DK162769B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2beta-chlormethyl-2alfa-methylpenam-3alfa-carboxylsyresulfon samt farmaceutisk acceptable salte og estere deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2beta-chlormethyl-2alfa-methylpenam-3alfa-carboxylsyresulfon samt farmaceutisk acceptable salte og estere deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162769B DK162769B DK285790A DK285790A DK162769B DK 162769 B DK162769 B DK 162769B DK 285790 A DK285790 A DK 285790A DK 285790 A DK285790 A DK 285790A DK 162769 B DK162769 B DK 162769B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- mixture
- added
- methylpenam
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- GMJQFFRLFJLBSC-XJNRBXITSA-M potassium;(2s,3s,5r)-3-(chloromethyl)-3-methyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].O=S1(=O)[C@](C)(CCl)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 GMJQFFRLFJLBSC-XJNRBXITSA-M 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 triethyl ami η) Chemical class 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 5
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MJPABTWCPARPBD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MJPABTWCPARPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMDWZIISRREBK-CDWSIMAYSA-N N[C@@H](C(=O)NC1C2SC(CN2C1=O)(C)C)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1C2SC(CN2C1=O)(C)C)C1=CC=C(C=C1)O WJMDWZIISRREBK-CDWSIMAYSA-N 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Na2O Inorganic materials [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 162769 B
Den foreliggende opfindelse vedrører en særlig fremgangsgangsmåde til fremstilling af 2^-chlormethyl-2o;-methylpenam-3a-carboxylsyresulfon, et farmaceutisk acceptabelt salt eller en let hydrolyserbar ester deraf, der er værdifuld som en inhibitor af /J-lactamaser. Fremgangsmåden er 5 ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Den formodede sammenhæng mellem den resistens, som udvises af visse bakterier over for >3-1actam-anti bi oti ka og sådanne bakteriers evne til at producere /J-lactamaser, har ført til en intensiv søgning efter β-lactamase-inhibitorer. Clavulansyre er et eksempel på en sådan forbin- 10 delse, der for tiden studeres grundigt. En anden ^-lactamase-inhibitor har på syreformen strukturen 15 »2»—f T-CH3 J--” Ξ
° COOH
og er omhandlet i europæisk patentansøgning 2927 offentliggjort 11. juli 20 1979.
Forbindelsen med strukturen
Η H
2 r "-CH3 25 J—"-s.
O COOH
er omhandlet i USA patentskrifter 4.036.847, 4.009.159, 3.993.646, 3.989.685 og 3.954.732.
30 USA patentskrift nr. 4.155.912 beskriver 2-penem-3-carboxylsyreforbindelser med formlen rXjr’> 35 4?-N-Λ O \
COOH
2
DK 162769 B
og estere og salte, se også Farmdoc Abstracts 82090A, 10336B og 443337B.
Forbindelsen (under nummeret CP-45899) med strukturen oL ^0 5 _/ 3 ^^CH3 o ^-1
COOH
10 er en irreversibelt virkende ^-lactamase-inhibitor med fremragende opløsningsstabilitet. Den har svag antibakteriel aktivitet og potenti-erer in vitro og in vivo aktiviteterne af ampicillin over for /Macta-mase-producerende stammer [A.R. English et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 414-419 (1978), Aswapokee et al., J. Antibiotics 15 31(12), 1238-1244 (dec. 1978) og Derwent's Farmdoc Abstracts 89627A og 73865B].
De ovenfor nævnte farmaceutisk acceptable salte omfatter non--toxiske metalsalte, såsom natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumsalte, ammoniumsaltet og substituerede ammoniumsalte, f.eks. salte 20 af non-toxiske aminer, såsom tri al kyl aminer (f.eks. ,triethyl ami η), procain, dibenzylamin, N-benzyl-jS-phenethylamin, 1-ephenamin, N,N'-di benzyl-ethylendi ami n, dehydroabi etylami η, N,N'-bi s(dehydroabi etyl)-ethyl endiamin, N-(lavere)alkyl pi peridin (f.eks. N-ethylpiperidin) og andre aminer, der har været anvendt til at danne farmaceutisk acceptable 25 salte af penicilliner og cephalosporiner. De mest foretrukne salte er alkalimetalsaltene, nemlig natrium- og kaliumsaltene samt ammoniumsaltet.
Udtrykket "fysiologisk hydrolyserbare estere" refererer her til sådanne farmaceutisk acceptable estere, som, det vides, hydrolyserer til 30 den frie syreform in vivo. Eksempler på egnede fysiologisk hydrolyserbare estere omfatter, phenacyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, a-acetoxyethyl, α-acetoxybenzyl, α-pivaloyloxyethyl, phthalidyl(3-phtha-1 idyl), indanyl(5-indanyl), methoxymethyl, benzoyloxymethyl, a-ethyl-butyryloxymethyl, propi onyloxymethyl, valeryloxymethyl, i sobutyryloxy-35 methyl, 6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonyloxymethyl og 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonyloxymethyl. De foretrukne estere er acetoxymethyl, 3
DK 162769 B
pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, phthalidyl, 5-indanyl, 6-[(R)-2-amino- 2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan- 2-carbonyloxymethyl og 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonyloxymethyl.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i rækkefølge a) oxiderer, fortrinsvis med KMnO^, eller et lignende peroxid eller en lignende persyre, en ester med formlen 10 Br ? .CHgCl
%_^»S V
I "" C PL, N-
O7 C- OCH^CCL
O
15 til dannelse af en sul fon med formlen
O O
Br V V / 2 20 vW«, J__N-i
O7 C-OCH
π £ j O
og dernæst 25 b) omsætter estersulfoxidet med et metal i syre, fortrinsvis med zink i iseddikesyre, til fremstilling af den ønskede syre eller saltet, og dernæst om ønsket c) esterificerer syren eller saltet deraf til dannelse af en let hydrolyserbar ester af syren.
30 Der kan anvendes mange forskellige oxidanter, som kendes til oxidation af sulfider til sulfoner. Særligt hensigtsmæssige reagenser er imidlertid alkalimetalpermanganater, f.eks. kaliumpermanganat, og organiske persyrer, f.eks. 3-chlorperbenzoesyre.
Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende 35 eksempler.
"Skellysolve B" er en petroleumsetherfraktion med kogepunkt 60-68°C bestående i det væsentlige af n-hexan ("Skellysolve" er et handelsnavn fra Skel ly Oil Co.).
4
DK 162769 B
Eksempel 1
Fremstilling af 2#-chlormeth,y1-2a-methyTpenam-3a-carbo'xyl syresul fon (BL-P2013) 5 Trin 1
O
Br t V_/Sv + CHoCCL, + Dicyclohexylcarbodiimid
i—K \ OH
io o7/ C00H
i Pyridin ch2ci2 Ψ 15 £
BrWW 2 //—N % O C-OC^CCl^
20 O
(se p. 633 af "Cephalosporins and Penicillins", udgivet af Edwin H.
Flynn, Academic Press, New York, 1972).
6a-brompenicillansyre-sulfoxid (1) (30 g, 0,1 mol) opløstes i 25 1 liter tør CHgClg efterfulgt af tilsætning af 16,2 ml (0,2 mol) pyri-din og 29,8 g (0,2 mol) trichlorethanol. Derpå tilsattes 20 g (0,1 mol) dicyclohexylcarbodiimid, og blandingen omrørtes ved 22° i 16 timer.
Dicyclohexyluri nstof begyndte at udfælde; ved slutningen fjernedes det ved filtrering. Filtratet vaskedes med 200 ml 5% vandig natriumbi-30 carbonat, 200 ml 10% phosphorsyre og 100 ml mættet vandig natriumsulfat.
Den organiske fase tørredes over natriumsulfat ved 5°C i 30 minutter, filtreredes og inddampedes til en olie. Diethylether tilsattes, og under skrabning udkrystalliserede produktet 2 (27 g, 63% udbytte).
35 5
DK 162769 B
Trin 2
2 + /=\ S
5 \_JCC1
Quinolin
V
10
Br ? *CHgCl %_>5 I i "CHj 2 0 / ’’’’''c- OCH CC1 15 o ?
Forbindelse 2 (26,5 g, 0,062 mol) opløstes i 500 ml p-dioxan, og der tilsattes 8,5 ml (0,078 mol) benzoylchlorid og 8,75 ml (0,078 mol) 20 quinolin. Opløsningen tilbagesvaledes i fire timer og hældtes derpå i 1100 ml vand, og produktet 3 ekstraheredes i 2 x 400 ml ethyl acetat.
Ethyl acetatekstrakterne forenedes, vaskedes med, i rækkefølge 200 ml 5% vandig natriumbicarbonat, 200 ml 5% phosphorsyre og 200 ml mættet vandig natriumsulfat, tørredes over natriumsulfat ved 5°C i 30 minutter og 25 inddampedes til en olie (3), som anvendtes "som sådan" i den næste reaktion.
30 35 5
Trin 3 6
DK 162769 B
3 + KMn04+H202 i iseddikesyre
V
10 0 0
Br // +CE2C1 YW», « · )—s-1 1C 0 C-OCBLCCL.
15 n 2 ^ 0
Forbindelse 3 opnået i det foregående trin opløstes i 1 liter 20 iseddikesyre, og under omrøring ved 22°C tilsattes en mættet vandig opløsning af KMnO^ dråbevis, indtil en lyserød farve var stabil (dvs. en dråbe anbragt på et stykke filterpapir gav en lyserød farve). Under afkøling tilsattes derpå 30% ^2 dråbevis, indtil en klar opløsning var opnået; noget hvidt bundfald var til stede. Opløsningen hældtes i 2,5 25 liter vand, og produktet 4 ekstraheredes i 3 x 500 ml ethylacetat.
Ethyl acetatet vaskedes med 5% vandig natriumbicarbonat til neutral (dvs. tilsætning forårsagede ikke længere bobling), tørredes over natriumsulfat og inddampedes, hvilket efterlod 4 som en remanens. Den henstod ved 10°C i én dag og tritureredes derpå med "Skellysol ve B" til dannelse 30 af et udbytte på 9,1 g fast 4. Udbyttet var 28% af det teoretiske for trin 2 og 3 kombineret.
35 7
DK 162769 B
Trin 4 — + Ci) Zn i iseddikesyre
5 + ®KEE
' 10 O o \\ / CHgCl I 1,1 ΟΗ^ I (BL-P2013) // N-4
o COOK
15 (se USA patent nr. 4.164.497)
Zinkpudder (3,75 g) opslæmmedes i 5 ml iseddikesyre og afkøledes 20 til 5°C. Til denne blanding sattes en opløsning af 4 (3 g, 0,0057 mol) i 15 ml dimethyl formamid, og den resulterende opslæmning omrørtes ved 5° i 2,5 timer.
Zink frafiltreredes derpå, og den lyse gule opløsning hældtes i 80 ml 5% vandig saltsyre. Denne blanding ekstraheredes med 3 x 25 ml 25 ethyl acetat. De forenede ethyl acetatekstrakter ekstraheredes med 3 x 20 ml 5% vandig natriumbicarbonat, idet ethyl acetatfasen gemtes efter fraskil!el sen.
Bicarbonatekstrakterne forenedes, anbragtes under et lag af ethyl-acetat, indstilledes til pH-værdi 1,5 ved tilsætning af 2N HC1 og 30 mættedes med natriumsulfat. Ethylacetatet fraskiltes, og den vandige fase ekstraheredes med 2 x 30 ml ethyl acetat.
Alle de ovenfor nævnte ethyl acetatfaser forenedes, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til en olie (som var den frie syreform af BL-P2013), som opløstes i ca. 20 ml acetone, hvortil 20 ml diethyl -35 ether så sattes. Derefter tilsattes 50% kalium-2-ethylhexanoat (KEH) i tør n-butanol til neutralitet. Produktet 5 (BL-P2013) udkrystalliserede. Efter omrøring ved 22° opsamledes det ved filtrering til dannelse af et udbytte på 650 mg af 5 (37% udbytte).
8
DK 162769 B
En 50 mg prøve af 5 opløstes i 0,5 ml vand, og 20 mg N,N'-di-benzylethylendiamin (DBED) diacetat tilsattes. DBED-saltet af 5 udkrystalliserede, opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes over PgOjj under vakuum til dannelse af N,N'-dibenzylethylendiamin-2/S-5 chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylat-sulfon (DBED-saltet af den frie syre 5).
En anden prøve af 5 (450 mg) opløstes i 3 ml vand, hvortil sattes en opløsning af 270 mg DBED-diacetat i 2 ml H20. Under skrabning udkrystalliserede DBED-saltet af 5 (430 mg). Omkrystallisation fra ca. 5 10 ml kogende acetat gav et udbytte på 270 mg.
Eksempel 2
Pi valovloxvmethyl-2/?-chlormethyl-2a-meth,ylpenam-3a-carboxylatsulfon BL-P2024 15
O O
<PH3 _0
VcH2C1 + Nal + h20 + ClCH2-0-C-C(CH3)3 acet?ne )
v* '* A
(306) rn - - L—*
20 0 C02 K
(BL-P2013)
O O
AV"3 25 rT > 1 CH.C1
//—*-4 O
o C02CH2-0-C-C(CH3)3 (BL-P2024) 30
Til en omrørt suspension af 14,6 g (0,0487 mol) BL-P2013 (5) i 200 ml acetone sattes 4 ml af en 10% vandig opløsning af natrium-iodid, og blandingen bragtes til tilbagesvaling på dampbad. Til denne under tilbagesvaling værende suspension sattes 14,8 ml (0,1 mol) 35 redestilleret chlormethylpi val at (kp. 34°C ved 7 mm Hg) på én gang.
Blandingen omrørtes ved tilbagesvaling i tre timer og afkøledes der-••Rå til stuetemperatur (22°C). De krystallinske faststoffer opsamledes ved filtrering, vaskedes med 3 x 30 ml acetone, og de forenede fil- 9
DK 162769 B
trater inddampedes i en olie i vakuum ved <22°C. Olien optoges derpå i 500 ml ethyl acetat og vaskedes én gang med vand (200 ml) og én gang med mættet NagSo^, medens den omrørtes med 2 g affarvende carbon under afkøling (isbad). Efter 20 minutter filtreredes blandingen gennem en 5 diatomé (Di cali te) pude med sugning, og puden vaskedes med 4 x 100 ml ethyl acetat. De forenede filtrater koncentreredes i vakuum ved 22°C til en olie. Olien koncentreredes derpå yderligere ved ca. 22°C og <1 mm Hg til fjernelse af det meste af det resterende chlormethylpivalat. Den tilbageblevne olie tritureredes så to gange med 50 ml portioner n-pentan 10 og henstod weekenden over i kølerum (ca. 10°C) under n-heptan. Den faste krystallinske masse blev derefter brudt op til et fast pulver med 40 ml af en 4:1 blanding af ether-n-pentan. Produktet opsamledes så ved filtrering, vaskedes med ether-pentan (1:1), derpå pentan, hvorefter det lufttørredes. Efter tørring i vakuum i fire timer over opnåedes 15 13,37 g pivaloyloxymethyl-2^-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxy- lat-sulfon (ca. 75% udbytte), smp. 93-95°C.
Analyse beregnet for C14H20C1N07S: C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67,
Fundet: C: 44,11, H: 5,08, N: 3,85.
20
Eksempel 3
Omkrystallisation af kalium-2ft-ch1ormethyl-2tt-methylpenaro-3or-carboxylat-sulfon (BL-P2013)
Til en blanding af 20 ml n-butanol og 1 g BL-P2013 (5) sattes vand, 25 1 ml ad gangen, under omrystning i en skilletragt, indtil der opnåedes en lys gul opløsning. Den klare opløsning filtreredes gennem et foldefilter, og kolben og filterpapiret vaskedes med ca. 10 ml 9:1 n-butanol-HgO, og'de forenede filtrater fortyndedes med yderligere 20 ml n-butanol. Den resulterende opløsning anbragtes i en rundbundet kolbe på 30 "roto-vap" og inddampedes under reduceret tryk til ca. halvdelen af det oprindelige volumen. Det snehvide krystallinske produkt opsamledes ved filtrering, vaskedes med 6 x 10 ml acetone og lufttørredes. Udbytte 810 mg. Efter vakuumtørring i 6 timer over P20g ved <1 mm Hg opnåedes 800 mg, smp. 215°C (dek.) (80% udbytte).
35 Analyse beregnet for CgHgClN05SK.lH20: C: 29,67, H: 3,39, N: 4,63, Cl: 10,94, K.F.H20: 5,56,
Fundet: C: 29,23, H: 3,38, N: 4,49, Cl: 10,74, K.F.H20: 5,74.
DK 162769 B
10
Denne omkrystallisationsprocedure tilvejebringer et krystallinsk monohydrat, forskelligt fra udgangsmaterialet, som er i det væsentlige vandfrit.
5 Eksempel 4 ch2 a) "b // \ J + N-Bromosuccinimid · a-azo-isobutyronitril CCl^ Δ
15 V
CHBr 20
Som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.S60.579 til bagesval edes rekrystalliseret phthalid (50 g, 0,375 mol) og rekrystalliseret N-bromsuccinimid (0,375 mol) i 4,5 time i nærværelse af ca. 100 mgm 25 α-azobutyronitril i 1 liter CCl^. Blandingen afkøledes til ca. 15°C og filtreredes til fjernelse af succinimid, som selv var vasket med ca. 100 ml CCl^ og filtreret. De forenede CCl^-faser koncentreredes i vakuum til ca. 150 ml, hvilket gav fast 3-bromphthalid, som opsamledes ved filtrering, vaskedes med ca. 50 ml CCl^ og lufttørredes til 30 dannelse af 54 g udbytte, som vejede 50 g efter omkrystallisation fra kogende cyclohexan, smp. 84-86°C.
35
DK 162769 B
π \ / CHBr .
• rf> ' <S<. „ J—v-^ o —
σ C-OK
ti 5 ° ~ dmf 22 °C.
10
V
O O
15 CH,C1
r—/ 'S
/ch3 J-N-* u C-O-CH—j^N BL-P2036 20 0 9 *dl
O
il 25 Til en omrørt delvis opløsning og delvis suspension af forbindelse 5 (BL-P2013, 2,3 g, 0,0075 mol) i 20 ml dimethyl formamid (DMF, tørret i mindst 3 uger over 3A° molekylærsigter) sattes 1,7 g (0,008 mol 3-bromphthalid (12), og blandingen omrørtes i 4 timer ved 22°C. Den resulterende blanding hældtes i en blanding af 200 ml iskoldt vand og 30 200 ml iskoldt ethyl acetat (idet kolben skylledes med en lille smule ethyl acetat), og blandingen rystedes. Derpå fraskiltes den organiske opløsningsmiddelfase og vaskedes med syv portioner iskoldt vand (100 ml). Ethyl acetatfasen vaskedes én gang med mættet vandig Na2S04, tørredes i kulden over Na^SO^, filtreredes og inddampedes til tørhed i 35 vakuum, hvilket som remanens efterlod en olie, som tri tureredes to gange med methylcyclohexan (25 ml), to gange med "Skellysolve B" (kp. 60-68°C, i det væsentlige n-hexan) (25 ml) og fire gange med 25 ml n-hexan til dannelse af 2,5 g af forbindelse 13 som et næsten hvidt faststof efter
DK 162769 B
12 tørring i luft. Dette produkt tørredes derpå over Pfy ved under 1 mm Hg til dannelse af 2,5 g af forbindelse 13, smp. 104°C dek. Dens anslåede renhed var 85-95%.
Analyse beregnet for CjgH^ClNOyS: 5 C: 51,61, H: 3,79, N: 3,77, Cl: 9,53,
Fundet: C: 52,59, H: 4,67, N: 3,21, Cl: 7,73, K.F.H20: 0,27.
Eksempel 5 10 Pi valoyloxymethyl-2/?-chlormetyl-2a;-methylpenam-3o:-carboxylatsulfon
En blanding af 1 g (0,0031 mol) kalium-20-chlormethyl-2o:-methyl-penam-3a-carboxylat-sulfon,hydrat og 1 g 3A molekyl si er omrørtes i 15 ml dimethylacetamid i 2 timer ved 23°. Til denne blanding sattes 470 mg (0,0031 mol) pi valoyloxymethylchlorid, og omrøringen fortsattes i 18 15 timer. Molekylærsigterne opsamledes, og filtratet fortyndedes med 100 ml vand og ekstraheredes med ethyl acetat. Ethyl acetatet vaskedes ni gange med vand og tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved 30° (15 mm), hvilket efterlod en olie, som kromatografe-redes på silica under anvendelse af "silicar CC-7" (methylenchlorid 8, 20 ethyl acetat 2), som viste én plet ved Rf 0,5. Den opnåede remanens krystalliseredes fra heptan ("Skellysolve B"), hvilket som udbytte gav 100 mg (smp. 94-95°) pivaloyloxymethyl-2/?-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylatsulfon.
Analyse beregnet: C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67, 25 Fundet: C: 44,20, H: 5,24, N: 3,63.
NMR- og IR-spektrene var konsistente for strukturen.
30 35 . 13
DK 162769 B
Eksempel 6
Natri um-2ft-chl ormethvl -2ft-methyl penam-3a-carboxyl atsul fon 5 v° "* “* X/“!“ r-r%, -p? -w* ri I 3' J—n—«/ -%k * ° CgHgClNO^SNa - lo (306) (289.67)
Til en omrørt opløsning af 500 mg af BL-P2013 (kaliumsalt) i 5 15 ml H^O og 10 ml ethylacetat sattes 2N HC1, indtil pH 1 opnåedes (i et isbad med kraftig omrøring). Blandingen mættedes derpå med Na^SO^, det vandige lag fraskiltes, og den organiske fase tørredes kort i is over NagSO^, filtreredes og behandledes dråbevis med 50¾ NaEH (natrium-2-ethylhexanoat) i vandfri n-butanol til neutral for fugtigt pH papir.
20 Produktet krystalliserede ikke ved skrabning, og det koncentreredes dernæst i vakuum til en olie, som opløstes i acetone (5 ml), skrabedes - ingen krystaller, ether tilsattes til uklarhedspunktet - ingen krystaller. Det koncentreredes i vakuum på "roto-vap" til en olie, som opløstes i ethylacetat, der ti 1 sattes én dråbe HgO, skrabedes - ingen 25 krystaller. Det koncentreredes i vakuum, og remanensen tri tureredes med 5 ml n-butanol, 200 mg amorft hvidt pulver opnåedes, det vaskedes med ether, lufttørredes og vakuumtørredes over PgOg i 24 timer. Der opnåedes 180 mg endeligt udbytte af natri um-2£-chlormethyl-2a-methylpenam-3o:-carboxylat-sulfon; dek. punkt >100° indef.
30 Analyse beregnet for CgHgCINOgSNa: C: 33,10, H: 3,13, N: 4,89,
Fundet: C: 33,20, H: 3,69, N: 4,44, K.F.H20: 4,04.
35
DK 162769 B
14
Eksempel 7
Fremstilling af BL-P2013 fri syre 5 >S^/CH2C1 rY rY 'f'"’
</- '*C02®K® 8 ' "C02H
10 Til en blanding af 25 ml ethyl acetat og 10 ml vand sattes 800 mg (0,00261 mol) BL-P2013 kaliumsalt. Efter at alt faststoffet var opløst, behandledes blandingen dråbevis med 50% vandig phosphorsyre under kraftig rystning, indtil der ikke bundfældedes mere materiale fra det vandige lag. Ethyl acetat!åget fraskiltes, vaskedes derpå med mættet 15 natriumchloridopløsning og tørredes over vandfri magnesiumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes ved filtrering og vaskedes med 10 ml ethyl-acetat. (Vaskevæsken forenedes med det oprindelige filtrat).
"Skellysolve B" sattes så til ethyl acetatet indtil uklarhedspunktet (ca.
10 ml). Blandingen behandledes med 500 mg aktiveret carbon ("Darko KB") 20 og filtreredes. Filtratet fortyndedes med 15 ml "Skellysolve B" og podedes derefter med krystaller af BL-P2013 fri syre. Efter ca. 3 timer ved stuetemperatur opsamledes det krystallinske bundfald af fri syre og tørredes i vakuum (15 minutter) over P20g til dannelse af 323 mg (46%), smp. langsom dek. over 100°.
25 Analyse beregnet for CgH^ClNOgS: C: 35,89, H: 3,77, N: 5,23, Cl: 13,25,
Fundet: C: 35,88, H: 3,91, N: 5,41, Cl: 13,52.
Dette produkt viste sig at være ustabilt, når det opbevaredes ved 23°C i syv dage.
30 35 15
DK 162769 B
Eksempel 8
Pivaloyloxymethyl-20-chlormethyl -2-methylpenam-3-carboxylatsulfon (BL-P2024) 5 0 ° 0 9 ^ / V/ ΓΗ 01 _> -r-Qfct1 f- ^/C02K / '"'cc2ch2ococ(cUj)j 10 BL-P2021! mw 381.83
Til en omrørt suspension af 14,6 g (0,0487 mol) kalium-2;8-ch1or-methyl-2-methylpenam-3-carboxylat-sulfon (BL-P2013) i 200 ml acetone 15 sattes 4 ml af en 10% vandig opløsning af natriumiodid, og blandingen bragtes til tilbagesvaling på dampbad. Til denne under tilbagesvaling værende suspension sattes 14,8 ml (0,1 mol) redestilleret chlormethyl-pivalat (kgp. 34°C ved 7 mm Hg) på én gang. Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i tre timer og afkøledes så til stuetemperatur (22°C). De 20 krystallinske faststoffer opsamledes ved filtrering, vaskedes med 3 x 30 ml acetone, og de forenede filtrater inddampedes til en olie under reduceret tryk ved <22°C. Olien optoges dernæst i 500 ml ethyl acetat og vaskedes én gang med vand (200 ml) og én gang med mættet Na^O^-opløs-ning (200 ml). Opløsningen tørredes derefter kort over Na2S0^, medens 25 den omrørtes med 2 g affarvende carbon under afkøling (isbad). Efter 20 minutter filtreredes blandingen gennem en "Celite" pude, og puden vaskedes med 4 x 100 ml ethyl acetat. De forenede filtrater koncentreredes under reduceret tryk ved 22°C til en olie. Olien koncentreredes så yderligere ved ca. 22°C og <1 mm Hg til fjernelse af det meste af det 30 tilbageværende chlormethylpivalat. Den resterende olie tritureredes dernæst to gange med 50 ml portioner n-pentan og henstod så weekenden over ved ca. 10°C under n-pentan. Den resulterende faste krystallinske masse blev så brudt op til et pulver med 40 ml af en 4:1 blanding af diethylether-n-pentan. Produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 35 diethylether-n-pentan (1:1), derefter n-pentan og lufttørredes. Efter tørring under højvakuum i fire timer over P20g opnåedes 13,37 g piva-1oyloxymethyl-20-chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylatsulfon (BL-2024J ca. (75%), smp. 93-95°C.
16
DK 162769 B
Rensning af BL-P2024
Ca. 3 g rå BL-P2024 (opnået som beskrevet ovenfor) opløstes i 5 ml ethylacetat, anbragtes på en 4,5 x 40 cm søjle af silicagel ("Mallinckrodt CC-7") og elueredes med 4:1 v/v Cl^C^-ethylacetat.
5 Fraktionerne, der indeholdt en enkelt plet ved 0,84 (TLC på si 1 ica-gelplader med 4:1 CHgClg-ethylacetat, I2 påvisning) forenedes og koncentreredes under reduceret tryk til 1,38 g af et krystallinsk faststof.
En portion af dette materiale (900 mg) opløstes i 5 ml ethylacetat; den resulterende opløsning filtreredes, fortyndedes næsten til uklarheds-10 punktet med petroleumsether ("Skellysolve B") og opbevaredes så ved stuetemperatur i tre dage. De krystaller, der dannedes, opsamledes ved filtrering, vaskedes med petroleumsether og tørredes til dannelse af 560 mg, smp. 100-101°, renset BL-P2024.
Analyse beregnet for CuH20C1N07S: 15 C: 44,03, H: 5,27, N: 3,67,
Fundet: C: 44,11, H: 5,08, N: 3,85.
Alle temperaturer i denne ansøgning anføres i grader Celsius.
Eksempel 9 20 Fremstilling af ammoniumsaltet af BL-P2013 1. Den frie syre af BL-P2013 (250 ml) opløst i 20 ml acetone-methanol (1:1 volumen) filtreredes til fremstilling af en klar opløsning.
2. Vandfri ammoniumopløsning fremstilledes ved tilsætning af 1 ml 25 ammoniumhydroxid (30%, reagenskvalitet) til 10 ml acetone-methanol (1:1 volumen) opløsningsmiddel, og derpå tilsattes 1 g vandfri magnesiumsulfat til denne opløsning under mild omrøring, og blandingen filtreredes gennem filterpapir; filtratet betegnedes "vandfri ammoniumopløsning".
30 3. Til filtratet ifølge trin 1 sattes gradvis ca. 2 ml "vandfri ammoniumopløsning", og der blandedes godt.
4. En 100 ml portion diethyl ether blandedes med blandingen fra trin 3 til udfældning af ammoniumsaltet af BL-P2013.
5. Det hvide ammoniumsalt isoleredes fra opløsningsmidlet og 35 vaskedes med to portioner på hver 50 ml diethylether.
6. Det isolerede pulver tørredes ved 35°C i vakuumovn natten over.
17
DK 162769 B
7. Analysedata var som følger:
Beregnet % C: 33,7, H: 4,6, N: 9,8,
Fundet: C: 33,66, H: 4,63, N: 10,12, tør ved KF.
Mikroskopisk undersøgelse: Krystallinsk substans.
5
Eksempel 10
Fremstilling af non-hygroskopisk natriumsalt af BL-P2013 1. 50 mg af den frie syre af BL-P2013 opløstes i 4 ml acetone--methanol (1:1 volumen) blanding. Der filtreredes til opnåelse af en 10 klar opløsning.
2. Natrium-2-ethylhexanoatopløsning fremstilledes ved opløsning af 40 mg natrium-2-ethylhexanoat i 10 ml acetone-methanol (1:1 volumen) blanding.
3. Til filtratet ifølge trin 1 sattes 10 ml opløsning ifølge trin 15 2, og der blandedes godt.
4. En 10 ml portion di ethyl ether blandedes med blandingen ifølge trin 3 til bundfældning af natriumsaltet af BL-P2013.
5. Det hvide salt nedsænkedes i diethyletheren i 1-2 timer og isoleredes derpå fra opløsningsmidlet og vaskedes med tre portioner 20 på hver 5 ml diethylether.
6. Det isolerede pulver tørredes ved 30°C i vakuumovn natten over. Eksempel 11
Omkrystallisation af BL-P2013 25 O O o o CHgCl Omkrystall. ^ |—f Y CH, HgO-acetone r~f j'CH, i-W CO, K·h20 (f 1 co2K*h2o 30 0 * BL-P2013 (400 mg) opløstes i en minimal mængde acetone-H.,0 (1:1) volumen og fortyndedes med 10 ml acetone, filtreredes, fortyndedes så med acetone til ca. 25 ml, skrabedes, og efter 30 minutter opsamledes 35 det krystallinske hydrat ved filtrering, vaskedes godt med acetone, lufttørredes og vakuumtørredes så ved <1 mm Hg natten over. Udbytte 280 -mg.
DK 162769 B
18
Analyse beregnet for CgHgClN0SK.H20: C: 29,67, H: 3,39, N: 4,63, Cl: 10,94, HgO: 5,55,
Fundet: C: 29,32, H: 3,32, N: 4,44, Cl: 11,31, FLO: 5,90.
5
Eksempel 12 Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminsalt af BL-P2013 jq BL-P2013 + 1/2 N^N1 -Dibenzylethylen-diamln— diacetat
Omkrystall. / O s,O \ —1-^ / V/X ^CHPC1 \
Acetone-ether / -^τΓ„ττ \ / Γ CH3 \ 15 ( i ’ "'cOgH.CgHjC^NH-CHgj- \ /2 306 mg (0,001 ml) BL-P2013 opløstes 1 7 ml f^O og sattes til en 20 opløsning af 180 mg (0,0005 mol) N,N'-di benzyl ethylendiamindi acetat i 7 ml HgO. Blandingen omrørtes, og saltet krystalliserede, og efter omrøring i ca. 10-15 minutter opsamledes saltet ved filtrering og lufttørredes til dannelse af N,N'-di benzyl ethylendiaminsaltet af BL-P2013 (300 mg). Materialet rekrystalli seredes ved opløsning i ca. 10 ml 25 kogende acetone og fortynding med ether til uklarhedspunktet. 260 mg lufttørret og vakuumtørret materiale opnåedes.
Analyse beregnet: C: 51,69, H: 5,42, N: 7,53, Cl: 9,55,
Fundet: 30 C: 49,39, H: 5,49, N: 7,05, Cl: 8,96, H20: 1,23 (KF).
35 19
DK 162769 B
Eksempel 13 ' Chlormethylester af BL-P2Q13 5 0 0 + ClCH^-O-SCLCl _
Γ '"CF (CHjCHgC^CKjJj.iMiSOjW
</ '"'COOK: + 3 KHCOj (305-7) 5 I CH2C12 I -¾0 15 O o ,_2C1 "CH, i— N- 20 0 ir0CH2C1 0 (316-17) 7 25 Til en kraftigt omrørt blanding af 15,25 g (0,05 mol) BL-P2013 (5), 15 g (0,15 mol) KHC03 og 1,7 g (0,005 mol) tetrabutyalmmonium-hydrogensulfat (Aldrich Chem. Co.) i en blanding af 50 ml vand og 50 ml CHgClg sattes dråbevis en opløsning af 9,5 g (0,0575 mol) CICHg-O-SOgCl i 40 ml CH^Clg. Temperaturen steg til 26°C og efter tilsætningen (som 30 tog ca. 15 minutter), omrørtes blandingen i yderligere 30 minutter.
Fordi produktet udkrystalliserede, tilsattes mere CH2C12 (ca. 400 ml) til opnåelse af en opløsning. Det fraskilte CHgCl2~1 ag og en 50 ml CH2Cl2-vaskevæske forenedes, tørredes over Mg$04 under omrøring, og 2 g affarvende carbon ("Darco KB") tilsattes. Efter ca. 30 minutter filtre-35 redes blandingen, koncentreredes til ca. 50 ml, og isopropyl al kohol (150 ml) til sattes. Resten af CH2C12 fjernedes derpå under reduceret tryk.
Det resul rende krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes godt med isopropyl al kohol og lufttørredes. Efter vakuumtørring 20
DK 162769 B
ved mindre end 1 mm Hg opnåedes 8,5 g chlormethyl-2/?-chlormethyl-2--methylpenam-3-carboxylat-sulfon (7), smp. 116° (dek., mørkfarves over 100°C).
Analyse beregnet for CgHjjC^NOgS: 5 C: 34,18, H: 3,51, N: 4,43, Cl: 22,43,
Fundet: C: 34,16, H: 3,45, N: 4,47, Cl: 22,46, H^: 0,33 (KFJ.
Anslået renhed i området 90-95%.
10 Iodmethylester af BL-P2013
O O O O
S .CH Cl . * / CH Cl
Nal 2
I ^CH, J-> I V"'* CH
15 /7-N-^/// J-N-1 ^ tf ^C-OCHpCl J % 1 l 2 0 8 5-00¾1 ~ o
Til en omrørt blanding af 5 g (0,0159 mol) chlormethylester af 20 BL-P2013 (7) i 25 ml acetone sattes 3 g (0,02 mol) natriumiodid. Den resulterende opslæmning omrørtes i 17 timer og afkøledes derpå til ca.
0°C. To dråber mættet vandig KHC03 tilsattes, og blandingen fortyndedes langsomt dråbevis med vand i løbet af 10 minutter, indtil 50 ml var blevet tilsat. Opslæmningen undergik et pludseligt farveskift fra gul 25 til grå til violet til sort, og krystallerne opsamledes derfor øjeblikkeligt ved filtrering og vaskedes med koldt acetone-vand (1:2), derpå isopropyl al kohol (3 x 10 ml), så diethyl ether og endelig n-pentan og lufttørredes til dannelse af et udbytte på 5,55 g (91% udbytte) af iodmethylesteren af BL-P2013 (8). Smp. 118-119°C under dekomponering.
30 Renheden ansloges til ca. 90%.
Til en omrørt blanding afkølet i et isbad af 5,46 g (0,01 mol) af det antydede "Dane" salt af ampicillin (9) (som solvatiseres med et molekyle isopropyl al kohol) i 60 ml acetone sattes 4,08 g (0,01 ml) af iodmethylesteren af BL-P2013 (8), og den resulterende næsten klare 35 opløsning omrørtes i fem timer, idet isbadet fjernedes efter 30 minutter. Derpå fjernedes det meste af acetonen i vakuum på "roto-vap", og den resulterende koncentrerede opløsning opløstes i 200 ml kold ethyl acetat, som så vaskedes med 2 x 50 ml iskoldt vand og 2 x 100 ml 21
DK 162769 B
mættet vandig ^SO^. Ethyl acetatopløsningen tørredes dernæst over Na2S04, filtreredes, og det meste af ethyl acetatet fjernedes i vakuum på "roto-vap". Remanensen tritureredes med 2 x 200 ml tør di ethyl ether, og de resulterende faststoffer opsamledes ved filtrering til dannelse af 5 5,5 g 10 som et lyserødligt pulver. Dette pulver omrørtes i en blanding af 50 ml vand, 50 ml n-butanol og 20 ml ethyl acetat, medens 6N HC1 tilsattes dråbevis til pH-værdi 2,5. Derpå tilsattes lejlighedsvis en eller to dråber HC1 for at holde pH-værdien på 2,2-2,5 i løbet af 45 minutter. Da pH-værdien ikke længere steg, tilsattes der til denne 10 blanding 100 ml diethylether under god omrøring. Den vandige fase fraskiltes og kombineredes med en anden 25 ml F^O ekstrakt af det organiske lag. Den vandige opløsning ekstraheredes én gang med 50 ml diethylether, og etheren bortkastedes.
Det vandige lag omrørtes derpå kraftigt under et af lag af 100 ml 15 2-butanon (methyl ethyl keton), medens Na2S0^ tilsattes for at mætte det vandige lag. 2-butanonlaget fraskiltes, tørredes over Na2S0^ i 30 minutter i et isbad, filtreredes og koncentreredes i vakuum til næsten tørhed. Den tilbageblevne olie tri tureredes til et faststof med n-butanol, vaskedes godt med ether, derpå n-pentan, lufttørredes og 20 vakuumtørredes så over PgOj ved et tryk på <1 mm Hg til dannelse af et udbytte på 1,6 g 6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonylmethyl-2/l-chlormethyl-2-a-methylpenam-3a-carboxylat-sulfon (11) i rå form. IR- og NMR-spektrene var konsistente med strukturen 11, men ikke med høj renhed. Det anslo-25 ges, at dette faste produkt indeholdt mindst 40% og måske så meget som 80% 6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabi cyclo[3,2,0jheptan-2-carbonylmethyl-2^-chlormethyl-2-a-methylpenam-3a-carboxylat-sulfon.
30 Biologiske data
Produktet fra eksempel 1, forbindelse 5 med strukturen CH2C1
i N co2K
35 I-{ pH3 22
DK 162769 B
vil i det følgende blive omtalt som BL-P2013.
Selv om BL-P2013 i bedste fald i sig selv er et meget svagt anti-bakterielt middel, hæmmer det /Mactamaser og beskytter ceforanid og amoxicillin mod ødelæggelse af /Mactamaseproducerende bakterier in 5 vitro og in vivo ved anvendelse i kombination med disse to midler.
TABEL I
23
DK 162769 B
Antibakteriel aktivitet af ny sul fon 5 MIC (/zg/ml)
Organisme BL-P2013 Amp i c i Π i n S. pneumoniae A-9585 16 0,004 S. pyogenes A-9604 63 0,004 10 S. aureus A-9537 >125 0,16 S. aureus + 50% serum A-9537 >125 0,06 S. aureus Pen-Res A-9606 >125 >125 S. aureus Meth-Res A15097 >125 125 S. faecal is A20688 >125 0,13 15 E. coli A15119 >125 1 E. coli A20341-1 >125 >125 K. pneumoniae Al5130 >125 125 K. pneumoni ae A20468 >125 >125 P. mirabilis A-9900 >125 0,13 20 P. vulgaris A21559 >125 125 P. morganii A15153 >125 >125 P. rettgeri A21203 >125 4 S. marcescens A20019 >125 16 E. cloacae . A-9659 >125 63 25 E. cloacae A-9656 >125 >125 P. aeruginosa A-9843A >125 >125 P. aeruginosa A21213 >125 >125 24
DK 162769 B
r~
O
X
π CO OD OD lO CO CD CD LO lf) LO LO
¥ C\J <— t— C\J CM C\i CM
<i /\ /\ /\ /\ E 00 !_ r — O 1
Ti cm ^ CMl OJI c\n cmi coi cmi cmi cmi coi cm cm i Q_ t“ 1 r-| CO CO\ X i 0 _j 1 CD ~ < + f~ — Ξ "i υ \ x — oo Lnooc\jooL.oooooooouoo<MLn
O ,~r , t— <\JC£>OOCDOvJCOU3cjOOOC£>OOC\J
p CO — o t— r— <— pi- . , CD oj Λ
^ o U
s a ' ^ Ό 11 — 0 r- ·- O ^ — u n C cm i- c\j| isTl c\jI t c\iI ooi ^I coi cjdi oji oji CMl . ·_ .— to o co| v-1 —i ooi ooi ool ώ ra TO o c 1 1 5 Qj ~ - ffl - < ^ JD u + '"il —' ν’ ν’ ro *-"O C5 0 ° — Q) !
Or- h:
^ p °O ooojojojLOooooLn-jououoLO
— 'T, — tDOOOOOOOJtJOCOCMOJOJCMOJ
TO TO “c i- r-i-i-r-r- C\ \J fy ^
—J
c < — <1) U ir, TO Π3
T E
CCL ίο + + + -4-4-4- + + + + + + tooot-uOiTf-oo^Ti-OcoooLO lot-inojr^-oocoaocncocnoooo p — cnoooouotocococOiououo
E Zr-IMNrWNMNNNWW
(Λ 0)OJCVJOJCM(VOJCVIOJOJtMOJOJ
•p TO<<<<<<<<<<<< to >h C4 ί- Ο 00 25
DK 162769 B
C
Ό
o CD CO CO LO UD CO UD UD 00 cO CD
~ OJ <— r— r-r- <— t—
t T
« c ro — i— ~ ° Λ C\J| oot Ό-1 Cvj] CNJl CVl -cri C\JI (Vil COl •3 CL Γ.
X i
° _J C
< + C ^ = ε u \ 'χ i? ^ co oj n w w to n to μ <\icMC\j o J-3; 1. r- 0O 00 OO 00 CD CD (0 <D CO 00 00 c CO w -1 o ro o υ ω 00 ^ οι Σ to ° 1 in τι -1
£--03 O C
i: ra Ό —✓ L. φ - ° £ Ό 2 — <ϋ JT ^ , ° £ C S r- CO! έγι ^ri ^ri ^ri έγι ^rl om si * 3 z ^ oa m o ^ ^ < ω ·- ω ω (- +J --Q U + .- o *-> ν'
V
to — xj σ o ° C- <u !_
Zi ~ o -π uo c\i c\i oo oo c\j in λ oj oo po
.S' _2i 00 ro n (C CD CO C\JCM 00 LO CO
ro «0 C Γ- r-r- _q U n: /\ >
C
< +-> CL) O <Λ ΓΡ ra m ro + + + + + ·+ ++ + + *f· C & o ω u o 0 V o.
o 1/1 OJ (O Ό Λ N CO COO-'CT/ ^rrcncn cocncocncncriX'r-'-t'- -.ooinoj tu r-,r-^r^-r^-r^-r'-.yt\j(\i-jiCnc7)Cr)
£ wooojojojoo uoj(\i“OrO
10 P\| C\J C\J (\l c\i c\j *-» c\i C\J Q c\j f\J C\i "Z. <<<<<<<“<< '*-<<<
u _£3 2J
fD w
01 D
i_ · co
o CQ CO
26
DK 162769 B
c ‘1 H? X ' π CO CO cm co o o ^ r- ro — < u—
fU
tu
” L
tu o σ -e C ro ro co C ^ r- i- — tU 3 — O , 1 ' >
ΰ (M ^ [Ml ^1 cri Wl O O CO
X ^ - ' ra .E ·
0 _] *- c- 5C
s to ~ ® -w r < + T5 L c * c tu -p C ^ C <U = *— _ 4-J (y Εξ c w .c; u \ ω > X E? ro co co m cm co tn "nra —
Ol^- co co cm co co cm E 00 zi o - r- a> Q- \ * 5 υ “ ~ = ?β σ> _ _ CM — «Λ ·—· — Q ^ a S g1 £ co S -n -J = ^ "~ E ~ oq ? £ σ '5 c c o £ <U TJ ^ i_.
— tU j_ <U Ό
O P ro O i- O
= « ; E-_ t S! 3 ,U5 C CM o- CO I CO I CO | or I τ- CM *“ C “ 1 o. " s? s. έ CO 2 <2 _i w _ w < ® *| « co . O E ^ μ E U * > . 1 ·— o — - i ^ <— _J fy vr — — U — E - S g - _ w ._ e\° Ό Οι tu m
n ° -Q P
C3 — lO
i- <ϋ * lo o -r <u <- Jr - ΓΓ W o -‘-’P ,°O co co tn co o cm U n -Xo! E— co co cm co — s-
Cut« o C C— S<Us_ jO U ro ____Ϊ- rn - c 3 σ> c o 5 <
< -> -X Q
ro — ^ s. <u
n £ O
S .E Γ1 u »j r·
C CQ
O ^ , _V CM ^- i — Π3 <U . <—
0 (Λ tu -X Π3 XI
_P ro E 1/5 O
1 E w Έ s- ** a m + + + + + + 'rctOOw (U CU _. D) 111 ε « 5 .E -°
C ·ρ Ό E
05 > — C -3 C- to >. ._ _ <u — Ό r E « E o ®
M-rOOr“|v.,n ^CDvCC
„ LOCOCOCOCMCO 1/1 — c <u ϋ tncncncncDCD 05 .r x > E Γ-ΟΟΟΟΟ Ό t. r a
10 CM CM CM CM CM CM OCO.PqL
*C <<<<<< O Έ Έ. tn o.
03 ? I : o I·* 27
DK 162769 B
O ^ r-
Cl T i
CO
+ 00 to
CD CD CD
<£ — Γ- Οη TI C C* <u ω ε.
ε ? o o
70 - ^ „ O O I
r QJ ^ il u CM CM
o F .Λ w CL -O λ ·- O O) +-1 G C 00
E ^ 3 T! O C
S * c £ .2 C- . iy —' o ^ Ά SI , OOO —
L> C O m —‘g lOLOlD CJ
O Γγ'Ί 00 .-- s\ S^ y\ ’— O ^ Γ- - o ''χ r- 5 u ΡΪ
.r > O LO ίο > Q S
=11¾ " *
m E £ S I
“ * Έ - 5
< <*- <D TO
H Π £ ω <o oo. g5 — - wO coco > s_ 5 CL Λ /s o -i_> CJ ιΛ £ cc ό 1 - Ti
CL) CL) — P
L— — φ P
d) _ c X s- ε £ o ooo -j v- ra g ooo ω ϊ “ O II 5? 5? 5? Έ 00 ra o 3 rr . “ CD O *<~· T3 /-> cm — ra CD CL ._
ω -j S
l·- CQ -
<D
"D
_ c
2 -Q
s i I
Λ I »o “o “o S
^ c r— T— r— Γ" n\ ^ C σι χκχ -
< o lD LO O' E
CD
ιΛ co ^ o cn
<D .Λ O C
E 3 cn -O
ΙΛ P ‘ T3 c 3 g S) ™ l L. . ω
O co CO
28
DK 162769 B
CO CD CO CD
m O O O O
£ co co co co E lo cn σ> in co co 1 1 Τ'- 1 1 c CO < < CO <£ <i_
fD CD CD
rn 1 in in 1 m in L < 3 3 < 3 3 0 ω a> qj a> O) — c- c. ~ l. i_ > 0 3 3 0 3 3 •o. U <13 IC u <n <u
Cl tu lil i/I uj i/) lo
"O
J-t i/)
σι ία QJ
~ o o o o o
ΐί LD I lD CJ3 ID
(I) 3 > c 1 "E J_ L.
<D
«1—1 to g;
> CO UD CD LO LO
_c o - - - CM ^
+-> LO O CM CM *- CM CM
CD x— \s ss s/· ν' E « > ^ X i= _o
LncocoiooDr- .2 ^ o ...... - - - ro.r c\j _ «— c\j oj lo oo lo ^ t— en ν' — Q) — in w 9 « C c < -= _ -£j ’£ C) — CO CO r- CVJ O- C'.-
,_T5 v3 O — OJCM'C" D» LO CD
—; >30 (ΰ co £ v - ' UJ o — -£ 007;·°? ~3 ro Q3 l.
'i t— S- <y i- s ° > fe CL *- ci i -to o co T- r^- co —I Cl ^ o m <d LLcos- co n r- co oo co
‘—i m QJ
._ 13 rc O- o ^ L. S ω c ΰ QJ (Μ «— j-> ·— Q_ <> t— r- 00 CO O’ m Όι _ ^ ' - Q> 1_ i O UOO-CO CM CM O' -u p ~Z co T- r- r-
5 CQ QJ
> w L_ 'qj — o. X: co en cd o- co c— r-~ q tn o· o· d~ oj co <cr ϋ - I— 5— V— I—
CQ
<O
4-1 ω 4—> 4->
^ C
C7> t/> « ^ i J5 ? OOO OOO c X E ooo ooo c
LJ v_^ r— CM x— t— CM OJ
O) ί α; ω
ΙΛ CJ
ω 00 ^ c C- CM L.
C S S s Ί °r t
o —1 —1 W
U- CO CQ > 29
DK 162769 B
Ό ^
- tD
« - g c ω c g ._J->00LD0 ro < S- 4J tO CO UD ΙΛ CL) D o in > C TI 3 * E O) ro X v-x jx 3 \ (0 D) c. s g 2 o ^ X r- ro to m o tn lD O 0J ^3* C\J £? ^ 3 <” v Jr g CV1 Γ O n O fc ^ , ro _ _ i O. — C) —i
I ^ -S. cQ
i in Γ7 ro polo!'-'— ro rn CQ ro o - - - - o 5? in CM r— ro LD lo — s_ O G) \ 0 T C to G) 5 ·? ϊ I g "D ~ ^ Tn lo g t; ro cd σ> r'- cm '^r/l-LC n. <- " l— _i σ « ^ g = ^ ^ 53 « ro 1X1 .r o *” “o o ^ CQ ro lp ro T3 22 <C ? Ί- CD 0) t- > ro ro J- CD cn ro > 5 v: ro X 05 — ^ \ ±i
c ·— o o n 'r « cd TJ
_ — o ------- j- c XI ro Q. to s_ ro to OD CD - -j ° ro m O) s- X J-J ϋ tn Ό o λ i d ro
-? ‘r cQ c CD E
SF eE cm ud ro 'f c „ ro ro £ » - - - ro lo ro > X 0 ni ® n t -> ro m
JW ro CM r- r- , O
ω ro g £ o. ro 2 *- c ro m o U ra ro — "O j O_ in ro O σι r-- ro r- -χ £ ° s_ “ S “> ^ ~ D S £ o, ° * ~ί ί = u- CD 55 ro p °l — ~ <t m ·- o χ-- ro C ro> — CD Ό J2 ^ 8 „ ro E j_ .Ϊ \ ro ro ^ .
^ m o o o ω og roLOOO p c
Qw r-ro £ roCD..
O O Ό* 0)
Cl lo p 3 ro P .ί ro m c m ro ^ ro
ro ^ ^ c CD
ro cm ro ·_ — u 3? o o ro - o C cm ro ·— ty X Cl CL T> (nj > •r > 1 m ’a o —* —1 ^ Cl *-
tl CQ CQ > O CL
30
DK 162769 B
E" ro ΟΟΟΟΟΟ O O O O O
o o o o r- o ooooo
—1 σ ΓΜ C\J C\J CM c— CM CM CM CM CM CM
CO CM /\ Λ /S Λ Λ S\ S·. Λ.
"o u
UJ
G) 0 O M- tn CO O CD un T-
D r- t" CM
2 03 M" .. .. LO
Ei-·· Ln cn cn - 3 r— CM t— ud oo ro £ w
S u_ CM
5^(73 CD O CD M" O o
Cl- f' CM r— Μ" Γ·» CM
1 1_ CM .... ...... .. CO
—i Qj ·· oo o cd cm un o C0£ 7— 00 t— CD CM 00 r-M·
Si -2 o) o CZ CO _v; o \ 00 Μ" M" r- ID 00 t— (-03 n t- ·· CM T <—
O Ό 2 i— O · CD UO UD
— I- C .. OOM-M-OLDCO (— ......
2 C3 '—' r— Γ0 t— ^3" t— CM Μ" r- CD l/l (O
u3 , .ES cn jo 2 c E -2 = i"· uo οχ2 cm r- cd m cm m - uo _x P c CM τ— oo ** CM cm uo r* X co t— *cr ·· -¾- ro co ro > — G- jr v n to c ej· o — ........
1 0) CM ·Τ O h I- CJ li) r- OD CD CD r~ «.Eg ω
™ u E S H X 5 O
0 U CL
C Cu O
— — un ra J, /u CD M- 00 ., — CD M" «· Ln 2 _ o cd uo
uO r- o CM 'er ···(— CM
ij 03 .. CM 00 O- LD o
G) £ M* ✓Nr-r- OJ OJ (O OD
P
i-> *- vx Q) ω .2 Ϊ1 , 10 η Ο.Ε οοοοοο οοοοο — 03 C— οοοοοο οοοοο
27- 5“ CM 00 CM CO CM CM CM CM C\1 CM CM
<C(J S\ S\ /S Λ κ-\ /··. /"S
α E
2 T
03 g 1 a g in Q3
-X E
a) π in oo o od co co co unmununun 2 _ — οοοοοο ooooo S- s_ C7J C c— T- (— t— T— r- x— r— r— r~ T- 03 rn *-* m > 2’ CO) xxxxxx xxxxx 4 co s- s_ v__' o r-~ cm m- in co m incor'-cDr- 03 T> 03 in in in E D D 3 in 03 03 03 — s_ s_t—!_cr> 3 cn r n 2 3 CD DO DC''
03 re O (D O ro CM cjCDijCM
03 CD LD O O i~
1- . CD . c— . CM .CM. CM
O CD < CO < CO < LU<UJ< k 31
DK 162769 B
2· co o o o
r- O O O
—'o CM 1— C\J
CD CM S' ^
O
u
LU
cn 0 . <n
Ϊ J LO
u O) "Μ c—
- 3 - * I
g « 1 O u- α « -o ·- 1 CM CO LO r- mg ^ ^ ~ ^ ® ό I ^ " 1-1 b C ^ ΓΓ) =
^ O ^ ^ ^ ^ 'Z
ϊζ ΐ ω ^ r- cor- LO <m - E b σ> cd
^ D U C O
C S Xi Ό ° 2 o c _ — — i- ΐϋ ,- rococo y > — CL JC o 1 01 CM CO LO LO > "55 .2 Si 2? — -Q _ ro 0 tu Η ~ 2, Q ° o u o. - 2 tu tu c — s_ cc i i_n co o co. «· - t.
cm co ->1 Ό Ό r- CM ·· ·· cn
_, <L> · · · · O CO "JO
o E ^ C0 r- r- .O
.> ω "S .
^ S . U
ω .2 £ £ y- ^ — η
ω ,E , -Q H
— £ c o o o ω itu c— OOO >n
t: r 5 ~ CMr-M· ΰ (U
-u £ < o “$ i_ 0) ci tu dj
Cl £ ,E "Ό ί3 Έ J3 c « S. - o s.
ϊ- ΓΓ ω «- <n uc E _ _ _ ι/i -u tu jo <n u7-, ω 10 <_ * 5 Έ ° ° ® η Γ0 rr\ ·+-* ^ > c£?XXX * > < <^o co r'- lo E l.
Φ <u <u Ό -~ — 1/1 Φ
£ P
ω c E
E ~ !q cn Ό s_ C O LO — L- tu (J 1^ CO ->-· CD LO -C »n
!_ .03 O) CD
o LU < CD I— 32
DK 162769 B
^ -T o o m m in o
.CM O O CM CM CM O
—1 o ru oj ^ λ λ. rvj QQ c\j ^ λ in r- · · cn ro ·=τ m r- i— in o oo τ m r- ^ υ c - S’ So S ί S υ ·>
S I <3 H S
tj p __ ^ ο. — a
0) .2 — w P. W
p $_ O „ _j O' “5 tjucnri ro mm — ά . p · c ^ co co -.- p ' E “ uj — · · r- - · · co on co co w ,-
2 5 -p. c to cm ........ -q. E
O « 05 c = ^ to ^ to r- co r- -ω S p ° J: 5 ° § c i" 3 ω x E w Έ > ? S° § ' > w p p r o 5 <u § <u =! o < c xj 2 * Ω cn^- E ? a> 2 w °- ~ ru' ~ ϋ “ . cn 2 — — -. · - cm cm V p — ΡΠ3 .. CM O · · - Aw — -C t— t— OD CD O — a> — s- £ c — CM 2 < p w L_ E = ε ο != · ό £ CM Q O ^ ;-i5 I § _, £ m -g -I a 8
LUPZu-C OP OOOOOO
rnonjO e — oooooo . ° .
M- — P — — CO CD t— t— T— M" _ rn ~r
X P <£ u x\ λ xs λ — CD
1— Ο ·ςτ U .2 —
£ C\J 3 -i-» η) *O
" ° O ? 2 1 *ra ^ a c w I ’-H — tn p> % a 0) ft P ^ >
4-1 w W_ , c) Q. -C
X J5 QJ I- Λ ,-’ ° --3 = x> o c OO P!_^ t? o 5 _-ai:p ωιο rao £. Ξ % 55 ω "5 UUQQUU 5>o
4- in t r tj s s 5: ^ ES-.-T
ω -5? — δ j- E uug’^uu = — > -Π CO <2 X) |- l· λ ιλ I- h cm O g « £ « r; -2 3 p c ocx: a > ο 'Γ ° '-ο ω
ro x '— p _ c E
p .o o p x> o >- 0- -U n w coooLnLninLn ο x χ 1- ο ^ ω — — oooooo > o
— C P O £ , ^ _Q
c® *— p- —i P _ CM t > E’CO) XXXXXX rnO^T] ~ PcaP pOJo-ri oj < o in in cd o Q- i A:
I “ X
p -1 c ε 4— CD — CO ω § cd η- ό ·· <u s_ o CO (- c 2 p
? Ξ H -Q
J: in m in m X o = M.^.n-r^-i'-r^- Pu qj CD UD to CD X ·— XJ _> ω (/) ι/j σ> cn on on X (-* ·*-* E D 3 <<< < wo^p in P P 3 P > o c s_ ·-·-·- ·- S < — - 2 3 3 Ο Ο Ο Ο ™ p ra u u u u O) p ......
O cocnujujLuuj 33
DK 162769 B
O oo cm o ^ ^ ^ 00 - - 00 *J2 v 5 O I M O ' CM > r^. LO *3* o O T- ,_s ,. s
LO r*· 'ςΓ C^O
-f CD - - CD . _D
5 O ' OD r- in CM - r- -r- r·. <r O CVJ O - " . r\i i CM t- Μ ΟΙΓ-ΙΜ r-lCM! O. uo r- CO 1 —i o r— O * □Q w w ^ ^ Ϊ- Q) m 01 r N ^ s Φ ^ C r*^ r- ^ £2 "E ^ ω- n w c\T - uo cm od lo § O) § i ° o-' . ru I - ^ , ro' .
Q. — tn i^. lo un
-1 r 2 O Ϊ- -- CM
00 S s= w W w d 7 t 01 £ ^ ^
~ r- > ^ rOOO'C-CMLDCO
— S ΙΛ ^ ~ ~ — ig · .OZ. jy CTT-uninCM'3-OT-æfMC7)M· tL- c*—·) ^ ^ , C Q-CDL. O'CMtOOlr-IT-lOOl m r! 01 Ό *j (JD CM ^ O0 ^ m ω ^ £ 3 o - cvT o c «3 -
<; s- <_ CO c ^ ^ x *” ' ^ E
i- -2 £ i 2
-J
ίΤ» y*~*u y^—> ./-V /—> O
— — CD CM f*- O
"0 ✓"“‘S -* -1 ^ * - “ rOCDm^CDLO"^ r— CD OO LO Lf> > 00 CMCMCn^OOlr-ICMI'CT· i- * 2 7 cn CM r- CD ^ S o' O CM 1 cm' CM 00 <M m
1/5 I tL
g u S* ω -Q s-' ^ ^ C; Qu®" ^ CO -CO CO CD r- Y X) -J- «Λ islNJCO^CD'^rlrNW'ILn ^-^0-
i= r-'"i(MiOOi'— ‘DJ*001 Si O
— uj jc un oj cocncnr-oo'-S r-· - - ' - ~ i— o\° cd cd r— CM-— CMLunCn
i_ ^ '—' — σο <cC
O - u ._ - ω “ o j? = » ° - ^ £ 3 · Λσι^ o o uo o o £ c 1X1 OEcmUOO (MUO O tcy n r, o- ω s_ · · u ^ s- ro ω L- α _y> 1 2 3 4 5 _ o 2 oj Ό 3
^ Jfl QJ C
T- ud cd cd ro ro m CL· p 5 4 “ O0 00 00r-J- — X) E !_ TD <—> o O O O O r- ^ n C S^CMCNjOjrU -- V} <2 ·- OlO-Q-CLC-0- D l w -Ω II· 1 1 1_ m ^ 5
_1 _J _J -J —1 -1 O W <U
(° moDCQCQCQCQ LL>l·- 34
DK 162769 B
/‘"'N S
— T
ςθ ^ CO - o r*- ro r^» m - o c\j ro *^r LO o " ** o t— s/ t— i (Ό t v»/* ?— j -— i cd co lo o oo o o
ro CO D- LD
CO - " - - ^ O V. CD^rCDCOCOr-LOrOCnD- OJ o - - - - - -
\— s/ 0J 1 CO I O I ir- CO
LO C\J ^ CO I
r- OJ O O τ-
Ο) ✓—1N /—S ✓'“'N -"—s /'“N
COr-r^COCOCD
E 5“ OOr-tD'TOOtD'^rCMr-rOCOOO
005“ ΟΙΟΟΙΜ-Ιί— ICMICMI
Μ" o- Μ" Γ-- CO CM
L. — O CO 00 O l— CM
II
S !_ C“ 00 w -2 CO ' CD - oo Γ'- 05 — C— *- s ''j ·«»·«. »«.
* -rr <u CO UD CD O CO τ— τ— C\J C\J CO LO LO O
Y ^ o -----' cu c Q. co s_ ojiTir-icviioji-vTi -r
w <D T
-aot; L) w — -J ooj^-τ— — oo ^ _ S_ CG C N—- -—· N-^ N—' N—- - ( 1 _
O ·“ Y £Z
ll. Έ -‘2 .---. .-—. o—. C 3 N3" LO LO 2i u - - 0— - CD o --- co r-- - CO C\J LO i— LO i— 00 " CO 05 lO i— 1_ — O ------ - ~
oo '«riO'ffiOTicoicoitoi - s_ cfP
I LO C\! CM -=3- i-- 00 — LO CM — CO "g 53 v_y V ✓ S-' V-/ V—" t \ ίυ -* > Y Y.
σ « ® f- r
s-' oo CD ^ o- - β II
LO - - 05 LO _ -τη
- CO OJ - ^-S - I
r^tn OOCOi— IOIOOC005LO n l- q_ LO - ----- }Y C V_^
T- OOILOICOlOOl'^LO'iri L.O
CO CO LO CM i Γ— ^"^JC
CM o' lo" CM CO CO LO OT
^ ---- w V-X w w 1/1 05 <£ s___ ^-S 0) —
D) CD O
„ JsC ~ m u -- > ^ « -
Ji’O'LO O O LO O O w r- LU
°Ecmloocmloo Em Ον-- r- i— CD ίο ro <d L- Q_ s_ ._ <k
(D CD "O
in jn oj c m ^^m-iocdlo m c
4; cm cm cm co co ro -fis-Y
Y oooooo “(u£ C CM CM CM CM CM CM _'_ι2 'o CL CL CL O- CL CL 'n^z; il i i i i i i S_ jr. in
Q _J_J_J_J_J _J 0 f« QJ
u. CQ CO CO CQ CO CO ljl > !— 35
DK 162769 B
x—N
in cri cD
oj ' ' ^ ' CT
o ' i-^Liocoor^oovr-'-v 10 t— *- - - " _ v — l Od i OJ OO — ' CM ·
CO Τ'- I 00 CO
O O i- o <— ^—' co co CM ^ ^ x-' '
C^j ^ ro N Μ Φ Οΐ ΓΟ UD
OJ i— ~~ ^ *- ~~ v- OJ i OO i CM V i— » 'CT 1 od v i oj co
O '— *— τ— OJ
/—v C co o>- co co E o3 rdOdr-LnodcouovodVoo^
o § i3 V— I ΓΟ I 3 I fj 1 w I T (D
sé CO O' t— OO OJ I
o^oj — — oo
f I
oo χ ~ _ -. oj un
—. cu 3OJ033r-inNlilNtOOD CJ
=- CJ Q CM
c Q. co — ^-loococoicoicoiLn· I
O) O) _ I
O) Ό £ OD i OJ O- CO C7i^ — Γ3 OOJOOr-t— OOS^ s_ CO C p ° 5= 1 5 LL. ^ = _ x- C 3
x--, x-n x-n on ^ U
CO ^ ^ CM ~ ' S? O
««. r" lO OD ** *- *> t- o C\J LO ^«.T-LDCDCOr^r^-τ— J— *~ O ^ -Or— " N J" — Λο Γ0 C\l i LT) v- r- i ^ 1 ^0 1 L. r_ LO I 00 CM CO CD ^ S) o ' ' _ οι— oo r--- oj ro oo w ^ w w w y^i^co _ Ί s? - X- X~V X~N ^ OJ g S "
°I ^ ‘Ί ™ o >. 2 X
Vi— cQCDCOOIOOCOCOCDt— V- Q. ^ Q.
^ i— ivcocD'Vivtr'-i P O
o en r- i ao co oo r- ^ r-·
** ·"· *” “* ** o oc® CO
i— co v oj oj ro °1 uo en _ w v-x '-χ '-χ '-χ ^ od < r χ^ 4-> aj '—
en _y S
v = w u ^ \ z; ^ 'n^uooouooo £ c ω OP oj un o cm uo o fc <u Q -. - i— i ru c.
C- oo <u *- Q. e c. ._ <u o <U Ό S e «w c — 00 OO 00 CO CD CO (U c n 11 i— i— ΐ— 00 00 00 π c. “ Ό OOOOOO r <“ n C ojojojojcmoj .P ·” £ 'o o. cl a. a. c. o. nr-χ -P ,.·*'· c. s en x _j j i —i —i —' o ^ ^ 11 03 CD CO CO · CO oo a. > \- 36
DK 162769 B
De omhandlede forbindelser er således værdifulde, indgivet oralt og parenteralt, til forbedring af effektiviteten af /Mactam-antibiotika over for Ø-lactamase-producerende bakterier. På vægtbasis er doseringen fra 1/5 til 5 gange, og fortrinsvis lig med doseringen af /3-lactam-5 antibiotiket. Eksempelvis forbedrede de omhandlede forbindelser som vist ovenfor anvendt i et 1:1 forhold markant aktiviteten af ceforanid og amoxicillin over for /J-lactamase-producerende stammer af anaerobe bakteroider, såsom B. fragilis, B. thetaiotaomicron og andre arter af denne slægt og også over for resistent Staphylococcus aureus. De omhand-10 lede forbindelser indgives enten i blanding med eller samtidig med β-lactam-antibiotiket med en dosis inden for det angivne forhold sammen med den kendte eller sædvanlige dosis af antibiotiket.
De omhandlede forbindelsers evne til at forøge effektiviteten af et /Mactam-antibiotikum over for visse /Mactamase-producerende bak-15 terier gør dem således værdifulde til coadministrering med visse β--lactam-antibiotika til behandling af bakterielle infektioner i mennesker og pattedyr. Ved behandlingen af en bakteriel infektion kan en forbindelse ifølge opfindelsen sammenblandes med £-lactam-antibiotiket, og de to midler herved administreres samtidigt. Alternativt kan en 20 forbindelse ifølge opfindelsen administreres som et separat middel under et behandlingsforløb med et 0-1actam-antibiotikum.
Når en forbindelse ifølge opfindelsen eller et salt deraf anvendes til forøgelse af den antibakteriel le aktivitet af et Ø-lactam-anti-biotikum, kan den administreres alene eller fortrinsvis formuleret med 25 standard farmaceutiske bærere og fortyndingsmidler. En forbindelse ifølge opfindelsen, som er på syreform eller som et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kan administreres oralt eller parenteralt. En forbindelse ifølge opfindelsen i form af en ester, som er let hydrolyserbar in vivo, administreres bedst oralt. Parenteral administrering omfatter 30 intramuskulær, subkutan, intraperitoneal og intravenøs administrering.
Når en forbindelse ifølge opfindelsen anvendes i nærværelse af en bærer eller et fortyndingsmiddel, vælges bæreren eller fortyndingsmidlet på basis af den tilsigtede administreringsmåde. Ved oral administrering kan forbindelsen f.eks. anvendes i form af tabletter, kapsler, 35 sugetabletter, pastiller, pulvere, sirupper, eliksirer, vandige opløsninger og suspensioner, og lignende, i overensstemmelse med standard -farmaceutisk praksis. Forholdet mellem aktive bestanddele og bærer vil naturligvis afhænge af den kemiske natur, opløselighed, stabilitet og 37
DK 162769 B
styrke af de aktive bestanddele samt af den tilsigtede dosis. Disse farmaceutiske præparater vil dog sandsynligvis indeholder fra ca. 5% til ca. 80% af bærer. I tilfælde af tabletter til oral brug omfatter sædvanligt anvendte bærere lactose, natriumcitrat og salte af phosphorsyre.
5 Forskellige disintegreringsmidler, såsom stivelse, og smøremidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsul fat og talkum, anvendes almindeligt i tabletter. Til oral administrering på kapselform er værdifulde fortyndingsmidler lactose og højemolekylære polyethylenglycoler. For vandige suspensioner til oral brug kombineres de aktive bestanddele med emul-10 gerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan tilsættes visse søde-og/eller duftstoffer. Til parenteral administrering, som omfatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs brug, fremstilles sædvanligvis sterile opløsninger af de aktive bestanddele, og pH-værdi-en af opløsningen indstilles passende og forpufres. Til intravenøs brug 15 bør den totale koncentration af opløste stoffer kontrolleres således, at præparatet bliver i sotonisk.
Selv om den ordinerende læge i sidste instans bestemmer den dosis, der skal anvendes for et menneskeligt individ, vil forholdet for de daglige doser mellem en forbindelse ifølge opfindelsen eller et salt 20 deraf og β-lactam-antibiotiket normalt være i området fra ca. 1:5 til 5:1, og fortrinsvis ca. 1:1. Yderligere vil den daglige orale dosis af hver komponent normalt være i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvægt, og den daglige parenterale dosis af hver komponent vil normalt være ca. 10 til ca. 100 mg pr. kg legemsvægt. Disse tal tjener 25 kun til at belyse opfindelsen, og det kan i nogle tilfælde være nødvendigt at anvende doser uden for disse grænser.
Claims (2)
- 38 DK 162769 B Fremgangsmåde til fremstilling af en 2£-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylsyresul fon med formlen C O O CILCl —/ Ni 'CH3 cr booH 10 et farmaceutisk acceptabelt salt af syren eller en fysiologisk hydrolyserbar ester af syren, KENDETEGNET ved, AT man i rækkefølge a) oxiderer, fortrinsvis med KMnO^, H202 eller et lignende peroxid eller en persyre, en ester med formlen 15 Br ? a.CH2C1 %_^.s -V I "" CH_ 20 °^K O til fremstilling af en sul fon med formlen
- 0. CHpCl Br ^ // É 2 25 %_ I I 'CHj J_N- 07/ ^C-OCHgCCl^ O 30 og dernæst b) omsætter sulfonen med et metal i syre, fortrinsvis zink i iseddikesyre, til dannelse af den ønskede syre eller et salt deraf, og dernæst om ønsket c) esterificerer syren eller saltet deraf til dannelse af en 35 fysiologisk hydrolyserbar ester af syren.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11389480A | 1980-01-21 | 1980-01-21 | |
| US11389480 | 1980-01-21 | ||
| US21483180A | 1980-12-11 | 1980-12-11 | |
| US21483380 | 1980-12-11 | ||
| US21483180 | 1980-12-11 | ||
| US06/214,833 US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1980-12-11 | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK285790D0 DK285790D0 (da) | 1990-11-30 |
| DK285790A DK285790A (da) | 1990-11-30 |
| DK162769B true DK162769B (da) | 1991-12-09 |
| DK162769C DK162769C (da) | 1992-04-27 |
Family
ID=27381401
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK021881A DK162717C (da) | 1980-01-21 | 1981-01-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2beta-chlormethyl-2alfa-methylpenam-3alfa-carboxylsyresulfon samt salte og estere deraf |
| DK285790A DK162769C (da) | 1980-01-21 | 1990-11-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2beta-chlormethyl-2alfa-methylpenam-3alfa-carboxylsyresulfon samt farmaceutisk acceptable salte og estere deraf |
| DK285890A DK164938C (da) | 1980-01-21 | 1990-11-30 | 2beta-chlormethyl-2alfa-methyl-6alfa-brompenam-3alfa-carboxylsyreester samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK021881A DK162717C (da) | 1980-01-21 | 1981-01-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2beta-chlormethyl-2alfa-methylpenam-3alfa-carboxylsyresulfon samt salte og estere deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK285890A DK164938C (da) | 1980-01-21 | 1990-11-30 | 2beta-chlormethyl-2alfa-methyl-6alfa-brompenam-3alfa-carboxylsyreester samt fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR850001066B1 (da) |
| CA (1) | CA1175807A (da) |
| CH (2) | CH651571A5 (da) |
| DE (1) | DE3101527A1 (da) |
| DK (3) | DK162717C (da) |
| GB (1) | GB2070592B (da) |
| HU (2) | HU184380B (da) |
| IL (1) | IL61880A (da) |
| NL (1) | NL8100209A (da) |
| NO (5) | NO160298C (da) |
| OA (1) | OA06748A (da) |
| SE (5) | SE455702B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| DE3372068D1 (en) * | 1983-09-15 | 1987-07-23 | Bristol Myers Co | Pharmaceutical compositions for treating resistant bacteria including anaerobes |
| GB2157286B (en) * | 1984-04-12 | 1987-12-31 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam antibiotic potentiators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
| IN149747B (da) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| GB2045236A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-29 | Hoechst Uk Ltd | Oxapenem derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1981
- 1981-01-08 IL IL61880A patent/IL61880A/xx unknown
- 1981-01-15 CA CA000368537A patent/CA1175807A/en not_active Expired
- 1981-01-16 GB GB8101365A patent/GB2070592B/en not_active Expired
- 1981-01-16 NL NL8100209A patent/NL8100209A/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-01-19 DK DK021881A patent/DK162717C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-01-19 DE DE19813101527 patent/DE3101527A1/de not_active Withdrawn
- 1981-01-20 HU HU81115A patent/HU184380B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-20 NO NO810166A patent/NO160298C/no unknown
- 1981-01-20 HU HU833171A patent/HU188606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH374/81A patent/CH651571A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH1284/84A patent/CH649087A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 SE SE8100339A patent/SE455702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-19 OA OA57331A patent/OA06748A/xx unknown
-
1984
- 1984-07-21 KR KR1019840004326A patent/KR850001066B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-05-08 SE SE8502285A patent/SE8502285L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-05-08 SE SE8502286A patent/SE466203B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 NO NO85853450A patent/NO161677C/no unknown
-
1986
- 1986-05-16 NO NO86861945A patent/NO164299C/no unknown
- 1986-05-16 NO NO86861946A patent/NO164300C/no unknown
- 1986-05-16 NO NO86861944A patent/NO164298C/no unknown
-
1990
- 1990-01-19 SE SE9000190A patent/SE9000190L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-01-19 SE SE9000189A patent/SE9000189L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-11-30 DK DK285790A patent/DK162769C/da not_active IP Right Cessation
- 1990-11-30 DK DK285890A patent/DK164938C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0161534B1 (en) | New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins | |
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| DK155740B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| SU1122230A3 (ru) | Способ получени производных пенициллановой кислоты или их аддитивных солей с кислотами | |
| EP0092286A2 (en) | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| RU2091383C1 (ru) | Производные 1,1-диоксоцефем-4-карботиоловой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| NO823127L (no) | Nye penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. | |
| Wheeler et al. | Orally active esters of cephalosporin antibiotics. Synthesis and biological properties of acyloxymethyl esters of 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-[5-methyl-(1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| NO831057L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til beta-laktam-antibiotika og beta-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon | |
| KR840002214B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
| PL89245B1 (da) | ||
| DK155739B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicyclomycinderivater | |
| KR850001066B1 (ko) | 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산술폰, 2염 또는 그의 에스테르의 제조방법 | |
| SU982544A3 (ru) | Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| JPS6145993B2 (da) | ||
| US3875153A (en) | Thiovinyl(thioacetamido) cephalosporins | |
| US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
| NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
| IE49341B1 (en) | Citric acid derivatives | |
| IE56903B1 (en) | Esters of 2-carbamoyloxymethyl-6-hydroxyethyl-2-penem-3-carboxylic acid | |
| KR830000314B1 (ko) | 푸로나프티리딘 화합물의 제조법 | |
| CA1175809A (en) | 2.beta.-CHLOROMETHYL-2.alpha.-METHYLPENAM-3.alpha.-CARBOXYLIC ACID SULFONE AND SALTS AND ESTERS THEREOF | |
| JPH0534336B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |