carboxylsyre, 6- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahy-10 drothiopyrano[4,3-c]pyridin-5(S)-carboxylsyre, 7- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahy-djro.thiopyrano[3,4-c]pyridin-8 (S) -carboxylsyre, 5- [N-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydrofu-ro[3,4-c]pyridin-β(S)-carboxylsyre, 15 1-[N-(1-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydro- thieno[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, 5-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydro-thieno[3,4-c]pyridin-4(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydropy-20 rano[3,4-b]pyridin-2(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]octahydropy-ranot3,4-c]pyridin-6(S)-carboxylsyre, ; 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)- (S)-alanyl]-2-oxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre 25 1—[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-oxa- 1-azaspiro[4,4]nonan-2(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-Oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-6(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia-30 7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-thia-1-azaspiro[4,4]nonan-2(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia-
DK 161523 B
63 7-azaspiro[4,4]nonan-6(S)-carboxylsyre, 2-[N- (l-carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -7-oxa- 2-azaspiro[4,4]decan-3(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-oxa-5 2-azaspiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-oxa-l-azaspiro[4,5]decan-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-oxa- 1- azaspiro[4,5]decan-2(S)-carboxylsyre, 10 2-[N-(1-carboethoxy-3-phenylpropy1)-(S)-alanyl]-7-oxa- 2- azaspiro[4,5]decan-l(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-oxa- 2-azasplro[4,5]decan-l(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-thia-15 2-azaspiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-thia- 2-azaspiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-thia-l-azaspiro[4,5]decan-2(S)-carboxylsyre, 20 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-thia- 1- azaspiro[4,5]decan-2(S)-carboxylsyre, 2- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-thia- 2-azaspiro[4,5]decan-1(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-thia-25 2-azaspiro[4,5]decan-1(S)-carboxylsyre, 6-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa- 6- azaspiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 7- [N-(l-carbomethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa- 7- azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, 30 8-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa- 8- azaspiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa-7-azaspiro[4,5]decan-6(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)glycyl]-2-thia-7-aza-35 spiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)glycyl]-2-thia-7-azaspi-ro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-7-pxa-2-aza-
DK 161523B
64 spiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 2-[N-(l-carboxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-oxa-2-aza-spiro[4,5]decan-3(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboxy-3-phenyIpropyl)-(S)-alanyl]-7-oxa-l-aza-5 spiro[4,5]decan-2(S)-carboxylsyre, 6-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia- 6- azaspiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 7- [N-(l-carboethoxy-3-phenyIpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia- ! 7- azaspiro[4,5]decan-8(S)-carboxylsyre, j
10 8-[N-(l-carboethoxy-3-phenyIpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia- I
8- azaspiro[4,5]decan-7(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-3-phenyIpropyl)-(S)-alanyl]-2-thia- 7- azaspiro[4,5]decan-6(S)-carboxylsyre, i 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-8-oxa-15 1-azaspiro[5,5]undecan-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenyIpropyl)-(S)-alanyl]-9-oxa-l-azaspiro[5,5]undecan-2(S)-carboxylsyre, 8- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa- 8- azaspiro[5,5]undecan-9(S)-carboxylsyre, 20 2-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-9-oxa-2- azaspiro[5,5]undecan-3(S)-carboxylsyre, 9- [N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa-9- azasplro[5,5]undecan-8(S)-carboxylsyre, ! 9-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-3-oxa-9- ! 25 azaspiro[5,5]undecan-8(S)-carboxylsyre, 8-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-2-oxa-8-azaspiro[5,5]undecan-7(S)-carboxylsyre, 8-[N-(l-carboethoxy-3-phenyIpropyl)-(S)-alanyl]-3-oxa-8-azaspiro[5,5]undecan-7(S)-carboxylsyre, 30 7-[N-(l-carbomethoxy-3-methylthio)-(R,S)-alanyl]-2-thia- 7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, N-(l-carboxy-2-benzyloxyethyl)-(S)-alanyl-(S)-prolin, N-(l-carboxy-2-benzylthioethyl)-(S)-alanyl-(S)-prolin,
DK 161523 B
65 7-[N-(l-carboethoxy-2-benzyloxyethyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 7-[N-(l-carboethoxy-2-benzylthioethyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 5 1-[N-(l-carboethoxy-2-benzyloxyethyl)-(S)-alanyl]decahy- drocycloheptal[b]pyrrol-2(S)-carboxylsyre, 1-[N-(l-carboethoxy-2-benzylthioethyl)-(S)-alanyl]deca-hydrocycloheptatb] pyrrol-2 (S).-carboxylsyre, N-[l-carboethoxy-2-(4-chlorobenzyloxy)ethyl]-(S)-alanyl-10 (S)-prolin, N-[l-carboethoxy-2-(4-chlorobenzylthio)ethyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin, 7-[N-(1(S)-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre, 15 N-[1(S)-carboethoxy-2-benzyloxyethyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin, N-[1(R)-carboethoxy-2-benzylthioethyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin, Λ £ *
Hvide krystaller, smp. 56-60°C, [a]D^ =-25,5υ 20 N-[1-(R,S)-(3-phenyl-l-ethoxycarbonyl)propyl]-(S)-alanyl- 4,4-ethylendithio-(S)-prolin.
[a]D26 = -39,0° 7-[N-(3-phenyl-l-ethoxycarbonylpropyl)glycyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre.
25 [a]D26 = -2,4° (EtOH) 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-perhydro-cyclopenta[b]pyrrol-2( )-carboxylsyre.
[<X]D26 = -5,8° (EtOH) 1-[N-(l-carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-perhydro-30 cyclopenta[b]pyrrol-2-( )-carboxylsyre.
[a]D26 = -71,3° (1%, H20), smp. 90-100°C
N-{N-[1-(S)-ethoxycarbonyl- 2- benzyloxyethyl]-(R,S)-alanyl}- (S) -prolin-hydrochlorid-hemihydrat.
[ot]jj26 = -73,4° (1%, H20) 35 N-(1-(S)-ethoxycarbonyl-2-thiobenzyloxyethyl)-(R,S)-alanyl- (S) -prolin-hydrochlorid.
DK 161523 B
66
Farveløs olie N-{N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanylJ-l- \ azacyclooctanu-2 (R,S) -carboxylsyrebenzylester.
Grålighvidt skum, [a]=+16,4° (EtOH) 5 1-{N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanyl·}- l-azacyclooctan-2(R,S)-carboxylsyre-hydrat, I de følgende eksempler beskrives der i detaljer præparater, som er belysende for de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelsers tilsigtede 10 anvendelse som lægemidler. j i
Formulering 1
Kapsel Mængde (mg) |
Aktiv bestanddel 250,0 125,0 j ^ Lactose 173,0 86,5 j
Majsstivelse 75,0 37,5 j
Magnesiumstearat 2,0 1,0 500,0 250,0 2Q Man blander den aktive bestanddel, lactosen og majsstivelsen, indtil blandingen er ensartet, og deref- j ter blander man magnesiumstearatet i det opnåede pulver . Blandingen indkapsles i todelte hårde gelatinekapsler af passende størrelse.
25
Formulering 2
Tablet Mængde (mg)
Aktiv bestanddel 250,0 125,0
Lactose 161,0 80,5 3q Majsstivelse 12,0 6,0
Vand (pr. 1000 tabletter) 120 ml 60 ml (fordamper) (fordamper)
Majsstivelse 75,0 37,5
Magnesiumstearat 2,0 1,0 35 500,0 250,0
Man blander den aktive bestanddel med laetosen, indtil blandingen er ensartet. Man blander den lille mængde majsstivelse med vandet og tilsætter den opnåede
DK 161523 B
67 majsstivelsespasta, og derefter blander man, indtil der dannes en ensartet våd masse. Man tilsætter den resterende mængde majsstivelse til den tilbageblevne våde masse og blander, indtil der er opnået et. ensartet gra-5 nulat. Man sigter granulatet gennem en passende formalingsmaskine, idet man anvender en 3/4 inch rustfri stålsigte. Man tørrer det formalede granulat i en passende tørreovn, indtil det ønskede fugtighedsindhold er opnået. Man formaler det tørrede granulat gennem en pas-10 sende formalingsmaskine under anvendelse af en 16 mesh rustfri stålsigte. Man iblander magnesiumstearatet og presser den opnåede blanding til tabletter af ønsket form, tykkelse, hårdhed og desintegration.
15 Formulering 3
Inj ektionsopløsning mg/ml
Aktiv bestanddel 5,00
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,80
Propyl-p-hydroxybenzoat Q,1Q
20 Dinatriumedetat Q,10
Citronsyre-monohydrat Q,0.8
Dextrose 4Q,Q
Vand til injektion qs.ad 1,Q ml
Man opløser p-hydroxybenzoaterne i en del af van- 25 o det til injektion ved 60-70 C og afkøler opløsningen til 25-35°C. Man tilsætter og opløser alle øvrige hjælpestoffer og den aktive bestanddel. Man bringer opløsningen op på det endelige rumfang, filtrerer den gennem en steriliserende membran og fylder den' i sterile beholdere.
o Π
Idet man går frem som for formulering 1, 2 og 3, anvender man N-[1-(S)-carboethoxy-2-benzyloxyethyl]- (S)-alanyl-(S)-prolin eller N-[1(R)-carboethoxy-2-benzyl-thioethyl]-(S)-alanylprolin eller andre forbindelser blandt de omhandlede til fremstilling af tilsvarende ^ præparater.

Claims (14)

  1. 35 R4 er Z, og p er 0, er X1 og X2 begge methylen, og med 1 2 det forbehold at hvis X og X begge er methylen, danner 8 9 R og R en alkylenbro W; DK 161523 B 70 j i Q er | iftl /χ2«9 (CH2^ ^>CH2>q 8 9 1 o hvori R , R , p, X og X har de ovennævnte betydninger, og g er 0, 1 eller 2, med det forbehold at summen af p **0 og g er 1, 2 eller 3, med det forbehold at hvis p er 0, i ? ,1 er X og X- methylen, og med det forbehold at hvis X og 2 8 9 X er methylen, så danner R'' og R tilsammen en bro W, hvor W har den ovennævnte betydning; V er 15 r8x1 x2R9 V i i 20 (CH2^ J?* 2>q 8 9 12 hvori R , R , p, g, X og X har de ovennævnte betyd- 25 ninger, med det forbehold at summen af p og q er 1, 2 1 2 eller 3, og med det forbehold at hvis X og X er CH„, 8 9 . så danner R og R tilsammen en bro W, hvor W har den ovennævnte betydning; U er 30 xl·/ \x2 >-Λ ^H2 ^ p (CH2> 35 ^ / 9 DK 161523 B hvori W betyder en enkeltbinding eller en eventuelt én eller to gange substitueret alkylenbro med 1-3 carbon- atomer, hvor substituenterne er valgt blandt lavere al- 1 2 kyl-, aryl- og aryl-lavere-alkylgrupper, og X , X , p 5 og q har de ovennævnte betydninger, med det forbehold at summen af p og q er 1 eller 2, og med det forbehold at i hvis p er 0, er X CH„, og idet U ikke kan være (CH-) (CH0) \2 p 2 q hvori p er 0 eller 1, og q er 1; Y er 15 ^___ <C«A >H2>b hvori G er oxygen, svovl eller CI^ / a er 2, 3 eller 4, og b er 1, 2, 3, 4 eller 5, med det forbehold at summen 20 af a og b er 5, 6 eller 7, eller G er CI^, a er 0, 1, 2 eller 3, og b er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold at summen af a og b er 1, 2 eller 1 3, og at R er lavere alkyl substitueret med aralkyl- thio eller aralkyloxy; og D er 25 (CHj)^\|yE2lk 30 hvori F er o eller S, j er 0, 1 eller 2, k er 0, 1 eller 2, med det forbehold at summen af j og k er 1, 2 eller 3, og m er 1, 2 eller 3, og t er 1, 2 eller 3, med det forbehold at summen af m og t er 2, 3 eller 4; DK 161523 B l· E er L (C^2>h \h2)s ’ )-< , - <™2>u \ \ hvori L er O eller S, u er 0, 1 eller 2, v er 0, 1 eller j 10 2, med det forbehold at summen af u og v er 1 eller 2, ! og h er 1 eller 2, og s er 1 eller 2, med det forbehold at summen af h og s er 2 eller 3, hvorhos acyl i oven- 12 .12 stående definitioner indbefatter -OC-R , hvori R er j i lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl, og heteroaryl 15 indbefatter pyridyl, thienyl, furyl, indolyl, benzthien hyl, imidazolyl og thiazolyl, kendetegnet ved, at a) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori 2 R er hydrogen, en ketoforbindelse XIII kondenseres med 20 et dipeptid XIV under reduktion U1 fWfje / R-C-C = O + H-NCHC-N—C—C-R :-> I 2 >7 r'
  2. 25 XIII XIV b) et dipeptid XIV alkyleres med en forbindelse XXII R3 O R4 R5 R1 ,n H0N-^H—C—Å—C-COR6 + X-i-COR -:-» I 3° 2 j_ 12 i7 ά : XIV XXII hvori X er chlor, brom, iod, alkansulfonyloxy eller arensul fonyloxy, 35 c) en aminoforbindelse XVIII konGfenseres med en ketof orbindelse XIX under reduktion DK 161523 B Ti 1 3 4 5 o ir o i< R-C-C-NH, + OC-C-Å—C-CO-R6 -> I 10 z 17 R r'
  3. 5 XVIII XIX d) en aminoforbindelse XVIII alkyleres med en forbindelse XXIII 1 3 4 5 i i i R I R-C - C - NH0 + X-CH-C-N—C-COR6--> I Φ 0 ΐ 12 2 , IU O R^ R' XVIII XXIII hvori X er chlor, brom, iod, alkansulfonyloxy eller aren-sulfonyloxy, 15 e) en aminosyre XXI kondenseres med en aminosyre XVII 13 4 5 R R·5 R R·
  4. 11. I 6 RCO-C-NH-CH-COOH + HN—C-COR -> I I 2 17 R R 20 XXI XVII 1 2 3 4 5 6 idet ved hver fremgangsmåde R,R,R,R,R,R,R og R7 har de tidligere angivne betydninger, med mindre andet er angivet, og idet eventuelle reaktive grupper, 25 der ikke skal deltage i reaktionerne, kan beskyttes midlertidigt, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper, om nødvendigt, fjernes, og, om ønsket, den således opnåed% forbindelse med formlen I omdannes til en anden forbindelse med formlen I, og /eller, om ønsket, til et 30 salt eller en optisk aktiv stereoisomer heraf.
  5. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n - 4 5 1 detegnet ved, at et af R og R er Z, hvori X 2 8 9. og X er methylen, R og R tilsammen danner W, som fortrinsvis er en alkylenbro med 3 carbonatomer, og 35 p er 0, 1 eller 2, fortrinsvis 0 eller 1. DK 161523 B
  6. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2 , 4 5 Kendetegnet ved, at et af R og R er Z, 1 2 8 9 * hvori X og X er S, p er 1, og.R og R tilsammen danner W, hvori W har den i krav 1 anførte betydning og 5 fortrinsvis er en alkylenbro med 3 carbonatomer, eller 12 8 9 hvori X og X er 0, R og R er lavere alkyl, og p har 0 den i krav 1 anførte betydning.
  7. 4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 4 5 . 1-3, kendetegnet ved, at R og R tilsammen 12 8 9 10 danner gruppen Q, hvori X og X er methylen, R og R tilsammen danner broen W, idet W fortrinsvis er en ethylenbro, og hvori p og q hver er 1, eller hvori p 12 8 9 er 0, og q er 2; eller hvori X og X er S, og R og R tilsammen danner en ethylenbro, og p og q fortrinsvis 15 hver er 1, eller p er 1, og q er 2.
  8. 5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 4 5 1-4, kendetegnet ved, at R og R tilsammen 1 2 danner gruppen U, hvori X og X er methylen, og W er methylen, og p fortrinsvis er 0, og q fortrinsvis er 1 12 20 eller 2; eller hvori X og X er methylen, og W er ethylen, og hvori fortrinsvis p er 0, og q er 1 eller 1 2 2, eller p er 1, og q er 0; eller hvori X og X er methylen, og W er trimethylen, og hvori' fortrinsvis p er 12 0, og q er 1; eller hvori X og X er O, W er methylen, 25 og p og q har de i krav 1 anførte betydninger,, idet U ikke kan være (CHo)n (Ph2)_
  9. 30 P ^ Q hvori p er 0 eller 1, og q er 1 :
  10. 6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 4 5 1-5, kendetegnet ved, at R og R tilsammen danner gruppen Y, hvori G er oxygen eller svovl, og sum- 35 men af a og b er 5, eller hvori G er CI^, og summen af a og b er 5 eller 2. DK 161523 B
  11. 7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene i 1-6, kendetegnet ved, at R er substitueret lavere alkyl, hvori substituenten er usubstitueret eller lavere-alkyl-substitueret aryl, aralkyloxy eller aralkyl-1 5 thio, idet R fortrinsvis er substitueret lavere alkyl, hvori substituenten er aralkyloxy eller aralkylthio, fortrinsvis benzyloxy eller benzylthio.
  12. 8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene C 1-7, kendetegnet ved, at R og R er ens 10 eller forskellige og er hydroxy, lavere alkoxy eller 2 7 3 aryl-lavere alkoxy; R og R er hydrogen; og R er hydrogen, lavere alkyl eller phenyl-lavere alkyl, idet, g fortrinsvis, R er hydroxy, methoxy eller ethoxy, R er 2 7 hydroxy, ethoxy eller benzyloxy, R og R er hydrogen, 3 15 og R er hydrogen, methyl eller benzyl.
  13. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7- [N-CL(S) -carboethoxy-3-phenylpropyl) - (S) -alanyl] -1,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carboxylsyre,
  14. 20 N-[1(S)-carboethoxy-2-benzyloxyethyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin eller N-[1(R)-carboethoxy-2-benzylthioethyl]-(S)-alanyl-(S)-prolin.
DK462581A 1980-10-23 1981-10-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske dipeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte heraf DK161523C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19988680A 1980-10-23 1980-10-23
US19988680 1980-10-23
US25848481A 1981-04-28 1981-04-28
US25848481 1981-04-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK462581A DK462581A (da) 1982-04-24
DK161523B true DK161523B (da) 1991-07-15
DK161523C DK161523C (da) 1991-12-23

Family

ID=26895254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK462581A DK161523C (da) 1980-10-23 1981-10-20 Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske dipeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte heraf

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4818749A (da)
EP (1) EP0050800B2 (da)
JP (1) JPH01163197A (da)
KR (1) KR880001843B1 (da)
AT (1) ATE20469T1 (da)
AU (1) AU554362B2 (da)
CA (1) CA1341206C (da)
CY (1) CY1469A (da)
DE (2) DE3174844D1 (da)
DK (1) DK161523C (da)
ES (1) ES8308838A1 (da)
FI (1) FI83222C (da)
GR (1) GR75059B (da)
HK (1) HK36189A (da)
HU (1) HU193146B (da)
IE (1) IE53802B1 (da)
IL (1) IL64085A (da)
KE (1) KE3845A (da)
LU (1) LU88621I2 (da)
MA (1) MA19309A1 (da)
MY (1) MY8700683A (da)
NL (1) NL940001I2 (da)
NO (2) NO164983C (da)
NZ (1) NZ198702A (da)
OA (1) OA06929A (da)
PH (1) PH21916A (da)
PT (1) PT73861B (da)
SG (1) SG78188G (da)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595675A (en) * 1979-09-19 1986-06-17 Hoechst Aktiengesellschaft Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4644008A (en) * 1979-12-07 1987-02-17 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616030A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
US4906615A (en) * 1980-12-18 1990-03-06 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
US4610816A (en) * 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
EP0058567B1 (en) * 1981-02-17 1984-07-25 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4496542A (en) * 1981-03-30 1985-01-29 Usv Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0081094A1 (en) * 1981-11-12 1983-06-15 Merck & Co. Inc. Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents
US4503043A (en) * 1981-12-07 1985-03-05 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids
EP0170775B2 (de) * 1981-12-29 1994-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4555503A (en) * 1982-05-05 1985-11-26 Merck & Co., Inc. N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
DE3218540A1 (de) * 1982-05-17 1983-11-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0103077B1 (en) * 1982-06-17 1988-05-18 Schering Corporation Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
AU1643283A (en) * 1982-07-19 1984-01-26 E.R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptides
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4500713A (en) * 1982-09-23 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Therapeutic dipeptides
US4634716A (en) * 1982-09-30 1987-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4642315A (en) * 1982-11-18 1987-02-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4587234A (en) * 1982-11-18 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4826812A (en) * 1982-12-27 1989-05-02 Schering Corporation Antiglaucoma agent
DE3381850D1 (de) * 1982-12-27 1990-10-04 Schering Corp Pharmazeutische zusammensetzung.
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
FI841052A7 (fi) * 1983-03-16 1984-09-17 Usv Pharma Corp Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar.
US4666906A (en) * 1983-03-16 1987-05-19 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
US4596791A (en) * 1983-03-16 1986-06-24 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
GB8311286D0 (en) * 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
US4585758A (en) * 1983-05-20 1986-04-29 Usv Pharmaceutical Corp. Angiotensin-converting enzyme inhibitors
US4584285A (en) * 1983-06-02 1986-04-22 Schering Corporation Antihypertensive agents
US4783444A (en) * 1984-09-17 1988-11-08 Schering Corporation Antiglaucoma compositions and methods
FR2546886B2 (fr) * 1983-06-06 1986-05-16 Adir Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
US4642355A (en) * 1984-02-24 1987-02-10 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Proline derivatives
US4556652A (en) * 1984-03-02 1985-12-03 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive spiro-amidoamino compounds
US4555508A (en) * 1984-03-02 1985-11-26 Usv Pharmaceutical Corp. Antihypertensive spiro-cyclic compounds
DE3408923A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US4500518A (en) * 1984-04-19 1985-02-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino thiol dipeptides
US4558150A (en) * 1984-04-19 1985-12-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for preparing amino thiol dipeptides
AU569789B2 (en) * 1984-05-03 1988-02-18 Brigham And Women's Hospital A.c.e. inhibitors to treat renal diseases
JPS61502818A (ja) * 1984-07-30 1986-12-04 シェリング・コ−ポレ−ション シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
IT1176983B (it) * 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
CS250699B2 (en) * 1984-12-21 1987-05-14 Pfizer Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production
EP0187037A3 (en) * 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
DE3529960A1 (de) * 1985-08-22 1987-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US4886813A (en) * 1985-11-13 1989-12-12 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Proline derivatives
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3610391A1 (de) * 1986-03-27 1987-10-08 Hoechst Ag Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen
EP0254032A3 (en) 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
ATE70048T1 (de) * 1986-09-10 1991-12-15 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
US5948939A (en) * 1986-09-10 1999-09-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Selective amidination of diamines
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
DE3801587A1 (de) * 1988-01-21 1989-08-03 Hoechst Ag Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3803225A1 (de) * 1988-02-04 1989-08-17 Hoechst Ag Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5225401A (en) * 1991-08-12 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Treatment of congestive heart failure
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2171768T3 (es) 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
WO1999062487A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AR036187A1 (es) * 2001-07-24 2004-08-18 Adir Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario
US6407262B1 (en) 2001-11-21 2002-06-18 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of Ramipril
BR0308118A (pt) * 2002-03-01 2005-01-11 Warner Lambert Co Método para o tratamento de osteoartrite
WO2004092132A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
CA2521364A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
DK1679072T5 (da) * 2005-01-06 2009-04-20 Ipca Lab Ltd Fremgangsmåde til syntese af (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse i syntesen af perindopril
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
MX2010014500A (es) * 2008-06-24 2011-05-30 Codexis Inc Procedimientos biocataliticos para la preparacion de compuestos de prolina biciclica fusionada sustancialmente estereomericamente puros.
US20150094345A1 (en) 2012-02-17 2015-04-02 Egis Gyogyszergyar Zrt. Pharmaceutical formulation having improved stability
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
EP3042911A4 (en) 2013-09-03 2017-04-26 Nagase & Co., Ltd. Method for producing dipeptide derivative containing disubstituted amino acid residue

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
ZA811493B (en) * 1980-04-02 1982-03-31 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
ZA816292B (en) * 1980-09-17 1983-01-26 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
JPS5793943A (en) * 1980-10-06 1982-06-11 Merck & Co Inc Antihypertensive dipeptide derivative
FR2492381A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Science Union & Cie Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
IE55867B1 (en) * 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO164983B (no) 1990-08-27
CY1469A (en) 1989-07-21
LU88621I2 (fr) 1995-09-01
DK161523C (da) 1991-12-23
NO813546L (no) 1982-04-26
ES506414A0 (es) 1983-10-01
HU193146B (en) 1987-08-28
IE812475L (en) 1982-04-23
KR830007519A (ko) 1983-10-21
MY8700683A (en) 1987-12-31
EP0050800B2 (en) 1995-06-07
JPH01163197A (ja) 1989-06-27
KR880001843B1 (ko) 1988-09-21
FI813283L (fi) 1982-04-24
EP0050800A1 (en) 1982-05-05
GR75059B (da) 1984-07-13
FI83222B (fi) 1991-02-28
AU554362B2 (en) 1986-08-21
NO164983C (no) 1990-12-05
US4831157A (en) 1989-05-16
NL940001I2 (nl) 1998-03-02
PH21916A (en) 1988-04-08
PT73861A (en) 1981-11-01
NZ198702A (en) 1985-08-30
FI83222C (sv) 1991-06-10
HK36189A (en) 1989-05-12
DK462581A (da) 1982-04-24
MA19309A1 (fr) 1982-07-01
IL64085A (en) 1986-12-31
SG78188G (en) 1989-03-23
ES8308838A1 (es) 1983-10-01
EP0050800B1 (en) 1986-06-18
DE3174844D1 (en) 1986-07-24
KE3845A (en) 1989-04-07
AU7661481A (en) 1982-04-29
NL940001I1 (nl) 1994-03-01
DE19575012I2 (de) 2002-01-24
US4818749A (en) 1989-04-04
CA1341206C (en) 2001-03-20
ATE20469T1 (de) 1986-07-15
PT73861B (en) 1985-11-12
IE53802B1 (en) 1989-03-01
NO1995008I1 (no) 1995-09-22
OA06929A (fr) 1983-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161523B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske dipeptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte heraf
FI68405C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider
EP0640617B1 (en) Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
EP0854869B1 (en) Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
EP0657453B1 (en) Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors containing a fused multiple ring lactam
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
JPH0132240B2 (da)
SK282166B6 (sk) Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
EP0046291B1 (en) Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives, process for preparing them, pharmaceutical composition containing them, and intermediates
SK284041B6 (sk) Spirocyklická metaloproteázová inhibítorová zlúčenina a jej použitie
KR930008094B1 (ko) 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법
US4766129A (en) Pyrrolo[2,3-C]pyridines and their use as anti-hypertensive agents
JPS59134765A (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
AU594969B2 (en) Amino acid derivatives
DK172221B1 (da) Anvendelse af ACE-inhibitorer eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning
AU650954B2 (en) N-(alpha-substituted-pyridinyl)carbonyl dipeptide antihypertensive agents
US5348944A (en) Carboxyalkyl dipeptides
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
CZ413891A3 (cs) Karboxyalkyldipeptidy, způsoby jejich výroby a farmaceutické kompozice, které je obsahují
NO863583L (no) Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk
EP0059966A1 (en) Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
KR900001195B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
EP0186431B1 (en) Anti-hypertensive octahydro-6-azaindole dipeptide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00002, 940504

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1994 00002, 940504

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1994 00002, 940504, EXPIRES: 20061020

PUP Patent expired