DK162923B - Farmaceutisk praeparat til inhibering af tumorcellevaekst og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Farmaceutisk praeparat til inhibering af tumorcellevaekst og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162923B DK162923B DK267584A DK267584A DK162923B DK 162923 B DK162923 B DK 162923B DK 267584 A DK267584 A DK 267584A DK 267584 A DK267584 A DK 267584A DK 162923 B DK162923 B DK 162923B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- composition according
- hlt
- huifn
- ala
- leu
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 2
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 claims 1
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 claims 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 162923 B
Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat til inhibering af tumorcellevækst, omfattende en kombination af lympho-toxin og r-interferon, og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
5
Lymphotoxin er blevet impliceret i reguleringen af immunsystemet og er blevet rapporteret at inhibere tumorcellevækst både in vivo (se f.eks. Kahn, A. et al.. Hematology and Oncology, 11:128a (1981)) og in vitro (se f.eks. Ga-10 tely, M.K. et al., Immunol., 27:B2 (1976)). Under in vitro betingelser er det en kraftigere inhibitor af tumorceller end af normale celler fra de samme arter (se f.eks. Evans, C.H. et al., Cancer Res. 35:1035 (1975)). Lymphotoxin kan prøves ved dets cytotoxiske og cytolytis-15 ke virkninger såvel som dets kapacitet til at inhibere cellevækst. Tidligere undersøgelser er imidlertid blev foretaget med relativt urene præparater, men for nylig blev et præparat af lymphotoxin, som er homogent med hensyn til specificerede kriterier og med en specifik akti-20 vitet af størrelsesordenen 10-100 millioner enheder/mg angivet i EP offentliggørelsesskrift nr. 100 641. Det i EP 100 641 angivne lymphotoxin er karakteriseret ved at have de delvise aminosyresekvenser His-Ser-Thr-Leu-Lys-Pro-Ala-Ala-His-Leu-Ile-Gly-Asp-Pro-Ser-Lys-Gln-Asn- og 25 Ala-Thr-Ser-Ser-Pro-Leu-Tyr-Leu-Ala.
r-Interferon (IFN-r) er også blevet påvist at have antiviral og antitumoraktivitet. Fremstilling af IFN-r ved rekombinantteknik og dets aminosyresekvens er angivet i 30 EP offentliggørelseskrift nr. 077 670.
Således er begge disse præparaters art og tumorinhibe-ringsaktivitet kendt.
35 Det er tidligere blevet påvist, at IFN-r udviser en syn-ergistisk virkning med a- eller 0-interferon ved prøvninger for cellevækstinhibering, som angivet i EP offentlig 2
DK 162923 B
gørelsesskrift nr. 107 498. Det er også blevet påvist, at leukocytinterferon (IFN-α) er synergistisk med lympho-toxin ved vækstinhiberingsundersøgelser (se Williams, T.W. et al., J. Immunol., 130:518 (1983)). Selv om denne 5 artikel ubestemt taler om "interferoner", fremlægger den kun arbejde udført med a-interferon og visse lymphotoxin-er. Interferonerne (a, 0 og r) har forskellige egenskaber og virkninger, og en henvisning til a- eller ^-interferon tillader ikke den slutning, at r-interferon ville have 10 lignende virkninger, a- og 5-interferonerne er syrestabile type I interferoner, som produceres ved viral induktion af henholdsvis leukocyter og fibroblaster. De udviser meget tydelige ligheder i deres biologiske egenskaber, r-interferon er en syrelabil type II interferon, som produ-15 ceres efter mitogen stimulering af lymfocyter og har en række immunomodulatoriske virkninger. Alle tre er antige-nisk forskellige.
På den anden side iagttog Ware et al., J. Immunol., 20 122:1763 (1979) kun additive virkninger på cellevækst for en kombination af a-LT og IFjj. GB 2 106 117 A (og det tilsvarende DE 3 227 262 Al) angiver målcellelysefaktor (TCLF) omfattende lymphotoxiner. TCLF blev produceret af en menneskelig cellelinie, og det anføres, at den består 25 af mindst tre arter af glycoproteiner med forskellige 4 5 molekylvægte i området fra ca. 1 x 10 til ca. 1 x 10 dalton omfattende lymphotoxiner. TCLF produceres normalt sammen med humane interferoner, men der er ikke noteret nogen synergistisk virkning, og normalt fjernes interfe-30 ronerne før indgivningen. Der er ikke foreslået nogen specifik sammensætning af en bestemt LT og IFN.
Den foreliggende opfindelse bygger på iagttagelsen af en dramatisk synergisme ved tumorcelleinhibering, når kombi-35 nationer af r-interferon og det specifikke lymphotoxin ifølge EP 100 641 indgives sådanne celler.
3
DK 162923 B
I overensstemmelse hermed er det særegne ved præparatet ifølge opfindelsen, at det omfatter humant r-interferon (HuIFN-r) og humant lymphotoxin (HLT) i synergistisk effektive mængder anordnet til samtidig eller sekventiel 5 indgivning, idet det nævnte HLT er karakteriseret ved at have de delvise aminosyresekvenser His-Ser-Thr-Leu-Lys-Pro-Ala-Ala-His-Leu-Ile-Gly-Asp-Pro-Ser-Lys-Gln-Asn- og Ala-Thr-Ser-Ser-Pro-Leu-Tyr-Leu-Ala.
10 Det særegne ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at den omfatter fremstilling af et sådant farmaceutisk præparat med synergistisk biologisk virkning.
På tegningen viser 15 fig. 1 dosis-responskurver for humant lymphotoxin alene, HuIFN-r alene og HLT/HuIFN-r-kombinationer med hensyn til en standardprøvning for tumorcellevækst; og 20 fig. 2 resultaterne af en sammenligning af behandling af normale celler og tumorceller med HuIFN-r og HLT separat og i blandinger.
A. Definitioner 25 Både lymphotoxin og HuIFN-r omfatter peptidsekvenser. I overensstemmelse hermed kan sådanne sekvenser forekomme enten i ikke-ioniseret form eller som salte. Det erkendes, at sådanne molekylers ioniseringsstatus i farmaceu-30 tiske præparater eller i opløsning er fuldstændig pH-af-hængig. Det erkendes yderligere, at sådanne stoffer kan leveres i udgangspræparater eller opløsninger enten som ikke-ioniserede materialer eller som deres salte. I overensstemmelse hermed henfører betegnelserne "lymphotoxin" 35 eller "HLT" og " r-interferon" eller "HuINF-r" til disse organiske enheder uanset deres status med hensyn til ioniseringstilstandene af deres indeholdte amino- og car- 4
DK 162923 B
boxylgrupper.
"Farmaceutisk acceptabel" henfører til præparater, som er i en form, der tillader de aktive ingrediensers biolo-5 giske aktivitet at være effektiv, og som ikke indeholder yderligere komponenter, der er toxiske for de individer, til hvem præparatet ville blive indgivet. Således henfører farmaceutisk acceptable præparater eller excipienter til præparater eller excipienter, som med rimelighed kan 10 indgives et pattedyr til frembringelse af en effektiv dosis af den anvendte aktive ingrediens.
"Præparater omfattende HuIFN-r og HLT i synergistisk effektive mængder" henfører både til præparater fremstillet 15 ved for-blanding af disse aktive ingredienser in vitro og til præparater, som opstår ved på hinanden følgende ind-givning af hver af disse aktive ingredienser enten i opløsning eller i blanding med excipienter til et pattedyr.
Det er klart, at sådanne præparaters synergi stiske effek-20 tivitet er uafhængig af blandingsmåden og af den tidsmæssige behandlingsmåde inden for i det mindste en relativt kort tidsramme.
"Synergisme" defineres i denne opfindelses sammenhæng 25 ifølge den accepterede definition, som er angivet i Goodman, A. et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, McMillan Publishing Co. Inc. New York (1980).
Dette ses lettest ved konstruktionen af et "isobologram", 30 som afsætter de doseringsniveauer, som kræves for en specifik identisk biologisk reaktion af hver af de to ingredienser, langs X- og Y-akserne. Medens simpelt additive virkninger ville skabe en ret linie, efterhånden som den ene ingrediens formindskes, og den anden forøges, kan 35 syrvergistiske' virkninger erkendes ved skabelsen af en konkav kurve, således at kun en lille forøgelse af mængden af den ene komponent kompenserer for en drastisk for- 5
DK 162923 B
mindskelse i mængden af den anden.
B. Påvisning af vækstinhiberingssynerqisme 5 Et isobologram, som påviser HLT/HuIFN-r-synergismen ifølge den foreliggende opfindelse, er vist i fig. 1. Til sammenligning er også anført resultater af individuelt indgivne dosisniveauer af disse komponenter.
10 Ved prøvningen blev humane lungecarcinoma A-549 celler dyrket i mikrotiterhuller ved en celletæthed på 5000/hul i et 0,2 ml volumen og derpå udsat for enten HLT eller HuIFN-r eller for kombinationen af de to i tre dage. Antallet af intakte resterende celler blev undersøgt ved 15 farvning af cellerne med krystalviolet og prøvning af farveintensiteten.
Som vist i fig. 1A blev der opnået 60% cellevækstinhibe-ring med omkring 15 000 enheder humant lymphotoxin. Fig.
20 IB viser, at 60% inhibering ville kræve mindst 1 500 enheder HuIFN-r. Fig. 1C er et isobologram over de kombinerede doseringsniveauer, som giver 60% inhibering. Som vist i fig. 1C er kombinationen af f.eks. kun 100-200 enheder HuIFN-r med 1 000 enheder humant lymphotoxin til-25 strækkeligt til at opnå 60% inhibering.
Denne virkning påvises at være enestående for tumorceller i fig. 2. Ved den prøvning blev normale celler dyrket i den venstre mikrotiterplade og humane lungefibroblastcel-30 ler i den højre mikrotiterplade til et niveau på 10 000 celler/hul i 0,2 ml medium. HuIFN-r, HLT eller en kombination af de to blev tilsat som vist, og pladerne blev inkuberet i 4 dage. I den højre plade indeholdende tumorceller, hvor der blev opnået nogen inhibering med HuIFN-r 35 eller HLT alene, blev cellevæksten fuldstændigt elimineret af kombinationerne af de to komponenter. F.eks. ødelægger en tilsætning af kun 100 enheder lymphotoxin til 6
DK 162923 B
celler behandlet med 5 000 enheder r-interferon fuldstændigt vækst, medens hver behandling alene tillader forekomsten af en betydelig vækst. Denne virkning markeres i den normale celleplade, som vist til venstre.
5 I overensstemmelse hermed er det klart, at præparater indeholdende både HuIFN-r og HLT er overraskende effektive til inhibering af tumorcellevækst, men relativt uskadelige for normale celler. Sådanne præparater kan indgives 10 enten ved for-blanding af HuIFN-r- og HLT-ingredienserne eller ved "in vivo "-blanding, dvs. på hinanden følgende indgivning af hver separat aktiv ingrediens.
C. Anvendelighed og indgivning 15
Indgivning af de omhandlede præparater kan ske ved enhver af de accepterede indgivningsmåder for midler, som udøver en sådan aktivitet. Disse måder inkluderer oral, parenteral eller topisk indgivning og andre systemiske former.
20 Lokal eller intravenøs injektion foretrækkes.
Afhængigt af den påtænkte indgivningsmåde kan de anvendte præparater være i form af faste, halvfaste eller flydende doseringsformer, som f.eks. tabletter, piller, kapsler, 25 pulvere, væsker, suspensioner eller lignende, fortrinsvis i enhedsdoseringsformer, som er egnet til enkelt indgivning af præcise doseringer. Præparaterne vil inkludere en konventionel farmaceutisk bærer eller excipiens og kan desuden inkludere andre lægemidler, farmaceutiske midler, 30 bærere, tilsætningsstoffer osv. Sådanne excipienter kan inkludere andre proteiner, som f.eks. humant serumalbumin eller plasmapræparater.
Til faste præparater inkluderer konventionelle ikke-to-35 xiske faste bærere f.eks. farmaceutiske kvaliteter af mannitol, lactose, stivelse eller magnesiumstearat. Flydende farmaceutisk administrerbare præparater kan f.eks.
DK 162923 B
7 fremstilles ved opløsning, dispergering osv. i en bærer, som f.eks. vand, saltvand, vandig dextrose, glycerol, ethanol og lignende, til dannelse af en opløsning eller suspension. Om ønsket kan det farmaceutiske præparat, som 5 skal indgives, også indeholde mindre mængder af ikke-to-xiske hjælpestoffer, såsom befugtnings- eller emulgeringsmidler, pH-puffermidler og lignende, f.eks. natriumacetat eller sorbitanmonolaurat. Aktuelle metoder til fremstilling af sådanne doseringsformer er kendte eller 10 vil være nærliggende for fagfolk, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, U.S.A., 15th Edition, 1975.
Præparatet eller sammensætningen, som skal indgives, vil 15 i hvert tilfælde indeholde en mængde af den eller de aktive komponenter, som er effektive til at opnå den ønskede virkning i det behandlede individ.
Den indgivne mængde aktiv forbindelse vil selvfølgelig 20 afhænge af det behandlede individ, lidelsens alvor, indgi vningsmåden og den udskrivende læges bedømmelse.
Selv om ekstrapolering fra in vitro niveauer til in vivo niveauer ikke er fuldstændigt forudsigelig, antages det, 25 at en egnet sammensætning til behandling af et pattedyr med præparatet ifølge opfindelsen, som er tilstrækkelig til at inhibere tumorvækst, vil ligge i området fra en kombination af omkring 20 enheder HuIFN-r med 200 enheder HLT pr. kg legemsvægt til en kombination af omkring 100 30 enheder HuIFN-r med 1 000 enheder HLT pr. kg. legemsvægt. Imidlertid kan opfindelsen ikke begrænses til disse bestemte områder på grund af variabiliteten i lidelsens alvor og den individuelle patients modtagelighed som anført ovenfor.
35
Claims (9)
1. Farmaceutisk præparat til inhibering af tumorcelle-5 vækst, kendetegnet ved, at det omfatter humant τ-interferon (HuIFN-τ) og humant lymphotoxin (HLT) i synergistisk effektive mængder anordnet til samtidig eller sekventiel indgivning, idet det nævnte HLT er karakteriseret ved at have de delvise amino syresekvenser His-10 Ser-Thr-Leu-Lys-Pro-Ala-Ala-His-Leu-Ile-Gly-Asp-Pro-Ser- Lys-Gln-Asn- og Ala-Thr-Ser-Ser-Pro-Leu-Tyr-Leu-Ala.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de aktive ingredienser er i blanding med mindst et farma- 15 ceutisk acceptabelt excipiens.
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at HuIFN-r og HLT er blandet.
4. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at HuIFN-r og HLT er indeholdt i separate sammensætninger.
5. Præparat ifølge ethvert af de forudgående krav, 25 kendetegnet ved, at den aktive HuIFN-r-ingrediens er i hovedsagen fri for urenheder.
6. Præparat ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at den aktive HLT-ingrediens 30 er hovedsagen fri for urenheder.
7. Præparat ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at det er frit for andre humane lymphotoxiner. 35
8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det er frit for andre interferoner. DK 162923 B
9. Fremgangsmåde, som omfatter fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge ethvert af de forudgående krav med synergistisk biologisk virkning. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49995283A | 1983-06-01 | 1983-06-01 | |
| US49995283 | 1983-06-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK267584D0 DK267584D0 (da) | 1984-05-30 |
| DK267584A DK267584A (da) | 1984-12-02 |
| DK162923B true DK162923B (da) | 1991-12-30 |
| DK162923C DK162923C (da) | 1992-05-25 |
Family
ID=23987441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK267584A DK162923C (da) | 1983-06-01 | 1984-05-30 | Farmaceutisk praeparat til inhibering af tumorcellevaekst og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0128009B1 (da) |
| JP (1) | JPS6089434A (da) |
| KR (1) | KR850000983A (da) |
| AT (1) | ATE45286T1 (da) |
| AU (1) | AU579101B2 (da) |
| CA (1) | CA1230053A (da) |
| DE (1) | DE3479290D1 (da) |
| DK (1) | DK162923C (da) |
| IE (1) | IE57553B1 (da) |
| IL (1) | IL71954A0 (da) |
| NZ (1) | NZ208326A (da) |
| ZA (1) | ZA844070B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3423234A1 (de) * | 1984-06-23 | 1986-02-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH, 6507 Ingelheim | Synergistische mischungen von interferonen und tumor-nekrose-faktor |
| IL76591A0 (en) * | 1984-10-05 | 1986-02-28 | Bioferon Biochem Substanz | Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof |
| JPS6287525A (ja) * | 1985-10-15 | 1987-04-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規リンホトキシン含有抗腫瘍剤 |
| US4935233A (en) * | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
| US4828830A (en) * | 1986-01-24 | 1989-05-09 | Genentech, Inc. | Method and composition for prophylaxis and treatment of viral infections |
| NZ219027A (en) * | 1986-01-24 | 1989-09-27 | Genentech Inc | Antiviral composition containing interferon tumour necrosis factor and/or lymphotoxin |
| US4822605A (en) * | 1986-02-18 | 1989-04-18 | Exovir, Inc. | Compositions and methods employing the same for the treatment of viral and cancerous skin lesions and the like |
| US4863727A (en) * | 1986-04-09 | 1989-09-05 | Cetus Corporation | Combination therapy using interleukin-2 and tumor necrosis factor |
| JP2969461B2 (ja) * | 1988-07-23 | 1999-11-02 | 株式会社林原生物化学研究所 | ヒトγ−インターフェロンとその製造方法並びに用途 |
| US4929442A (en) * | 1986-09-26 | 1990-05-29 | Exovir, Inc. | Compositions suitable for human topical application including a growth factor and/or related materials |
| US5183746A (en) * | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2513124B1 (fr) * | 1981-07-21 | 1989-11-17 | Hayashibara Biochem Lab | Production et applications du facteur de lyse des cellules-cibles |
| EP0107498B1 (en) * | 1982-10-25 | 1990-05-16 | Genentech, Inc. | Synergistic human interferon activity |
-
1984
- 1984-05-29 IL IL71954A patent/IL71954A0/xx unknown
- 1984-05-29 ZA ZA844070A patent/ZA844070B/xx unknown
- 1984-05-30 NZ NZ208326A patent/NZ208326A/en unknown
- 1984-05-30 DK DK267584A patent/DK162923C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 EP EP84303652A patent/EP0128009B1/en not_active Expired
- 1984-05-31 AT AT84303652T patent/ATE45286T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 IE IE1373/84A patent/IE57553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-31 AU AU28870/84A patent/AU579101B2/en not_active Expired
- 1984-05-31 DE DE8484303652T patent/DE3479290D1/de not_active Expired
- 1984-05-31 KR KR840003042A patent/KR850000983A/ko not_active Withdrawn
- 1984-06-01 CA CA000455701A patent/CA1230053A/en not_active Expired
- 1984-06-01 JP JP59113777A patent/JPS6089434A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK267584A (da) | 1984-12-02 |
| EP0128009A3 (en) | 1986-11-05 |
| ZA844070B (en) | 1984-12-24 |
| NZ208326A (en) | 1988-01-08 |
| DK162923C (da) | 1992-05-25 |
| DK267584D0 (da) | 1984-05-30 |
| EP0128009A2 (en) | 1984-12-12 |
| IE841373L (en) | 1984-12-01 |
| EP0128009B1 (en) | 1989-08-09 |
| JPS6089434A (ja) | 1985-05-20 |
| AU579101B2 (en) | 1988-11-17 |
| AU2887084A (en) | 1984-12-06 |
| IL71954A0 (en) | 1984-09-30 |
| ATE45286T1 (de) | 1989-08-15 |
| CA1230053A (en) | 1987-12-08 |
| IE57553B1 (en) | 1992-12-16 |
| DE3479290D1 (en) | 1989-09-14 |
| KR850000983A (da) | 1985-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0741577B1 (en) | The use of interferon subtype alpha 8 in the preparation of medicaments to treat viral infections of the liver | |
| DE69333321T3 (de) | Verwendung eines Consensus-Interferons zur Reduzierung der Nebeneffekte in der Interferon Behandlung von viralen Hepatiten. | |
| US5200395A (en) | Pharmaceutical composition of BUF-5 for treating anemia | |
| JPH0717510B2 (ja) | Ａｉｄｓの予防及び治療剤 | |
| EP0107498A2 (en) | Synergistic human interferon activity | |
| DK162923B (da) | Farmaceutisk praeparat til inhibering af tumorcellevaekst og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| DE60216458T2 (de) | Verfahren zum auslösen einer anhaltenden immunreaktion | |
| US4806347A (en) | Interferon combinations | |
| US4997645A (en) | Methods and pharmaceutical composition for the treatment of tumors | |
| KISHIMOTO et al. | Prevention of murine coxsackie B3 viral myocarditis and associated lymphoid organ atrophy with recombinant human leucocyte interferon αA/D | |
| WO1988009673A1 (en) | Treatment of chronic type b hepatitis with a combination of recombinant human alpha and gamma interferons | |
| EP0344643B1 (en) | Antiviral pharmaceutical composition | |
| CA2141951C (en) | Inhibition of retrovirus infection | |
| US5059418A (en) | Synergistic effect of human recombinant interferon-beta on halogenated pyrimidines | |
| Miles et al. | The use of hematopoietic hormones in HIV infection and AIDS-related malignancies | |
| Mitsuyasu | Use of recombinant interferons and hematopoietic growth factors in patients infected with human immunodeficiency virus | |
| Naoum et al. | Treatment of herpes zoster with interferon alpha-2A. | |
| JP2004155777A (ja) | Ｃ型慢性肝炎治療剤 | |
| AU763289C (en) | Use of GM-CSF to inhibit development of drug resistance in HIV+ patients | |
| Harakati et al. | Granulocyte—Macrophage Colony—Stimulating Factor in Newly Diagnosed Adult Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Conventional Chemotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |