DK162475B - Terapeutisk praeparat indeholdende hydrogenerede ergotalkaloider og heparin og fremgangsmaade til fremstiling af praeparatet - Google Patents

Description

DK 162475 B

Den foreliggende opfindelse angår et terapeutisk præparat, som indeholder et hydrogeneret ergotalkaloid med vasokonstriktorisk virkning eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf og et lavmolekylært heparin eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf, 5 samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Det terapeutiske præparat ifølge opfindelsen kan anvendes til profylakse af thromboser, især post-operative thromboser.

Det er kendt, at administration af naturligt heparin (gennemsnitlig molekylvægt 14.000-18.000) sammen med et hydrogeneret ergotalkaloid, 10 som har vasokonstriktoriske egenskaber, især dihydroergotamin, har særlige fordele ved profylakse af thromboser, især post-operative thromboser (jfr. fx DE-AS 2.554.533), og således er heparin/dihydro-ergotamin-terapi en værdifuld og almindeligt udbredt behandling af patienter med høj thromboserisiko, især som følge af operationer.

15 Administrationen foretages generelt parenteralt, dvs. ved intravenøs injektion, og forskellige præparater, fx med forbedret stabilitet i sammenligning med sædvanlige opløsninger til anvendelse ved den ovenfor anførte indikation, er kendte fra litteraturen (jfr. US-PS 4.402.929) og kan fås i handelen.

20 Ifølge opfindelsen har det overraskende nok vist sig, at der fås særlig gode resultater ved profylakse af post-operative thromboser, såfremt heparinkomponenten i den fx fra DE-AS 2.554.533 kendte kombination har en i sammenligning med naturligt heparin lavere gennemsnitlig molekylvægt. Det har især vist sig, at der ved anven-25 delse af lavmolekylært heparin sammen med hydrogenerede ergotalka-loider, som har vasokonstriktoriske egenskaber, især dihydroergotamin, i stedet for kendte præparater, som indeholder naturligt heparin, fås en dramatisk forbedring af den terapeutiske anvendelighed, dvs. varigheden af den antithrombotiske virkning, hvorved den daglige 30 nødvendige dosis af heparin og den hydrogenerede ergotalka- loidkomponent til virksom thromboseprofylakse kan reduceres tilsvarende .

Således bliver f.eks. plasmaspejlet af dihydroergotamin, som ved administration af dihydroergotamin alene efter 12 timer sædvanligvis

DK 162475 B

2 har nået en værdi nær ved O (Eur. J. Clinic. Pharm., 24, side 813-818, 1983) , ved tilsætning af lavmolekylært heparin påvirket således, at den venetoniserende effekt af dihydroergotamin varer længere end 24 timer.

5 Profylaktisk behandling med præparatet ifølge opfindelse én gang daglig giver derfor i det væsentlige samme resultat som profylaktisk behandling to til tre gange dagligt med præparatet ifølge DE-AS 2.554.533.

Det er ydermere vist, at anvendelse af lavmolekylært heparin sammen 10 med dihydroergotamin undertrykker trombosedannelse i en forsøgsmodel med kaniner, og at denne virkning opnås både ved anvendelse af den lavmolekylære heparinkomponent i en dosis på 60 IE (internationale enheder) og i en dosis på 30 IE.

Den foreliggende opfindelse angår således et terapeutisk præparat, 15 ved hjælp af hvilket det er muligt væsentligt at sænke den til profylaktisk behandling af thromboser nødvendige dosis af kombinationen af et hydrogeneret ergotalkaloid med vasokontriktoriske egenskaber og heparin. Da kombinationen hensigtsmæssigt administreres ved injektion, er det ved hjælp af det terapeutiske præparat ifølge 20 opfindelsen også muligt at formindske patientens ubehag, da det kun er nødvendigt med én daglig administration. Dette er særlig vigtigt for patienter, der skal komme sig efter store operationer.

Den foreliggende opfindelse angår således et terapeutisk præparat, der indeholder 25 i) 0,2 - ca. 1,5 mg af et hydrogeneret ergotalkaloid med

vasokonstriktorisk virkning med den almene formel I

DK 162475 B

3 O il ?“ |>r ϋ-ΝΗ-.ρ-γ^Ν^ X J ν^Λο i x.. I η I U<

HN -J

hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer,

Rj^ betegner methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betegner isopropyl, sek.butyl, isobutyl eller benzyl, og 5 X betegner hydrogen eller methoxy, eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf og ii) et lavmolekylært heparin med en gennemsnitlig molekylevægt under 10.000 eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf med en aktivitet valgt således at komponent i) og det 10 lavmolekylære heparin forekommer i et forhold på 1 mg: 1000 - 10.000 IE.

Ifølge i) foretrækkes især dihydroergotamin, 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'/3-methyl-5 'α-benzylergopeptin og dihydroergovalin eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.

15 Som salte af hydrogenerede ergotalkaloider anvendes især methansul-fonatet, maleinatet og tartratet. Dihydroergotamin administreres især som methansulfonatet.

Som "lavmolekylært heparin" ifølge ii) anvendes ifølge opfindelsen et heparin, som fx fås ved isolering af de kortkædede dele eller ved 20 spaltning af kæderne i naturligt heparin. Således er det muligt at sænke heparinets gennemsnitlige molekylvægt væsentligt.

DK 162475B

4

Det ifølge opfindelsen anvendte lavmolekylære heparin har en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 10.000 eller derunder, især på ca.

8.000 eller derunder. Den gennemsnitlige molekylvægt er fortrinsvis ikke under ca. 4.000, især ikke under ca. 5.000, navnlig ikke under 5 ca. 6.000. Særlig foretrukne komponenter ifølge ii) har en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 4.000 - ca. 10.000, især på ca. 5.000 -ca. 8.000, fx på ca. 7.000 ± 1.000 eller på ca. 6.000 ± 1.000. Det foretrækkes endvidere, at komponent ii) har relativt regelmæssig molelylvægtsfordeling, idet fx mindst 60%, især 80%, af 10 polymererihedeme har en molekylvægt, som ligger inden for de ovennævnte grænser, dvs. en molekylvægt på 10.000 eller derunder.

Egnede farmaceutisk tolerable salte af det lavmolekylære heparin som komponent ii) er calcium- og kaliumsaltene men især natriumsaltet.

Det lavmolekylære heparin eller de farmaceutisk tolerable salte 15 deraf, der anvendes som komponent ii), kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fx ved isolering af fraktioner med en lav molekylvægt fra naturligt heparin, især ved fraktioneret udfældning og ultrafiltrering som beskrevet i DE-OS 29 45 591 eller ved depolymerisation af de højmolekylære fraktioner af naturligt heparin, 20 fx ved kemisk nedbrydning som fx beskrevet i belgisk patentskrift nr.

888.864 eller i europæisk patentansøgning nr. 27.089. Komponent ii) kan også fås ved kombination af disse fremgangsmåder, fx ved fraspaltning af de lavmolekylære dele fra naturligt heparin efterfulgt af depolymerisation af de tilbageværende højmolekylære 25 dele, hvorved der fås et lavmolekylært heparin, som eventuelt kan blandes med det ved fraspaltning vundne lavmolekylære heparin.

Ifølge opfindelsen foretrækkes et lavmolekylært heparin, som ikke er undergået nogen, eller nogen væsentlig, kemisk forandring.

I det terapeutiske præparat ifølge opfindelsen forekommer komponent 30 i) og ii) som nævnt i et forhold på 1 mg af komponent i) til 1.000- 10.000 IE af komponent ii). Såfremt komponent i) og/eller ii) forekommer i form af farmaceutisk tolerable salte, skal der anvendes en ækvivalent mængde af saltet, som svarer til det angivne forhold mellem komponenterne.

DK 162475 B

5

Præparatet ifølge opfindelsen administreres hensigtsmæssigt ved injektion. Således skal præparatet være i flydende form. Selv om det var muligt at fremstille en simpel vandig eller vandig-alkoholisk opløsning, er dette ikke aribefalelsesværdigt, da komponent i) og ii) 5 i fraværelse af en stabilisator ville reagere med hinanden under dannelse af et tungtopløseligt salt. Derfor er sådanne simple opløsninger uden praktisk værdi på grund af deres dårlige lagringsbestandighed.

Foretrukne formuleringer er derfor sådanne, som fx er beskrevet i USA 10 patentskrift nr. 4.402.949 og som yderligere komponent iii) indeholder et farmaceutisk tolerabelt calcium- eller magnesiumsalt af ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) som stabiliseringsmiddel. Opløsningsmiddelmediet består af iv) vand og v) en farmaceutisk tolerabel mono- eller polyalkohol.

15 Anbefalede calcium- og magnesiumsalte af EDTA som komponent iii) er monomagnesium- og monocalciumsalte og omfatter ligeledes farmaceutisk tolerable polyme talsal te, som foruden calcium- og magnesiumioner indeholder monovalente metalioner såsom natrium- eller kaliumioner.

Det ifølge opfindelsen foretrukne salt er monocalcium-bisnatrium-20 saltet (Ca Na2 EDTA), også kendt som calcium-titriplex. Monomagne-sium-biskaliumsaltet (Hg K2 EDTA) skal også omtales.

Komponent iii) forekommer fortrinsvis i en mængde på 1-50 mg, især 1-25 mg, navnlig 1-10 mg, beregnet på en mængde på 5.000 IE af komponent ii). Komponenterne iv) og v) i opløsningsmiddelblandingen 25 er fortrinsvis til stede i en mængde på 45-72% og 28-55%, beregnet på præparatets totalvolumen. Som komponent v) foretrækkes ethanol, propylenglycol, polyethylenglycol (gennemsnitlig molekylvægt ca.

400), diethylenglycol, triethylenglycol og glycerol og blandinger deraf. Komponent v) består især af a) ethanol og b) triethylenglycol 30 eller c) glycerol og d) propylenglycol. I sådanne blandinger er komponenterne a) og b) fortrinsvis til stede i et forhold på 1:6-10, især 1:8 (vægtforhold), og komponenterne c) og d) forekommer fortrinsvis i et forhold på 1:8-12, især 1:10 (vægtforhold). Ved en foretrukken udførelsesform indeholder opløsningerne af komponent i) 35 og ii) som yderligere komponent vi) et fysiologisk tolerabelt

DK 162475 B

6 anæstetikum. En anæs tetisk komponent vi) er fortrinsvis et anæstetikum med acetanilidstruktur. Der er her tale om aeetaniliner, især om 2-amino-N-phenyl-acetanilidderivater eller farmaceutisk tolerable salte deraf, som udvikler en anæstetisk virkning.

5 Foretrukne acetanilider er 2-(diethylamino)-N-(2,6- dimethylphenyl)acetamid (også kendt som lidocain) , 2- (butylamino) -N-(2-chlor-6-methylphenyl)acetamid (også kendt som hostacain) og 2-(2-diethylaminoacetamido)-m-toluensyremethylester (også kendt som baycain).

10 Sædvanligt anvendte salte af disse acetanilider er fx hydrochlorideme. Såfremt komponent vi) forekommer, skal dens andel andrage 1-2%, beregnet på præparatets totalvægt.

Der skal endvidere henvises til, at det, selv om opløsninger som ovenfor anført er bedst egnede til anvendelse ifølge den 15 foreliggende opfindelse, også er muligt at anvende andre administrationsformer. Eksempler på sådanne andre former er lyofiliserede præparater, som før administration skal bringes i opløsning. Præparaterne ifølge opfindelsen kan også indeholde yderligere tilsætningsstoffer såsom bærestoffer, fortyndingsmidler, 20 stabilisatorer, konserveringsmidler, farvestoffer og overfladeaktive stoffer.

Det terapeutiske præparat ifølge opfindelsen anvendes til profylakse af post-operative thromboser.

Den gunstige anti-thrombotiske virkning af præparatet ifølge opfin- 125 25 delsen viser sig især ved I -fibrinogentesten.

Princippet i denne test beror på den eksterne registrering af 125 strålingen af I -fibrinogen, som selektivt akkumuleres i thrombotisk materiale i benets vener [K.H. Frey et al., Med. Klin. 70 (1975), s. 1553-1558, især s. 1555].

30 Ved sammenligning af det fx fra DE-AS 25 54 533 kendte præparat med præparatet ifølge opfindelsen har det vist sig, at præparatet ifølge opfindelsen ved én daglig administration i doser på 0,5 mg

DK 162475 B

7 dihydroergotamin-methansulfonat og 2.500 IE lavmolekylært heparin (molekylvægt 7.000 ± 1.000), idet dosen af heparin endog kan sænkes til 1.500 IE, har samme profylaktiske virkning mod thromboser, især post-operative thromboser, som tre gange daglig administration af det 5 fra DE-AS 25 54 533 kendte præparat.

En anbefalet daglig dosis af komponent i) skal ligge på 0,2 - ca. 1,5 mg, især 0,5 mg, og af komponent ii) på ca. 1.000 - 10.000 IE, især på ca. 1.500 - ca. 5.000 IE. Om ønsket kan det omhandlede præparat administreres i mindre doser 2-4 gange daglig. Administrationen 10 foretages fortrinsvis i enkelt dosis én gang daglig i enhedsdosisform. På den anden side er det dog også muligt at administrere komponent i) og ii) uafhængigt af hinanden.

Egnede enhedsdoser indeholder for 0,5 mg af komponent i) ca. 1.500, ca. 2.500 eller ca. 5.000 IE af komponent ii).

15 Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af det terapeutiske præparat ifølge opfindelsen. Til dette formål kan komponent i) blandes grundigt med komponent ii), eller komponent i) kan sammen med komponent ii) opløses i et farmaceutisk tolerabelt opløsningsmiddel. Såfremt der skal 20 fremstilles opløsninger, som også skal indeholde komponent iii), iv), v) og eventuelt også vi), kan fremgangsmåden udføres som beskrevet nedenfor: 1) Fremstilling af en opløsning af komponent i) og eventuelt komponent vi) i et opløsningsmiddelmiljø indeholdende 25 komponent v).

2) Fremstilling af en opløsning af komponent ii) og komponent iii) i et opløsningsmiddelmiljø indeholdende komponent iv) .

3) Sammenhældning af opløsningerne ifølge 1) og 2) og 30 4) eventuelt tilsætning af yderligere andele af komponent iv) og/eller v).

DK 162475 B

8

Fremgangsmåden foretages hensigtsmæssigt i en inert gasatmosfære, fx en CO2-atmosfære, og pH-værdien i den vundne opløsning indstilles fx ved tilsætning af en egnet farmaceutisk tolerabel syre, fx methansulfonsyre (ved anvendelse af methansulfonatet af komponent i)) 5 på 4-6. Såfremt der anvendes andre salte af komponent i), skal pH-værdiindstillingen foretages ved med de tilsvarende syrer. De således vundne præparater kan bringes i den ønskede administrationsform, fx kan de vundne, til injektion egnede opløsninger efter filtrering fyldes i injektionsampuller, hensigtsmæssigt under CO2-10 atmosfære.

Det terapeutiske præparat ifølge opfindelsen indholdende komponent i) og ii) anvendes fortrinsvis til profylaktisk behandling af thromboser, især post-operative thromboser. Til dette formål foretrækkes især et terapeutisk præparat, som foruden 0,5 mg 15 dihydroergotamin-methansulfonat indeholder 2.500, dog fortrinsvis 1.500, IE lavmolekylært heparing (gennemsnitlig molekylevægt 7.000 ± 1.000).

EKSEMPEL 1

Fremstilling af heparin-na triumf rakt ioner i området fra 6.000 til ca.

20 9.000 molekylvægtsenheder 1000 g heparin-natrium med en gennemsnitlig molekylvægt på ca.

15.000 opløses i 6,66 liter destilleret vand, og denne opløsnings pH-værdi måles på et pH-meter. Opløsningen indstilles på pH-værdi 2,7 ved hjælp af ca. 145 ml 25%'s saltsyre og filtreres gennem et 25 foldefilter nr. 520 b 1/2 (diameter 320 mm) fra firmaet Schleicher &

Schåll. Filtratet recirkuleres i 1 time gennem en ultraffiltrerings -membran med en nominel udelukkelsesgrænse på 10.000 molekylvægts-enheder ved nedenstående betingelser under udelukkelse af lys.

Temperatur: Stuetemperatur 30 Filter: Pellicon filterkassette (katalog nr. PTGC 00001 Fa. Millipore)

DK 162475 B

9

Tryk på indgangssiden: 3,2 x 10·* Pa

Tryk på retentatsiden: 1,2 x 10-* Pa

Totalgennemstrømning: *200 ml/minut

Gennemstrømning af retentat: *196 ml/minut 5 Gennemstrømning af filtrat: » 4 ml/minut.

Efter 1 times recirkulering ledes filtratstrømmen til en separat beholder og opsamles. Filtreringen afbrydes efter ca. 24 timer.

Filtratet, ca. 1.000-1.200 ml, indstilles på et pH-meter på natrium -heparinopløsningens udgangsværdi, * pH 7, med ca. 3 ml 30%'s 10 natriumhydroxidopløsning. Denne opløsning er første fraktion.

Retentatet indstilles på pH-værdi 3,5 med ca. 10 ml 30%'s natriumhydroxidopløsning og filtreres endnu engang i 24 timer under de ovenfor anførte betingelser. Det vundne filtrat, ca. 800 ml, indstilles på et pH-meter igen på udgangsværdien » pH 7. Denne opløsning er anden 15 fraktion.

Retentatet fra denne filtrering indstilles på pH-værdi 4,2 med ca. 60 ml 30%'s natriumhydroxidopløsning og filtreres endnu engang under de ovenfor anførte betingelser i 24 timer. Det vundne filtrat, ca. 500 ml, indstilles på et pH-meter på udgangsværdien « pH 7. Denne 20 opløsning er tredje fraktion.

De tre fraktioner oparbejdes hver for sig på følgende måde:

Til det neutraliserede filtrat sættes et 1,1 gange så stort volumen acetone, og det i filtratet værende heparin-natrium udfældes. Det udfældede materiale (olieagtig, viskos væske) lades sætte sig natten 25 over, og det overstående opløsningsmiddel dekanteres. Remanensen overhældes med en ca. tre gange så stor mængde methanol og omrøres grundigt med en omrører ved ca. 1.000 omdrejninger/minut. Derved udfældes heparinet i form af et hvidligt bundfald, som derefter kan granuleres i en riveskål under methanol. Den derfra vundne suspension 30 frafiltreres. Remanensen tørres derpå ved 60eC og ca. 200 Pa i et vakuumtørreskab. Hvis indholdet af NaCl skulle være større end 0,5%, er en yderligere udfældning nødvendig.

DK 162475 B

10

De således vundne fraktioner har følgende specifikationer:

Elementaranalyse Fraktion 1 Fraktion 2 Fraktion 3 5 C 23,7% 24,9% 24,4% H 3,3% 3,1% 3,2% N 2,9% 2,4% 2,7% 0 47,1% 45,9% 46,8% S 11,7% 11,9% 11,6% 10 Na 12,3% 11,8% 11,3%

Heparinaktivitet »75±5 IE/mg »80±5 IE/mg »90±5 IE/mg (PTT-test, beregnet på WHO-standard III)

Anti Xa-aktivitet »150±10 U/mg »155110 U/mg »160110 U/mg 15 Hyppigste molekylvægt »6.000+1.000 »8.000+1.000 »9.000±1.000

NaCl-Indhold <0,5% <0,5% <0,5% EKSEMPEL 2

Fremstilling af en stabil injektionsopløsning indeholdende 1.500 IE lavmolekylært heparin (MW 6.000 ± 1.000 og 0,5 mg dihydroergotamin) 20 a) Fremstilling af dihydroergotaminopløsningen 1 et 50-liters røreapparatur hældes 18,4 kg propylenglycol og 1,84 kg vandfrit glycerol, og blandingen omrøres under (^-atmosfære i 10 minutter. Under yderligere omrøring og under CO2-atmosfære sættes der til blandingen i løbet af ca. 30 minutter 0,0286 kg dihydroergotamin- 25 mesylat og 0,426 kg lidocainhydrochlorid og opløses deri.

b) Fremstilling af opløsningen af lavmolekylært heparin

I et 30-liters røreapparatur hældes 18,4 kg vand (til injektionsformål) , og der omrøres i 10 minutter under CO2-atmosfære. Under yderligere omrøring og (^-atmosfære tilsættes der i løbet af 30 30 minutter 85,71 millioner I.E. lavmolekylært heparin (MW

6.000 + 1.000) i form af natriumsaltet (svarende til 1,7-2,5 kg

DK 162475 B

11 natriumsalt af lavmolekylært heparin ifølge dets aktivitet) og 0,114 kg calciumtitriplex (monocalcium-bisnatriumsalt af ethylendiamin-tetraeddikesyre) og opløses deri.

c) Blanding af de under a) og b) fremstillede opløsninger.

5 Den ifølge b) fremstillede opløsning sættes under CO2-atmosfære til den ifølge a) fremstillede opløsning. Derefter spules den beholder, i hvilken opløsning b) blev fremstillet, med 1 kg vand (til injektions-formål), og dette sættes ligeledes til den ifølge a) fremstillede opløsning. De samlede opløsninger omrøres i 10 minutter under CO2-10 atmosfære (pH-værdien i de samlede opløsninger skal her være ca. 5,5) og bringes derefter ved tilsætning af vand (til injektions formal) op på en slutvægt på 42,810 kg (svarende til 40 liter væske).

d) Filtrering d^) Forfiltrering: Forfiltrering foretages gennem et membranfilter 15 (0,2 /im-Ultipor /<m Pali).

d2) Sterilfiltrering: Den ifølge c) fremstillede og forfiltrerede opløsning filtreres direkte på aftapningsmaskinen ved hjælp af CO2 over et steriliseret trykfiltreringsapparatur med membranfilter (0,2 /im-Ultipor /an Pali) under 1,7 bar's tryk.

20 Den sterilfiltrerede opløsning fyldes under aseptiske betingelser i 1 ml's ampuller (fyldevolumen 0,8 ml).

EKSEMPEL 3

Fremstilling af en injektionsopløsning indeholdende 0,5 mg dihydro-ergotamin og 2.500 og 5.000 IE lavmolekylært heparin 25 Under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde og de der anførte bestanddele med den undtagelse, at andelen af natrium-heparinatet erstattes med en 1^/3 og en 3^/3 gange så stor mængde natriumheparinat (gennemsnitlig molekylvægt 6.000 ± 1.000), fås det i overskriften beskrevne præparat.

Claims (10)

1. Terapeutisk præparat indeholdende et hydrogeneret ergotalkaloid med vasokonstriktorisk virkning eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf og heparin eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf kendetegnet ved, at det terapeutisk præparat indeholder 20 i) 0,2- ca. 1,5 mg af et hydrogeneret ergotalkaloid med vasokonstriktorisk virkning med den almene formel I o h «>j Ε-νη----κ°Ϋ^Νγ m —- DK 162475 B hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, betegner methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betegner isopropyl, sek.butyl, isobutyl eller benzyl, og 5 X betegner hydrogen eller methoxy, eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf og ii) et lavmolekylært heparin med en gennemsnitlig molekylevægt under 10.000 eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf med en aktivitet valgt således, at komponent i) og det 10 lavmolekylære heparin forekommer i et forhold på 1 mg:1000-10.000 IE.

2. Terapeutisk præparat ifølge krav 1 kendetegnet ved, at der som hydrogeneret ergo talkaloid anvendes dihydroergotamin, 6 -nor - 6 - isopropyl -9,10- dihydro - 2 '/3-methyl -15 5'a-benzylergopeptin eller dihydroergovalin.

3. Terapeutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at det hydrogenerede ergo talkaloid anvendes i form af methansulfonatet, maleinatet eller tartratet.

4. Terapeutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et lavmolekylært heparin med en gennemsnitlig molekylvægt på 4.000-10.000.

5. Terapeutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et lavmolekylært heparin 25 med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 5.000 - ca. 8.000.

5 Under anvendelse af den i eksempel 2 og 3 beskrevne fremgangsmåde, men ved erstatning af det der anvendte natriumheparinat·(gennemsnitlig molekylvægt 6.000 ± 1.000) med 1) natriumheparinat (gennemsnitlig molekylvægt 7.000 ± 1.000) eller 2) natriumheparinat (gennemsnitlig molekylvægt 8.000 ± 1.000), fås det i overskriften nævnte 10 præparat. X hvert tilfælde er de relative forhold mellem bestanddelene de samme som i eksempel 2. De relative mængder af det anvendte natriumheparinat ligger på ca. 3.000, ca. 5.000 og ca. 10.000 IE pr. mg dihydroergotamin-methansulfonat.

6. Terapeutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et lavmolekylært heparin med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 7.000 ± 1.000.

7. Terapeutisk præparat ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at der anvendes et lavmolekylært heparin med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 6.000 ± 1.000. DK 162475 B

8. Terapeutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at enhedsdosen indeholder komponent i) i en dosering på 0,5 mg og komponent ii) i en dosering på ca. 1.500, ca. 2.500 eller ca. 5.000 IE.

9. Terapeutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11, kendetegnet ved, at det lavmolekylære heparin anvendes i form af sit natrium-, kalium- eller calciumsalt.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af et terapeutisk præparat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at man enten blander komponent i) grundigt med komponent ii) eller opløser komponent i) sammen med komponent ii) i et farmaceutisk tolerabelt opløsningsmiddel eller 1. fremstiller en opløsning af komponent i) og eventuelt et anæs tetisk virkende acetanilid i et opløsningsmiddelmiljø 15 indeholdende en farmaceutisk tolerabel mono- eller polyalkohol samt 2. fremstiller en opløsning af komponent ii) og magnesiumeller calciumsaltet af ethylendiamintetraeddikesyre i et opløsningsmiddelmiljø, der indeholder vand, og 20 3) sammenhælder de ifølge eksempel 1) og 2) fremstillede opløsninger og 4. eventuelt til de samlede opløsninger 1) og 2) yderligere sætter vand og/eller mono- og/eller polyalkoholer.