DK162508B - Farmaceutisk praeparat indeholdende et benzendiol-derivat og fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents
Farmaceutisk praeparat indeholdende et benzendiol-derivat og fremgangsmaade til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK162508B DK162508B DK021384A DK21384A DK162508B DK 162508 B DK162508 B DK 162508B DK 021384 A DK021384 A DK 021384A DK 21384 A DK21384 A DK 21384A DK 162508 B DK162508 B DK 162508B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- active ingredient
- solution
- preparation
- ethyl
- solutions
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 32
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical class OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 57
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 4
- RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N dopexamine Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 RYBJORHCUPVNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVIJPNNTIJXREY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SVIJPNNTIJXREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims description 2
- VPDULUNRSQWWJB-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dichloride Chemical group Cl.Cl.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 VPDULUNRSQWWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- -1 e.g. Substances 0.000 description 2
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIXHHVDNJZSLBZ-UHFFFAOYSA-N n-butylbutan-1-amine;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCCCNCCCC GIXHHVDNJZSLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBLBKPBSZLTQC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[6-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]hexylamino]ethyl]benzene-1,2-diol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C(O)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DNBLBKPBSZLTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBANYVVJXZPQF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-6-oxohexanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCNC(=O)CCCCC(O)=O)C=C1OC QTBANYVVJXZPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid group Chemical group C(\C=C/C(=O)O)(=O)O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- UPQZLWALKVVNTI-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-(2-phenylethyl)hexane-1,6-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 UPQZLWALKVVNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 162508 B
Opfindelsen angår et hidtil ukendte farmaceutisk præparat i form af en vandig opløsning, der er egnet til frysetørring. Opfindelsen angår endvidere en enhedspakning indeholdende en sådan opløsning, en fremgangsmåde 5 til fremstilling af en fast form af den aktive bestanddel heri samt et frysetørret præparat indeholdende den aktive bestanddel.
Præparatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 10 0,5-10% vægt/volumen (målt som hydrochloridsaltet) af 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-ben-zendiol eller 4-[2-(6-(2-(4-chlorphenyl)ethylamino)-hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en fysiologisk 15 acceptabel syre, idet opløsningens pH-værdi er højere end 1,5 og lavere end 3,5.
Det foretrækkes, at den aktive bestanddel foreligger i form af et syreadditionssalt. Egnede salte omfatter salte af mineralsyrer, for eksempel hydrogenhalo-20 genidsyrer, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller organiske syrer, f.eks. myresyre, eddikesyre eller mælkesyre. Syren kan være polybasisk, for eksempel svovlsyre, fumarsyre eller citronsyre. Det foretrækkes også, at blandingen indeholder den førstnævnte aktive 25 bestanddel.
De aktive bestanddele kan fremstilles ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 1 og 2. Andre salte end de i eksemplerne 1 og 2 beskrevne kan fremstilles ud fra saltene omtalt i eksemplerne 1 eller 2 eller ud 30 fra de frie baser ved konventionel teknik, f.eks. ionbyt ter-chroma tograf i .
Præparatet ifølge opfindelsen har fortrinsvis et pH lavere end 3,0 samt fortrinsvis et pH højere end 2.
Der foretrækkes navnlig en opløsning med et pH på fra 35 2 til 3, f.eks. ca. 2,5.
Det har overraskende vist sig, at sure opløsninger af den aktive bestanddel er mere stabile end neutrale eller basiske opløsninger.
2
DK 162508 B
Det foretrækkes, at opløsningen ifølge opfindelsen er i det væsentlige fri for opløst oxygen. Det foretrækkes også, at den i det væsentlige er fri for metalioner forskellige fra metalionerne fra gruppe la i det perio-5 diske system.Navnlig foretrækkes det, at den omhandlede opløsning er i det væsentlige fri for overgangsmetalioner, navnlig kobber, chrom og jern. Ved i det væsentlige fri skal forstås mindre end 20 ppm, fortrinsvis mindre end 10 ppm og navnlig mindre end 5 ppm af metal-10 ionerne.
De omhandlede opløsninger er i almindelighed for sure til direkte anvendelse til legemet, men kan fortyndes passende, f.eks. med injektionsvand eller iso-tonisk saltopløsning, til opnåelse af opløsninger med et 15 fysiologisk acceptabelt pH, f.eks. med et pH på fra 4 til 8.
Koncentrationen af den aktive bestanddel i opløsningen ifølge opfindelsen vil variere med den aktive bestanddel og med det specielt anvendte salt. Der fore-20 trækkes imidlertid en koncentration af aktiv bestanddel (bestemt som hydrochloridsalt) på fra 1,0 til 5,0% og navnlig ca. 2,0% vægt/volumen.
Koncentrationen af syren i den omhandlede opløsning vil være en sådan, at der opnås det ønskede pH.
25 Den fysiologisk acceptable syre kan være enhver egnet organisk eller uorganisk syre.. Syrerne er fortrins^ vis egnede til anvendelse ved injektion eller infusion.
Syrer, der kan nævnes, omfatter salt-, ascorbin—, vin-, æble-, malein- og citronsyre.
30 En opløsning indeholdende en blanding af en aktiv bestanddel og en fysiologisk acceptabel syre kan, om ønsket, inddampes, f.eks. ved frysetørring eller sprøjtetørring, til dannelse af e:t fast præparat. Opløsningen bliver fortrinsvis sterilfiltreret og/eller autokla-35 veret forud for inddampning. Faste præparater er fordelagtige derved, at de ikke kræver transport af store voluminer vand, og at de kan tilvirkes umiddelbart før brug.
3
DK 162508 B
Det har overraskende vist sig, at vandige opløsninger ifølge opfindelsen kan frysetørres til dannelse af et fast præparat indeholdende færre nedbrydningsprodukter af den aktive bestanddel end tilfældet er ved 5 frysetørring af neutrale eller basiske opløsninger af den aktive bestanddel.
Følgelig er fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en fast form af en aktiv bestanddel som ovenfor defineret ejendommelig ved det i krav 5's 10 kendetegnende del angivne, og det frysetørrede præparat ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det krav 6's kendetegnende del angivne.
Den opløsning, der skal inddampes, kan indeholde en flygtig syre, f.eks, saltsyre, eller en ikke-flygtig 15 syre, f.eks. ascorbinsyre. Det ved inddampning fremstillede faste præparat kan rekonstitueres, f.eks. med steril, isotonisk saltopløsning eller med injektionsvand. Sådanne rekonstituerede opløsninger kan, om nødvendigt, pufres ved et pH, der er egnet for direkte intravenøs 20 infusion, f.eks. ved et pH fra 4 til 8, navnlig 4,5 til 7,5, eller ved et pH mellem 1,5 og 3,5, til efterfølgende fortynding med f.eks. isotonisk saltopløsning. Når syren er ikke-flygtig, kan det faste præparat alternativt rekonstitueres ved tilsætning af en passende mæng-25 de vand, fortrinsvis sterilt demineraliseret vand, til dannelse af en vandig opløsning, der med hensyn til pH omtrent svarer til den oprindelige opløsning.
Rekonstituerbare faste præparater, der er fremstillet ved inddampning af opløsninger 30 ifølge opfindelsen, kan emballeres i passende udstyr til farmaceutisk brug, f.eks. sprøjter, infusions-beholdere eller ampuller, således at tilsætning af steril isotonisk saltopløsning tillader ±n situ-fremstil-ling af en vandig opløsning af aktiv bestanddel i en for 35 øjeblikkelig indgivelse på en patient egnet form.
De vandige præparater kan indeholde andre excipienter ud over den aktive bestanddel og syren. Navnlig kan nævnes antioxidanter, f.
4
DK 162508 B
eks. natriummetabisulfit, chelateringsmidler, f.eks. mono- eller di-natriumedetat, natriumchlorid og puf ringsmidler, f.eks. natriumcitrat. Det foretrækkes at undgå anvendelse af phosphat-puffere, da disse hår vist sig at 5 fremme nedbrydning af de aktive bestanddele i vandig opløsning. Opløsningen kan også, om ønsket, indeholde et reducerende sukker, f.eks. dextrose·. Når en omhandlet •opløsning er beregnet til inddampning til et rekonstituerbart pulver, kan den også indeholde 10 et fysiologisk acceptabelt indifferent fyldstof, f.eks. mannitol.
Opløsningerne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at opløse den aktive bestanddel og eventuelle exci-pienter i vand, fortrinsvis deoxygeneret vand, og ind-15 stille pH på den ønskede værdi ved tilsætning af den foretrukne syre eller blanding af syrer. Opløsningen kan steriliseres, f.eks. ved filtrering eller ved autoklavering, hvorefter der, om ønsket, inddampes,, f.eks. frysetørres, ved anvendelse af konventionel teknik til opnå-20 else af et fast stof. Den faste blanding kan rekonstitueres, f.eks. med deoxygenereret vand eller injektionsvand, BP, som ønsket, til opnåelse af opløsninger af blandingerne.
Når de i opløsningen ifølge opfindelsen indgående 25 komponenter er ikke-flygtige faste stoffer, f.eks. når syren er ascorbinsyre, og den aktive bestanddel er et ‘ hydrochloridsalt, kan blandingen fremstilles ved at sammenblande, f.eks. findele, komponenterne.
Ved lagring af opløsningerne eller de faste 30 præparater ifølge opfindelsen foretrækkes der at lagre opløsningsblandingeme i neutrale glasampuller, der er overfladebehandlet for at nedsætte forurening med metalioner. En særligt egnet behandlingsmetode er at vaske ampullen først med vandig syreopløsning efterfulgt af vask med 35 3% vægt/volumen vandig ammoniumsulfatopløsning. Alterna tivt kan ampullerne vaskes med en syrnet ammoniumsulfatopløsning. Faste blandinger lagres fortrinsvis i neutrale glasmedicinflasker.
5
DK 162508 B
Det foretrækkes, at de omhandlede opløsninger forsegles i overfladebehandlede ampuller på fra 0,5 til 25 ml, fortrinsvis 1 til 10 ml og navnlig 2 til 5 ml. Navnlig foretrækkes et 2% vægt/volumen vandigt 5 præparat af den aktive bestanddel forseglet i en ampul med en kapacitet på mellem 1 og 10 ml, f.eks. i ampuller på 2 eller 5 ml. Ampullerne fyldes fortrinsvis under nitrogen .
De omhandlede præparater lagres fortrinsvis ved 10 stuetemperatur og beskyttes mod lys.
Ifølge opfindelsen er der også tilvejebragt en enhedspakning indeholdende en opløsning som ovenfor defineret, idet pakningen er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
15 De aktive bestanddele er anvendelige på grund af deres farmakologiske aktivitet på dyr. Forbindelserne virker således på perifere og/eller centrale dopamin·*· receptorer. Som følge af denne egenskab sænker de blodr-trykket, nedsætter hjertehastigheden og forøger blodtil-20 strømningen til visse vasculære lag, f.eks. renale lag. Forbindelserne har også en virkning på andre adrenore-ceptorer og udviser hjertestimulerende og bronchodilato-risk virkning. Forbindelsernes aktivitet er observeret i følgende prøvesystemer: 25 (a) renal blodstrøm hos hund, McNay og Goldberg, J.Phar- mac.Exp.Ther., 151, 23-31, 1966, (b) isoleret kanin-ørearterie, McCullogh, Rand og Story,
Br.J.Pharmac., 49, 141-142, 1973, og (c) katte-blinkhindemembran, Gyorgy og Doda, Arch. Int.
30 Pharmacodyn., 226, 194^206, 1977.
Forbindelserne er anvendelige ved behandling af kongestiv hjertesvigt, nyresvigt, angina pectoris, ischa-emisk hjertesygdom, hypertension, reversibel obstruktiv luftvejssygdom, hyperprolactinaemi og også ved Parkin^-· 35 son's sygdom og andre neurologiske sygdomme.
Den anvendte dosis vil afhænge af den anvendte ak--tive bestanddel, anvendelsesmåden og den ønskede effekt.
I almindelighed opnås imidlertid tilfredsstillende re- 6
DK 162508 B
sultater, når forbindelserne anvendes i en dosis på fra 0,05 yg til 50 mg pr.kg legemsvægt pr.dag. Til mennesker ligger den foreskrevne totale daglige dosis i området fra 2,5 yg til 3,5 g, der kan indgives i opdelte doser 5 på for eksempel fra 1 yg til 750 mg.
De aktive bestanddele har den fordel, at de er meie effektive eller medfører færre uønskede bivirkninger ved visse farmakologiske modeller eller har en længere varende virkning end forbindelser af lignende struktur.
10 Præparaterne ifølge opfindelsen kan indgives ad mange forskellige veje og kan virke systemisk eller lokalt. Forbindelserne kan således indgives ved oral eller nasal inhalation til lungerne, til mundhulen, oesophagt, rectalt, topisk på huden eller andre tilgængelige legems-15 overflader, men anvendes fortrinsvis som opløsninger ved infusion, f.eks. intravenøst.
Når den aktive bestanddel anvendes ved intravenøs infusion, tilrådes en infusionshastighed til mennesker i området fra 0,1 til 20, fortrinsvis fra 0,5 til 10 yg 20 aktiv bestanddel (bestemt som hydrochloridsaltl/kg le-gemsvægt/minut. Den aktive bestanddel kan gives kontinu^ erligt eller intermitterende, som ønsket, i perioder på f.eks. 0,5 til 48 timer.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 25 præparationer, eksempler og stabilitetsafprøvninger.
Præparation 1 4-[2-(6-(2-Phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol.
30 (a) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyi)ethyl]-N'-[2-phenylethyl]- hexan-1,6-diamid.
En opløsning af 6-oxo-6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino)hexansyre (9,3 g) og N^'-carbonyldiimidazol (4,90 gi i tør dichlormethan (300 ml) blev omrørt ved 35 stuetemperatur i 2 timer. En opløsning af 2-phenylethyl-amin (3,8 ml), i dichlormethan (50 mil blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer.
7
DK 162508 B
Opløsningen blev vasket med 2N saltsyre, vand, 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes et fast stof, der krystallisere-5 de af ethanol (11,38 g), smp. 183-184°C.
(b) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-[2-phenylethyl]-hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.
En opløsning af diamidproduktet fra trin 1(a) (4,94 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) blev omrørt un-10 der en nitrogenatmosfære, mens der blev tilsat diboran i tetrahydrofuran (48 ml 1M opløsning). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer.
Methanol (100 ml) blev sat til den afkølede opløs·!' ning, og blandingen blev inddampet til tørhed. Inddamp-15 ningsresten blev opløst i methanolisk HC1 (100 mil og op·^ varmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev inddampet, og det faste stof blev krystalliseret af me·" thanol (4,90 gi, smp. 283-285°C.
(c) 4- [2- ((2-Phenylethylamino) hexylaminolethyl] -*-1,2- 20 benzendiol-dihydrobromid.
En opløsning af diaminproduktet fra trin (bl (4,75 gi i 48% vandig hydrogenbromidsyre (70 ml] blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 3,5 time.
Det faste stof, der dannedes ved afkøling, blev frafil-25 treret og krystalliseret af ethanol, hvorved vandtes ti·*-telforbindelsen som dihydrobrcmidsalt (3,1 g), smp. 227r-228°C,
Præparation 2 4-[2-(6-(2-(4-Chlorphenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl] -30 1,2-benzendiol.
(a) N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl]-N'-[2-(4-chlorphe-nyl) ethyl]-hexan-1,6-diamid.
Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge Præparation 1(a), smp. 167-169°C.
35 (b) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-Ν'-[2-(4-chlorphe- nyl)ethyl]-hexan-1,6-diamin.
Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge Præparation 1(b), smp. 260°C.
DK 162508 B
s (c) 4-[2- (6- (2- (4-Chlorphenyl)ethylamino)hexylamino1-ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid,
Titelforbindelsen blev fremstillet som dihydrobroro-· idsalt ved fremgangsmåden ifølge Præparation i (cl,, smp. 172-5 174°C.
Præparation 3 4- [2- [6- [2- (4-Chlor phenyl) ethylamino] hexylamino] ethyl] -· 1,2-benzendiol-dihydrochlorid.
10 4-[2-[6-[2-(4-Chlorphenyl.) ethylamino]hexylamino]- ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid (3,Q gi blev opløst i en minimal mængde vand, og mættet natriumbicarbonat blev tilsat, indtil opløsningens pH var ca, 8.. Den ud·-fældede frie base blev vasket med iskoldt vand og deref·-15 ter suspenderet i koncentreret saltsyre og omrørt med svag opvarmning, indtil alt det klæbrige materiale var erstattet af et fint hvidt fast stof. Suspensionen blev afkølet i is og filtreret, og bundfaldet blev omkrystal-1 liseret af ethanol, hvorved vandtes titel-dihydrochlori-20 det (2,0 gi som hvide krystaller, smp. 186-188°C.
Fundet: Cl: 23,02%, dihydrochloridet kræver Cl i 22,93%.
Præparation 4 25 4- [2-[6-(2-Phenylethylamino)hexylamino]ethyl]-1,2- benzendiol-dihydrochlorid.
Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra det tilsvarende dihydrobromidsalt ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 3, smp. 219-219,5°C.
30
Eksempel
Intravenøse præparater
Demineraliseret, pyrogenfrit vand blev deoxygene-ret med nitrogen og sat til den aktive bestanddel og ex-35 cipienser. Tilstrækkelig syre blev sat til opløsningen til opnåelse af det ønskede pH, opløsningen blev indfyldt sterilt under nitrogen i overfladebehandlede ampuller af neutralt glas på 2 eller 5 ml. Ampullerne blev 9
DK 162508 B
derefter forseglet og lagret ved stuetemperatur beskyttet mod lys. Som et alternativ til sterilfiltrering kan forseglede ampuller autoklaveres svarende til 15 minutter ved 121°C.
5 Ampullerne blev overfladebehandlet ved vask med 3% vægt/volumen ammoniumsulfat syrnet til pH 2 med 6M saltsyre.
Præparat 1 % vægt/volumen 10 Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0
Dinatrium EDTAt 0,01 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5
Vand til 100 15 Præparat 2
Forbindelse ifølge Præparation 3 2,0
DinatriumEDTAt 0,01 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5
Vand til 100 20
Præparat 3 % vægt/volumen
Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0
DinatriumEDTAt 0,01
Dextrose 5,0 25 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5
Vand til 100
Præparat 4
Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0 30 Natriummetabisulfit 1,0
Dextrose op til 5,0 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5
Vand til 100 35 Præparat 4 bliver fortrinsvis indfyldt sterilt direkte i ampuller eller autoklaveret i ampuller.
10
DK 162508 B
Frysetørrede præparater
Vandige opløsninger ifølge opfindelsen blev fremstillet som ovenfor beskrevet. Opløsningen blev derefter steril-filtreret og frysetørret, hvorved vandtes et fast præ-5 parat. Det faste præparat kan emballeres i forsegle-de beholdere, f.eks. en foldet beholder udstyret med en skillevæg eller en passende indrettet sprøjtepakning eller infusionsbeholder.
10 Præparat. 5 % vægt/volumen
Opløsning til frysetørring:.
Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0
Mannitol 3,0
Dinatriumedetat 0,01 15 6M Saltsyre tilstr.til pH 3,0
Vand til 100
Frysetørring gav et fast stof med følgende sammensætning : 20
Forbindelse ifølge Præparation 4 39,92 vægt%
Mannitol 59,88 vægt%
Dinatriumedetat 0,20 vægt% 25 Præparat 6 % vægt/volumen
Opløsning til frysetørring;
Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0
Ascorbinsyre 0,2
Vand til 100 30
Frysetørring gav et fast stof med følgende sammensætning;
Forbindelse ifølge Præparation 4 90,91 vægt% 35 Ascorbinsyre 9,09 vægt%.
11
DK 162508 B
Stabilitetsafprøvning
Forbindelsen fremstillet i præparation 4; 4—[2—(6— (2-phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol,di-hydrochlorid (herefter kaldet forbindelse A) blev af-5 prøvet for stabilitet ved pH-værdierne 2, 4 og 8, ved måling af tilstedeværelse af dens nedbrydningsprodukter adrenochrom og adrenolutin.
Som det ses af nedenstående skema, undergår forbindelse A oxidation og danner adrenochromderivatet (B), 10 hvis lyserøde farve kan ses i nedbrudte opløsninger af forbindelse A. Under alkaliske betingelser undergår adrenochrom omlejring til dannelse af adrenolutinderi-vatet (C).
Forbindelse A og dens derivater B og C kan let 15 påvises ved HPLC.
30 HoAJ
Forbindelse A
- Η Η £
35 Følgende vandige opløsninger af forbindelse A
blev fremstillet og lagret i mørke i syrerensede glasbeholdere, der var gennemskyllet med He, ved henholdsvis 37°C og 60°C.
12
DK 162508 B
1) 1,0% opløsning i 0,3% HC1, pH 2; 2) 1,0% opløsning i destilleret vand, pH 4; og 3) 1,0% opløsning i 1,0% m/v vandig natriumbicarbonat-opløsning, pH 8.
5 Hver prøve blev efter 1 og 5 dage analyseret ved HPLC under følgende betingelser:
Kolonne: Hypersil 50DS;
Mobil fase A: 0,01 M vandig dibutylamin- phosphat; 10 Mobil fase B: 0,01 M dibutylaminphosphat'i 60% v/v vandig acetonitril;
Temperatur: 30°C; 3
Strømingshastighed: 1,5 cm /min; Påvisning: 280 nm (reference 600 nm); 15 Prøveopløsning: 1% m/v; og
Gradient: tid 0 min : 10% B
5 min : 10% B 7 min : 15% B
Λ
10 min : 47% B
20 15 min : 90% B.
Indholdet af urenheder blev vurderet ud fra den antagelse, at hver urenhed ved 280 nm havde en absorbans som selve forbindelse A.
Prøver, der viste betydelig misfarvning, blev end- 25 videre analyseret spektrofotometrisk ved 486 nm og ind- holdet af adrenochrom blev skønnet ud fra -værdien.
Resultaterne ses i nedenstående Tabel 1 og 2, hvor indholdet af urenheder er givet som % m/m i forhold til forbindelse A, baseret på arealprocentintegration, 30 og hvor retentionstiderne for HPLC-komponenterne er angivet i minutter.
13
DK 162508 B
RESULTATER
Tabel 1. Stabilitet efter 1 dag pH 2 pH 4__pH 8 . 3.7* 60* 37* €0* 37* | 60· 5 Udseende Klar Klar ^e~ Grågrant bdf.
Adrenochrom (e|) - 0,11 0,34 * * i * ! tiELOaæBSDfinliBtl Λ „
Ukendt (2,9) - 0»03 0,16
Ukendt (3,1) * 0*05 10 Ukendt (3,5) ” 0»03
Ukendt (11 »1) 0*02 0,15
Ukendt (11,6) Λ 0,05 0,38
Adrenochrom (12,5) - - 0,17 0,29 0,07 0,05
Ukendt (13,5) - 0,05
Ukendt (14,8) 0,03
Adrenolutin (15,2) 0,11 0,10 0,11 0,09 2,17 2,42 15 ukendt (15,8) 0,31 0,47
Tabel 2. Stabilitet efter 5 dage pH 2 pH 4 pH 8 20 37* 60* 37* 60* 37* 60*
Bleg- Rosa- Grå- stort
Udseende Klar rosa brun brun grågrønt bdf.
Adrenochrom (Ej) - 0,11 0,43 1,46 * * 25 HPLC komponent (Rt)
Ukendt (2,9) - 0,04 0,15 0,70
Ukendt (3,1) - 0,04
Ukendt (3,5) - - 0,03 0,31
Ukendt (10,3) - 0,06
Ukendt (11,6) 0,04 0,05
Adrenochrom (12,5) - 0,10 0,31 0,21 0,17 0.14 30 Ukendt (12,0) 0,18 0,28
Ukendt (13,1) - - - 0,11
Ukendt (13,5) - - - 0,08
Adrenolutin (15,2) .... 2,31 5,23
Ukendt (15,8) 0,18 0,95 35 *Udfældelse af den frie amin i opløsninger med pH 8 forhindrede en spektrofotometrisk bestemmelse af adrenochrom.
Claims (6)
1. Farmaceutisk præparat i form af en vandig op-25 løsning, der er egnet til frysetørring, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 0,5-10% vægt/volumen (målt som hydrochloridsaltet) af 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino) ethyl]-1,2-ben-zendiol eller 4-[2-(6-(2-(4-chlorphenyl)ethylamino)-30 hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en fysiologisk acceptabel syre, idet opløsningens pH-værdi er højere end 1,5 og lavere end 3,5.
2. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at den aktive bestanddel foreligger i form af et syreadditionssalt. DK 162508 B
3. Opløsning ifølge krav 1 eller 2, k ende-tegnet ved, at den aktive bestanddel er 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino) ethyl]-1,2-benzendiol-di-hydrochlorid.
4. Enhedspakning indeholdende en opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at pakningen indeholder fra 10 til 500 mg (bestemt som hydrochloridsalt) af den aktive bestanddel.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en fast 10 form af den aktive bestanddel, kendetegnet ved, at en vandig opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 frysetørres.
5 Ved pH 4 viste alle opløsninger tegn på misfarv ning, der i alle tilfælde var tydeligere end ved tilsvarende opløsninger ved pH 2. HPLC-analyse viste, at adrenochrom og to ukendte komponenter med Rt 2,9 og 3,5 min var de vigtigste nedbrydningsprodukter, især i prø-10 ver lagret ved forhøjet temperatur. Ved pH 8 iagttog man udskillelse af den frie amin, hvilket forhindrede en spektrofotometrisk undersøgelse af prøverne. HPLC viste mange uidentificerede nedbrydningsprodukter, og alle prøver viste tydeligt 15 mere adrenolutin end man kunne observere ved pH 2 eller 4. Forsøgene viser tydeligt indflydelsen af pH på stabiliteten af vandige opløsninger ifølge opfindelsen (sur pH-værdi) og i pH-områder uden for det område, op-20 findelsen kræver.
6. Frysetørret præparat, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive bestanddel fremstillet 15 ved fremgangsmåden ifølge krav 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8301754 | 1983-01-21 | ||
| GB838301754A GB8301754D0 (en) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Formulation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK21384D0 DK21384D0 (da) | 1984-01-18 |
| DK21384A DK21384A (da) | 1984-07-22 |
| DK162508B true DK162508B (da) | 1991-11-11 |
| DK162508C DK162508C (da) | 1992-03-30 |
Family
ID=10536758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK021384A DK162508C (da) | 1983-01-21 | 1984-01-18 | Farmaceutisk praeparat indeholdende et benzendiol-derivat og fremgangsmaade til dets fremstilling |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4645768A (da) |
| EP (1) | EP0117033B1 (da) |
| JP (1) | JPS59137449A (da) |
| AU (1) | AU565852B2 (da) |
| CA (1) | CA1207237A (da) |
| DE (1) | DE3466477D1 (da) |
| DK (1) | DK162508C (da) |
| GB (1) | GB8301754D0 (da) |
| GR (1) | GR79762B (da) |
| IE (1) | IE56574B1 (da) |
| IL (1) | IL70702A (da) |
| MY (1) | MY101266A (da) |
| NZ (1) | NZ206896A (da) |
| PT (1) | PT77986B (da) |
| ZA (1) | ZA84388B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072061B1 (en) * | 1981-08-05 | 1985-05-15 | FISONS plc | Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4720586A (en) * | 1983-12-06 | 1988-01-19 | Fisons, Plc | Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds |
| US5281623A (en) * | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
| CN102336676A (zh) * | 2010-07-16 | 2012-02-01 | 沈阳药科大学 | 利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法 |
| CN102295568B (zh) * | 2011-09-30 | 2013-09-04 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种盐酸多培沙明的制备方法 |
| WO2021222852A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Purser Danny C | Methods of treatment comprising stable reduced glutathione |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2653977A (en) * | 1953-09-29 | Chxnx | ||
| GB791745A (en) * | 1956-01-30 | 1958-03-12 | Miles Lab | Improvements in or relating to symmetrical bis-amines |
| GB987435A (en) * | 1961-07-13 | 1965-03-31 | Vakutronik Veb | Improvements in or relating to low noise selective amplifiers |
| US3969410A (en) * | 1972-01-12 | 1976-07-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-(2'-Alkyl-3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanols-(1) and salts thereof |
| US3960959A (en) * | 1973-12-19 | 1976-06-01 | Sandoz Ltd. | N,N'-bis{6-[(3,4-dihydroxyphenyl)alkylamino]-hexyl}hexamethylenediamines and the salts thereof |
| DE2438288A1 (de) * | 1974-08-09 | 1976-02-19 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| EP0072061B1 (en) * | 1981-08-05 | 1985-05-15 | FISONS plc | Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-01-21 GB GB838301754A patent/GB8301754D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-10 DE DE8484300125T patent/DE3466477D1/de not_active Expired
- 1984-01-10 EP EP84300125A patent/EP0117033B1/en not_active Expired
- 1984-01-16 AU AU23508/84A patent/AU565852B2/en not_active Expired
- 1984-01-17 IL IL70702A patent/IL70702A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 DK DK021384A patent/DK162508C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 CA CA000445545A patent/CA1207237A/en not_active Expired
- 1984-01-18 GR GR73548A patent/GR79762B/el unknown
- 1984-01-18 ZA ZA84388A patent/ZA84388B/xx unknown
- 1984-01-19 NZ NZ206896A patent/NZ206896A/en unknown
- 1984-01-20 IE IE137/84A patent/IE56574B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 PT PT77986A patent/PT77986B/pt unknown
- 1984-01-20 JP JP59007394A patent/JPS59137449A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-11 US US06/754,205 patent/US4645768A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-09 MY MYPI87000974A patent/MY101266A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR79762B (da) | 1984-10-31 |
| NZ206896A (en) | 1986-07-11 |
| EP0117033A3 (en) | 1985-01-23 |
| CA1207237A (en) | 1986-07-08 |
| IE56574B1 (en) | 1991-09-11 |
| IL70702A (en) | 1988-02-29 |
| US4645768A (en) | 1987-02-24 |
| DK162508C (da) | 1992-03-30 |
| EP0117033B1 (en) | 1987-09-30 |
| EP0117033A2 (en) | 1984-08-29 |
| DK21384A (da) | 1984-07-22 |
| AU2350884A (en) | 1984-10-11 |
| AU565852B2 (en) | 1987-10-01 |
| MY101266A (en) | 1991-08-17 |
| PT77986B (en) | 1986-06-18 |
| GB8301754D0 (en) | 1983-02-23 |
| IE840137L (en) | 1984-07-21 |
| JPS59137449A (ja) | 1984-08-07 |
| JPH0527615B2 (da) | 1993-04-21 |
| DE3466477D1 (en) | 1987-11-05 |
| DK21384D0 (da) | 1984-01-18 |
| PT77986A (en) | 1984-02-01 |
| IL70702A0 (en) | 1984-04-30 |
| ZA84388B (en) | 1985-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2370751T3 (es) | Agente profiláctico o terapéutico para la degeneración macular asociada a la edad. | |
| NL7905220A (nl) | Antitrombinepreparaat en werkwijze ter bereiding ervan. | |
| CA2058168A1 (en) | New use of peptide derivative | |
| JPH0784424B2 (ja) | チロシン誘導体及びその用途 | |
| CN106659711A (zh) | 呈现长期稳定性的褪黑素注射剂的持久制剂 | |
| JP2010535820A (ja) | （１ｓ，２ｓ，３ｓ，４ｒ）−３−［（１ｓ）−１−アセチルアミノ−２−エチル−ブチル］−４−グアニジノ−２−ヒドロキシ−シクロペンチル−１−カルボン酸水和物及びその使用 | |
| EA005676B1 (ru) | Новая соль периндоприла и содержащие ее фармацевтические композиции | |
| MX2009000102A (es) | Sales de derivados de pirrolopirimidinona y proceso para prepararlas. | |
| US20080152712A1 (en) | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist | |
| US20080275036A1 (en) | Prevention and treatment of cardiac conditions | |
| JP2016074699A (ja) | プロセス | |
| DK162508B (da) | Farmaceutisk praeparat indeholdende et benzendiol-derivat og fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| KR20220004083A (ko) | (e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태 | |
| US20130331345A1 (en) | Puerarin hydrates, preparation methods and uses thereof | |
| CN101857598B (zh) | 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法 | |
| JPH0380772B2 (da) | ||
| CN109503548B (zh) | 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN105646531B (zh) | 达比加群环状衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO1994005290A1 (fr) | Inhibiteur d'agregation plaquettaire | |
| CN108948084B (zh) | 替诺福韦双-l-氨基酸酯及其制备方法 | |
| WO2005123651A1 (fr) | L-2-(a-hydroxypentyle)benzoates, leur elaboration et leur utilisation | |
| EP2586776A1 (en) | Soft cationic mitochondrial uncouplers | |
| RU2256451C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии | |
| RU2843184C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе n-оксида пиридина и ее применение для покрытия медицинских стентов | |
| CN102391192A (zh) | 莽草酸川芎嗪的制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |