JPH0672101B2 - 水添麦角アルカロイドとヘパリンからなる医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、血栓症の予防、特に術後血栓症の防止に有
用な新規医薬組成物、および上記組成物の製造法に関す
るものである。

ヘパリン（ヘパリン酸ともいう）は、特異的な抗凝血性
を有する、高度に硫酸化された右旋性ムコ多糖類であ
り、特に手術後の血栓症を予防するために広く用いられ
ている。この物質は、多数の哺乳類の種において、種々
の組織、特に肝臓および肺臓の天然成分として存在し、
色々の供給源から単離した製品が、遊離または医薬上許
容される塩の形、例えば種々のアルカリ金属塩またはア
ルカリ土類金属塩の形で市販されている。

全ヘパリン、すなわち広く供給源から直接単離されたヘ
パリンは、通常6000ないし20000にわたり平均分子量が1
4000ないし18000の不均一な分子量を有するポリマーか
らなり、その基本ポリマー鎖はＤ−グルコサミン残基と
Ｄ−グルクロン酸残基から構成されている。個々の化学
的および物理的構成、例えば硫酸化の正確な度合いおよ
び分子量特性は、供給源、すなわちそれを得た動物材
料、および詳細な単離手段により異なる。後述するよう
に、全ヘパリン製品、例えば動物性供給源から直接得ら
れたものより低い平均分子量を有するヘパリン製品を得
るための種々の技術も、先行技術に記載されて公知であ
る。

また、ヘパリンを、血管収縮活性を有する水素添加した
麦角アルカロイド、特にジヒドロエルゴタミンと共に投
与すると、血栓症の予防、特に術後血栓症の防止に有利
であることが知られており（例えば英国特許明細書第15
57331号参照）、ヘパリン／ジヒドロエルゴタミン療法
は、今や血栓症の危険のある患者、特に大手術後の患者
に対して広く使用される価値ある処置法となつている。
投与は、一般に非経口投与、例えば静脈注射であり、種
々の製剤、例えば単純溶液に較べて溶解性のすぐれた上
記用途の製剤が、文献に記載され市販されている（例え
ば米国特許第4402949号参照）。

この発明によると、驚くべきことに、上記併用療法を適
用する場合、ヘパリン成分が低分子量のヘパリンである
と特に有利な結果が得られることが判明した。殊に、従
来用いられた全ヘパリンの代りに、低分子量ヘパリン
を、血管収縮活性を有する水素添加した麦角アルカロイ
ド、特にジヒドロエルゴタミンと共に用いると、治療効
果、例えば抗血栓活性の持続が驚異的に向上し、それに
よつて、効果的な予防処置に必要なヘパリンと水素化し
た麦角アルカロイド両成分の１日用量を対応して減少さ
せ得ることが判明した。

したがつて、この発明は、患者の処置に必要な１日投薬
量を顕著に減少し得るという重要な利点を有する。前述
のように、処置は通常静脈注射により行なわれるから、
この発明はさらに、必要な１日の注射割合を減らし、そ
れ故患者の不満を実質的に減少し得るという利点を同時
に有する。これは大手術を受け、それから恢復する患者
の場合特に重要である。

したがって、この発明は、 水素添加した麦角アルカロイド、またはその医薬上許容
される酸付加塩、およびヘパリン、またはその医薬上許
容される塩を含む医薬組成物でありそれぞれ ｉ）水素添加した麦角アルカロイドが式（Ｉ） （式中、Ｒは水素または炭素原子が１から４個のアルキ
ル、R₁はメチル、エチルまたはイソプロピル、R₂はイソ
プロピル、第２級ブチル、イソブチルまたはベンジル、
Ｘは水素またはメトキシを意味する） で示され、 ii）ヘパリンが平均分子量約5000から約8000の低分子量
ヘパリンであり、 ｉ）およiib）が組成物中に、重量比で成分ｉ）が1mgに
対して成分ii）が300から70000国際単位存在する、 組成物を提供するものである。

好ましい成分ｉ）はジヒドロエルゴタミン、６−ノル−
イソプロピル−9,10−ジヒドロ−２′β−メチル−５′
α−ベンジルエルゴペプチンまたはジヒドロエルゴバリ
ン、またはこれらの医薬上許容される酸付加塩であり、
そのうちジヒドロエルゴタミンおよびその医薬上許容さ
れる酸付加塩が最み好ましい。適当な医薬上許容される
酸付加塩は、例えばメタンスルホン酸塩、マレイン酸
塩、および酒石酸塩であり、ジヒドロエルゴタミンの場
合、特にメタンスルホン酸塩が好ましい。

「低分子量のヘパリン」の語は、例えば単離方法または
後述の解重合方法により平均分子量を全ヘパリン製品に
較べて顕著に減少させて得た平均分子量約5000−約8000
のヘパリンを意味する。

平均分子量は約6000未満でないことが好ましく特に好ま
しのは、例えば約7000±1000または約6000±1000のもの
である。さらに、成分ii）は比較的均質な分子量をも
ち、例えばポリマー単位の少なくとも60％さらに好まし
くは80％が上記平均分子量範囲内の分子量をもち、例え
ば10000または未満の分子量をもつものであることが望
ましい。

成分ii）における低分子量のヘパリンの適当な医薬上許
容される塩としては、例えばカルシウム塩、およびカリ
ウム塩、特にナトリウム塩が含まれる。

成分ii）として用いる低分子量のヘパリンまたはその医
薬上許容される塩は、当技術において公知の方法、例え
ばドイツ公開公報第2945591号記載の分別沈殿および
過により全ヘパリン製品から低分子量フラクシヨンを分
離するか、または例えばベルギー特許第888864号または
ヨーロツパ特許公開第27089号記載の化学的解裂によ
り、全ヘパリン中の高分子量フラクシヨンを解重合して
得ることができる。別の方法として、成分ii）は上記方
法の組合わせ、すなわち、例えば全ヘパリン製品から低
分子量のヘパリンを分離し、次いで残留する高分子量の
ヘパリンフラクシヨンを解重合してさらに低分子量のヘ
パリンを得、所望により得られた２種の低分子量のヘパ
リン製品を合わせることにより得ることができる。

化学的解裂により低分子量のヘパリンを製造する場合、
個々の鎖の残基は一定の化学的修飾、特に脱スルフエー
ト化を受けることがある。これが起る場合、この発明で
使用するに際し、最初に製造した成分ii）を、所望によ
り公知技術例えばフランス特許第888864号記載の技術と
同様の方法により再構成または他の適当な修飾を施すこ
とができる。

化学的解裂によつて得た低分子量のヘパリン製品をこの
発明の組成物に用いる場合、これは他の化学的修飾を全
くまたは実質的に受けていないことが望ましい。

成分ｉ）および成分ii）は、成分ｉ）1mg:成分ii）300
ないし70000（例えば500ないし70000）国際単位（I
U）、好ましくは300ないし35000国際単位の比率で存在
する。さらに、成分ｉ）およびii）は、成分ｉ）1mg:成
分ii）1000ないし20000（例えば2000ないし20000）国際
単位の比率で存在するのが好ましく、1000ないし10000
国際単位の比率で存在するのが最も好ましい。成分ｉ）
および／またはii）が医薬上許容される塩の形で存在す
る場合、上記比率をもたらすに足る量の塩が用いられ
る。

前述のように、この発明の組成物は一般に注射の形で投
与される。直接投与の場合、組成物は液体である。単な
る水溶液または水／アルコール溶液も用い得るが、安定
手段を講じない場合には成分ｉ）およびii）が反応して
難溶性の塩を生成し、溶液から析出するので、これらは
一般に好ましくはない。したがつて、単なる溶液は数時
間以上の期間保存することができず、実用価値が少な
い。

この発明の好ましい組成物は、追加成分iii）として安
定剤の役をするエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）の
医薬上許容されるカルシウム塩またはマグネシウム塩を
用いた、前記米国特許第4402949号記載の型の安定化溶
液である。この溶液では、溶媒はiv）水およびｖ）医薬
上許容されるモノまたはポリアルコールからなるのが好
ましい。

成分iii）として示したEDTAのマグネシウム塩およびカ
ルシウム塩は、医薬上許容される多金属塩を含むモノマ
グネシウム塩およびモノカルシウム塩であつて、マグネ
シウムおよび好適にはカルシウムを１価金属イオン例え
ばナトリウムイオンまたはカリウムイオンと共に含むも
のである。この発明に用いる好ましいEDTA塩は、カルシ
ウム・テイトリプレツクスとしても知られるモノカルシ
ウム・ビスナトリウム塩（CaNa₂EDTA）である。モノマ
グネシウム・ビスカリウム塩（MaK₂EDTA）も用いること
ができる。

成分iii）は、成分ii）5000国際単位の量に対して約１
ないし約50mgの範囲で存在するのが好ましく、１ないし
25mgの範囲で存在するのがさらに好ましく、１ないし10
mgの範囲で存在するのが最も好ましい。

溶媒が希釈剤または担体として成分iv）およびｖ）から
なる場合、これらは組成物全容量に対してそれぞれ45な
いし72％および28ないし55％の量で存在するのが好まし
い。

好ましい成分ｖ）は、エタノール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール（好適には平均分子量約40
0のもの）、ジエチレングリコール、トリエチレングリ
コールおよびグリセリン並びにこれらの混合物である。
さらに、ｖ）は、ａ）エタノールおよびｂ）トリエチレ
ングリコールの混合物、またはｃ）グリセリンおよび
ｄ）プロピレングリコールの混合物であるのが好まし
い。このような混合物において、ａ）およびｂ）は1:6
ないし10重量部、さらには1:8重量部の割合で、ｃ）お
よびｄ）は1:8ないし12重量部、さらには1:10重量部の
割合で存在するのが好ましい。

好ましい実施態様において、上記溶液はさらに成分vi）
として生理学上許容される麻酔剤を含むことができる。
麻酔剤成分vi）は、「アセトアニリド麻酔剤」であるの
が好ましく、これは麻酔活性を有し生理学上許容される
一連のアセトアニリド誘導体中任意のものを意味し、種
々の公知の麻酔活性２−アミノ−Ｎ−フエニルアセトア
ニリドおよびその医薬上許容される塩を含む。好ましい
アセトアニリド系麻酔剤は、２−（ジエチルアミノ）−
Ｎ−（2,6−ジメチルフエニル）アセトアミド（リドカ
インとして知られるもの）、２−（ブチルアミノ）−Ｎ
−（２−クロロ−６−メチルフエニル）アセトアミド
（ホスタカインとして知られる）および２−（２−ジエ
チルアミノアセトアミド）−ｍ−トルイル酸メチルエス
テル（バイカインとして知られる）である。このような
アセトアニリド系麻酔剤の医薬上許容される繁用塩とし
ては、例えばその塩酸塩が含まれる。成分vi）が存在す
る場合、その量は組成物全重量に対して１ないし２重量
％であるのが好ましい。

上記のようなアセトアニリド誘導体は製剤の安定性を向
上する作用があることが知られている（前記米国特許第
4402949号第４欄第8-16行。なお、ヨーロッパ特許出願
公開第28813号（1981年５月20日）参照）。

例えば注射用の溶液は、この発明の場合pH4ないし６で
あるのが適当である。

勿論、例えば前述のように、溶液が一般に最も繁用され
好ましいが、この発明には、成分ｉ）およびii）からな
る他の適当な形態、例えば投与前に溶液または他の適当
な液体形にするための凍結乾燥製剤等も含まれる。この
発明の組成物は、さらに所望の添加剤、例えば当技術に
おいて公知の担体、希釈剤、安定剤、保存剤、着色剤お
よび界面活性剤を含むことができる。

この発明の組成物は、血栓症の予防、特に術後血栓症の
防止に使用される。

この発明の組成物は、従来使用された組成物に較べて有
利な性質を有する。これは、例えばフレイ等（Med.Kli
n.第70巻第1533-1558頁、1975年）のI¹²⁵−フイブリノ
ーゲン取込み試験を用いる臨床実験により示されるが、
そこでは下肢静脈中の血栓物質中に選択的に濃縮された
I¹²⁵−フイブリノーゲンからの放射能が患者の外部から
測定される。

この試験において、大手術、例えばトータル・ヒツプ・
レプレイスメント(total hip replacement)を受ける患
者に、I¹²⁵−フイブリノーゲン100uciを手術前日に非経
口投与し、その後２および３週間の間毎日脚におけるI
¹²⁵の放射線を走査した。カウント率が低い場合には、
フイブリノーゲンの注射を最初の投与から８ないし10日
間くり返した。放射活性の記録にはロジツク121カウン
ター／レートメーターを用い、計数はカツカー等（ラン
セツト第１巻第540頁、1970年）の技法にしたがつて行
なつた。何れかの部位のカウントが同じ脚の隣接位置ま
たは他の脚の対応位置のカウントと20％またはそれ以上
異なり、その相違がその後の24時間に持続または増大す
る場合に、深部静脈血栓（DVT）と診断した。

上記の臨床実験において、60分間以上にわたつて腹部手
術を受ける40才以上の患者を２群に分割した。平均年令
59.1才の患者97名（男37、女60）からなる第１群に、ジ
ヒドロエルゴタミン・メタンスルホン酸塩0.5mgおよび
低分子量のヘパリン酸ナトリウム（平均分子量約7000±
1000）2500国際単位を安定化溶液の形で１日１回静脈注
射した。平均年令61.4才の患者103名（男30、女73）か
らなる第２群に、ジヒドロエルゴタミン・メタンスルホ
ン酸塩0.5mgおよび全ヘパリン酸ナトリウム5000国際単
位を安定化溶液の形で１日２回静脈注射した。両群と
も、少なくとも７日間、第１群では平均8.7日間、第２
群では平均8.3日間処置を継続した。この発明の組成物
を投与した第１群と公知治療法を行なつた第２群の結果
を比較した。両群のDVP発生頻度の減少は均等であるこ
とが判明した。

詳細な結果は次の通りである。

血栓発生患者数：第１群……４名 第２群……14名 発生例における血栓部位： 第１群 一方のふくらはぎ……３名 一方のふともも………１名 第２群 一方のふくらはぎ……４名 両方のふくらはぎ……６名 一方のふともも………２名 一方のふくらはぎと同じ方のふ ともも…………………１名 両方のふくらはぎと両方のふと もも……………………１名 同様な結果が、ジヒドロエルゴタミン・メタンスルホン
酸塩0.5mgと低分子量のヘパリン酸ナトリウム（7000±1
000）2500国際単位を１日１回注射することからなる上
記の臨床実験において、低分子量ヘパリン用量を1500国
際単位に減らした場合にも得られた。

したがつて、この発明の組成物の適当な１日指示用量
は、全ヘパリンまたはその医薬上許容される塩からなる
公知組成物の１日用量の1/3のオーダーであり、さら
に、常用ヘパリン用量を例えば１日1500国際単位にまで
減少させることも可能である。すなわち、成分ｉ）の指
示１日用量は約0.2ないし約1.5mg、例えば0.5mgであ
り、成分ii）は約1000ないし約10000国際単位、例えば
約1500ないし約5000国際単位である。所望により、１日
用量を例えば１日２ないし４回の分割用量として投与す
ることができる。しかし、１日１回用量、例えば単位用
量形態で投与するのが好ましい。別の方法として、所望
により成分ｉ）およびii）を別個に投与することができ
る。

この発明の組成物の適当な単位用量形態、例えば後記安
定化注射溶液は、例えば成分iii）、iv）、ｖ）と所望
によりvi）を含み、組成物一定量を含む注射用アンプル
および使い捨てシリンジを含むものである。このような
単位用量形態は、成分ｉ）を約0.2ないし約1.5mg、好ま
しくは約0.5mg、成分ii）を約1000（例えば約1500）な
いし約10000、好ましくは約1500（例えば約2500）ない
し約5000国際単位含むのが適当である。さらに、成分
ｉ）を約0.5mgと成分ii）を約1500、約2500または約500
0国際単位含むのが好ましい。

さらに、この発明は、例えば成分ｉ）を成分ii）と共に
医薬上許容される溶媒中に溶解することにより、成分
ｉ）を成分ii）との緊密混合物にすることからなる、こ
の発明の組成物の製造法を提供する。上記成分iii）、i
v）、ｖ）および所望によりvi）を用いて溶液を作る場
合、この方法は好ましくは １）成分ｖ）からなる溶媒中に成分ｉ）および所望によ
り成分vi）を溶解した溶液を製造すること、 ２）成分iv）からなる溶媒中に成分ii）および成分ii
i）を溶解して溶液を製造すること、 ３）上記工程１）および２）で得た溶液を合わせるこ
と、および ４）所望によりさらに成分iv）および／またはｖ）を加
えること からなる多工程法として実施することができる。

溶液の製造に際しては、この発明の方法は、溶液を保護
ガス化、例えばCO₂ガス化して実施することができる。
得られた溶液のpHが４ないし６のpH範囲外にある場合、
例えば適当量の医薬上許容される酸、例えば医薬上許容
される有機酸を加えることにより上記範囲に調節するこ
とができる。成分ｉ）として医薬上許容される酸付加塩
を使用する場合、添加する酸は塩の形成に使用されたも
のに対応することが望ましい。すなわち、成分ｉ）がメ
タンスルホン酸塩の場合、必要なpH調節はメタンスルホ
ン酸の添加により行なうのが好ましい。

得られた組成物は、上記のようにして、例えば注射用溶
液の場合、過後アンプルに充填し、好ましくは例えば
CO₂ガス化で保護して、単位用量形態で保存される。

さらにこの発明は、処置を必要とする対象に、血栓症の
予防特に術後血栓症の防止に充分な量の前記成分ｉ）お
よび前記成分ii）を投与することからなる、血栓症の予
防特に術後血栓症の防止方法を提供する。

上記方法における成分ｉ）およびii）の適当な１日用量
は、前記の通りである成分ｉ）およびii）は前記医薬組
成物の形で同時に投与するのが好ましい。

さらにこの発明は、前記成分ｉ）および前記成分ii）の
実質的同時給付または投与に適したパツクまたは投薬装
置であつて、成分ｉ）およびii）が上記パツクまたは投
薬装置に含まれている、パツクまたは装置を提供する。
成分ｉ）およびii）はそれぞれ単位用量形態で上記パツ
クまたは投薬装置に含まれるのが好ましく、各単位用量
形態中の成分ｉ）およびii）の量は、成分ｉ）約0.5mg
および成分ii）1500、2500または5000国際単位からなる
のが好ましい。またパツクまたは投薬装置には、成分
ｉ）およびii）の予じめ定めた量を同時投与するための
指示が付されていることが望ましい。

この発明による適当な投薬装置には、成分ｉ）およびi
i）が別個の室に含まれた、注射による含有成分の同時
投与または直接連続投与に適する多室、例えば２室シリ
ンジが含まれる。このような多室シリンジは、当技術に
おいて公知である。

この発明によって、次のような方法が可能となる。

（イ）処置を必要とする対象に、血栓症の予防特に術後
血栓症の防止に充分な量の前記成分ｉ）および前記成分
ii）を投与することからなる、血栓症の予防、特に術後
血栓症の防止方法。

（ロ）成分ｉ）を約0.2ないし約1.5mgの１日用量割合で
投与し、成分ii）を約1000ないし約10000国際単位の１
日用量割合で投与する、上記（イ）項記載の方法。

（ハ）成分ｉ）を約0.5mgの１日用量割合で投与し、成
分ii）を約1500ないし約5000国際単位の１日用量割合で
投与する、上記（ロ）項記載の方法。

以下、この発明の実施例を示す。

実施例１ 平均分子量約6000ないし約9000の低分子量ヘパリン酸ナ
トリウムの製造。

平均分子量15000の全ヘパリン酸ナトリウム1000gを蒸留
水6.66リツトルに溶解し、25％HCl約145mlを加えてpHを
2.7に調節し、全量をシユライヘル・アンド・シユル社
製折りたたみフイルター520^b1/2（0.320mm）に通す。得
られた液を、呼称分子量排除限界10000（ペリコン・
フイルターカセツト、カタログ番号PT・GC00001、ミリ
ポア・カンパニー）の分子過膜に、遮光、室温下にポ
ンプで通す。使用条件は下記の通り。

入口圧力 :3.2×10⁵Pa 残渣側圧力:1.2×10⁵Pa 全貫流速度：約200ml/分 残渣の流れ：約196ml/分 液の流れ：約 4ml/分 １時間ポンプで送つた後、液の流れを別の容器に導き
集める。約24時間後に過を停止する。液に30％NaOH
水溶液約3mlを全ヘパリン酸ナトリウムの当初pH値（約p
H7）に再調節する。この溶液をフラクシヨンＩとする。

残渣に30％NaOH水溶液約10mlを加えてpH3.5に調節し、
上記と同一条件で約24時間再過する。液（約800m
l）にNaOH水溶液を加えて全ヘパリン酸ナトリウム溶液
の当初pH値（約pH7）に再調節する。この溶液をフラク
シヨンIIとする。

残渣に30％NaOH水溶液約60mlを加えてpH4.2に調節し、
上記と同一条件で約24時間再過する。液（約500m
l）を全ヘパリン酸ナトリウム溶液の当初pH値（約pH7）
に再調節する。この溶液をフラクシヨンIIIとする。

上記３つのフラクシヨンは、それぞれ別個に下記工程に
付した。

まず、ヘパリン酸ナトリウムを1.1倍容量のアセトンを
加えて沈殿させ、油状、粘稠沈殿を一夜放置して沈降さ
せ、溶媒をデカントして除く。残渣をメタノール約３倍
容量で覆い、全体を約1000rpmで充分攪拌する。その結
果、ヘパリンナトリウム塩が類白色沈殿として沈降し、
これを乳鉢中メタノール下で顆粒化する。得られるけん
だく液を過し、残渣を60°、圧力約200Paで乾燥す
る。NaCl含量が0.5％より大きい場合には、同一方法に
よる再沈殿が必要となる。

こうして得た３つのフラクシヨンは、下記特性を有す
る。

実施例２ 低分子量ヘパリン1500国際単位／ジヒドロエルゴタミン
0.5mg注射用溶液の製造。

１）プロピレングリコール18.4kgおよび無水グリセリン
1.84kgを50リツトルの攪拌容器に注入し、混合物をCO₂
ガス化しながら10分間攪拌する。ジヒドロエルゴタミン
・メタンスルホン酸塩0.0286kgおよびリドカイン塩酸塩
0.426kgを、攪拌およびCO₂ガス化しながらさらに30分間
を要して上記混合物に溶解する。

２）水（注射用）18.4kgを30リツトルの攪拌容器に注入
し、CO₂ガス化しながら約10分間攪拌する。平均分子量6
000±1000のヘパリン酸ナトリウム85.71×100万国際単
位（約1.7ないし2.5kg）およびCaNa₂EDTA₆水化物（カル
シウムテイトリプレツクスの名で市販）0.114kgを、攪
拌およびCO₂ガス化しながらさらに30分間を要して上記
水に溶解する。

３）上記工程２）で得た溶液を、攪拌およびCO₂ガス化
しながら工程１）で得た溶液に加える。溶液２）を得た
容器を水（注射用）1kgで洗い出し、これも工程１）の
溶液に加える。溶液を合わせてCO₂ガス化しながら10分
間攪拌する。溶液のpHは約5.5である。

４）溶液に水（注射用）を加えて42.810kgの重量（また
は40リツトル）にする。

５）得られた溶液を、膜フイルター（0.2μｍ、ウルチ
ポルnmパル）により予備過し、膜フイルター（0.2μ
ｍ、ウルチポルnmパル）を有する無菌加圧過装置に、
CO₂の存在下1.7バールでアンプル充填機中に直接過す
る。溶液を無菌条件下で1ml容のアンプルに0.8mlづつ充
填する。

実施例３ ジヒドロエルゴタミン0.5mgと低分子量ヘパリンｉ）250
0およびii）5000国際単位からなる注射用溶液の製造。

ヘパリン酸ナトリウム（平均分子量6000±1000）を第１
回目の実験では１・2/3用い、第２回目の実験では３・1
/3の相対割合で用いる以外は、各成分の同一相対割合量
を用いて実施例２の操作をくり返した。

実施例４ ジヒドロエルゴタミンと平均分子量ｉ）7000±1000およ
びii）8000±1000の低分子量ヘパリンからなる注射用溶
液の製造。

平均分子量6000±1000のヘパリン酸ナトリウムの代りに
１）平均分子量7000±1000のヘパリン酸ナトリウムまた
は２）平均分子量8000±1000のヘパリン酸ナトリウムを
用い、実施例２および３の操作をくり返す。何れの場合
にも、各成分の相対割合は実施例２と同一とする。使用
したヘパリン酸ナトリウムの相対割合は、それぞれ約30
00、約5000および約10000国際単位／ジヒドロエルゴタ
ミン・メタンスルホン酸塩1mgである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−70031（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−126736（ＪＰ，Ａ) 特表 昭57−500335（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水素添加した麦角アルカロイド、またはそ
   の医薬上許容される酸付加塩、およびヘパリン、または
   その医薬上許容される塩を含む医薬組成物でありそれぞ
   れ ａ）水素添加した麦角アルカロイドが式（Ｉ） （式中、Ｒは水素または炭素原子が１から４個のアルキ
   ル、R₁はメチル、エチルまたはイソプロピル、R₂はイソ
   プロピル、第２級ブチル、イソブチルまたはベンジル、
   Ｘは水素またはメトキシを意味する） で示され、 ｂ）ヘパリンが平均分子量約5000から約8000の低分子量
   ヘパリンであり、 ａ）およびｂ）が組成物中に、重量比で成分ａ）が1mg
   に対して成分ｂ）が300から70000国際単位存在する、 組成物。
2. 【請求項２】水素添加した麦角アルカロイドがジヒドロ
   エルゴタミン、６−ノル−６−イソプロピル−9,10−ジ
   ヒドロ−２′ β−メチル−５′ α−ベンジルエルゴ
   ペプチンまたはジヒドロエルゴバリンである特許請求の
   範囲第１項記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】水素添加した麦角アルカロイドがメタンス
   ルホン酸塩、マレイン酸塩または酒石酸塩である特許請
   求の範囲第１または２項記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】低分子量ヘパリンの平均分子量が7000±10
   00である特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】低分子量ヘパリンの平均分子量が6000±10
   00である特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】成分ａ）および成分ｂ）が、成分ａ）1mg
   に対して成分ｂ）が1000から10000国際単位の比で存在
   する、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】成分ａ）0.5mgおよび成分ｂ）1500;2500ま
   たは5000国際単位を含む単位用量形態を形成する請求項
   １記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】低分子量ヘパリンがナトリウム塩、カリウ
   ム塩またはカルシウム塩である特許請求の範囲第１項記
   載の医薬組成物。
9. 【請求項９】術後血栓症の予防的処置に有用な医薬とし
   て使用するものである特許請求の範囲第１項記載の医薬
   組成物。
10. 【請求項１０】成分ａ） 式（Ｉ） （式中、Ｒは水素または炭素原子が１から４個のアルキ
    ル、R₁はメチル、エチルまたはイソプロピル、R₂はイソ
    プロピル、第２級ブチル、イソブチルまたはベンジル、
    Ｘは水素またはメトキシを意味する） で示される水素添加した麦角アルカロイド および成分ｂ） 平均分子量約5000から約8000の低分子量ヘパリンを緊密
    混合すること、または成分ａ）と成分ｂ）を一緒に医薬
    上許容される溶媒に溶解すること、または １）成分ａ） （所望によりアセトアミリド系麻酔剤と共に共存しても
    よい） の医薬上許容可能なモノ−またはポリアルコール溶液を
    調製し、および ２）エチレンジアミン四酢酸マグネシウムまたはカルシ
    ウム塩と共存させた成分ｂ）の水含有溶媒溶液をの調製
    し、および ３）上記の１）および２）で調製した溶液を混合し、お
    よび ４）所望により３）で混合した溶液にさらに水および／
    またはモノ−および／またはポリアルコールを加えるこ
    ともある 段階による医薬組成物の製造方法。