DK162100B - Fremgangsmaade til fremstilling af steroidestere - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af steroidestere Download PDF

Info

Publication number
DK162100B
DK162100B DK265484A DK265484A DK162100B DK 162100 B DK162100 B DK 162100B DK 265484 A DK265484 A DK 265484A DK 265484 A DK265484 A DK 265484A DK 162100 B DK162100 B DK 162100B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
process according
pyridine
amino
reaction
Prior art date
Application number
DK265484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK265484D0 (da
DK162100C (da
DK265484A (da
Inventor
Anders Robert Stamvik
Sten Krister Kristensson
Karl-Erik Lundvall
Original Assignee
Leo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Ab filed Critical Leo Ab
Publication of DK265484D0 publication Critical patent/DK265484D0/da
Publication of DK265484A publication Critical patent/DK265484A/da
Publication of DK162100B publication Critical patent/DK162100B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162100C publication Critical patent/DK162100C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Amplifiers (AREA)

Description

i
DK 162100 B
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret steroidestersyntese, hvor carbodiimider og katalytiske mængder 4-(tert.amino)-pyridiner i kombination med syrekatalysatorer anvendes som kondensationsmidler, hvilket resulterer i rene, ikke misfarvede forbindelser med høje 5 udbytter.
USA-Patentskrift nr. 4.180.504 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyreestere, hvorved en carboxylsyre og en hydroxy forbindelse omsættes i nærværelse af et carbodiimid, pyrldin eller 3- eller 4-lavere alkylpyridin samt en stærk syre. Forbedringen ved 10 denne fremgangsmåde er tilstedeværelsen af den stærke syre, hvilket forøger udbyttet ved at nedsætte den samtidige dannelse af et N-acyl-urinstofbiprodukt ud fra carbodiimidet og carboxylsyren. Dannelsen af dette biprodukt illustreres nedenfor: CO-R1 15 R1-C00H + R2-N-C-N-R3 + R2-NH-CO-A-R3 N-acylurinstofbiprodukt
Det har imidlertid vist sig, at fremgangsmåden ifølge USA-patent-skriftet, hvilken fremgangsmåde som regel virker tilfredsstillende og giver høje udbytter, resulterer i misfarvede, kontaminerede produkter 20 (estere), når hydroxyforbindelsen udgøres af en hydroxysteroidfor-bindelse. Misfarvningen af disse steroidestere (- produkter af carboxylsyre og en hydroxysteroidforbindelse) er umådeligt vanskelig at fjerne. Det er praktisk talt umuligt at fremstille rene produkter, selv når der udføres gentagne omkrystallisationer, og der anvendes 25 aktivkul eller silicagel.
Grundene til, at misfarvninger forekommer hos steroidforbindelser, er ikke kendte. Selv om den katalytiske mængde af den stærke syre reduceres til ca. 0,005 mol af den begrænsende ester-dannende bestanddel, er den vundne steroidester stadig misfarvet.
30 Problemet med misfarvningen er særlig alvorligt, når steroidesterne skal anvendes som lægemidler, hvor myndighedernes krav til bl.a. renhed er meget strenge.
DK 162100 B
2
Endvidere er det kendt fra en artikel af B. Neises et al. i Ångew.
Chem. Int. Ed. Engl. 17, 1978, s. 522, at forestringen af en syre med en alkohol under anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid (nedenfor forkortet DCC) som kondensationsmiddel aktiveres ved tilsætning af en 5 katalytisk mængde 4-dimethylaminopyridin (nedenfor forkortet DMAP).
Ifølge artiklen undertrykkes dannelsen af biprodukter. Artiklen refererer kun til en undersøgelse af lavere alkanoler. Der blev først vundet krystallinske produkter efter oprensning under anvendelse af en silicagelsøjle.
10 Når fremgangsmåden ifølge artiklen af B. Neises blev anvendt til fremstilling af steroidestere, viste det sig imidlertid, at der dannedes N-acylurinstofbiprodukter. Disse biprodukter var vanskelige at fjerne, og der blev opdaget følgende sammenhæng: jo højere molekylvægt syren havde, jo vanskeligere var det at fjerne biproduktet.
15 Når der anvendtes det samme molforhold mellem steroid og syre, blev der altid fundet uændret steroid, når reaktionen var færdig, hvilket viste, at en del af den anvendte carboxylsyre var blevet forbrugt ved dannelsen af N-acylurinstoffer. Når der anvendes dyre carboxylsyrer med højere molekylvægt, er det en betydelig ulempe, at disse syrer 20 forbruges ved dannelsen af N-acylurinstofferne.
De ovenfor anførte steroidestere kan således ikke fremstilles uden problemer, hvis de kendte fremgangsmåder anvendes. Der opstår yderligere problemer, når esterne skal anvendes inden for lægevidenskaben og uundgåeligt skal fremstilles i industriel målestok i ren, ikke 25 mis farvet form.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu meget overraskende vist sig, at de ovenfor anførte problemer kan undgås ved at anvende en kombination af en stærk syre og en pyridin med en tertiær aminogruppe i 4-stillingen. Når denne kombination anvendes, undertrykkes dannel-30 sen af N-acylurinstoffer til ubetydelige mængder, og steroidesterne kan fremstilles med høje udbytter som rene forbindelser uden nogen misfarvning. 1 overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse (jfr. eksempel 5-8) kan hydroxysteroidforbindelser, som har et
DK 162100 B
3 cyclopentanophenanthren-carbon-skelet med højst 40 carbonatomer og med en primær, sekundær eller phenolisk hydroxygruppe, forestres med carboxylsyrer, hvilket giver udmærkede udbytter af estere med høj renhed og god farve, når der anvendes omtrentlig ækvimolære mængder 5 af den reagerende carboxylsyre og hydroxysteroidforbindelsen. Fore-stringen skal udføres i et inert organisk opløsningsmiddel under anvendelse af et carbodiimid som kondensationsmiddel og i nærværelse af en pyridin med en tertiær aminogruppe i 4-stillingen såsom en di-(lavere alkyl)aminogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, 10 en morpholinogruppe eller en 4-methyl-l-piperidinylgruppe samt en stærk syre. Selv om både 4-(tert.amino)-pyridinen og den stærke syre fortrinsvis anvendes i katalytiske mængder, har det vist sig at være fordelagtigt at anvende en molær mængde af den stærke syre, som er mindre end den molære mængde af den anvendte 4-(tert.amino)-pyridin.
15 En type ester, som fortrinsvis syntetiseres ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er steroidalkoholer forestret med værdifulde carboxylsyrer. Denne type ester har stor farmaceutisk interesse, fx når den indgår i antitumormidler og langtidsvirkende hormonale midler.
20 Opfindelsens formål er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af en carboxylsyresteroidester med høj renhed og med forbedret udbytte og farve.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i et inert organisk opløsningsmiddel, som er ikke-reaktivt med reaktanter-25 ne og reaktionsprodukterne under reaktionsbetingelserne, omsætter en carboxylsyre, en hydroxysteroidforbindelse, som har et cyclopentanophenanthren- carbon- skelet med højst 40 carbonatomer, og som er valgt fra gruppen bestående af steroide primære og sekundære alkoholer og phenoler, og et carbodiimid i nærværelse af en kombination af en 4-30 (tert.amino)-pyridin og en stærk syre.
Steroider indeholdende primære, sekundære og phenoliske hydroxygrup-per, der er egnede til forestring med carboxylsyrer under anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hydroxysteroider med et carbon-skelet valgt fra gruppen bestående af estra-l,3,5(10)-trien,
DK 162100 B
4 androstan, androst-4-en, androst-5-en, estr-4-en, estr-5(10)-en, pregn-4-en, pregna-4,6-dien, pregna-5-en, pregna-l,4-dien, cholestan og cholest-5-en.
Det foretrækkes, at den eller de hydroxygrupper, som skal forestres, 5 er placeret i 3-, 16-, 17- eller 21-stillingen i nævnte carbon-skelet.
Hydroxygrupper, som forekommer i steroiderne, og som ikke skal forestres ved den omhandlede fremgangsmåde, kan være frie, forestret med en monocarboxylsyre valgt fra gruppen bestående af lavere alkansyrer 10 og benzoesyre, forethret med en alkohol valgt fra gruppen bestående af aliphatiske og alicycliske alkoholer med højst 6 carbonatomer eller omdannet til et acetonid.
Som eksempler på steroider og derivater deraf, som kan anvendes som hydroxyforbindelser ved den omhandlede fremgangsmåde, kan følgende 15 nævnes, idet de almindelige navne på steroider er anvendt, som de findes i litteraturen (fx i 9. udgave af Merck Index):
Estron; estradiol; estradiol 3-acetat; estradiol 17/3-acetat; estriol; estriol 3-acetat; estriol 3,16a-diacetat; estriol 16a,17/?-diacetat; estradiol 3-methylether; estradiol 3-cyclopentylether; 17a-ethynyle-20 stradiol; androsteron; epiandrosteron; dihydrotestosteron; androstan-diol; androstandiol 3a-acetat; testosteron; androstendiol; andro-stendiol 3/3-acetat; dehydroepiandrosteron; 19-nortestosteron; ethyno-diol; pregnenolon; deoxycorticosteron; cortison; hydrocortison; prednison; prednisolon; prednisolon 17-benzoat; 9a-fluor-16a-methyl-25 prednisolon; 9a-fluor-16/3-methylprednisolon; 9a-fluor-16a-hydroxy-prednisolon, 16,17-acetonid; og cholesterol.
Særlig foretrukne hydroxysteroider er estradiol, estriol, testosteron, dihydrotestosteron, 19-nortestosteron, deoxycorticosteron, cortison, hydrocortison, prednison og prednisolon.
30 Mest foretrukne er 19-nortestosteron og prednisolon.
DK 162100 B
5
Carboxylsyrer, som er egnede til at blive omdannet til carboxylsyre-steroidestere ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan have meget forskellig struktur, men er almindeligvis dyre at købe eller fremstille. Hvis sådanne syrer har substituenter, som kan 5 reagere med carboxylsyredelen i molekylet under de anvendte reaktionsbetingelser, fx reaktive hydroxy-, amino- eller thiolgrupper, kan sådanne grupper beskyttes ved i og for sig kendte fremgangsmåder i løbet af reaktionen (se fx (1) og (2); tallene i parentes henviser til litteratursteder, som er anført efter eksemplerne).
10 Foretrukne carboxylsyrer har en molekylvægt, der er højere end 100.
Foretrukne carboxylsyrer er alkan- og alkensyrer med 6-12 carbon-atomer og substituerede eller usubstituerede phenylalkansyrer med højst 22 carbonatomer og fortrinsvis med én substituent i benzenringen som er en bis-/?- eller -7-halogenalky1-substitueret aminogrup-15 pe eller en alkoxygruppe med fortrinsvis 3-12 carbonatomer. Særlig foretrukne syrer af denne type er heptansyre, decansyre, undecansyre, undecensyre og dodecansyre, 4-(bis(2-chlorethyl)aminophenyl)-2-amino-propionsyre, 3-(4-bis(2-chlorethyl)aminophenyl)-2-acetamidopropions-yre, 4-(4-bis(2-chlorethyl)aminophenyl)smørsyre og 3-(4-alkoxyphe-20 nyl)propionsyrer såsom 3-(4-propyloxyphenyl)propionsyre og 3-(4-hexyloxyphenyl)propionsyre.
Der kan anvendes forskellige typer carbodiimider såsom N,N^-dicyclo-aliphatiske, fx Ν,Ν^-dicyclohexylcarbodiimid, og N,N^-dialiphatiske, fx Ν,Ν^-diisopropylcarbodiimid.
25 Det foretrukne carbodiimid er N,N^-dicyclohexylcarbodiimid.
Det anvendte pyridinderivat er en pyridin med en tertiær aminogruppe, fx valgt fra gruppen bestående af di-lavere alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino og 4-methylpiperidino i 4-stillingen. Andre egnede tertiære aminogrupper findes i litteraturen, jfr. fx littera-30 tursted (3) og (4).
Der anvendes fortrinsvis en katalytisk mængde i området 0,02-02 mol pr. mol af den begrænsende esterdannende bestanddel.
DK 162100 B
6
Den stærke syre kan være en organisk eller uorganisk syre såsom en tri-halogensubstitueret eddikesyre, fx trifluoreddikesyre eller trichloreddikesyre, en sulfonsyre, fx p-toluensulfonsyre eller met-hansulfonsyre, svovlsyre, salpetersyre, perchlorsyre eller et hydro-5 genhalogenid, fx hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid.
Det foretrækkes, at sådanne stærke syrer har en termodynamisk dissociationskonstant, udtrykt som deres pK-værdier i vand ved 25eC, på mindre end 1. Eksempler på pK-værdier for nogle af disse organiske syrer er: trifluoreddikesyre og trichloreddikesyre har begge pK-vær-10 dier på ca. 0,5, og p-toluensulfonsyre og methansulfonsyre har pK-værdier på henholdsvis ca. -1,3 og -1,5 (5).
Sulfonsyrerne foretrækkes.
Den stærke syre anvendes i en katalytisk mængde, fortrinsvis i området 0,01-0,15 mol pr. mol af den begrænsende esterdannende bestand-15 del. Der anvendes fortrinsvis en molær mængde, der er mindre end den molære mængde af den anvendte 4-(tert.amino)-pyridin. Den foretrukne mængde er i området 0,2-0,8 mol pr. mol af den nævnte 4-(tert.amino) -pyridin.
Det anvendte opløsningsmiddel kan være et hvilket som helst sædvan-20 ligt opløsningsmiddel, som er velkendt inden for teknikken til forestringsreaktioner, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler, som er forligelige med reaktionen. Et sådant opløsningsmiddel kan være carbonhydrider, halogenerede carborihydrider, ethere, estere, ketoner eller amider.
25 Blandt de halogenerede og ikke-halogenerede carborihydrider kan følgende nævnes som repræsentative opløsningsmidler: chloroform, meth-ylenchlorid, benzen, chlorbenzen og toluen.
Det foretrækkes, at etherne, esterne, ketonerne og amiderne er ali-phatiske. Repræsentative eksempler på sådanne opløsningsmidler er 30 dioxan, tetrahydrofuran, diethylether, ethylacetat, acetone, butanon og dimethylformamid.
Methylenchlorid og ethylacetat er særlig foretrukne opløsningsmidler.
DK 162100 B
7
Blandt de steroidestere, som fremstilles ifølge den omhandlede fremgangsmåde, kan følgende især nævnes: 21-(4-(4-N,N-bis(2-chlorethyl)amino)phenyl)butanoyloxy)-ll/?,17-di-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (*= prednimustin); 5 17/Ϊ-(3-(4-hexyloxyphenyl)propanoyloxy)estr-4-en-3-on (=* Anadur®) og 17/J-(decanoyloxy)estr-4-en-3-on (— 19-nortestosteron-decanoat).
Reaktions temperatur
Reaktionen kan bekvemt udføres ved stuetemperatur. Reaktionen er ofte exotermisk og kan reguleres ved en afkølingsproces, hvis det ønskes.
10 Temperaturen er ikke kritisk, bortset fra, at den ikke bør være så høj, at den forårsager uønskede bivirkninger, eller så lav, at reaktionen forløber så langsomt, at den er uøkonomisk. Det foretrukne område er 0-30°C.
Reaktions tryk 15 Det tryk, der anvendes over reaktionsblandingen under reaktionen, er ikke særlig kritisk. Til de fleste formål er atmosfærisk tryk tilstrækkeligt. I nogle tilfælde kan superatmosfærisk tryk imidlertid være ønskeligt og nyttigt. Trykket kan også være under atmosfærisk tryk, hvis det ønskes.
20 Reaktionstid
Reaktionstiden kan variere inden for vide grænser, men for at få de bedste udbytter og den bedste økonomi skal reaktionen gives tilstrækkelig tid til at blive færdig. Ved stuetemperatur er mindre end 10 timers reaktionstid sædvanligvis tilstrækkeligt.
25 Molforhold
De esterdannende bestanddele, dvs. alkoholen og carboxylsyren, anvendes sædvanligvis i omtrentlig ækvivalente mængder. Imidlertid har
DK 162100 B
8 et overskud af én reaktant ikke nogen skadelig virkning på reaktionen, bortset fra det uøkonomiske deri og de sædvanligvis ledsagende problemer med ufuldstændigt omsatte udgangsmaterialer.
Et lille molært overskud af carbodiimid i forhold til den molære 5 mængde af carboxylgrupperne anvendes sædvanligvis. Uomsat carbodiimid kan derefter nedbrydes, hvis det ønskes, ved tilsætning af en lavere alkansyre, fx eddikesyre.
Oparbejdningsprocedure
Reaktionsblandingen indeholdende det ønskede produkt oparbejdes i 10 henhold til normale procedurer, som er nærliggende for fagfolk.
I nærværende beskrivelse betegner udtrykket "lavere", at den pågældende gruppe indeholder 1-4 carbonatomer. Således omfatter lavere alkyl og lavere alkan: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, methan, ethan, propan, butan og 15 isobutan.
Den i nærværende beskrivelse anvendte nomenklatur er i overensstemmelse med de regler, som er udstedt af IUPAC Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry, 1957, 1965 og 1971.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående 20 eksempler 5-8, mens eksemplerne 1-4 er sammenligningseksempler.
EKSEMPEL 1
Eksempel 3 og 5 ifølge USA-patentskrift nr. 4.180.504 blev gentaget under anvendelse af de samme mængder forbindelser som beskrevet i disse eksempler. Efter tilsætningen af DCC begynder begge reaktions-25 blandinger at blive gullige, og efter nogle få timer ved stuetemperatur har begge reaktionsblandinger en stærkt rødbrun farve.
Efter omkrystallisation af isopropanol fås prednimustin i et udbytte på 80% som cremefarvede krystaller med et smeltepunkt på 164-165°C.
DK 162100 B
9
En yderligere omkrystallisation af isopropanol under anvendelse af enten aktivkul eller silicagel som affarvningsmidler giver i begge forsøg prednimustin med praktisk talt uændret farve i et udbytte på ca. 85%.
5 Når prednimustin fremstilles i henhold til eksempel 3, men batchstør-relsen forøges ca. 100 gange, forøges misfarvningen af slutproduktet i høj grad, og dets smeltepunkt viser sig at være 162-164eC. Efter adskillige omkrystallisationer under anvendelse af silicagel som affarvningsmiddel fås cremefarvede krystaller med et smeltepunkt på 10 164-165°C.
Forbindelsen 17)3-(3-(4-hexyloxyphenyl)propanoyloxy)estr-4-en-3-on (Anadur®) fås som et gult produkt i et udbytte på 85% efter omkrystallisation af methanol/vand. Smeltepunktet er 50-52°C. Heller ikke i dette tilfælde fjerner omkrystallisationer i nærværelse af aktivkul 15 eller silicagel den gule farve.
Hvis der anvendes CH2CI2 eller ethylacetat som co-opløsningsmiddel, og mængden af pyridin formindskes til molforholdet 0,3, beregnet på 4-nortestosteron, medfører dette, at mindre end 50% af steroidet forestres (ifølge TLC), selv efter en reaktionstid på 8 dage.
20 Hvis der anvendes de samme forsøgsbetingelser som i eksempel 3 og 5, men med pyridin erstattet med de samme mængder af 3- eller 4-methyl-pyridin, giver dette også rødbrune reaktionsblandinger og resulterer i slutprodukter med de samme farver, som blev fundet med pyridin som opløsningsmiddel. Hvis pyridin anvendes som opløsningsmiddel, men p-25 toluensulfonsyre (nedenfor forkortet pTSA) erstattes med de tilsvarende molære mængder af perchlorsyre, svovlsyre og hydrogenchlorid, ændrer dette ikke nogen af misfarvningerne.
Når mængderne af pTSA i eksempel 3 og 5 reduceres 10 gange, er farven på reaktionsblandingerne og slutprodukterne stadig den samme.
30 Til sidst gentages begge eksempler uden overhovedet at tilsætte pTSA.
Nu misfarves reaktionsblandingerne og slutprodukterne ikke. På den anden side indeholder begge estere store mængder urenheder i form af
DK 162100 B
10 N-acylurinstoffer og den respektive carboxylsyre, som blev anvendt i forsøget, hvilket resulterer i lavere smeltepunkter og udbytter. End ikke efter adskillige omkrystallisationer fjernes disse urenheder.
EKSEMPEL 2 5 Eksempel 1 og 2 i USA-patentskriftet blev gentaget med hexanol og phenol som hydroxygruppeholdige reaktionsdeltagere, hvilket resulterede i farveløse reaktionsblandinger og slutprodukter. De samme resultater blev opnået ved disse forsøg, når mængderne af pTSA forøges i henhold til artiklen af K. Holmberg et al. i Acta Chem. Scand.
10 B 33, 1979, s. 410.
EKSEMPEL 3
Forbindelserne, der blev vundet i henhold til eksempel 8 i USA-patentskriftet, fremstilles også som beskrevet deri (fremgangsmåden ifølge eksempel 3). Alle reaktionsblandingerne undtagen én har en 15 rødbrun farve efter nogle få timer. Den ene, som ikke er misfarvet, indeholder diethylstilbestrol og propionsyre. Alle de andre resulterer i stærkt misfarvede slutprodukter med de forventede smeltepunkter .
EKSEMPEL 4 20 Anadur® (jfr. eksempel 1) fremstilles ifølge den generelle fremgangsmåde beskrevet i artiklen af B. Neises et al. i Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 17, 1978, s. 522.
Til en omrørt opløsning af 5,48 g 17£-hydroxyestr-4-en-3-on (19-nortestosteron, 20 millimol), 6 g 3-(4-hexyloxyphenyl)propinosyre (24 25 millimol) og 0,24 g 4-dimethylaminopyridin (DMAP, 2 millimol) i 50 ml CH2CI2 sættes ved 0°C 6,2 g dicyclohexylcarbodiimid (DCG, 30 millimol) . Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 3 timer. Udfældet urinstof filtreres fra, og filtratet behandles som
DK 162100 B
11 beskrevet i artiklen. Efter den endelige inddampning til tørhed i vakuum krystalliseres remanensen af methanol/vand. Der fås 10,9 g af en forbindelse (i et udbytte på ca. 108%, hvis det beregnes som Anadur®) uden defineret smeltepunkt. Ifølge TLC indeholder forbindel-5 sen 19-nortestosteron og store mængder N-acylurinstof, som er dannet med syren, og selv efter adskillige omkrystallisationer viser den sig stadig at indeholde 0,53% N, hvilket svarer til 8,6% af det nævnte N-acylurinstof.
Hvis der anvendes de samme molforhold og reaktionsbetingelser, men 10 der startes med prednisolon og chlorambucil, giver dette lignende resultater, og der fås ingen rene forbindelser efter omkrystallisationer.
Der fås også 17-esteren af 19-nortestosteron med decansyre som et råprodukt indeholdende N-acylurinstof ud fra den anvendte syre, og 15 denne urenhed kan ikke fjernes ved omkrystallisationer.
EKSEMPEL 5
Til en omrørt opløsning af 5,48 g 19-nortestosteron (20 millimol), 5,5 g 3-(4-hexyloxyphenyl)propionsyre (22 millimol), 0,24 g 4-di-methylaminopyridin (DMAP, 2 millimol) og 0,19 g p-toluensulfonsyre 20 (pTSA, 1 millimol) i 50 ml CH2CI2 sættes langsomt ved ca. 15°C en opløsning af 5,2 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (DCC, 25 millimol) i 30 ml CH2CI2. Efter 4 timer ved stuetemperatur (der ses ingen misfarvning af reaktionsblandingen) tilsættes 1 ml eddikesyre for at nedbryde overskuddet af DCC. Udfældet urinstof filtreres derefter 25 fra, og filtratet inddampes i vakuum. Til remanensen sættes 50 ml ethylacetat, og efter omrøring i 1 time filtreres uopløst urinstof fra, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen krystalliseres af methanol/vand. Der fås 9,4 g Anadur® (93%'s udbytte) som hvide krystaller med et smeltepunkt på 53-55°C og rent ifølge TLC.
30 På lignende måde fås rene hvide krystaller af Anadur® ud fra 19-nortestosteron (NT) og 3-(4-hexyloxyphenyl)propionsyre (PA) under anvendelse af forsøgsbetingelserne "nr. 1-27" vist i tabel 1 nedenfor,
DK 162100 B
12 hvor molforholdet NT:PA altid er 1:1,1, og de andre anførte data er beregnet på NT = 1,0. Reaktionsblandingerne viser ingen misfarvning i løbet af reaktionstiden.
EKSEMPEL 6 5 Til en omrørt opløsning af 5,48 g 19-nortestosteron, 4 g decansyre, 0,24 g DMAP og 0,19 g pTSA i 35 ml CH2CI2 sættes langsomt ved 10°G en opløsning af 5,6 g DCC i 30 ml CH2CI2. Efter 5 timer ved stuetemperatur tilsættes 2 ml eddikesyre. Den samme oparbejdningsprocedure som i eksempel 5 giver 7,6 g rent 19-nortestosteron-decanoat (88%'s ud-10 bytte) som hvide krystaller af methanol/vand, smeltepunkt 35-36°C.
På i det væsentlige samme måde fremstilles nedenstående 17-estere af 19-nortestosteron under anvendelse af det samme molforhold som nævnt ovenfor mellem steroid, syre, DMAP, pTSA og DCC.
Hexanoatet, udbytte 85%, som en farveløs olie. Ren ifølge TLC og NMR.
15 Chlorambucilesteren, udbytte 91%, som en praktisk talt farveløs olie.
Ren ifølge TLC og NMR. ------------------------
Hexahydrobenzoatet, udbytte 80%, smeltepunkt 89-90°C. Ren ifølge TLC.
Cinnamatet, udbytte 95%, smeltepunkt 183-185°C. Ren ifølge TLC.
EKSEMPEL 7 20 Til 250 ml CH2CI2 sættes under omrøring 36 g prednisolon (0,10 mol), 31,3 g chlorambucil (0,103 mol), 1,2 g DMAP (0,01 mol) og 1,1 g pTSA (0,06 mol). Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, og under fortsat omrøring ved denne temperatur tilsættes langsomt en opløsning af 22,7 g DCC (0,11 mol) i 50 ml CH2CI2. Reaktionsblandingen holdes 25 derefter ved 0°C under omrøring i 20 timer. 3 ml eddikesyre tilsættes, og udfældet urinstof filtreres fra. Filtratet inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver 58,9 g
DK 162100 B
13 TLC-rent prednimustin (91%'s udbytte) uden misfarvning, smeltepunkt 165-166°C,
De samme resultater som ovenfor anført, herunder udbyttet, fås, hvis CH2CI2 erstattes med ethylacetat, eller DMAP erstattes med den samme 5 molære mængde 4-morpholinopyridin.
I ovennævnte forsøg erstattes chlorambucil med 3-(phenyl)propionsyre (0,11 mol). Efter en reaktionstid på 6 timer ved 20°C fås 21-phenyl-propionatet af prednisolon i et udbytte på 90%. Forbindelsen er ren ifølge TLC, smeltepunkt 189-191°C.
10 EKSEMPEL 8 På lignende måde som beskrevet i eksempel 5 og under anvendelse af de samme reaktionsbetingelser forestres forskellige steroider med 3-(phenyl)propionsyre, hvilket resulterer i følgende estere (%'s udbytte og smeltepunkt er anført nedenfor), som alle viser sig at være 15 rene ifølge TLC og ikke har nogen misfarvning.
Estron-3-phenylpropionat, 95%, 146-147°C. Estradiol-3-acetat-17-phenylpropionat, 96%, 125-127°C. Testosteron-17-phenylpropionat, 97%, 114-115°C. Dehydroepiandrosteron-3-phenylpropionat, 90%, 158-159eC.
20 Androsteron-3-phenylpropionat, 86%, 160-161°C.
Deoxycorticosteron-21-phenylpropionat, 89%, 138-139°C. Cortison-21-phenylpropionat, 87%, 197-196°C.
19-Nortestosteron-17-phenylpropionat, 91%, 95-96°C.
Cholesterol-3-phenylpropionat, 86%, 108-110°C.
25 Hydrocortison-21-phenylpropionat, 93%, 80-81°C.
Ved at erstatte phenylpropionsyren ovenfor med benzoesyre fås TLC-rent estron-3-benzoat, 91%, 217-219eC, og ved at anvende 3-(4-prop-yloxyphenyl)propionsyre (2,2 mol, beregnet på 1 mol estradiol) fremstilles TLC-rent estradiol-3,17-bis-3-(4-propyloxyphenyl)propionat, 30 89%, 72-73eC.
DK 162100B
14
Tabel 1 (jfr. eksempel 5)
Reaktions- Reakti- 5 Molforhold deltager onsbetin-
Nr - hvis ikke gelser Opløs- DCC, DMAP temp tid nings- Udbytte DGC DMAP pTSA eller pTSA °C tim. middel % 10 1 1,25 0,1 0,05 - RT 4 CH2C12 93 2 1,5 0,1 0,05 - RT 4 CH2C12 96 3 1,25 0,2 0,05 - RT 4 CH2C12 92 4 1,25 0,01 0,005 - RT 8 CH2Cl2 91 5 1,25 0,1 0,1 - RT 8 CH2C12 85 15 6 1,25 0,1 0,2 - RT 24 CH2C12 75 7 1,25 0,1 0,05 Diisopropyl- RT 4 CH2Cl2 91 carbodiimid 20 8 1,25 0,1 0,05 4-diethylami- RT 4 CH2C12 94 nopyridin 9 1,25 0,1 0,05 4-piperidino- RT 4 CH2C12 95 pyridin 10 1,25 0,1 0,05 4-pyrrolidi- RT 4 CH2Cl2 93 25 nopyridin 11 1,25 0,1 0,05 4-(4-methyl)- RT 4 CH2C12 94 1-piperidin-yl)-pyridin 12 1,25 0,1 0,05 4-morpholino- RT 24 CH2C12 95 30 pyridin 13 1,25 0,1 0,05 CH3SO3H RT 4 CH2C12 95 14 1,25 0,1 0,05 H2S04 RT 4 CH2Cl2 93 15 1,25 0,1 0,05 HCl RT 4 CH2C12 96 35 16 1,25 0,1 0,05 HNO3 RT 4 CH2Cl2 92 17 1,25 0,1 0,05 HCIO4 RT 4 CH2C12 93 18 1,25 0,1 0,05 CF3COOH RT 4 CH2C12 95

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en carboxylsyresteroidester med 30 høj renhed og med forbedret udbytte og farve, kendetegnet ved, at man i et inert organisk opløsningsmiddel, som er ikke-reaktivt med reaktanterne og reaktionsprodukterne under reaktionsbetingelserne, omsætter en carboxylsyre, en hydroxy- DK 162100 B steroidforbindelse, som har et cyclopentanophenanthren-carbon-skelet med højst 40 carbonatomer, og som er valgt fra gruppen bestående af steroide primære eller sekundære alkoholer og phenoler, og et carbo-diimid i nærværelse af en kombination af en 4-(tert.amino)-pyridin og 5 en stærk syre.
1. J.F.W. McOmic, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum
15 Press London, 1973.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4-(tert.amino)-pyridinen anvendes i en katalytisk mængde og fortrinsvis i området 0,02-0,2 mol pr. mol af den begrænsende esterdannende bestanddel og fortrinsvis er valgt 10 blandt 4-dimethylaminopyridin, 4-pyrrolidinopyridin, 4-piperidino-pyridin, 4-(4-methyl-l-piperidinyl)-pyridin og 4-morpholinopyridin.
2. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den stærke syre anvendes i en katalytisk mængde og fortrinsvis i området 0,01-0,15 mol pr. mol af den 15 begrænsende esterdannende bestanddel.
3. A. Hassner et al., Tetrahedron 34, 1978, s. 2069.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den stærke syre anvendes i en mængde, som er mindre end den anvendte molmængde af 4-(tert.amino)-pyridin, fortrinsvis 0,2-0,8 mol pr. mol af den nævnte 4-(tert.amino)-pyridin.
4. G.L. Goe et al., Chemistry and Industry, 18. september 1982, 20 s. 722.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den stærke syre har en ioniserings-konstant, udtrykt som dens pK-værdi i vand ved 25°C, på mindre end 1 og fortrinsvis er valgt blandt svovlsyre, salpetersyre, perchlorsyre, et hydrogenhalogenid, en trihalogensubstitueret eddikesyre, fortrins-25 vis trifluoreddikesyre, og en sulfonsyre, fortrinsvis p-toluensulfon-syre eller methansulfonsyre.
5. E.P. Serjeant og B. Dempsey, Ionisation Constants of Organic Acids in Aqueous Solution, Pergamon Press, 1979.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at carbodiimidet er til stede i en molær mængde, som i det mindste er ækvivalent med den molære mængde car-30 boxylgrupper og fortrinsvis er valgt blandt N,N'-dicyclohexylcarbo- diimid og N,N'-diisopropylcarbodiimid. DK 162100 B
6. USA-Patentskrift nr. 4.180.504.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydroxysteroidforbindelsen er valgt blandt estradiol, estriol, testosteron, dihydrotestosteron, 19-nor-testosteron, deoxycorticosteron, cortison, hydrocortison, prednison 5 og prednisolon og fortrinsvis blandt 19-nortestosteron og predniso-lon.
7. B. Neises og W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, 25 1978, s. 522.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at carboxylsyren har en molekylvægt på mere end 100.
8. K. Holmberg og B. Hansen, Acta Chem. Scand. B 33, 1979, s. 410.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at carboxylsyren er valgt blandt alkan-og alkensyrer med 6-12 carbonatomer såsom heptansyre, decansyre, undecansyre, undecensyre og dodecansyre; og substituerede eller usubstituerede phenylalkansyrer med højst 22 carbonatomer såsom 15 4-(bis(2-chlorethyl)aminophenyl)-2-aminopropionsyre, 3-(4-bis(2- chlorethyl)aminophenyl)-2-acetamidopropionsyre, 4-(4-bis(2-chlor-ethyl)aminophenyl)smørsyre og 3-(4-alkoxyphenyl)propionsyrer.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i et opløsnings-20 middel valgt blandt carbonhydrider, halogenerede carbonhydrider, ethere, estere, ketoner og amider.
DK265484A 1983-05-30 1984-05-29 Fremgangsmaade til fremstilling af steroidestere DK162100C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8303031A SE8303031D0 (sv) 1983-05-30 1983-05-30 Improved steroid esters preparation
SE8303031 1983-05-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK265484D0 DK265484D0 (da) 1984-05-29
DK265484A DK265484A (da) 1984-12-01
DK162100B true DK162100B (da) 1991-09-16
DK162100C DK162100C (da) 1992-02-24

Family

ID=20351375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK265484A DK162100C (da) 1983-05-30 1984-05-29 Fremgangsmaade til fremstilling af steroidestere

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4537722A (da)
EP (1) EP0127829B1 (da)
JP (1) JPS6041696A (da)
AT (1) ATE32603T1 (da)
AU (1) AU560235B2 (da)
CA (1) CA1211430A (da)
DE (1) DE3469440D1 (da)
DK (1) DK162100C (da)
ES (1) ES8503008A1 (da)
FI (1) FI80710C (da)
GR (1) GR82048B (da)
HU (1) HU198217B (da)
IE (1) IE57425B1 (da)
IL (1) IL71870A (da)
NZ (1) NZ208174A (da)
PT (1) PT78661B (da)
SE (1) SE8303031D0 (da)
ZA (1) ZA843946B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
EP0680327B1 (en) * 1993-01-19 2004-09-15 Endorecherche Inc. Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone
DE4433374A1 (de) * 1994-09-20 1996-03-21 Hoechst Ag 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5892068A (en) * 1998-08-25 1999-04-06 Mcneil-Ppc, Inc. Preparation of sterol and stanol-esters
US6087522A (en) * 1999-10-12 2000-07-11 Fan Tech Corporation Silicone lanolin esters
EP1709062B9 (en) * 2004-01-16 2013-02-13 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Exemestane and its intermediates and methods of making the same
EP2348055B1 (en) * 2008-11-10 2014-02-12 Bridgestone Corporation Modified natural rubber and method for producing modified natural rubber, and rubber composition and tire using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050883A (da) *
DE1958954C3 (de) * 1969-11-24 1978-11-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Veresterung von Alkoholen
US3678082A (en) * 1970-07-30 1972-07-18 Searle & Co Esterification of 17-hydroxy steroids
GB1558472A (en) * 1976-01-22 1980-01-03 Leo Ab 17-esters of 17- hydroxy gestogens
GB1565680A (en) * 1976-12-31 1980-04-23 Leo Ab Method for the preparation of carboxylic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
IE57425B1 (en) 1992-09-09
ES532905A0 (es) 1985-02-01
DK265484D0 (da) 1984-05-29
ES8503008A1 (es) 1985-02-01
DK162100C (da) 1992-02-24
EP0127829A2 (en) 1984-12-12
FI80710C (fi) 1990-07-10
IL71870A0 (en) 1984-09-30
AU2883284A (en) 1984-12-06
ATE32603T1 (de) 1988-03-15
FI80710B (fi) 1990-03-30
ZA843946B (en) 1984-12-24
GR82048B (da) 1984-12-12
DK265484A (da) 1984-12-01
IL71870A (en) 1986-10-31
HU198217B (en) 1989-08-28
EP0127829B1 (en) 1988-02-24
HUT34222A (en) 1985-02-28
FI842164L (fi) 1984-12-01
AU560235B2 (en) 1987-04-02
FI842164A0 (fi) 1984-05-30
IE841192L (en) 1984-11-30
PT78661A (en) 1984-06-01
PT78661B (en) 1986-06-26
US4537722A (en) 1985-08-27
EP0127829A3 (en) 1985-08-07
JPH0369360B2 (da) 1991-10-31
DE3469440D1 (en) 1988-03-31
JPS6041696A (ja) 1985-03-05
SE8303031D0 (sv) 1983-05-30
NZ208174A (en) 1987-04-30
CA1211430A (en) 1986-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007258955B2 (en) Industrial process for the synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-[4-(N,N-dimethyl-amino)- phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process
CA2851330C (en) Process for preparing 17-substituted steroids
EP0263569A2 (en) 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation and process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives.
AU2002218179B2 (en) Method for the preparation of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op)
US4180504A (en) Method for the preparation of esters
EP0307135B1 (en) 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives
FI80710B (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av steroidestrar.
US2781342A (en) Steroid enamines
US3160626A (en) Pseudomerization of steroidal sapogenins
IL38124A (en) 3alpha-hydroxy-20-keto-2beta-substituted pregnanes and anaesthetic compositions containing them
US4054563A (en) Process for the manufacture of spiro compounds of the steroid series
US20040127702A1 (en) Novel crystal form
US4430270A (en) Process for the production of delta 4-C21-steroid compounds
JPS636559B2 (da)
DK146246B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-hydroxy-etiocarboxylsyrer eller 17aalfa-hydroxy-d-homo-etiocarboxylsyrer
Andryushina et al. Efficient Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-Tetraene-3, 20-Dione, a Key Intermediate in the Synthesis of Highly Active Fluorinated Corticosteroids from 9α-Hydroxyandrostenedione
Huy et al. An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione
HU187551B (en) Process for preparing androstene-17-thiones and -dithioketals
US2752368A (en) Oxidation of delta20(22)-22-tertiary amino steroids
US2688624A (en) Tribromosteroids
US3171835A (en) 4, 4, 6, 16-tetraalkyl-5-pregnene steroids and process of preparation
US2902482A (en) 7-keto delta9(11) cyclopentanopolyhydrophenanthrene compounds
US3538084A (en) 17-spiro-3'-diaziridine steroids of the androstane and estrane series
US3452063A (en) 17alpha-methyl-3alpha-thiocyano-5alpha-androstan-17beta-ol
US3133915A (en) 17-[n-(tertiary-amino) alkyl] imino-5alpha-an-drostan-3-ols, esters thereof, and 5, 6-dehydro derivatives corresponding

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired