DK162255B - Vandigt insulinpraeparat og anvendelse af en kombination af stabiliserende, fysiologisk acceptable midler til fremstilling deraf - Google Patents
Vandigt insulinpraeparat og anvendelse af en kombination af stabiliserende, fysiologisk acceptable midler til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162255B DK162255B DK254585A DK254585A DK162255B DK 162255 B DK162255 B DK 162255B DK 254585 A DK254585 A DK 254585A DK 254585 A DK254585 A DK 254585A DK 162255 B DK162255 B DK 162255B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- insulin
- physiologically acceptable
- preparation
- composition according
- units
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 161
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 90
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 90
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 46
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 17
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 7
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 7
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 abstract 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 abstract 2
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 abstract 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 abstract 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960004250 polygeline Drugs 0.000 description 9
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 6
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 4
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1,2-propylene units Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 1
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
DK 162255 B
Opfindelsen angår et vandigt insulinpræparat til anvendelse i automatiske doseringsapparater med en insulinkoncentration på over én insulinenhed pr. ml og et indhold af stabiliserende, fysiologisk acceptable midler. Endvidere 5 angår opfindelsen anvendelsen af en kombination af stabiliserende fysiologisk acceptable midler til fremstilling af det omhandlede præparat.
Det er alment kendt, at der til den parenterale substitutionsterapi med insulin stilles specielle krav. Dertil 10 henregnes især spørgsmålet om en forsinket farmakokinetik, som tillader at indstille diabetikeren med én eller nogle få injektioner pr. dag. Til opnåelse af sådanne depoteffekter findes der nogle klinisk egnede principper, derunder anvendelsen af zink eller protaminsulfat som depothjælpestoffer.
15 Disse kendte depotprincipper beror på den fysiske effekt af den langsomme genopløsning af en ved fysiologisk pH-værdi tungtopløseligt foreliggende form af insulinet, f.eks. i form af zink(II)-krystallen. Har præparatet derved allerede en neutral pH-værdi, hvilket i henseende til den 20 kemiske stabilitet er en fordel ved lang opbevaringstid, er disse præparater således suspensioner, som forud for doseringen meget omhyggeligt skal rystes homogene for at undgå fejIdoseringer.
De hidtil kendte insulin-depotpræparater har yder-25 ligere særdeles specifikke virkningsprofiler, der kun kan varieres indenfor visse grænser ved tilsætning af opløst insulin. Der er altid patienter, for hvilke det er ønskeligt med alternative virkningsprofiler, f.eks. hvor virkningen sætter noget langsommere ind, men holder sig omtrent lige 30 så længe. Har lægen sådanne præparater til rådighed, kan han således gå ind på diabetikerens specifikke vaner og særpræg. Skulle man derimod af patienten kræve en omstilling af dennes vaner, ville dette således medføre patient-"com-pliancen-problemet, som til syvende og sidst i væsentlig 35 grad påvirker det gode behandlingsresultat.
Kr aegen et al. beskriver i Brit. Med. J. 3., 464-466
DK 162255 B
2 (1975) en stabiliserende effekt af en tilsætning af op til 3,5% Haemaccel til særdeles fortyndede insulinopløsninger (0,04 I.E'./ml), hvorved man bl.a. kan hindre adsorptionen af insulinet på forrådsbeholderen og slangesystemet i in-5 fusionssystemer.
Det har nu vist sig, at et vandigt insulinpræparat med en insulinkoncentration på over én insulinenhed pr. ml og et indhold af stabiliserende, fysiologisk acceptable midler, overraskende har en synergistisk forbedret fysisk 10 stabilitet og andre forbedrede egenskaber, eksempelvis i henseende til virkningsprofilen, når det ifølge opfindelsen ved 4°C har en viskositet på mindst 1,75 mPa*s- og som stabiliserende, fysiologisk acceptable midler indeholder en kombination af 15 A) et fysiologisk acceptabelt fortykkelsesmiddel af typen tværbundne gelatinepartialhydrolysater og/eller dextran med B) et fysiologisk acceptabelt, overfladeaktivt stof valgt blandt 20 Bl) ethylenglycol-propylenglycol-blandingspoly- merisat eller -blokpolymerisat, idet dog mindst halvdelen af kædeleddene er 1,2-propylenenheder, B2) lecithin og B3) polyoxyethylen-23-laurylether.
25 Dette præparat er særlig godt stabiliseret mod meka nisk belastning, især ved forhøjet temperatur, f.eks. mod omrystning og pumpebevægelser, og egner sig således bl.a. navnlig til anvendelse i peristaltiske pumper.
Opfindelsen angår også anvendelsen af kombinationen 30 af A) et fysiologisk acceptabelt fortykkelsesmiddel af typen tværbundne gelatinepartialhydrolysater og/eller dextran med B) et fysiologisk acceptabelt, overfladeaktivt stof 35 valgt blandt 3
DK 162255 B
Bl) ethylenglycol-propylenglycol-blandingspoly-merisat eller -blokpolymerisat, idet dog mindst halvdelen af kædeleddene er 1,2-propylenglycolenheder, B2) lecithin og 5 B3) polyoxyethylen-23-laurylether til fremstilling af et stabiliseret vandigt insulinpræparat ifølge et eller flere af kravene 1-5.
Spørgsmålet om insulinpræparaters stabilitet har indtil dato været et vanskeligt problem. Det er således 10 kendt, at opløste proteiner såsom insulin adsorberes på grænseflader (dertil hører også grænsefladen vandig opløsning/ luft), jfr. C.W.N. Cumber og A.E. Alexander, Trans. Faraday Soc. 46, 235 (1950). Som følge af denne adsorption på grænseflader iagttager man forskellige sekundærreaktioner, 15 som man alment sammenfatter under begrebet "denaturering".
Der sker en formændring af det adsorberede proteinmolekyle (ændring af tertiær- og/eller sekundærstrukturen). Desuden kan der ske en aggregering af adsorberede molekyler til dannelse af opløselige eller uopløselige polymere former.
20 Også den turbulens, som optræder ved passagen af insulinopløsninger gennem snævre kanaler, synes at begunstige en insulin-denaturering.
Insulinets tilbøjelighed til at fælde ud fra i handelen gængse opløsninger og derved tilstoppe mekaniske dele 25 samt forsyningsveje har vist sig som en hovedhindring ved videreudviklingen og den kliniske anvendelse af kontinuerligt virkende infusionsapparater. Yderligere er der en tendens til at formindske størrelsen af disse apparater for således at tilvejebringe implanterbare systemer, hvorved man får et 30 behov for mere koncentrerede, stabile insulinopløsninger, hvilket igen gør de ovennævnte problemer endnu mere tungtvejende.
Spørgsmålet om den fysiske stabilitet af insulinopløsninger er navnlig diskuteret siden udviklingen af automa-35 tiske doseringsapparater. Det er alment kendt, at man i sådanne apparater skal anvende specielt stabiliserede in- 4
DK 162255 B
suliner. I sammenhæng med utilstrækkelig fysisk stabilitet af insuliner diskuterer man ikke kun en reduceret biologisk aktivitet, men i den senere tid også en proces til dannelse af amyloid-A-protein i serum, som forløber via stimulering 5 af makrofager, og som kan føre til amyloidose i forskellige organer, jfr. Brownlee et al., Lancet, 411 - 413 (1984).
Til løsning af disse problemer har man allerede stillet en række forslag, idet der dog intetsteds er blevet beskrevet kombinationen af fortykkelsesmiddel og overflade-10 aktivt stof som stabiliseringsmiddel. Hovedsageligt til opnåelse af en forsinket virkning har man til insulinpræparater allerede tilsat forskellige fortykkelsesmidler, jfr. US patentskrift nr. 2.474.729 (polyvinylpyrrolidon), US patentskrift nr. 2.574.889 (methyleret eller alkyleret 15 gelatine), C.A., vol. 77, 1972, ref. 56944 t (dextran). En bestanddel af det faste insulinpræparat ifølge GB patentskrift nr. 2.101.482 er en vandopløselig copolymer af N--vinylpyrrolidon, acrylamid og ethylacrylat, idet der anvendes et specielt salicylsyrederivat som stabilisator. En 20 oversigt over forskellige lav- og højmolekylære forbindelser, der egner sig til stabilisering af insulin, findes i en artikel af W.D. Lougheed et al., "Insulin Aggregation in Artificial Delivery Systems" i Diabetologia’ 19, 1-9 (1980).
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.917.535 kendes 25 vandige insulinopløsninger, der til beskyttelse mod denaturering indeholder et overfladeaktivt stof med den almene formel
Ra h i 30 R^O-(-CH2-CH-0--Rc (I) hvori Ra er hydrogen, methyl eller ethyl, p er et tal fra 2 til 80, fortrinsvis fra 8 til 45, og Rb og Rc er ens eller forskellige og er hydrogen, alkylalkoholgrupper med fra 1 35 til 20 C-atomer, carboxylsyregrupper med fra 2 til 20 C- -atomer, alkylphenolgrupper med en alkylkæde på fra 1 til 10 C-atomer eller alkylamingrupper med fra 1 til 20 C-atomer, 5
DK 162255 B
som homopolymerisat, blokpolymerisat eller blandingspolymerisat i en koncentration fra 2 til 200 mg/liter.
I EP offentliggørelsesskrift nr. 18.609 er der beskrevet vandige opløsninger af insulin og et stort antal 5 andre proteiner, som er resistente overfor denaturering, og som er særegne ved et indhold af et overfladeaktivt stof med kædeformig grundstruktur, hvis led indeholder svagt hydrofobe og svagt hydrofile områder i alternerende orden.
I WO-A 83/00288 er der beskrevet stabile vandige 10 insulinpræparater til anvendelse i insulindoseringsapparater, som har en pH-værdi på fra 6,5 til 9, og som indeholder op til 1000 ppm af en polyoxyethylenalkylether med formlen R7-0-[CH2-CH2-0]m-H (II) 15 hvori R7 er en mættet eller umættet C8-C15-alkylgruppe, og m er et helt tal fra 2 til 25.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.240.177 kendes der endelig fysisk stabiliserede insulinopløsninger, som er 20 særegne ved, at de indeholder stabiliserende mængder af et phospholipid med formlen H-CH-OR4
25 I
CH-OR5 I 0 .
H-CH-O-P-OR6 (III)
OH
30 hvori R4 og R5, som kan være ens eller forskellige, er hydrogen, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkandienylcarbonyl, alkantrienylcarbonyl eller alkantetraenylcarbony1, med det forbehold, at R4 og R5 ikke samtidig er hydrogen, og hvori R6 er en hydrofil gruppe.
35 Disse grænsefladeaktive stabilisatorer er yderst effektive ved, at de tydeligt forøger insulinopløsningers stabilitet overfor rystelser. Utvivlsomt har omrystningen en væsentlig negativ indflydelse på insulinet i doseringsapparater .
DK 162255 B
6
Det har nu imidlertid vist sig, at især i peristal-tiske pumper nedsætter sammentrykningen af elastomer-pumpeslangen og/eller forskydningseffekter, som optræder ved mange pumpeprincipper, yderligere insulinstabiliteten. På 5 denne måde kan·der trods tilsætning af de forskellige indtil nu kendte stabilisatorer ske insulinudfældning i pumpeslanger eller katetre.
Ved "insuliner" forstås her som i det følgende ensartede produkter eller blandinger af flere insuliner, nemlig 10 ikke kun humaninsulin og insuliner af animalsk oprindelse, såsom insuliner fra pattedyr, eksempelvis fra kvæg eller svin; man forstår derunder også insuliner i en bredere forstand, dvs. modificerede insuliner, såsom des-PheB^—insuliner, jfr. eksempelvis DE patentskrift nr. 2.005.658 og EP 15 offentliggørelsesskrift nr. 46.979, eller insuliner, der ved B-kædens C-terminal er basisk modificerede (såsom in-sulin-B31-Arg-OH eller insulin-B31-Arg-Arg-0H, som er foreslået i DE offentliggørelsesskrifterne nr. 3.326.472, nr. 3.327.709, nr. 3.333.640 og nr. 3.334.407) og humaninsulin 20 eller andre proinsulinér eller proinsulinanaloger, jfr. eksempelvis DE offentliggørelsesskrift nr. 3.232.036, samt alkalimetal- og ammoniumsaltene. Der kan også foreligge flere af disse insuliner i blanding. Insulinkoncentrationen kan, afhængigt af opløseligheden, være op til ca. 1500 in-25 sulinenheder pr. ml, men fortrinsvis er den mellem 5 og ca.
1000 insulinenheder pr. ml. I depotformer kan et vilkårligt antal af et eller flere insuliner uafhængigt af hinanden foreligge hver gang i opløst, amorf og/eller krystallinsk form.
30 Som fortykkelsesmidler (også kaldet geleringsmidler) kommer specielt Polygeline® (dvs. gelatinepartialhydrolysa-ter, der også kan være tværbundne, f.eks. med diisocyanater) og/eller dextraner på tale, og som overfladeaktive stoffer kan der anvendes ethylenglycol-propylenglycol-blandings-35 polymerisater eller -blokpolymerisater, idet mindst halvdelen af kædeleddene er 1,2-propylenglycol-enheder, samt lecithin 7
DK 162255 B
og polyoxyethylen-23-laurylether.
Fortykkelsesmidlerne bevirker, at insulinpræparatet ved lave temperaturer, eksempelvis ved 4°C, foreligger let tyktflydende til tyktflydende eller som hydrogel. Præparater-5 ne ifølge opfindelsen har, målt ved 4°c, fortrinsvis en viskositet på mindst 2 og især en viskositet på mindst 2,5 mPa*s. Gelerne bliver til dels flydende allerede ved stuetemperatur eller ved temperaturer nær legemstemperatur.
Præparaterne ifølge opfindelsen, som har en høj fysisk 10 stabilitet, indeholder fortrinsvis mere end 1, især mellem 2 og 20 vægtprocent fortykkelsesmiddel. Dog kan der også ved tilsætning af mindre mængder fortykkelsesmidler dannes hydrogeler. Opefter kan indholdet af geleringsmiddel, afhængig af dets art, udgøre 30% eller mere.
15 Ved en tilstrækkelig høj andel af fortykkelsesmidler er det fælles for alle præparater ifølge opfindelsen, at de under opbevaringsbetingelser foreligger i fast form som hydrogel. Dette er en fordel med hensyn til den fysiske stabilitet, da oligomerdannelse og denaturering som bekendt 20 stærkt fremskyndes ved bevægelse, dvs. at man principielt ikke sikkert kan udelukke det ved håndtering af flydende insulinpræparater. Opbevaringen i gelform kan desuden være fordelagtig, fordi denne form ved opbevaringen forbliver væsentligt mere homogen end en opløsning eller suspension.
25 Det er f.eks. ved sedimenterede krystalsuspensioner ved lang opbevaringstid absolut tænkeligt, at der danner sig relativt stabile krystalassociater, som derpå mindre let kan rystes til en homogen suspension, således at der kan indtræde doseringsfejl. Foreligger krystalsuspensionen der-30 imod homogent "indefrosset" i en gel, kan insulinmolekylerne kun langsomt diffundere hen til beholdervæggen eller grænsefladen væske/luft, og sådanne effekter skal udelukkes. Desuden er bevægelser og turbulens inden i gelerne under håndteringen betydeligt reducerede. Præparaterne har således en 35 særlig god opbevaringsstabilitet.
Forud for anvendelsen bringes gelerne, som det også 8
DK 162255 B
er gængs praksis ved konventionelle insuliner, op på stue-til legemstemperatur, idet de bliver flydende, men trods . alt endnu har en i forhold til konventionelle insulinopløsninger forøget viskositet. Normalt sedimenterer suspensioner 5 i så tilfælde ikke straks, således at der mindre let kan optræde inhomogeniteter og doseringsfejl; et inhomogenitetsproblem findes naturligvis ikke ved klare gelpræparater. I hvert tilfælde kan man anvende de gængse injektionsapparater.
Den forøgede fysiske stabilitet af gelerne er også 10 til Stede til en vis grad ved legemstemperatur, dvs. i flydende tilstand. Belastes sådanne opløsninger termisk-mekanisk ved et rotationsforsøg ved 37°, kan man således iagttage en relativ stabilitet på fra ca. 3 til ca. 5 i forhold til konventionelle insulinopløsninger, som ikke indeholder noget 15 fortykkelsesmiddel, jfr. den følgende tabel I.
Alle præparater ifølge opfindelsen lader sig principielt fremstille ud fra opløst eller ud fra amorft eller krystallinsk insulin (klare eller uklare geler). De har almindeligvis en pH-værdi på mellem 2,5 og 8,5, men især 20 mellem 6 og 8, og indeholder fortrinsvis et egnet isotoni-middel, et egnet konserveringsmiddel og eventuelt et egnet pufferstof, f.eks.. de nedenfor nævnte. Det aktive stof foreligger fortrinsvis i opløst form.
Præparaterne ifølge opfindelsen udviser - formodentlig 25 på grund af indholdet af fortykkelsesmiddel - en vis depotvirkning.
Det er muligt at forstærke depoteffekten ved kombination med gængse hjælpestoffer med forsinkende virkning, eksempelvis ved tilsætning af passende mængder af zink, 30 surfen, globin eller protaminsulfat. Den tilsatte zinkmængde kan herved være op til 100 μg Zn2+ pr. 100 insulinenheder; fortrinsvis er den over 35 og for det meste under 50 ^g Zn2+ pr. 100 insulinenheder. Protaminmængden kan eksempelvis være mellem 0,28 mg og 0,6 mg pr. 100 enheder (beregnet på 35 protaminsulfat). På denne måde kan man fremstille hidtil ikke tilgængelige, særligt langvarigt virksomme præparater, 9
DK 162255 B
hvis anvendelse er interessant, fordi det ifølge nyere erkendelser fra behandlingen med insulindoseringsapparater viser sig at være terapeutisk fordelagtigt med netop en basalmængde insulin.
5 Som fysiologisk acceptabelt og med insulinerne for eneligt bærermedium egner sig en steril vandig opløsning, som gøres isotonisk med blod på den gængse måde, f.eks. ved hjælp af glycerol, natriumchlorid og glucose, og tillige desuden indeholder et eller flere af de gængse konserverings-10 midler, såsom phenol, m-cresol, benylalkohol eller p-hydroxy-benzoesyreester. Bærermediet kan yderligere indeholde et pufferstof, såsom natriumacetat, natriumcitrat, natrium-phosphat eller tris-(hydroxymethyl)-aminomethan. Til indstilling af pH-værdien anvender man fortyndede syrer (typisk 15 saltsyre) eller baser (typisk natriumhydroxid).
Insulinpræparatet ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man til et vandigt insulinpræparat sætter et fysiologisk acceptabelt fortykkelsesmiddel og et fysiologisk acceptabelt overfladeaktivt stof af den nævnte art. Præpara-20 terne udmærker sig ved særlig stabilitet og - ved subkutan eller intramuskulær indgift - ved en forsinket vikrning.
Insulinpræparaterne ifølge opfindelsen anvendes ved behandlingen af Diabetes mellitus, især ved hjælp af apparater til kontinuerlig insulinindgift, samt til undgåelse 25 af adsorption eller denaturering af insulin på overflader og andre fasegrænseflader, især ved rensningen ved hjælp af chromatografi eller krystallisation, ved opbevaring og ved den terapeutiske anvendelse.
Insulinpræparaterne ifølge opfindelsen kan indgives 30 parenteralt til behandling af Diabetes mellitus, dvs. intravenøst, subcutant eller intramuskulært. Depotvirkningen af præparaterne med eller uden overfladeaktive stoffer er mest udpræget ved den subcutane indgiftsmåde, men er også tydelig ved intramuskulær injektion. Intravasalt indgivet (dvs. i 35 karrene, såvel i arterier som i vener) virker de klart opløste præparater ifølge opfindelsen hurtigt ligesom de kendte
DK 162255-B
10 opløste insuliner. De er således fremragende egnede til anvendelse i automatiske doseringsapparater, såsom pumper, ved hvilke det ved infusion indgivne insulin straks skal være aktivt, da en hurtig regulering, f.eks. svarende til 5 blodglucosespejlet, kun er mulig således.
Ved nogle doseringsprincipper er det nødvendigt eller i det mindste fordelagtigt at fylde afgasset insulinopløsning på reservoiret. Luft, i forbindelse med kontakt med konstruktionsmaterialer, udgør, som vist mange gange, den mest skade-10 lige omgivelse for insulin. Dette er et praktisk problem ved konventionelle opløsninger, da opløsninger, som eventuelt er af gassede af producenten, til syvende og sidst igen opløser luft ved bevægelse (f.eks. transport) og diffusion. Derimod ligger en stivnet gel, der er blevet afgasset som 15 væske, meget mindre under for denne indflydelse; man kan således muligvis give afkald på en omstændelig afgasning (og den dermed forbundne risiko for usterilitet) direkte forud for anvendelsen i pumpen.
En yderligere praktisk fordel ved præparaterne ifølge 20 opfindelsen kan bestå i, at man, såfremt det drejer sig om ved opbevaringstemperaturen stivnede geler, undgår en direkte kontakt med proppen. De gængse propper er nemlig tilbøjelige til f.eks. absorption af stabilisatorerne, hvilket i betragtning af de delvis ringe mængder kan være problematisk.
25 De følgende eksempler skal tjene til yderligere be-- lysning af opfindelsen. De heri fremstillede præparater har ved 4°C alle en viskositet på over 1,75 mPa»s. Cifrene ved dextran, f.eks. 60, angiver, ganget med 103, molvægten. Det destillerede vand er hver gang p.i. (til injektionsformål) 30 med en pH-værdi på 7,3. Polygeline® er et produkt fra Behringwerke AG, Marburg.
11
DK 162255 B
mrfiBMPT.igR
Eksempel 1 oa 2 - Insulinpræparater med 20% Polygeline^
Ifølge eksempel 1 forenes under sterile betingelser hver gang en steril opløsning af 5 a) 250 g Polygeline®, lyofiliseret, i destilleret vand, fyldt op til 1 liter, og b) 4,464 g humaninsulin (28 insulinenheder pr. mg), 21,25 g glycerol, 7,50 g tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 3,375 g phenol, så meget vandfrit zinkchlorid, at det totale 10 zinkindhold er 0,035 g, og 0,0125 g polypropylenglycol, til hvilken der i begge ender er polymeriseret ca. 5% polyethy-lenglycol (gennemsnitlig molekylvægt 1800), i destilleret vand, fyldt op til 250 ml.
Ifølge eksempel 2 forener man under sterile betingel-15 ser hver gang en steril opløsning af a) 200 g Polygeline®, i destilleret vand, fyldt op til 800 ml, og af b) 1,429 g humaninsulin (28 insulinenheder pr. mg), 1,50 g m-cresol, 1,00 g phenol, 17,00 g glycerol, så meget 20 vandfrit zinkchlorid, at det totale indhold af zink er 0,028 g, 0,030 g lecithin, i destilleret vand, fyldt op til 200 ml.
De ifølge eksemplerne 1 og 2 fremstillede opløsninger fyldes på gængs måde på små glasflasker. Ved ca. 15°C stivner 25 de som klare geler med en koncentration på 100 insulinenheder pr. ml.
Eksempel 3-7 - Insulinpræparater med 8 eller 16% dextran
Ifølge eksemplerne 3 og 4 forenes under sterile be-30 tingelser hver gang en steril opløsning af a) 180 g dextran 60 eller 160 g dextran 60 i destilleret vand, fyldt op til 800 ml, og af b) 3,571 g humaninsulin (28 insulinenheder pr. mg), 6,00 g tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2,00 g m-cresol, 35 1,00 g phenol, 17,00 g glycerol, og så meget vandfrit zink chlorid, at det totale indhold af zink er 0,028 g, og 0,010 g 12
DK 162255 B
Q
polypropylenglycol (se eksempel 1) i destilleret vand, fyldt op til 200 ml.
Disse præparater fyldes på gængs måde på små glasflasker.
5 Ifølge eksemplerne 5-7 fremstiller man analogt med eksempel 3 insulinpræparater, dog med 10 eller 20% dextran af forskellig molekylvægt (se tabel I).
Eksempel 8 - Pro insulinpræparat med 20% Polvcreline— 10 Under sterile betingelser forenes hver gang en steril opløsning af a) 20 g Polygeline® i destilleret vand, fyldt op til 80 ml, og af b) 100 mg proinsulin fra svin, 0,21 g NaH2P04*2H20, 15 og 0,30 g m-cresol, så meget vandfrit zinkchlorid, at det totale indhold af zink er 0,0012 g, og 0,010 g polyoxyethy-len-23-laurylether med en molekylvægt på 1200, i destilleret vand, fyldt op til 20 ml.
20 Fysisk stabilitet af præparaterne ifølge eksemplerne 1 og 3-7 Ved et standardiseret pumpeforsøg med en peristaltisk pumpe (37°C, bevægelse: pumpehastighed 12 insulinenheder pr. døgn) fås følgende stabilitetsdata: 13
TABEL· X
DK 162255 B
Tidsrum indtil den Relativ
Opløsning første uklarhed stabilitet 5 - H-Insulin Hoechst® 3 dage l
Opløsning b) iflg. eks. 1, 10 fyldt op med dest. vand til 1,25 liter 45 dage 15
Præparat iflg. eks. 1 >80 dage >27 15 Præparat med 8% dextran (eks. 3) >60 dage >20
Præparat med 16% dextran (eks. 4) >80 dage >27 20
Præparat med 10% dextran 32 (eks. 5) >60 dage >20
Præparat med 10% dextran 100 25 (eks. 6) >60 dage >20
Præparat med 20% dextran 100 (eks. 7) >80 dage >27 30 H-Insulin Hoechst® er registreret varemærke for et bestemt insulinpræparat, og den relative stabilitet er et udtryk for stabiliteten, når denne sættes til værdien 1 (tidsrum indtil første uklarhed) for H-Insulin Hoechst®.
35 Fysisk stabilitet af præparaterne ifølge eksemplerne 2 oa 8 ) De fremstillede opløsninger undersøges ved et stan- dariseret cirkulationspumpeforsøg med en peristaltisk pumpe (37°C, bevægelse: recycliserende pumpning med en hastighed på 5 ml/time - 500 insulinenheder pr. time = 12000 insulin-40 enheder pr. døgn) med hensyn til deres fysiske stabilitet.
14
DK 162255 B
TABEL· Il
Tidsrum indtil den Relativ
Opløsning første uklarhed stabilitet 5 -—---- H-Insulin Hoechst® 20 t 1
Præparat med 20% Polygelin® 10 (eks. 2) >7 dage >8
Opløsning b)* iflg. eks. 2 2 dage 2,4
Præparat med 20% Polygeline® 15 (eks. 8) >7 dage >8
Opløsning b)* ifølge eks. 8 30 t 1,5 20 * hver gang uden Polygeline®, men fyldt op til 1 liter (eksempel 2) eller 100 ml (eksempel 8) med dest. vand.
Eksempel 9 οσ 10 - Fvsisk stabilitet af præparater, der kun indeholder fortvkkelsesmiddel 25 Ifølge eksempel 9 anvendes der et præparat, som frem stilles ifølge eksempel 1, men med den afvigelse, at der til opløsning b) ikke sættes polypropylenglycol.
Ifølge eksempel 10 forenes under sterile betingelser en steril opløsning af 30 a) 1 liter af en 10%'s opløsning af Polygeline® og b) 1,786 g svineinsulin (28 enheder pr. mg) og 4,25 g glycerol, 1,50 g tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, 2,50 g phenol og så meget vandfrit zinkchlorid, at totalzinkindhol-det er 0,014 g, i destilleret vand, fyldt op til 250 ml.
35 Det således fremstillede præparat indeholder ifølge biologisk afprøvning 40 enheder pr. ml.
I et standardiseret rotationsforsøg ved 37°C, 1 Hz, afprøves hver gang 5 små flasker af et præparat ifølge eksempel 9 og 10. Til sammenligning undersøges et standardin-40 sulinpræparat.
TABEL· III
15
DK 162255 B
Tidsrum indtil den Relativ
Opløsning første uklarhed stabilitet 5---- H-Insulin Hoechst® 2 dage 1
Opløsning b) iflg. eks. 10, 10 fyldt op med dest. vand til 1,25 liter 4 dage 2
Præparat iflg. eks. 9 15 dage 7,5 15 Præparat iflg. eks. 10 22 dage 11
Virkninasprofil af insulinpræparater ifølge eksempel 1 Intravenøs indgift til hunde og til kaniner.
Af præparatet ifølge eksempel 1 indgives der hver 20 gang 0,2 insulinenheder pr. kg legemsvægt i ørevenen. Som sammenligningsinsulin tjener humaninsulin Hoechst® (II). På tegningen viser fig. 1 og 2 det tidsmæssige forløb af blod-glucosespejlet (X ± SEM). Værdierne findes ud fra målinger på hver gang 5 dyr. Præparatet ifølge eksempel 1 (I) er 25 både ved hunde (fig. 1) og ved kaniner (fig. 2) ligeså hurtigt eller endog endnu hurtigere virkende end sammenligningsstoffet (II).
I figurerne 1 og 2 antyder længden af de lodrette nedstreger ved de enkelte måleværdier på gængs måde standard-30 afvigelsen fra middelværdien (SEM).
Claims (8)
1. Vandigt insulinpræparat til anvendelse i automatiske doseringsapparater og med en insulinkoncentration på over én insulinenhed pr. ml og et indhold af stabiliserende, 5 fysiologisk acceptable midler, kendetegnet ved, at det ved 4°C har en viskositet på mindst 1,75 mPa*s og som stabiliserende fysiologisk acceptable midler indeholder en kombination af A) et fysiologisk acceptabelt fortykkelsesmiddel af 10 typen tværbundne gelatinepartialhydrolysater og/eller dextran med B) et fysiologisk acceptabelt, overfladeaktivt stof valgt blandt Bl) ethylenglycol-propylenglycol-blandingspoly-15 merisat eller -blokpolymerisat, idet dog mindst halvdelen af kædeleddene er 1,2-propylenglycolenheder, B2) lecithin og B3) polyoxyethylen-23-laurylether.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at det har mindst ét af følgende karakteristika: a) at insulinkoncentrationen udgør op til 1500, fortrinsvis mellem 5 og 1000 enheder pr. ml, b) at insulinet er humaninsulin, et pattedyrinsulin, et modificeret insulin eller et humant proinsulin, 25 c) at det indeholder mere end 1, fortrinsvis 2-20 vægt-% fortykkelsesmiddel, d) at det som fortykkelsesmiddel indeholder et tværbundet gelatinepartialhydrolysat, e) at det har en pH-værdi mellem 2,5 og 8,5, fortrins-30 vis mellem 6 og 8, og f) at det ved en temperatur på 4°C foreligger som hydrogel.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det indeholder 35 a) et egnet isotonimiddel, b) et egnet konserveringsmiddel, DK 162255 B ‘ c) et egnet pufferstof og/eller d) zink i en mængde på op til 100 jug zinkioner pr. 100 insulinenheder.
4. Præparat ifølge et eller flere af kravene 1-3, 5 kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et hjælpestof med forsinkende virkning.
5. Præparat ifølge et eller flere af kravene 1-4, kendetegnet ved, at dets viskositet er mindst 2 og især mindst 2,5 mPa*s.
6. Præparat ifølge et eller flere af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det er i form af en injektionsopløsning til anvendelse ved behandling af Diabetes mellitus.
7. Anvendelse af kombinationen af 15 A) et fysiologisk acceptabelt fortykkelsesmiddel af typen tværbundne gelatinepartialhydrolysater og/eller dextran med B) et fysiologisk acceptabelt, overfladeaktivt stof valgt blandt
20 Bl) ethylenglycol-propylenglycol-blandingspoly- merisat eller -blokpolymerisat, idet dog mindst halvdelen af kædeleddene er 1,2-propylenglycolenheder, B2) lecithin og B3) polyoxyethylen-23-laurylether 25 til fremstilling af et stabiliseret vandigt insulinpræparat ifølge et eller flere af kravene 1-5.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3421615 | 1984-06-09 | ||
| DE3421613 | 1984-06-09 | ||
| DE3421613 | 1984-06-09 | ||
| DE3421615 | 1984-06-09 | ||
| DE19843443877 DE3443877A1 (de) | 1984-06-09 | 1984-12-01 | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3443877 | 1984-12-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK254585D0 DK254585D0 (da) | 1985-06-06 |
| DK254585A DK254585A (da) | 1985-12-10 |
| DK162255B true DK162255B (da) | 1991-10-07 |
| DK162255C DK162255C (da) | 1992-03-16 |
Family
ID=27192050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK254585A DK162255C (da) | 1984-06-09 | 1985-06-06 | Vandigt insulinpraeparat og anvendelse af en kombination af stabiliserende, fysiologisk acceptable midler til fremstilling deraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0166971B1 (da) |
| AT (1) | ATE50502T1 (da) |
| AU (1) | AU575951B2 (da) |
| CA (1) | CA1258427A (da) |
| DE (1) | DE3576120D1 (da) |
| DK (1) | DK162255C (da) |
| ES (1) | ES8605679A1 (da) |
| FI (1) | FI80596C (da) |
| GR (1) | GR851393B (da) |
| HU (1) | HU200102B (da) |
| IE (1) | IE57998B1 (da) |
| IL (1) | IL75448A (da) |
| NO (1) | NO164277C (da) |
| NZ (1) | NZ212338A (da) |
| PH (1) | PH24118A (da) |
| PT (1) | PT80620B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ228285A (en) * | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| EP3202394A1 (de) | 2009-07-06 | 2017-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Wässrige insulinzubereitungen enthaltend methionin |
| PE20121316A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-05 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina |
| PT2554183T (pt) | 2009-11-13 | 2018-07-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
| US20140148384A1 (en) | 2010-08-30 | 2014-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| DK2983697T3 (da) | 2013-04-03 | 2019-02-25 | Sanofi Sa | Behandling af diabetes mellitus med langtidsvirkende formuleringer af insuliner |
| TWI758239B (zh) | 2014-12-12 | 2022-03-21 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2474729A (en) * | 1945-01-03 | 1949-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Insulin preparations |
| US2574889A (en) * | 1947-10-06 | 1951-11-13 | Leo Ab | Methylated gelatin-insulin preparation |
| SU1011126A1 (ru) * | 1981-07-14 | 1983-04-15 | Всесоюзный научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники | Средство дл лечени сахарного диабета |
| CH650677A5 (de) * | 1981-08-27 | 1985-08-15 | Lilly Co Eli | Gegen diabetes mellitus wirksames pharmazeutisches mittel. |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| AU4292585A (en) * | 1984-04-30 | 1985-11-28 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Topical treatment of diabetes with insulin and penetrant enhancer applied to the skin and covered by a patch |
-
1985
- 1985-05-30 AT AT85106669T patent/ATE50502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 EP EP85106669A patent/EP0166971B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 DE DE8585106669T patent/DE3576120D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-04 HU HU852203A patent/HU200102B/hu unknown
- 1985-06-06 FI FI852273A patent/FI80596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-06 DK DK254585A patent/DK162255C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 PH PH32375A patent/PH24118A/en unknown
- 1985-06-07 PT PT80620A patent/PT80620B/pt unknown
- 1985-06-07 GR GR851393A patent/GR851393B/el unknown
- 1985-06-07 ES ES543972A patent/ES8605679A1/es not_active Expired
- 1985-06-07 IE IE1431/85A patent/IE57998B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 CA CA000483496A patent/CA1258427A/en not_active Expired
- 1985-06-07 AU AU43424/85A patent/AU575951B2/en not_active Expired
- 1985-06-07 IL IL75448A patent/IL75448A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 NZ NZ212338A patent/NZ212338A/xx unknown
- 1985-06-07 NO NO852314A patent/NO164277C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT80620B (pt) | 1987-10-20 |
| IL75448A (en) | 1989-07-31 |
| IL75448A0 (en) | 1985-10-31 |
| HU200102B (en) | 1990-04-28 |
| NO164277C (no) | 1990-09-19 |
| NZ212338A (en) | 1989-02-24 |
| CA1258427A (en) | 1989-08-15 |
| PT80620A (de) | 1985-07-01 |
| NO164277B (no) | 1990-06-11 |
| FI852273A0 (fi) | 1985-06-06 |
| AU575951B2 (en) | 1988-08-11 |
| ES8605679A1 (es) | 1986-01-16 |
| EP0166971A1 (de) | 1986-01-08 |
| NO852314L (no) | 1985-12-10 |
| DE3576120D1 (de) | 1990-04-05 |
| IE57998B1 (en) | 1993-06-02 |
| DK254585D0 (da) | 1985-06-06 |
| DK162255C (da) | 1992-03-16 |
| FI80596B (fi) | 1990-03-30 |
| AU4342485A (en) | 1985-12-12 |
| GR851393B (en) | 1985-11-25 |
| PH24118A (en) | 1990-03-05 |
| FI852273L (fi) | 1985-12-10 |
| HUT37893A (en) | 1986-03-28 |
| EP0166971B1 (de) | 1990-02-28 |
| ATE50502T1 (de) | 1990-03-15 |
| IE851431L (en) | 1985-12-09 |
| DK254585A (da) | 1985-12-10 |
| FI80596C (fi) | 1990-07-10 |
| ES543972A0 (es) | 1986-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162255B (da) | Vandigt insulinpraeparat og anvendelse af en kombination af stabiliserende, fysiologisk acceptable midler til fremstilling deraf | |
| US4476118A (en) | Stabilized insulin preparations | |
| NL193099C (nl) | Gestabiliseerde insuline-oplossing. | |
| JP5941496B2 (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
| US4839341A (en) | Stabilized insulin formulations | |
| EP0166529B1 (en) | Stabilized insulin formulation | |
| RU2145882C1 (ru) | Синтетический вязкоэластичный материал для применения в офтальмологии | |
| EP0495421A1 (en) | Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions | |
| HUP0002877A2 (hu) | Stabil inzulinkészítmények és eljárás előállításukra | |
| EP0060141B1 (en) | Stabilized insulin preparations and method for their production | |
| JPH0714882B2 (ja) | 循環器系ショックに対する高浸透圧等塩素性製剤 | |
| EP0503583A1 (en) | Composition for sustained release of erythropoietin | |
| Blackshear et al. | Glycerol prevents insulin precipitation and interruption of flow in an implantable insulin infusion pump | |
| EP0619739A1 (en) | Composition for irrigating intraocular tissues and maintaining mydriasis during intraocular surgery | |
| EP0164397B1 (en) | A buffered polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration | |
| JP2563336B2 (ja) | 角膜透過促進点眼剤 | |
| JP3103535B2 (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
| JP4610154B2 (ja) | 注射用製剤 | |
| JPS611621A (ja) | インシュリン製剤 | |
| WO2000013501A9 (en) | Improved artificial blood fluids | |
| WO1985003202A1 (en) | Terminally sterilizable isotonic drug compositions | |
| JP2000290195A (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
| DK150813B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af stabiliserede insulinoploesninger | |
| Street | Approved names | |
| CN1579382A (zh) | 新鱼腥草素钠输液及其制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |