CH649087A5 - 6-alpha-brompenicillansaeureester, ihre sulfoxide und sulfone. - Google Patents
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-
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 6a-Brompenicillansäu-reester, ihre Sulfoxide und Sulfone, die als Zwischenprodukte für die Herstellung des neuen 2ß-Chlormethyl-2a-me-thylpenam-3a-carbonsäuresulfon sowie dessen pharmazeu-50 tisch annehmbaren Salzen und physiologisch hydrolisier-baren Ester nützlich sind. Die letzteren dienen für die Verbesserung von ß-Lactamantibiotika gegenüber ß-Lactamase produzierenden Bakterien und als antibakterielle Wirkstoffe.
Herstellungsverfahren für das neue ß-Chlormethyl-2<x-55 methylpenam-3a-carbonsäuresulfon, welche über die erfin-dungsgemässen Verbindungen ablaufen, können den nachstehend angeführten Reaktionsschemen 1 und 2 entnommen werden.
649087
Reaktionsschema 1
Br %
-N-
*'co2H
(1)
Br
1
-=>
(2)
(3)
Br,
i r-r^sf
N \
co2-R
(4)
Y
■^fcT
Co2H
Oxidation
o. .o
CH,C1
r\/ 2
r'*CH,
n—
C02H
R = gegebenenfalls substituiertes Benzyl der ß,ß,ß-Trichloräthyl.
649087
O
Br T
\ >s-v7
J N L
n" COOH
(1)
Reaktionsschema 2
+ CH2CCI3 + Dicyclohexylcarbodiimid
I
OH
Pyridin CH2CI2
"yysY-
J—N %
(2')
C-OCHgCCl^
+ 2
(oyL
Chinolin
6o2-ch2-cci3
(IL)
Oxidation
Ov O
%■ S
Brv-rs^scl
N.
(4*)
COj-CHJ-
,-CCl.
Metall in Säure
(5)
5
649 087
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die in den Ansprüchen 1-5 definierten Verbindungen und die in den Ansprüchen 6-9 beschriebenen Verfahren.
Die Erfindung stellt den Ester der Formel:
Br rû
s *CH2C1
%
'CH.
-OR
Br rO
t jzh-cl ch.
or zur Verfügung, worin R für Benzyl, substituiertes Benzyl oder ß,ß,ß-Trichloräthyl, und vorzugsweise p-Nitrobenzyl steht. Im Verfahren zu dessen Herstellung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, eine Verbindung der Formel:
Br
4
r
A—*~
\ *
CH ri v 2
"CH^
%
C-OR
II
0
worin R für Benzyl, substituiertes Benzyl oder ß,ß,ß-Tri-chloräthyl, und vorzugsweise p-Nitrobenzyl steht, bei etwa Raumtemperatur unter Verwendung einer Persäure, vorzugsweise m-Chlorperoxybenzoesäure, oxidiert.
5 Die Erfindung stellt ausserdem den neuen Ester der Formel:
10
Br zur Verfügung, worin R für Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet. Im Verfahren zu dessen Herstellung wird eine Verbindung der Formel:
worin R Benzyl oder substituiertes Benzyl, und vorzugsweise p-Nitrobenzyl bedeutet, in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder mehr eines schwach basischen tertiären Amins, vorzugsweise Chinolin, und eines Säurechlorids, vorzugsweise Benzoylchlorid erhitzt, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, bis die Reaktion praktisch vollständig ist.
Die vorliegende Erfindung stellt weiter den neuen Ester der Formel:
0 0
\\^ /H2C1
%
15
CH3
C-OCHgCCl^
20 zur Verfügung. Im Verfahren zu dessen Herstellung wird eine Lösung einer Verbindung der Formel:
CHgCl
(3)
C-OCHgCCl^ 0
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei etwa Raumtemperatur unter Verwendung eines 3s Oxidationsmittels, wie KMnOt, H2O2 oder ähnlichen Peroxiden oder vorzugsweise eine Persäure, bevorzugt m-Chlor-penoxybenzoesäure, oxidiert.
«Skellysolve B» ist eine Petrolätherfraktion mit einem Kp. 60°-68°C, welche im wesentlichen aus n-Hexan besteht 40 («Skellysolve» ist eine Handelsbezeichnung der Skelly Oil Co.).
Ausgangsstoffherstellung
6a-Brompenicillansäure-S-Sulfoxid ( 1 )
45
1. Man löst 30 g (37.5 mMol) 6a-Brompenicillansäure-N,N'-dibenzyläthylendiaminsalz [G. Cignarella et al., J. Org. Chem. 27,2668 (1962), und E. Evrard, Nature 201,1124 (1964)] in 330 ml Methylenchlorid, rührt und kühlt auf 0°C. so 2. Man gibt langsam 13 ml ( 156 mMol) konz. Chlorwasserstoffsäure in die Methylenchloridlösung. Die Ausfällung des Dibenzyläthylendiamin-HCl-Salzes (DBED- HCl) findet innerhalb einer Minute statt. Dann rührt man die Aufschläm-mung 10 Minuten bei 0-5°C.
55 3. Man filtriert, um den DBED• HCl-Niederschlag zu entfernen über ein vorbehandeltes Diatomeenerde («Dicalite»)-Filter, wäscht dann den Filterkuchen mit 150 ml Methylenchlorid. Der Filtervorgang sollte so rasch wie möglich erfolgen. Man sollte vermeiden, die saure Methylenchloridlö-60 sung längere Zeit stehen zu lassen. Da der Niederschlag sehr fein ist, können Filtrierprobleme auftreten und die Zugabe von Filterhilfe zur Aufschlämmung kann nützlich sein.
4. Man wäscht die vereinigten Methylenchloridfiltrate und Waschflüssigkeiten mit 60 ml kaltem Wasser, rührt 5
es Minuten und verwirft die wässrige Phase. Der pH der Waschflüssigkeiten beträgt 2,0 bis 2,3.
5. Die Methylenchloridlösung, welche die 6a-Brompeni-cillansäure enthält, wird bei verringertem Druck auf ein
649087
6
Volumen von 65-80 ml eingeengt. Dann kühlt man die Lösung auf 5°C ab und rührt.
6. Unter kräftigem Rühren gibt man vorsichtig innerhalb von 30 Minuten 13 ml (86,9 mMol) 40%ige Peressigsäure zu. Die Reaktion ist exotherm. Man hält die Temperatur durch Kühlen im Eisbad auf 15-18°C. Nachdem man 10 ml Peressigsäure zugesetzt hat, beginnt das Sulfoxid zu kristallisieren. Man kühlt und rührt die Aufschlämmung zwei Stunden bei 0 bis 5°C.
7. Man filtriert und wäscht den schneeweissen Filterkuchen nacheinander wie folgt: 10 ml Wasser von 5°C, dann 10 ml Methylenchlorid von 0-5°C und schliesslich mit 15 ml Heptan.
o
Br t xc
8. Man trocknet den Kuchen in einem 45°-C-Luft-Ofen auf konstantes Gewicht, dafür sollten etwa 6-10 Stunden ausreichen. Erhitzt man länger, so kann sich eine leichte rosarote Färbung ergeben. Das Gewicht an Verbindung 1 beträgt etwa s 16,25 g, was einer Ausbeute von 73,24% entspricht.
9. Die Reaktionsmischung und das Endprodukt können mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 15 Teilen Toluol/4 Teilen Aceton/1 Teil Essigsäure (HAC) oder 8 Teilen Aceton/8 Teilen Methanol/ 3 Teilen Toluol/
io 1 Teil HAC-Lösungsmittelsystemen überwacht werden. Das Endprodukt sollte mittels NMR und IR überwacht werden.
p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-S-sulfoxid(2)
Br
CO-H
r o
Î s
NC
&>2-ch2-@-NO.
(1)
(2)
Zu einer Lösung von 12 g (0,04 Mol) 6a-Brompenicillan-säure-S-sulfoxid in 100 ml Aceton gibt man 7,5 g (0,041 Mol) Kalium-2-äthylhexanoat. Das Salz wird durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man insgesamt 10 g erhält. Man löst das kristalline Kaliumsalz in 75 ml Dimethylacetamid und gibt 7,8 g (0,04 Mol) p-Nitrobenzylbromid zu. Dann rührt man die Lösung 24 Stunden bei 23°C. Man verdünnt die Mischung mit 500 ml Wasser und extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die Äthylacetat-Schicht viermal mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird bei 35°C (15 mm) zu einem Öl eingedampft, welches kristallisiert. Die leicht bräunlichen Kristalle der Verbindung 2 werden mit Äther aufgeschlämmt und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 9 g (70%) erhält, Fp.
B%
0 T
S.
hrY
N L
+ TEA + (101)
% yC02H
(296)
Verfahren:
Zu 200 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man 44 g (0,148 Mol) 6a-Brompenicillansäure-sulfoxid und anschlies-
124-125°C(Zers.).
30 Analyse CisHisBrNîOeS:
Ber.: C 41,98; H 3,05; N 6,52%
Gef.: C 42,00; H 3,48; N 6,98%
35 IR(KBr): 1800(s), 1740(s), 1610(w), 1520(s), 1450(m), 1350(s), 1060(m), 740(m) cm"1.
H-NMR (60 mHz, DMSO): Ô 1,22 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 5,2 (d,J~l,5 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,68 (d, J~l,5 Hz, 1H), 7,5-8,5 (m, 4H).
40
p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoxid
BrCHg
O
NO,
(216)
O
Biu.
ho2oa2-çy-
NO,
(431.28)
send 20,5 ml (0,148 Mol) Triäthylamin und 38,2 g (0,177 Mol) p-Nitrobenzylbromid. Man rührt 20 Stunden bei 22°C. Man giesst die Reaktionsmischung in 1 Liter H2O und
7
649087
extrahiert in 3 x 300 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wäscht man mit 200 ml 5%iger wässriger Natrium-bicarbonatlösung und trocknet bei 5° eine halbe Stunde über Natriumsulfat. Man filtriert die Lösung und engt im Vakuum zu einem Rückstand ein. Den Rückstand verdünnt man mit Äther, gewinnt den Feststoff durch Filtrieren, wobei man nach dem Trocknen eine Ausbeute von 54 g p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoxid erhält. Ausbeute: 85%.
Das NMR steht in Einklang mit der Struktur.
Die Ausbeute in dieser Stufe entspricht der, welche beim K-Salz durch Veresterung erzielt wird. Der Vorteil ist, dass es nicht nötig war, das K-Salz herzustellen (eine Stufe, welche 85 bis 90% Ausbeute ergibt).
Herstellung von p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoxid
Zu 4,375 Liter N,N-Dimethylacetamid gibt man 873,0 g (2,95 Mol) 6a-Brompenicillansäure (S)-Sulfoxid und dann unter Rühren, wobei man die Innentemperatur unter 35°C
hält, 293 g (2,95 Mol) Triäthylamin, gefolgt von 764 g (3,54 Mol) p-Nitrobenzylbromid. Dann rührt man die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur und lässt über Nacht stehen.
s Man giesst die Reaktionsmischung in 20 Liter Wasser und extrahiert mit 3x7 Liter Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5x7 Liter Wasser und dann mit 7 Liter 5%iger, wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat io getrocknet. Man filtriert das Magnesiumsulfat ab und engt dann die Lösung zu einem kristallinen Rückstand ein; man gibt 4 Liter Diäthyläther zu und entfernt dann die Kristalle, wobei man nach Trocknen bei Raumtemperatur 1171g (92%) p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoxid erhält. 15 Br 18,48% (berechnet 18,53%),
cid (0,25% MeOH)+ 162°.
Beispiel 1
p-Nitrobenzyl-2ß-chlormethyl-2a-methyl-6-brompenam-20 3a-carboxylat (3)
ïo2-CH2-^^NC
(2)
(3)
Eine Lösung von 5 g (0,012 Mol) p-Nitrobenzyl-6a-brom- Analyse CuHisClBrNaOsS:
penicillanat-S-sulfoxid (2) in 120 ml wasserfreiem Dioxan erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden am Rück- Ber.: C 40,06; H 3,14; N 6,23%
flussmit 1,5g(0,012Mol)Chinolinund l,6g(0,012 Mol) Gef.: C 40,19; H 3,12; N 6,75%
Benzoylchlorid. Man verdünnt die Lösung mit 600 ml Wasser 40
und extrahiert mit Äthylacetat. Den Äthylacetatextrakt IR (KBr): 1792(s), 1740(s), 1610(w), 1520(s), 1353(s),
wäscht man mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, 5%iger 1280(m), 1025(w), 990(w), 750(w) cm-1.
Phosphorsäurelösung und schliesslich mit Wasser, trocknet NMR (60 mHz, DMSO): 81,45 (s,3H), 3,5-4,3 (m, 2H), 5,05
die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat (s,lH), 5,42 (s,2H), 5,5(d J— 1,5 Hz, 1H), 5,62(d,J~l,5 Hz,
und dampft bei 35°C (15 mm) zu einem Öl ein. Das Öl kristal- 45 1H), 7,5-8,5 (m,4H).
lisiert und wird gesammelt, mit Äther und schliesslich mit Beispiel 2
kalten Toluol gewaschen, wobei man 3,5 g (65%) Verbindung p-Nitrobenzyl-2ß-chlormethyl-2a-methyl-6a-brompenam-
(3) erhält, Fp. 130-135°C (Zers.). 3a-carboxylat-sulfoxid (4)
jf N ÏO--CH.
«2-^5)-»«
(3)
i
M
H2C1 CH,
C°2 ^H2*\P/-no
(4)
Eine Lösung von 1 g (0,0022 Mol) p-Nitrobenzyl-2ß-chlor-methyl-2a-methyl-6a-brompenam-3a-carboxylat (3) gelöst in 50 ml Methylenchlorid rührt man mit 473 mg (0,0022 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure. Man rührt die Lösung 3 Stunden bei 23°C. Das Methylenchlorid wird bei 15 mm
(19,998 mbar) und 33°C auf 20 ml eingeengt und die konzen-6s trierte Lösung wird mit 50 ml Heptan («Skellysolve B») verdünnt. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt, wobei rasch Verbindung (4) kristallisiert, 250 mg, 24%, Fp. 136-137°C (Zers.).
649087
8
Analyse CisHwBrCl^OóS:
Ber.: C 38,68; Gef.: C 39,14;
H 3,02; H 3,13;
N 6,02% N 5,96%
IR(KBr): 1800(s), 1760(s), 1520(s), 1350(s), 1200(s), 1050(m), 830(w), 740(w) cm-1.
H-NMR (60 mHz, DMSO): 51,32 (s,3H), 3,8-4,5 (m,2H), 4,97 (s,lH), 5,25 (d, J~l,5 Hz,lH), 5,45 (s,2H), 5,6 (d, J~l,5 Hz,lH), 7,8-8,5 (m,4H).
Beispiel 3
Herstellung von p-Nitrobenzyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylat-sulfon
Zu 16 Liter Essigsäure gibt man 364,6 g (0,812 Mol) p-Nitrobenzyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methylpenam-3-
carboxylat. Zu der so erhaltenen und bei Raumtemperatur gerührten Lösung gibt man tropfenweise während 3 Stunden eine Lösung von 282 g (1,78 Mol) KMnCkin 26 Liter Wasser. Man rührt die Mischung dann 1 Stunde bei Raumtemperatur s und gibt tropfenweise H2O2 (37%) zu, bis man eine farblose Lösung erhält. Dann gibt man 30 Liter Wasser zu, rührt die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur, sammelt den kristallinen Niederschlag, wäscht mit 3x5 Liter Wasser und mit 2x2 Liter Äthanol und trocknet im Vakuum bei Raumtem-10 peratur.
Ausbeute: 297 g (76%)
cid (0,5% CH2CI2) +75,9°.
15 Beispiel 4
6a-Brompenicillansäure-sulfoxid
(C6R5CE2mCE2)2
<*C02H
MG 800.64
MG 296.14
Zu 3 Liter Methylenchlorid gibt man 300 g (0,75 Mol) 6a-Brom-penicillansäure-N,N'-dibenzyl-äthylendiaminsalz und kühlt diese Suspension auf 5°. Dann gibt man während 15 Minuten unter kräftigem Rühren tropfenweise 130 ml konz. HCl zu. Anschliessend rührt man die Aufschlämmung
2 Stunden bei 5°, filtriert dann über ein («Celite»)-Kissen von Diatomeenerde und wäscht den Filterkuchen mit
3 x 250 ml Methylenchlorid.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen wäscht man mit 2 x 500 ml H2O und trocknet 15 Minuten lang über Natriumsulfat. Das Natriumsulfat wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat engt man bei verringertem Druck auf etwa 750 ml ein.
Diese Lösung kühlt man auf 5 ° und gibt unter kräftigem Rühren 130 ml 40%iger Peressigsäure tropfenweise so zu, dass die Temperatur bei 5 bis 12°C gehalten wird. Die Addition verläuft exotherm. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Aufschlämmung 2 Stunden bei 5° und entfernt das 35 Produkt durch Filtrieren, wäscht mit 100 ml kaltem H2O (5°) und 100 ml kaltem Methylenchlorid (5°). Man erhält 126 g (57%) 6a-Brompenicillansäuresulfoxid, Fp. 129°.
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit dem gewünschten Produkt.
Analyse CsHioBrNChS:
Ber.: C 32,44; H 3,40; N 4,73%
45 Gef.: C 32,30; H 3,35; N 4,71; H2O 2,18%
Kalium-6a-brompenicillanat-sulfoxid
*'"C02H
MG 334.24
«î»C0oK 2
Zu 3 Liter Aceton gibt man 126 g (0,43 Mol) 6a-Brompeni- Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der cillansäuresulfoxid und 162 ml 50 Gew.-%ige Kalium-2- gewünschten Struktur.
äthyl-hexacarbonsäure in n-Butanol. Nachdem man 1 Stunde bei 22° gerührt hat, wird das Produkt durch Filtrieren 6s Analyse CsHçBrKNCkS:
gewonnen, mit 2 x 250 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhält 127 g (90%) Kalium-6a-brom-penicillanat-sul- Ber.: C 28,75; H 2,71; N 4,19%
foxid, Fp. 185°. Gef.: C 29,03; H 2,78; N 4,04%.
9
649087
p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoxid
O +
■>
0
Br +
^/COgK
(T
C02 c
7 VS
MG 431.28
Zu 1 Liter N,N-Dimethylacetamid gibt man 145 g (0,43 Mol) Kalium-6a-brompenicillanat-sulfoxid und setzt dann unter Rühren bei 22° 115 g (0,53 Mol) p-Nitrobenzylbromid zu. Man rührt die Mischung 20 Stunden bei 22°.
Man giesst die Reaktionsmischung in 3 Liter H2O und extrahiert mit 3 x 1500 ml Äthylacetat, wäscht die vereinigten Äthylacetatextrakte mit 2 x 500 ml 5%iger wässriger Natri-umbicarbonatlösung und trocknet V2 Stunde über Natriumsulfat. Man filtriert das Natriumsulfat ab und engt das Filtrat bei verringertem Druck zu einem Rückstand ein, dem 1 Liter Diäthyläther zugesetzt werden, damit das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, mit 2 x 100 ml Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei ls man 162g(87%)p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sul-foxid erhält, Fp. 111°.
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der gewünschten Struktur.
20 Analyse CisHióBr^OóS:
Ber.: C 41,78; H 3,51; N 6,50%
Gef.: C 41,66; H 3,45; N 6,85; H2O 0,69%.
p-Nitrobenzyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylat
MG 449.71
Zu 1 Liter p-Dioxan gibt man 70 g (0,16 Mol) p-Nitrobenzyl-6a-brompenicillanat-sulfoxid, gefolgt von 21,2 ml (0,10 Mol) Benzoylchlorid und 21,8 ml (0,19 Mol) Chinolin. Man erhitzt die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluss, kühlt dann auf 22° ab, giesst in 2500 ml H2O und extrahiert mit 3 x 800 ml Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wäscht man mit 300 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonat-lösung, 300 ml 5%iger wässriger Phosphorsäure und 300 ml H2O. Man trocknet die Äthylacetatlösung Vi Stunde über Natriumsulfat und entfernt das Natriumsulft durch Abfiltrieren. Man verdampft das Filtrat bei verringertem Druck zu einem Rückstand, welcher in 1 Liter Äthylacetat erneut gelöst und bei verringertem Druck erneut zu einem Rückstand eingeengt wird. Dann gibt man 1 Liter Diäthyläther zu und
%
NO,
40 gewinnt das Produkt durch Filtrieren, wobei man 41 g (57%) p-Nitrobenzyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylat erhält, Fp. 132°.
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der gewünschten Struktur.
45
Analyse Ci5Hi4BrClN2C>5S:
Ber.: C 40,06; Gef.: C 40,62;
H 3,14; H 3,11;
N 6,23% N 6,13%
50
p-Nitrobenzyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylat-sulfoxid
N *
f
Saperci ""CH^
êajciîg-^A—
NO,
Br A >CH2C1
pCH,
COpCtf/-
MG465.71 C \—/
NO„
Zu 1200 ml Methylenchlorid gibt man 51 g (0,11 Mol) p-NitrobenzyI-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methylpenam-3-
carboxylat und danach 23 g (0,12 Mol) m-Chlorperoxyben-zoesäure. Man rührt die Lösung 2 Stunden bei 22° und engt
649 087
10
bei verringertem Druck zu einem feuchten Rückstand ein. Diesen rührt man dann 1 Stunde mit 4 Liter Diäthyläther und lässt dann 20 Stunden bei 10°C stehen. Das Produkt kristallisiert aus, wird durch Abfiltrieren gewonnen, mit 2 x 200 ml Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 39 g p-Nitrobenzyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methylpenam-3-carboxylat-sulfoxid (75%) erhält, Fp. 132°.
Die IR- und NMR-Spektren stehen in Einklang mit der
Analyse CisHwBrClNzOeS:
Ber.: C Gef.: C
38,69; 38,98;
H 3,03; H 3,04;
N 6,07% N 5,84;
H2O 35%.
gewünschten Struktur.
Beispiel 22
ß,ß,ß-Trichloräthyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methyl-penam-3-carboxylat-sulfoxid (2)
0
Î
Br T
0/ COOH
(1)
Stufe 1
+ CH2CCI + Dicyclohexylcarbodiimid
I
OH
Pyridin
(2')
C-OCHgCCl^ 0
(vgl. Seite 633 «Cephalosporins and Penicillins» von Edwin H. Flynn, Academic Press, New York, 1972)
30 g (0,1 Mol) 6a-Brompenicillansäure-sulfoxid (1) löst man in 1 Liter trockenem CH2CI2 und setzt dann 16,2 ml (0,2 Mol) Pyridin und 29,8 g (0,2 Mol) Trichloräthanol zu. Dann gibt man 20 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt die Mischung 16 Stunden bei 22°C. Dicyclohexyl-
harnstoff beginnt auszufallen und wird nach beendeter Umsetzung abfiltriert. Man wäscht das Filtrat mit 200 ml 40 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat, 200 ml 10%iger Phosphorsäure und 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumsulfat. Die organische Phase trocknet man 30 Minuten bei 5°C über Natriumsulfat, filtriert und engt zu einem Öl ein. Man setzt Diäthyläther zu und nach Ankratzen kristallisiert das Pro-4s dukt (2') aus (27 g, 63% Ausbeute).
(2')
Stufe 2
\ //
0 N
CCI
Chinolin
(3')
C-OCHjjCC^
.0
11
649087
Man löst 26,5 g (0,062 Mol) Verbindung 2 in 500 ml p-Dioxan und setzt 8,5 ml (0,078 Mol) Benzoylchlorid und 8,75 ml (0,078 Mol) Chinolin zu. Man erhitzt die Mischung vier Stunden am Rückfluss, giesst sie dann in 1100 ml Wasser und extrahiert das Produkt 3 in 2 x 400 ml Äthylacetat. Man vereinigt die Äthylacetat-Extrakte, wäscht nacheinander mit 200 ml 5%igem, wässrigem Natriumbicarbonat, 200 ml 5°/oiger Phosphorsäure und 200 ml gesättigtem, wässrigem
Natriumsulfat, trocknet 30 Minuten bei 5°C über Natriumsulfat und engt zu einem Öl (3') ein, welches in dieser Form für die nächste Umsetzung verwendet wird.
Stufe 3
ß,ß,ß-Trichloräthyl-6a-brom-2ß-chlormethyl-2-methyl-penam-3-carboxylat-sulfon (4)
(3) + KMn04+H202
in Eisessig
V
o o
Br ach2C1 %
fu;-*
(4')
Die in der vorigen Stufe erhaltene Verbindung 3 löst man in 1 Liter Eisessig und gibt unter Rühren bei 22°C tropfenweise eine gesättigte wässrige Lösung von KMnCU zu, bis eine Rosafärbung bestehen bleibt (d.h. ein Tropfen auf einem Stück Filterpapier ergibt eine Rosafärbung). Dann gibt man unter Kühlen tropfenweise 30%iges H2O2 zu; es erscheint etwas weisser Niederschlag. Man giesst die Lösung in 2,51 Wasser und extrahiert das Produkt 4 in 3 x 500 ml Äthyl-
C-OCHgCCI^
0
acetat. Das Äthylacetat wäscht man mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat bis zur Neutralität (d.h. bei weiterer 35 Zugabe tritt keine Blasenbildung mehr auf), trocknet über Natriumsulfat und engt ein, wobei man Verbindung 4' als den Rückstand erhält. Er wird bei 10°C einen Tag lang stehen gelassen und dann mit «Skellysolve B» behandelt, wobei man 9,1 g feste Verbindung 4 erhält. Die Ausbeute beträgt 40 28% der Theorie für Stufen 2 und 3 zusammen.
b
Claims (9)
- 649 0872PATENTANSPRÜCHE 1. Ester der Formel:(3)worin R für Benzyl oder substituiertes Benzyl steht. 2. Ester der Formel:(4)worin R für Benzyl, substituiertes Benzyl oder ß,ß,ß-Tri-chloräthyl steht.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Rp-Nitro-benzyl ist.
- 4. Ester nach Anspruch 2, worin R für ß,ß,ß-Trichloräthyl steht.
- 5. Ester der Formel:o oBr CH_C1V 2p%
- CH.C-OCH_CGII 20s
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, in Gegenwart von äquimolaren oder grösseren Mengen eines schwach basischen tertiären Amins und eines Säurechlorids erhitzt.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach s Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung einer Verbindung der Formel:Br4Yj-*-CH ciV 2' CHj15C-ORII0worin R für Benzyl, substituiertes Benzyl oder ß,ß,ß-Tri-20 chloräthyl steht, in einem inerten Lösungsmittel bei etwa Zimmertemperatur durch Verwendung einer Persäure oxi-diert.
- 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung 25 einer Verbindung der Formel (3):Br(4')3035//CHgCl'"'CHj—N-(3)C-OC^CCl^in einem inerten Lösungsmittel bei etwa Zimmertemperatur oxidiert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, 40 dass man als Oxidationsmittel KMn04, ein Peroxid, wie H2O2 oder eine Persäure verwendet.worin R für Benzyl oder substituiertes Benzyl steht, in einem45
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