DK161706B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazo-rifamyciner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazo-rifamyciner Download PDFInfo
- Publication number
- DK161706B DK161706B DK434985A DK434985A DK161706B DK 161706 B DK161706 B DK 161706B DK 434985 A DK434985 A DK 434985A DK 434985 A DK434985 A DK 434985A DK 161706 B DK161706 B DK 161706B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- rifamycin
- solvent
- process according
- oxidizing agent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- SQTCRTQCPJICLD-KTQDUKAHSA-N rifamycin B Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(OCC(O)=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O SQTCRTQCPJICLD-KTQDUKAHSA-N 0.000 claims description 14
- SQTCRTQCPJICLD-OQQFTUDCSA-N rifomycin-B Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(OCC(=O)O)c4c3C2=O SQTCRTQCPJICLD-OQQFTUDCSA-N 0.000 claims description 14
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- -1 alkyl nitrites Chemical class 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims description 2
- QYZBCWXZSYTIOY-UHFFFAOYSA-N Mercuric oxide Chemical compound [O-2].[Hg+2] QYZBCWXZSYTIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 claims 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(II) oxide Inorganic materials [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002204 nitrogen-15 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 161706 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af pyrido-imidazo-rifamyciner med formlen , : Pil’ ^yVyi °CH3 I Ih oh L i I t J ch7
10 OH OH CO
c H 3 ^ Η H
0 ιΟύ 2 15 °—I-Ν» \^/ CH p 3 R1 hvor Rj og R2 uafhængigt betegner hydrogen, (Cj^J-alkyl, eller halogen, 20 eller Rj og R2 sammen med to nabocarbonatomer i pyridinkernen danner en benzenring.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter én molækvivalent rifamycin B med formlen 25 CH CH ch f 3 I 3 I 3
C H 3 C O
OCH I OH OH I
v 3 l II
30 s? \
^ OH OH CO CH
„ .. [Yr
35 \ O— CH —COOH
xO 2 CH3
DK 161706 B
2 med fra 1 til 9 molækvival enter 2-aminopyridin med formlen s I 111 E2 hvor Rj og Rg har de ovenfor anførte betydninger, og med fra 1 til 4 10 molækvivalenter af et passende oxidationsmiddel i nærvær af et opløsningsmiddel eller et opløsningsmiddel system ved en temperatur imellem stuetemperatur og kogepunktet for reaktionsblandingen i et tidsrum imellem 10 og 100 timer og om nødvendigt derefter behandler reaktionsblandingen med et passende reduktionsmiddel.
15 Nogle af forbindelserne med formel (I), nærmere betegnet de forbindelser, hvori Rj og Rg uafhængigt betegner hydrogen eller (Cj^)-alkyl, eller R^ og Rg sammen med to nabocarbonatomer i pyridinkernen danner en benzenring, er kendte inden for patentlittera-turen, se f.eks.
US patentskrift nr. 4.341.785.
20 Andre forbindelser med formel (I), nærmere betegnet de forbindelser, hvori mindst én af Rj eller Rg betegner halogen, er beskrevet i den offentligt tilgængelige italienske patentansøgning nr. 3626 A/82.
I disse to referencer beskrives også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I).
25 I korthed udførtes den kendte fremgangsmåde ved omsætning af en molær mængde 3-halogen rifamycin S med formlen
p ii C H CH
i 3 i 3 I 3
30 OCH OH OH L
X/ C'! I
^ CO CH3
°k o I
CH3 1 X .NR
halo °4-A °.
ch3
35 VVV
DK 161706 B
3 hvor R betegner hydrogen eller acetyl og halo fortrinsvis betegner brom eller iod, med fra 2 til 8 molækvival enter af en passende 2-amino-pyridin med formel (III).
Herved opnås en forbindelse med formlen 5 ?H3 ^3 fH3 RO .A.
OCH3 OH oh cHo il 10 1 3 Jl J n (5o"CH3 æv *1 20 hvori R, Rj og Rg har de ovenfor anførte betydninger, hvilken forbindelse fortrinsvis isoleres og karakteriseres og dernæst behandles med ascorbinsyre til opnåelse af slutprodukterne med formel (I) eller de tilsvarende deacetylforbi ndel ser.
Selv om udbyttet fra de to nævnte trin beregnet i forhold til 25 udgangsforbindelsen (IV) undertiden er temmeligt godt (mellem cirka 45% og cirka 75%), har fremgangsmåden beskrevet i US patentskrift nr.
4.341.785 alvorlige begrænsninger, idet udgangsforbindelsen (IV) ikke er et kommercielt produkt, men hver gang skal fremstilles ud fra rifamycin S ved passende halogeneringsprocesser, f.eks. den fra DK 30 patentansøgning nr. 5309/78 kendte. Fra DK patentansøgning nr. 5309/78 kendes således en fremgangsmåde til fremstilling af 3-iod-rifamycin S og 3-brom-rifamycin S i et udbytte på hhv. 81,5% og 85,5%. Kombineres den fra DK patentansøgning nr. 5309/78 kendte fremgangsmåde med den fra ovennævnte US patentskrift nr. 4.341.785 kendte opnås en tretrinsproces, 35 hvor f.eks. udbyttet af 4-deoxy-4,-methyl-pyrido[r,2/;l,2]imidazo[5,4- c]rifamycin SV bliver 62,5%, hvilket er væsentligt ringere end udbyt-tet opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, specielt i betragtning af, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen er industrielt mere attraktiv, da
DK 161706 B
4 den forløber i et enkelt trin og ikke kræver anvendelse af kostbare og toxiske reagenser som brom og iod.
I det foreliggende betegner (Cj^J-alkyl ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, nemlig methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 5 sec.-butyl, isobutyl og tert.-butyl.
Forbindelserne med formel (I) har fremragende anti bakterielle egenskaber både in vitro og in vivo. På grund af deres ringe absorption i dyrs organer og væv ved oral administrering har de vist sig at være særligt egnede til behandling af microbielle infektioner i mave- og 10 tarmkanalen.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er en betydelig forbedring sammenlignet med den hidtil kendte fremgangsmåde. Rifamycin B, der er et kommercielt produkt, anvendes ifølge opfindelsen som udgangsforbindelse. Denne forbindelse opnås let ved fermentation af 15 Streptomyces mediterrane! som beskrevet i Antibiotics Annual 1959-1960, pp. 262-270, 1960 og i tysk patentskrift nr. 1.113.288 og af Streptomyces mediterrane! ATCC 21789 som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 799.122.
Rifamycin B omsættes ifølge opfindelsen under milde betingelser med 20 en udvalgt 2-aminopyridin med formel (III) og med et passende oxidationsmiddel i et egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmiddel system, hvorfra der ved hjælp af metoder, som er kendte for fagmanden, isoleres de ønskede slutprodukter med formel (I), hvor Rj og R^ ^ar de ovenfor anførte betydninger, i udbytter, der varierer fra cirka 65% til cirka 25 80% beregnet ud fra det som udgangsmateriale anvendte rifamycin B.
Omsætningen af forbindelserne med formel (II) og (III) i nærvær af et egnet oxidationsmiddel forløber i kun ét trin og belyses med følgende reaktionsskema, hvor Rj og R£ har de ovenfor anførte betydninger.
i
DK 161706 B
5 skema i
CH CH CH
I 3 I 3 I 3
CH^COO
°CH3 i
jv· “ S
OH OH 9° CH3 CH3 Jh
MM
/y* + j oxidations- 0 I Γ ^ ~T~R2 middel *
0 χ 0-CH2—COOH
ch3 III
II
CH„ CH„ CH I 3 I 3 i 3 ^“^ΛΛΛ «, I T T i
T\ OH OH
CH3 I
°H 0H Cq'^' CH3
CH3 Jv NH
0~ίΑ V
DK 161706 B
6 I praksis omsættes en molær mængde rifamycin B med formel (II) med fra 1 til 9 molækvival enter af en 2-aminopyridin med formel (III) og fortrinsvis fra 2 til 4 molækvival enter af den nævnte aminopyridin og fra 1 til 4 molækvival enter af et passende oxidationsmiddel.
5 Oxidationsmidlet kan anvendes enten i opløsning i reaktionsmediet, i suspension eller opløst i et opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med reaktionsopløsningsmidlet. Når et molært overskud af oxidationsmiddel i forhold til rifamycin B anvendes, skal siutreaktionsblandingen behandles med et egnet reduktionsmiddel, almindeligvis en vandig opløs-10 ning af ascorbinsyre, for at opnå slutproduktet med formel (I).
Mange oxidationssystemer kan anvendes med fordel, enten organiske eller uorganiske, såsom al kyl nitritter, quinoner, organiske peroxider, hydrogenperoxid, luft og oxygen eventuelt i nærvær af katalysatorer, iod, mangandioxid, blytetracetat, al kali persulfater, ferrisalte, kupri-15 salte, mercurisalte, al kali ferri cyanider, mercurioxid og alkalihypo-chloritter. lod, mangandioxid, kaliumferricyanid og natriumhypochlorit i vandig opløsning foretrækkes.
Reaktionen udføres i nærvær af et opløsningsmiddel eller et opløsningsmiddelsystem, der generelt er udvalgt blandt dem, der almindeligvis 20 anvendes i rifamycin-kemien. For eksempel anvendes med fordel aromatiske hydrocarboner såsom benzen og toluen, lavere halogenerede hydrocarboner såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan og analoge, lavere al kano!er såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller n-butanol. Lavere alkylestere af lavere alifatiske syrer, acetonitril, 25 dioxan og tetrahydrofuran kan med fordel også anvendes. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene, blandet med hinanden eller blandet med vand i forskellige volumetriske forhold. De opløsningsmidler, der har givet de bedste resultater, er benzen, toluen, lavere halogenerede hydrocarboner, lavere al kanoler alene eller blandet med vand, aceto-30 nitril, dioxan og tetrahydrofuran.
Reaktionen finder sted ved normalt tryk og inden for vide temperaturgrænser, nemlig mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt. En temperatur mellem stuetemperatur og cirka 60°C giver normalt absolut tilfredsstillende resultater.
35 Reaktionen løber til ende inden for en tidsperiode, der hovedsage ligt er afhængig af beskaffenheden af aminopyridinen med formel (III) og de forhold, hvorunder reaktionen udføres. Der kræves fra 10 til 100 timer for at opnå slutprodukterne med formel (I) i de ønskede udbytter.
DK 161706 B
7
De således opnåede forbindelser med formel (I) isoleres fra reaktionsmediet i overensstemmelse med konven-tionelle teknikker.
Således fjernes for eksempel overskuddet af uomsat aminopyridin med formel (III) fra den organiske fase ved hjælp af en vandig opløsning af 5 en mi neral syre. Den organiske fase separeres dernæst og tørres eventuelt over et egnet middel som for eksempel natriumsulfat, og slutproduktet med formel (I) opnås ved at afdampe opløsningsmidlet. Alternativt opnås de ønskede forbindelser ved krystallisation fra reak-tionsmediet ved en temperatur på cirka 0°C til 10°C, når der anvendes 10 opløsningsmiddel systemer indeholdende vand.
Forbindelserne med formel (I) kan, om nødvendigt, renses ved krystallisation fra egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelsy stemer.
Opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved hjælp af eksempler.
15 IR spektra blev foretaget i KBr med et "Perkin-Elmer 281-B"- spektrofotometer.
1 13 H-NMR og C-NMR spektra foretoges i deuterochloroform med et "Varian XL 100"-spektrofotometer under anvendelse af tetramethylsilan som intern standard. UV spektra foretoges i absolut methanol med et 20 "Perkin-Elmer 552"-spektrofotometer.
Eksempel 1
4-deoxy-4,-meth.yl-pyrido[r,2/:l,21imidazo[5,4-c1rifamycin SV
7,5 g (0,01 mol) rifamycin B, 4,3 g (0,04 mol) 2-amino-4-methyl-25 pyridin og 2,5 g (0,01 mol) iod opløstes i 60 ml methylenchlorid, og den således opnåede opløsning henstod ved stuetemperatur i 15 timer. Efter at reaktionsblandingen var blevet vasket, først med 40 ml af en vandig 2N opløsning af saltsyre og dernæst med vand, og den organiske fase var blevet tørret over natriumsulfat, fjernedes methylenchloridet ved 30 afdampning under vakuum.
Der opnåedes en remanens, som krystalliseredes med ethanol og vand 7:3 (vol/vol). Udbytte 5,3 g (67% af det teoretiske). Smp. 200°-205°C (dekomponer!ng).
DK 161706 B
8 UV Spektrum: λ max (m/i) E*lcm 232 489 5 260 339 292 295 320 216 370 119 450 159 10 IR Spektrum: karakteristiske absorptionsbånd observeredes ved følgende frekvenser (i cm"1): 3440 (b), 2960 (st), 2920 (st), 2860 (sv), 2820 (msv), 1705 (st), 1640 (st), 1580 (st), 1500 (st). b = bred, s = stærk, sv = svag, msv = meget svag.
15 ^-NMR Spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende δ (udtrykt som ppm): -0,56 (d,3H); 0,14 (d,3H), 0,74 (d,3H), 0,94 (d,3H), 1,94 (s,3H), 1,98 (s,3H), 2,02 (s,3H), 2,26 (s,3H), 2,63 (s,3H), 3,00 (s,3H), 3,2-3,9 (m,3H), 4,15-5,20 (m,2H), 5,9-6,9 (m,4H), 7,06 20 (dd,lH), 7,38 (s,IH), 8,39 (s,IH), 8,43 (d,lH), 11,0 (s,IH), 13,12 (s,IH).
s = singlet, d = dublet, m = multiplet, dd = dublet af dublet.
13 C-NMR Spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved 25 følgende δ (udtrykt som ppm): 6,98, 8,06, 8,21, 10,76, 17,56, 20,43, 20,78, 21,44, 22,35, 32,91, 36,93, 37,78, 38,59, 56,99, 72,65, 73,91, 76.75, 77,86, 97,83, 103,86, 104,09, 108,97, 109,99, 112,03, 114,96, 115,52, 117,61, 119,26, 122,99, 125,35, 128,44, 128,96, 136,21, 138,87, 141.75, 142,10, 147,74, 155,10, 170,63, 171,89, 182,19, 188,84.
30
Eksempel 2
4-deox.y-isoquinolinor2/,r:l,21imidazor5,4-clrifamycin SV
Ved i alt væsentligt at følge det foregående eksempel opnåedes ud fra 7,5 (0,01 mol) rifamycin B og 4,3 g (0,03 mol) 1-amino-35 i soquinolin og 2,5 g (0,01 mol) iod, 5,8 g af titel forbindel sen (71% af det teoretiske). Smp. 181-186°C (dekomponering).
DK 161706 B
9 UV Spektrum: λ max (m/j) E^crn 253 532 5 288 363 300 346 320 290 382 120 430 129 10 IR Spektrum: karakteristiske absorptionsbånd observeredes ved følgende frekvenser (i cm-1): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (st), 2850 (sv), 1700 (st), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (sv), 1555 (msv), 1535 (msv). b = bred, s = stærk, sv = svag, msv = meget svag.
15 *H-NMR Spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende 8 (udtrykt som ppm): -0,65 (d,3H), 0,04 (d,3H), 0,7 (d,3H), 0,88 (d,3H), 1,55 (s,3H), 1,92 (s,3H), 2,02 (s,3H), 2,27 (s,3H), 2,77 (d,lH), 2,94 (s,3H), 3,00-3,90 (m,4H), 4,78 (d,lH), 4,93 (q,lH), 5,75-7,00 (m,4H), 20 7,34 (d,IH), 7,6-8,0 (m,6H), 16,6 (m,lH).
s = singlet, d = dublet, m = multiplet, q - kvartet.
Eksempel 3 3/-brom-4-deoxy-p.yridori/,2':l,2]imidazo[5,4-clrifamycin SV 25 Ved at følge eksempel 1 opnåedes ud fra 7,5 g (0,01 mol) rifamycin B, 3,5 g (0,02 mol) 2-amino-5-brom-pyridin og 2,5 g (0,01 mol) iod 6,4 g (udbytte 75% af det teoretiske) af titel forbi ndel sen.
UV Spektrum: 30 λ max (πιμ) Ejlcm 225 481 238 502 298 345 35 330 185 378 107 450 133
DK 161706 B
10 IR Spektrum: karakteristiske absorptionsbånd observeredes ved følgende frekvenser (i cm-1): 3440 (b), 3220 (sv), 2960 (st), 2925 (m), 2870 (m), 1725 (sv), 1715 (st), 1655 (sv), 1635 (st), 1600 (mst). b - bred, m = medium, sv = svag, st = stærk, mst = meget stærk.
5 *H-NMR Spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved følgende δ (udtrykt som ppm): -0,56 (d,3H), 0,13 (d,3H), 0,80 (d,3H), 0,85 (d,3H), 1,91 (s,3H), 1,94 (s,3H), 2,02 (s,3H), 2,26 (s,3H), 2,98 (s,3H), 2,60-3,00 (m,lH), 3,25 (d,lH), 3,56 (s,IH), 3,38-3,80 (m,2H), 4,84 10 (d,lH), 5,00 (q,IH), 6,02 (d,lH), 6,00-7,00 (m,3H), 7,60 (d,lH), 7,87 (q,lH), 8,39 (s,IH), 8,56 (d,lH), 16,80 (s,IH) s * singlet, d = dublet, q = kvartet, m = multiplet.
13 C-NMR Spektrum: karakteristiske resonanstoppe observeredes ved 15 følgende δ (udtrykt som ppm): 7,13, 8,17, 10,86, 17,47, 20,41, 20,73, 21,28, 33,07, 37,12, 38,08, 38,77, 57,01, 72,94, 73,92, 76,80, 77,88, 98,48, 103,82, 105,11, 108,96, 109,28, 112,59, 112,81, 115,57, 116,33, 120,94, 123,38, 125,22, 129,06, 136,03, 136,80, 137,46, 141,96, 170,92, 171,59, 171,81, 182,62, 187,68.
20
Eksempel 4
4-deoxy-4'-methyl-pyridoTl',2':1,21imidazo[5,4-c]rifamycin SV
En opløsning af 7,5 g (0,01 mol) rifamycin B og af 3,2 g (0,03 mol) 2-amino-4-methyl-pyridin i 60 ml methylenchlorid tilsattes 3,3 g (0,01 25 mol) kaliumferricyanid, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen vaskedes først med 40 ml IN vandig opløsning af saltsyre og dernæst med vand til neutralisering. Det organiske lag isoleredes, tørredes over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampedes under vakuum, og der opnåedes en remanens, som krystalli-30 seredes fra ethanol/vand - 7/3 (vol/vol). Udbytte 5,9 g (75% af det teoretiske).
Det opnåede produkt har samme kemisk-fysiske karakteristika som det i eksempel 1 opnåede.
35
DK 161706 B
11
Eksempel 5
4-deoxy-4'-methyl-pyridolT ,2' :l,2]imidazor5,4-c]rifamycin SV
7,5 g (0,01 mol) rifamycin B og 4,3 g (0,04 mol) 2-amino-4-methyl-pyridin opløst i 75 ml methylenchlorid tilsattes 10 ml 1M vandig 5 opløsning af natriumhypochlorit, og den resulterende reaktionsblanding omrørtes ved stuetemperatur i 15 timer. Dernæst fraskiltes det vandige lag, og det organiske lag vaskedes først med 50 ml 2N vandig opløsning af saltsyre og dernæst med vand til neutralisering. Efter tørring over natriumsulfat afdampedes det organiske lag under vakuum, og remanensen 10 krystalliseredes fra 7/3 (vol/vol) ethanol/vand-blånding, og der opnåedes 5,2 g (66% af det teoretiske) produkt med samme kemisk-fysiske karakteristika som det i eksempel 1 opnåede.
Eksempel 6
15 4-deoxy-4'-methyl-pyridoFl',2':1,21imidazor5,4-clrifamycin SV
En suspension af 75 g (0,1 mol) rifamycin B, 43 g (0,4 mol) 2-amino-4-methyl-pyridin og 26 g (0,3 mol) mangandioxid i 250 ml aceo-nitri 1 omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, fortyndedes med 800 ml methylenchlorid og behandledes i 15 20 minutter med 100 ml 25% (vægt/vol) vandig opløsning af ascorbinsyre.
Dernæst vaskedes det organiske lag med 400 ml 2N vandig opløsning af saltsyre og dernæst med vand til neutralisering. Efter tørring over natriumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, remanensen krystalliseredes fra 7/3 (vol/vol) ethanol/vand, og der opnåedes efter tørring 61 g (78% 25 af det teoretiske) produkt med de samme kemisk-fysiske karakteristika som det, der opnåedes i eksempel 1.
i
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrido-imidazo-rifamyciner med formlen e CH Ch ch 5 ch3- 1^1^ OCH3 f OH OH II V^CH, i I J CO^CH 10 /S OH OH i 3 VyY I T-/^f 15 o—I—s. ~\J CH3 T R1 hvor Rj og R2 uafhængigt betegner hydrogen, (Cj_^)-al kyl eller halogen, 20 eller Rj og R2 sammen med to nabocarbonatomer i pyridi nkernen danner en benzenring, KENDETEGNET ved, AT man omsætter én mol-ækvivalent rifamycin B med formlen
25 F**3 T*3 j^3 OCH OH OH I I]; j’ 1
30. OH OH CO CH3 • "iyvV1" \\ O— CH„-COOH 35 0 2 CH3 DK 161706 B ' med fra 1 til 9 molækvival enter 2-aminopyridin med formlen η N Ό " p R Rn 2 10 hvori Rj og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og med fra 1 til 4 molækvival enter af et passende oxidationsmiddel i nærvær af et opløsningsmiddel eller et opløsningsmiddel system ved en temperatur imellem stuetemperatur og kogepunktet for reaktionsblandingen i et tidsrum imellem 10 og 100 timer og om nødvendigt derefter behandler 15 reaktionsblandingen med et passende reduktionsmiddel.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT der for hvert molækvivalent rifamycin B anvendes fra 2 til 4 molækvival enter 2-aminopyridin med formel (III).
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT oxidations- 20 midlet er udvalgt blandt alkylnitritter, quinoner, organiske peroxider, hydrogenperoxid, luft og oxygen eventuelt i nærvær af katalysatorer, iod, mangandioxid, blytetraacetat, al kalipersulfater, ferrisalte, kuprisalte, mercurisalte, alkaliferricyanider, mercurioxid og alkali-hypochloritter.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, AT oxidations- midlet er udvalgt blandt iod, kaliumferricyanid, natriumhypochlorit i vandig opløsning og mangandioxid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT opløsningsmidlet eller opløsningsmiddel systemet er udvalgt blandt lavere haloge- 30 nerede hydrocarboner, lavere al kano!er, lavere al kyl estere af lavere alifatiske syrer, acetonitril, dioxan og tetrahydrofuran alene, blandet med hinanden eller blandet med vand i forskellige volumetriske forhold.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT358184 | 1984-09-26 | ||
| IT03581/84A IT1199413B (it) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK434985D0 DK434985D0 (da) | 1985-09-25 |
| DK434985A DK434985A (da) | 1986-03-27 |
| DK161706B true DK161706B (da) | 1991-08-05 |
| DK161706C DK161706C (da) | 1992-01-20 |
Family
ID=11110114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK434985A DK161706C (da) | 1984-09-26 | 1985-09-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazo-rifamyciner |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR243892A1 (da) |
| AT (1) | AT387020B (da) |
| CA (1) | CA1218650A (da) |
| DK (1) | DK161706C (da) |
| ES (1) | ES8604735A1 (da) |
| FI (1) | FI83875C (da) |
| GR (1) | GR852312B (da) |
| IT (1) | IT1199413B (da) |
| NO (1) | NO165107C (da) |
| PT (1) | PT81198B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7902206B2 (en) | 2003-11-07 | 2011-03-08 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin |
| US7906542B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-03-15 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin |
| ITMI20032144A1 (it) | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| PT1698630E (pt) | 2005-03-03 | 2014-09-15 | Alfa Wassermann Spa | Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais |
| US7709634B2 (en) | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| ES2621557T3 (es) | 2014-03-31 | 2017-07-04 | Euticals S.P.A. | Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas |
| DK3546464T3 (da) | 2014-05-12 | 2020-07-27 | Alfasigma Spa | Fremstilling og anvendelse af den krystallinske form tau af rifaximin solvateret med degme |
-
1984
- 1984-09-26 IT IT03581/84A patent/IT1199413B/it active
-
1985
- 1985-09-23 GR GR852312A patent/GR852312B/el unknown
- 1985-09-25 NO NO853771A patent/NO165107C/no unknown
- 1985-09-25 ES ES547265A patent/ES8604735A1/es not_active Expired
- 1985-09-25 DK DK434985A patent/DK161706C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 CA CA000491511A patent/CA1218650A/en not_active Expired
- 1985-09-25 AT AT279785A patent/AT387020B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 FI FI853683A patent/FI83875C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-26 AR AR30174785A patent/AR243892A1/es active
- 1985-09-26 PT PT8119885A patent/PT81198B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA279785A (de) | 1988-04-15 |
| PT81198B (pt) | 1987-09-30 |
| PT81198A (en) | 1985-10-01 |
| FI83875B (fi) | 1991-05-31 |
| DK434985A (da) | 1986-03-27 |
| CA1218650A (en) | 1987-03-03 |
| NO165107B (no) | 1990-09-17 |
| NO853771L (no) | 1986-04-01 |
| ES8604735A1 (es) | 1986-02-16 |
| NO165107C (no) | 1990-12-27 |
| IT1199413B (it) | 1988-12-30 |
| ES547265A0 (es) | 1986-02-16 |
| DK434985D0 (da) | 1985-09-25 |
| GR852312B (da) | 1986-01-24 |
| FI83875C (fi) | 1991-09-10 |
| AT387020B (de) | 1988-11-25 |
| IT8403581A0 (it) | 1984-09-26 |
| DK161706C (da) | 1992-01-20 |
| FI853683L (fi) | 1986-03-27 |
| FI853683A0 (fi) | 1985-09-25 |
| AR243892A1 (es) | 1993-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81101C (fi) | Nytt foerfarande foer syntetisering av pyridoimidazorifamyciner. | |
| FI69467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido- och isokinolin(1',2':1,2)imidazo(5,4-c)rifamycin soch sv-derivat | |
| SU1122227A3 (ru) | Способ получени производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей | |
| YAMAMOTO et al. | Structure and stereochemistry of antibiotic PS-5 | |
| DK161706B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazo-rifamyciner | |
| FI83874C (fi) | Ett foerbaettrad foerfarande foer framstaellning av imidazorifamyciner. | |
| IE46197B1 (en) | Oleandomycin derivatives | |
| JPH02240095A (ja) | 環縮合型マクロライド化合物 | |
| DK150516B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af cephalosporiner eller penicilliner | |
| IE46419B1 (en) | Oxazolinoazetidinylbutyric acid derivatives | |
| SU869558A3 (ru) | Способ получени производных азетидинона | |
| US4880825A (en) | Mitomycin derivatives | |
| SU1318165A3 (ru) | Способ получени @ -метилсульфонил-1,2,8,8 @ -циклопроп(с)-бензо-(1,2- @ :4,3- @ )-дипиррол-4(5 @ )-она | |
| Aihara et al. | CP0569, A New Broad-Spectrum Injectable Carbapenem. Part 1: Synthesis and Structure–Activity Relationships | |
| KUME et al. | ORALLY ACTIVE CEPHALOSPORINS III. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF NEW 3-HETEROCYCLICTHIOMETHYLTHIO-7β-[(Z)-2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-2-HYDROXYIMINOACETAMIDO]-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS | |
| JPS58167592A (ja) | 新規メイタンシノイド化合物 | |
| FI75166C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av 6- -substituerad penicillanoyloximetyl-penicillanat- 1,1-dioxid. | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| CN113666945A (zh) | 2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法 | |
| Key et al. | Unusual Transacetylation in 3, 4-Difunctionalized Pyrrolidine | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| Singh et al. | Oxidation studies on β-lactam antibiotics: In-vitro antimicrobial activity of the oxidized products of 3-heteroarylthiomethyl-ceph-3-ems | |
| UYEO et al. | Synthesis of 1, 2-Dehydro-1-carbacephalosporin | |
| JPH01132585A (ja) | Ｄｃ−５２誘導体 | |
| DK158473B (da) | Cycliske ethere af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a og dettes 4ae-epimer, forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende de cycliske ethere og anvendelse af de cycliske ethere til fremstilling af laegemidler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |