DK162981B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af 1-aryl-5-amino-1-penten-3-oner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af 1-aryl-5-amino-1-penten-3-oner Download PDF

Info

Publication number
DK162981B
DK162981B DK288281A DK288281A DK162981B DK 162981 B DK162981 B DK 162981B DK 288281 A DK288281 A DK 288281A DK 288281 A DK288281 A DK 288281A DK 162981 B DK162981 B DK 162981B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
formula
penten
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
DK288281A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162981C (da
DK288281A (da
Inventor
Harry W Ritter
Michael L Edwards
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticald In
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticald In filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticald In
Publication of DK288281A publication Critical patent/DK288281A/da
Publication of DK162981B publication Critical patent/DK162981B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162981C publication Critical patent/DK162981C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/235—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 162981 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte kvaternære ammoniumsalte med et Ci-4~alkylhalogenid af l-aryl-5-amino--l-penten-3-oner, som har antiviral aktivitet.
5 Der kendes mange l-aryl-5-amino-l-penten-3-oner, jf.
f.eks. Chemical Abstracts, 47 (1953) 5932 i - 5933 d, Chemical Abstracts, 50 (1956) 8888 a-e, Chemical Abstracts, 52.
(1958) 11067 B-i, Chemical Abstracts, 53 (1959) 4185 a-4186 e, Chemical Abstracts, 64 (1966) 14790 e-f, Chemical Ab-10 stråets, jj£ (1967) 37578 h, Chemical Abstracts, 76 (1972) 99583 n, Dimmock et al., Can. J. Chem. ,58 (1980) s. 984-991, Lewy et al., J. Chem. Soc. (1938) s. 1572-1574, Nisbet, J. Chem. Soc. (1938) s. 1568-1571, Dimmock et al., J. Pharm.
Sci £5 (4) (1976) s. 482-488, Bruening et al., J. Pharm.
15 Sci. M (1965) s. 925t926, Taylor et al., J. Am. Pharm Ass.
• · j 4£ (5) (1960) s. 317-319 og PSARREA-SANDRIS, Ann.pharm.fr., '32 (12) (1974) s. 685-696. Om sådanne forbindelser er det rapporteret, at de har flere forskellige farmakologiske aktiviteter. Der har imidlertid ikke været nogen som helst 20 antydning, af eller forslag om, at disse kendte forbindelser eventuelt kunne udvise antiviral aktivitet, og kvaternære ammoniumsalte af disse forbindelser kendes ikke.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af kvaternære ammoniumsalte med 25 et C1_4-alkylhalogenid af l-aryl-5-amino-l-penten-3-oner med formlen I
X CH=CH-C0-CH2-CH2-A, (^ 4-alkyl)Hal p XI _—- - hvor A betyder -NR^R2 eller morpholino, Hal betyder halogen,
Ri og R2 betyder Ci-4”alkyl, X betyder hydrogen eller halogen, C1_4-alkyl, C-^-alkoxy, CF3, NO2, CN, OH, -S(Ci«4-35 alkyl) eller -S02 (Cj^^-alkyl), og Xi betyder hydrogen eller halogen, eller X og Xx tilsammen betyder 3,4-methylendioxy,
DK 162981 B
2 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har vist sig at være særdeles velegnede til 5 behandling af virusinfektioner, idet de specielt kan påføres topisk ved behandling af en patient, som lider af en sådan viral infektion, med et middel, som indeholder en antiviral effektiv mængde af en forbindelse med formlen I.
og R2 kan være ens eller forskellige, idet enhver 10 kombination af de ovenfor anførte alkylgrupper er velegnet.
Følgelig indbefatter hensigtsmæssige dialkylaminogrup-per dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, N-methyl-N-ethylamino og N-methy 1-N-propylamino. Hensigtsmæssige mercaptogrupper indbefatter methylthio og propylthio, 15 og hensigtsmæssige sulfonylgrupper indbefatter methylsul-fonyl, ethylsulfonyl og isopropy1sulfony1.
I almindelighed foretrækkes det for phenylringen, hvortil X og X]_ er knyttet, at den ikke er substitueret (dvs. X og X]_ = H), eller at den er monosubstitueret (X^ = 20 H) i 3- eller 4-stillingen. Under betydningen for X foretrækkes desuden halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxy eller endvidere disubstituering, dvs. X + Xi = 3,4-dihalogen.
Under betydningen X foretrækkes endvidere H og halogen (især Cl).
25 De kvaternære ammoniumsalte med formlen I er sådanne dannet med alkylhalogenider, såsom alkyliodider, alkylchlo-rider eller alkylbromider.
Foretrukne forbindelser er sådanne, hvori kombinationer af de foretrukne betydninger for NR^R2 og X og X]_ er 30 indeholdt, idet NR3R2 f.eks. er mopholino og X og Χ·± er H, eller NR1R2 er morpholino og X og X^ er 3,4-dichlor.
Forbindelserne med formlen I er anvendelige som topiske antivirale midler. De kan f.eks. anvendes ved topisk behandling af Herpesvirus hominis. en DNA virus, som frem-35 kalder sygdomme, mod hvilke der for øjeblikket ikke findes nogen passende behandling, vaccine, cytomegalovirus eller andre DNA vira, der er velegnede til topisk behandling.
DK 162981 B
3
Forbindelserne med formlen I kan anvendes ved bekæmpelse af alle manifestitationer af Herpesvirus hominis. som er forligelige med topisk indgivne midler, hvilket f.eks. udelukker herpes encephalitis og generelle infektioner.
5 Indikationer, der inducerer herpes virus, som kan behandles under anvendelse af forbindelserne med formlen I, indbefatter akut gingivostomatitis, Herpes labialis. ydre øjeninfektioner såsom keratoconjunctivitis, Herpes genitalia, neonatal herpes osv. Både Herpesvirus hominis type 1 og Herpesvirus hominis 10 type 2 er velegnet til topisk behandling under anvendelse af forbindelserne med formlen I. Begge typer kan inficere enten overkroppen eller kønsdelene. Desuden kan skoldkopper, som er en primær infektion fremkaldt af et herpes virus (Varicella-Zoster), og deres sekundære manifestation, hel-15 vedesild (Herpes-Zoster), også behandles topisk med forbindelserne med formlen I.
Forbindelserne med formlen I kan påføres i forskellige topiske præparater på infektionsstedet hos en vært, som lider f.eks. af virkningerne af Herpesvirus hominis. f.eks.
20 et pattedyr eller et andet dyr, herunder mennesker og rotter, katte, hunde, grise, kvæg, heste, kaniner, fjerkræ osv.
Således som her anvendt er det hensigten, at udtrykket "patient" skal betegne det behandlede dyr eller pattedyr.
De aktive forbindelser med formlen I medtages 25 generelt i topiske præparater i en koncentration på 1 til 10% beregnet på. præparatets totale vægt, men almindeligvis fra 1 til 6% og sædvanligvis optimalt fra ca.
2 til ca. 4% beregnet på samme grundlag, især til behandling af epidemiske sygdomme. Til behandling af occulære mani- 30 festationer af herpes eller andet behandlet virus anvendes sædvanligvis koncentrationer fra 0,1 til 1%, men fortrinsvis fra 0,2-0,5%. Imidlertid kan til alle anvendelser større eller mindre koncentrationer anvendes, hvor sådanne findes hensigtsmæssige, idet f.eks. højere koncentrationer 35 kan benyttes i de ovennævnte occulære præparater, hvor der ikke som følge heraf opstår øjenirritation. Forbindelserne med formlen I indgives topisk i disse koncentrationer
O
DK 162981 B
4 og sædvanligvis fra 2 til 8 gange pr. dag, men fortrinsvis fra 3 til 4 gange pr. dag efter behov. Detaljer vedrørende indgivelsen er i almindelighed analoge med indgivelsen af tilsvarende konventionelle antivirale midler såsom 5 "vira-ii1® (adenosin arabinosid fra Ara A Park Davis) .
Forbindelserne med formlen I kan anvendes indenfor humanmedicin og veterinærmedicin til de ovenfor anførte indikationer i en hvilken som helst af de konventionelle former til topisk påførsel såsom opløsninger, 10 suspensioner, lotioner, emulsioner, cremer, salver, plastere, pulvere, linamenter, aerosoler, geler osv., således at der påføres en antiviralt. effektiv mængde af forbindelsen ifølge opfindelsen. Mængdne af topisk præparat, som indgives eller påføres, vil afhænge af den særlige anvendte 15 forbindelses aktivitet og af infektionens alvorlighed såvel som af andre fuldt konventionelle faktorer. Mængden af aktivt ingrediens vil være således som ovenfor beskrevet, og mængden af topisk præparat vil f.eks. i almindelighed være tilstrækkelig til at overtrække det behandlede område.
20 I almindelighed er disse topiske præparater ikke- -sprøjtedygtige, viskose til halvfaste eller helfaste former, som omfatter en bærer, der egner sig til topisk påførelse og har en dynamisk viskositet, som fortrinsvis er højere end vands. I faste doseringsformer er det 25 ofte ønskeligt at mikronisere forbindelsen ifølge opfindelsen, som skal kombineres med forskellige konventionelle bærere, f.eks. bindemidler såsom acaciegummi, majsstivelse eller gelatine, findelingsmidler såsom majsstivelse, guarguititii., kartoffelstivelse eller alginsyre, 3Q smøremidler såsom stearinsyre eller magnesiumstearat og indifferente fyldstoffer såsom lactose, saccarose og majsstivelse. Hensigtsmæssige bærere til flydende præparater såsom suspensioner eller opløsninger, der eventuelt kan være sterile, indbefatter olie, vand, alko-35 hol eller blandinger deraf, med eller uden tilsætning af farmaceutisk hensigtsmæssig surfactant., suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel. Disse kan anvendes til at
O
DK 162981 B
5 udsprede præparatet på huden eller indgive den i øjet i form af f.eks. øjendråber. Hvor dette er hensigtsmæssigt, kan præparaterne indeholde blødgøringsmidler, parfumer eller fugtighedsfremkaldende pigmenter osv. til dannelse 5 af kosmetisk ønskelige præparater. Sådanne flydende præparater kan hensigtsmæssigt sammensættes med olier såsom fikserede olier, f.eks. jordnøddeolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie og olivenolie, fedtsyrer såsom oleinsyre, stearinsyre og isostearinsyre, og fedtsyreestere 10 såsom ethyloleat, isopropylmyristat, fedtsyreglycerider og acetylerede fedtsyreglycerider, med alkoholer såsom methanol, isopropanol, hexadecylalkohol, glycerol og propylenglycol, med glycerolketaler, såsom 2,2-dimethyl--1,3-dioxolan-4-methanol, med ethere såsom polyethyleglycol 15 400, med jordolie carbonhydrider såsom mineralolie og petrolatum, med vand og med blandinger deraf, med eller uden tilsætning af farmaceutisk hensigtsmæssig surfactant, suspenderingsmiddel eller emulgeringsmiddel.
Hvor det er passende, kan topiske præparater også 20 sammensættes i form af sæber og syntetiske rengøringsmidler under anvendelse af konventionelle bærer for disse. Sådanne hensigtsmæssige sæber indbefatter fedtsyrealkalimetal-, ammonium- og -ethanolaminsalte. Hensigtsmæssige detergenter indbefatter kationiske detergenter, f.eks. dimethyl-25 dialkylammoniumhalogenider, alkylpyridiniumhalogenider og alkylaminacetater, anioniske detergenter, f.eks. alkyl-, aryl- og olefinsulfonater, alkyl-, olefin-, ether- og monoglyceridsulfater og svovlsuccinater, ikke-ioniske detergenter, f.eks. fedtaminoxider, fedt-30 syrealkanolamider og polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymere og amphotere detergenter, f.eks. alkylbetaaminopropionater og 2-alkylimidazolinkvaternærammoniumsalte og blandinger deraf. Detergentsammensætninger kan foreligge i blokform, som pulver eller i væskeform og kan indeholde buildere, 35 viskositetsreguleringsmidler, konserveringsmidler, blødgøringsmidler, farvestoffer, parfumer og opløsningsmidler.
O
DK 162981 B
6
Topiske aerosol- eller sprøjtepræparater kan indeholde mikroniseret fast eller opløst forbindelse med formlen I og kan desuden indeholde opløsningsmidler, puffere, overfladeaktive midler eller surfactanter, parfumer, 5 antioxidanter og drivmidler eller propellanter. De kan på føres ved hjælp af en propellant under tryk eller ved hjælp af en komprimerbar plastsprøjteflaske/ et forstøvningsapparat, nebulizer eller atomizer, under brug af en gasformig propellant.
XO De topiske midler kan også sammensættes med andre aktive ingredienser såsom lokalbedøvende stoffer, f.eks. benzocain, benzylalkohol og phenol og disses farmaceutisk acceptable salte, samt anti-baktericide midler.
15 De aktive forbindelser med formlen I kan også indgives ved hjælp af et system til forsinket eller protaheret. frigivelse, hvorved de gradvis frigives med reguleret, ensartet hastighed fra en indifferent eller bionedbrydelig bærer ved hjælp af diffusion, osmose eller 20 sønderdeling af bæreren under behandlingen. Sådanne systemer til reguleret frigivelse af medikamenter kan foreligge i form af plastere , puder, bandager, som påføres på huden, eller i form af øjenindsatser, som anbringes i øjets pose (cul de sac) . Siådanne systemer tillader det 25 behandlede område at udsættes konstant i et langvarigt tidsrum for en terapeutisk effektiv dosis af en forbindelse med formlen I. Enhedsdosen af forbindelsen, som indgives ved hjælp af et system til protaheret frigivelse, vil tilnærme sig mængden af effektiv daglig dosis multi-30 pliceret med det maksimale antal dage, i løbet af hvilke bæreren skal forblive i værtens legeme. Bæreren i systemet til langstrakt frigivelse kan foreligge i form af en fast eller porøs matrix eller grundmasse eller som et reservoir og kan være dannet af en eller flere natur-35 lige eller syntetiske polymere, herunder modificeret eller ikke-modificeret cellulose, stivelse, gelatine,
DK 162981 B
7 collagen, kautsjuk, polyolefiner, polyamider, polyacrylater, polysiloxaner og polyimider eller blandinger deraf eller laminater og copolymere deraf. Forbindelserne med formlen I kan inkorporeres i bæreren til langstrakt frigivelse i ren form 5 eller kan være opløst i et hvilket som helst hensigtsmæssigt flydende eller fast bæremedium, herunder polymeren, hvoraf bæreren til langvarig frigivelse er dannet.
Den antivirale aktivitet, som forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser, fremgår 10 af de nedenfor omtalte forsøg og forsøgsresultater. Det skal i denne sammenhæng bemærkes, at forsøgsresultaterne kun demonstrerer antiviral aktivitet af én forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig E-N,N,N-trimethyl- 3-oxo-5-phenyl-4-penten-l-ammoniumiodid, medens forsøgsresul-15 taterne i øvrigt demonstrerer antiviral aktivitet af de til de kvaternære ammoniumsalte med formlen I svarende hydrochlo-rider og dermed sandsynliggør den antivirale aktivitet af de tilsvarende forbindelser med formlen I.
Den antivirale aktivitet in vivo demonstreres ved ikke-20 fatal Herpesvirus paralyse-muse model. Huden ved haleroden hos en mus (CD-I stammen, han, vægt 18-20 g) skrabes, og sårstedet inficeres med Herpesvirus hominis type 1 ved påførelse ved hjælp af en steril vatpind, som er dyppet i et podepræparat af dette virus. Der medtages 10 mus pr. gruppe. Hos ubehandlede 25 mus forekommer alvorlige paralyser af baglemmerne sædvanligvis på sjette til ottende dagen efter påføreisen, idet infektionsdagen anses for at være den første dag. Musene behandles med prøveforbindelsen 2, 4 henholdsvis 6 timer efter udsættelsen for smitte ved hjælp af topisk påførelse med en steril 30 vatpind, som er dyppet i et præparat af prøveforbindelsen.
Der medtages 20 mus i såvel den inficerede gruppe som den kun med bæremedium behandlede kontrolgruppe. Dyrene iagttages i elleve dage, eller indtil paralyse, som er slutpunktet, noteres. Bæremediet er 1,4% polyvinylalkohol 35 i sterilt destilleret vand. Som eksempel kan nævnes, at når følgende forbindelser påføres under disse prøvefor-
DK 162981 B
8 bindeiser i topiske doser på 3%: 5-(4-morpholinyl)-l--phenyl-l-penten-3-on-hydrochlorid, 1-(3,4-dichlorphenyl)--5-morpholen~4-yl-l-penten-3-on-hydrochlorid, 5- (4--morpholinyl-1-(3-(trifluormethyl)phenyl)-l-penten-3-on-5 -hydrochlorid, l-(2,6-dichlorphenyl)-5-(4-morpholinyl)--l-penten-3-on-hydrochlorid, 1-(l,3-benzodioxyl-5-yl)-5-- (4-morpholinyl) -l-penten-3-on-hydro-E-N,N,N-trimethyl--3-oxo-5-phenyl-4-penten-l-aminiumiodid og 1-phenyl--5-(dimethylamino)-l-penten-3-on-hydrochlorid/ fås følgende 10 respektive procentdele af paralyserede mus: 0%, 0%/ 40%' 10%, 10% 10% og 10%. Det kan altså konstateres, at forbindelserne udviser signifikant antiviral aktivitet ved denne prøve, hvor det f.eks. drejer sig om de to førstnævnte forbindelser - selv ved så lave doser som 0,25% og derover. (I alle 15 tilfælde anvendes phosphonoacetat som standardprøvemetoden, hvis aktivitet også bestemmes i henhold til kuren).
20 25 30 35
DK 162981 B
9
Yderligere resultater opnået ved dette forsøg fremgår af den følgende tabel.
Antiherpes- ftvoe U aktivitet 5 Muse-paralvsemodela 5 6 o _ _0-nci R 3 2 10 R % T/Cb H 11° 3.4- Cl2 0 15 4-SCH3 12 4-S02CH3 12 3- CF3 11 2,6-Cl2 14 3.4- 0CH20 14 20 4-Cl 12 4- CN 24 4-OH 63 4-OCH3 25 4-CH3 38 25 dinatrium phosphono- acetat 1,5% 24 0,75 61 30 ubehandlet 95% paralyseret kontrol*3 a) Forbindelserne er opløst i polyvinylalkohol. Koncentra- 35 tionen af forbindelsen er 3%.
b) % T/C = % af behandlede, paralyserede dyr/% paralyserede kontroldyr.
c) 10 mus for hver forbindelse.
d) 20 mus pr. gruppe; talangivelsen er % paralyserede kon- 40 troldyr, ikke % T/C.
DK 162981 B
10
Den antivirale aktivitet hos forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er også konstateret ved ikke-fatal hårløs mtisialæsionsprøve. Hårløse mus podes med Herpesvirus hominis type 1 ved påførelse 5 via sterile vatpinde således som beskrevet ovenfor på lændeområdet på ryggen af mus, som er såret ved skrabning. Prøveforbindelserne påføres i optimale doser i en 1,4% opløsning af polyvinylalkohol. Musene (hanner eller hunner) er af stammen HRS/J (og vejer 18-20 g). Under forsøget 1° huses de med seks pr. bur og indgives føde og vand ad libitium. Hos ubehandlede dyr vil der på ottendedagen efter infektionen udvikles alvorlige sårlæsioner på rygområdet, der følger nervebanen til bagbenene. Disse læsioner bedømmes subjektivt i henhold til graden af 15 deres alvor, hvor 0 indicerer ingen læsion, og til en maksimal læsion med en karakter på 3 (f.eks. alvorlig infektion, læsioner dækkende den ene halvdel eller mere af rygområdet). Den procentvise bekæmpelse af læsionerne anføres som 100 gange gennemsnitslæsionsbedømmelsen for 20 prøvegruppen divideret med gennemsnittet af læsionsbedømmelsen for kontrolgruppe^ som kun får indgivet bæreren.
Under anvendelse af denne procedure demonstreres antiviral aktivitet hos 1-(3,4-dichlorphenyl)-5-morpholin-25 -4-yl-l-penten-3-on-hydrochlorid med doser på 6% og 3%, idet der konstateres 87% inhibition af læsionerne, og ved doser på 1,5% og 0,75% konstateres 81% inhibition af læsionerne. Resultaterne for 5-(4-morpholinyl)-l-phenyl--1-penten-on-hydrochlorid er (anført i dosis- %/inhibition 30 af % læsioner): 3/94; 1,5/88, 0,75/76 og 0,37/70. Di- natriumphosphoniumacetat anvendes igen som standardprøveforbindelsen, hvis aktivtet også demonstreres under denne kur (5% i 1,4% polyvinylalkohol).
35
DK 162981 B
11
Forbindelserne med formlen I fremstilles ifølge opfindelsen, idet man underkaster forbindelser med nedenstående formel II den velkendte Mannich reaktion, nemlig i henhold til følgende reaktionsskema: 5 χ 0 HA (IV)
Vv C=CHCCH3 + CH20 Mannich ^ Λ J HCl Reaktion 10 xi 1(II) .0 X\^^CH=CHCCH2CH2A, HCl
Velegnede betingelser til gennemførelse af disse 20 Mannich reaktioner er fuldstændig konventionelle, se f.eks. Mannich med flere Arch. Pharm., 265 684 (1928).
Mannich reaktionen gennemføres sædvanligvis under anvendelse af et ækvivalent af hver af forbindelserne med formlerne II og IV sammen med 1 til 2 ækvivalenter 25 formaldehyd.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom methanol, eddikesyre, 2-propanol eller N-propanol, men fortrinsvis ethanol. Ved et typisk forsøg fremstilles først en blanding af HCl i ethanol ( i et 30 vægtforhold på almindeligvis 1:5), og aminen og formaldehydet sættes hertil. Reaktionsblandingen fås under tilbagesvaling (sædvanligvis 70-80°C) i et tidsrum på op til 18 timer, men typisk 16-18 timer. Derefter køles blandingen og fortyndes med f.eks. ether eller acetone, men fortrinsvis 35 acetone (ca. 4 til 5 rumfang på grundlag af reaktionsrumfanget) . I almindelighed fældes hydrochloridsaltet af
DK 162981 B
12 forbindelsen med formlen I. Den frie base frigøres fra sit hydrochloridsalt ved konventionel behandling med en stærk base, f.eks. NaOH.
Alternativt kan Mannich reaktionen gennemføres i 5 eddikesyre ved at sætte forbindelsen med formlen II til formaldehyd og syreadditionssaltet af forbindelsen med formlen II samt HCl, hvilket er den foretrukne metode for forbindelser såsom dimethylamin, der er en gas.
Aminerne med formlen IV er velkendte forbindelser, 10 hvilket ligeledes er tilfældet med mange af ketonerne med formel II. Sidstnævnte kan fremstilles under anvendelse af fuldstændigt konventionelle fremgangsmåder såsom omsætning af methyllithium med den tilsvarende forbindelse med formlen III som følger: 15
X ^ O
CH=CHCOOH . V\ CH=CHCCH3 jO)J + 2CH3Li-^ (ζΓΥ 20 1 ®0 ΧΜΠ) eller ved at omsætte acetone med et aldehyd med formlen V ved en konventionel aldolkondensation under anvendelse af 25 en typisk katalysator såsom natriumhydrid i henhold til følgende reaktionsudtryk: 0 \ CHO O CH=CHCCH3 - w . ja— ]ø χΠπ) 35
DK 162981 B
13 Førstnævnte reaktion gennemføres under anvendelse af to ækvivalenter methyllithium for hvert ækvivalent, syre med formlen III, hvor det ene ækvivalent kræves til dannelse af lithiumsaltet og det andet til dannelse af 5 den som produkt ønskede keton. Reaktionen gennemføres typisk i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en ether, f.eks. dimethoxymethan, diethylether, dioxan osv.
For hvert enkelt specifikt tilfælde begyndes reaktionen i isbad for at bestemme, hvorvidt.; reaktionen forløber 10 ved så lav temperatur eller ej. Reaktionsblandingen opvarmes derpå forsigtigt for at accelerere reaktionen. I almindelighed er velegnede temperaturer fra 0 til 40°C og op til opløsningsmidlets kogepunkt. Reaktionerne gennemføres sædvanligvis ved stuetemperatur ved at sætte 15 methyllithium (f.eks. i en kommerciel 1,8 M koncentration i ether) dråbevis til en opløsning af forbindelsen med formlen III i opløsningsmidlet. Reaktionstiderne er almindeligvis fra 2 til 3 timer. Efter reaktionens afslutning hældes reaktionsmediet i 1 til 2 rumfang af en mættet 20 opløsning af ammoniumacetat for at neutralisere lithiumet.
Der fås to lag, hvor produktet er i etherlaget. Efter ekstraktion med en vandig base såsom natriumbicarbonat for at fjerne den uomsatte forbindelse med formlen I tørres etherlaget over magnesiumsulfat, og etheren af-25 dampes. Produktet med formlen II omkrystalliseres dernæst eller destilleres, hvilket afhænger, hvorvidt produktet er et fast stof eller en væske. Denne omsætning er anvendelig på fremstillingen af de fleste af mellemprodukterne med formlen II undtagen dem, hvori X er en reak-30 tiv gruppe, f.eks. OH, CN og alkylsulfonyl. Imidlertid kan f.eks. den alkylsulfonylholdige forbindelse med formlen I fås ved at oxidere den tilsvarende alkylthioholdige forbindelse med formlen II eller I, f.eks. med to ækvivalenter methachlorperbenzosyre ved en temperatur på 10 til 60“C i 35 2 til 20 timer.
DK 162981B
14
Aldolkondensationen gennemføres under konventionelle betingelser, hvis detaljer let kan bestemmes ved konventionelle overvejelser og/eller rutineforsøg. Koncentrationen af katalytisk base, som er passende i et givet tilfælde, 5 vil afhænge af naturen af X og Når f.eks. X og er methylendioxy, anvendes kun en lille mængde base på f.eks. ca. 0,3 mol pr. mol aldehyd i et stort rumfang vand på f.eks.
300 ml pr. 0,1 mol aldehyd. Når X og Xi er H, anvendes en stærkere base, f.eks. ca. 50% NaOH. I almindelighed anvendes 10 fra 1/2 til 1 rumfang af en opløsning af ca. 50% NaOH af 3 rumfang acetone. Ved udførelse af omsætningen sættes typisk aldehydet med formlen V opløst i 4 til 8 rumfang acetone (almindeligvis fra 0,1 til 0,01 ækvivalent aldehyd pr. ækvivalent anvendt acetone) til aldolkondensationskatalysatoren.
15 Der fås en tofase-blanding. Reaktionen gennemføres under omrøring ved en temperatur, som almindeligvis ligger under 40“C, men fortrinsvis er fra 0 til 40*C og helst fra 20 til 30°C, i et tidsrum fra op til 18 timer i almindelighed, men sædvanligvis på mindst på 2 til 3 timer og fortrinsvis på 20 12 til 13 timer. Produktet er sædvanligvis et fast stof, som udkrystalliserer og derefter omkrystalliseres. Hvis ikke, kan reaktionsmediet ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel såsom chloroform, diethylether, ethylacetat, methylenchlorid, et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, 25 trichlorbenzen osv. Såfremt produktet er en væske, vakuumdestilleres det.
Nogle af mellemprodukterne med formlen II er kommercielt tilgængelige, f.eks. dem, hvori X og X^ er H. Udgangsmaterialerne med formlerne III og IV er alle 30 konventionelle forbindelser og er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles konventionelt ved fuldstændig gængse fremgangsmåder, f.eks. således som de er beskrevet af R.T. Morrison og K.N. Boyd i Organic Chemistry, udgivet på Allyn og Bacon, Boston, 35 Mass. (1976).
DK 162981 B
15
De kvaternære ammoniumsalte kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen I med et alkyl-halogenid ved en temperatur på 20 til 40°C i ca. 72 timer i et opløsningsmiddel såsom ether, ethylalkohol, methyl-5 alkohol, methylethylketon osv. For den heterocycliske NR2R2-gruppe morpholino, bør reaktionen gennemføres rent ved 20 til 70"C i 12 til 72 timer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i de følgende eksempler, hvor eksempel 1 illustrerer Mannich-10 reaktionen, eksempel 2 illustrerer dannelsen af den frie base, og eksempel 3 illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formlen I.
Eksempel 1 A. 5-(4-Morpholinyl)-l-phenyl-l-penten-3-on--hydrochlorid._
En blanding af 7,3 g (0,05 mol) kommercielt tilgængeligt (fra Aldrich) 4-phenyl-3-buten-2-on, 2,3 g paraformaldehyd, 4,4 g (0,05 mol) morpholin og 5 ml 20 koncentreret HCl i 25 ml ethanol opvarmes ved kogning under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles ved stuetemperatur, fortyndes med acetone til 1 liter, og acetonefortyndingen holdes ved 0°C natten over ved ca. 16 timer. Det herved opståede bundfald af 5-(4-25 -morpholinyl)-l-phenyl-l-penten-3-on-hydrochlorid opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en minimal mængde ethanol. Det har smeltepunkt 158-159°C.
Eksempel 2 30 Hydrochloridsaltet fremstillet ifølge eksempel 1 neutraliseres med en ækvivalent mængde 10%'s vandig natriumhydroxid og ekstraheres med diethylether. Derpå tørres ether-ekstrakten og koncentreres, hvilket giver den tilsvarende frie base.
35
DK 162981 B
16
Eksempel 3 E-N,N,N-trimethy1-3-oxo-5-pheny1-4-penten-1- -aittiniuirtiodid._
Analogt med eksemplerne 1 og 2 omsættes 4-pheny1-5 -3-buten-2-on med paraformaldehyd, HC1 og dimethylamin til frembringelse af 5-dimethylamino-l-phenyl-l-penten--3-on. 2,2 g af denne amin og 16,1 g methyliodid kombineres i 40 ml dimethylether, og blandingen omrøres. Efter 10 minutter dannes et hvidt bundfald og efter 30 minutter tilsættes 50 ml diethylether til opretholdelse af en opslæmning, der kan omrøres. Bundfaldet filtreres fra, vaskes med diethylether og tørres i ekscikator , hvorved fås E-N,N,N-trimethyl-3-ox-5-pheny1-4-penten-l-aminiumiodid med et smeltepunkt 204-206°C.
15 20 25 30 35

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af kvaternære ammoniumsalte med et C1_4-alkylhalogenid af l-aryl-5-amino- l-penten-3-oner med den almene formel 5 X CH=CH-CO-CH2-CH2-A, (C1_4-alkyl)Hal pf 10 hvor A betyder -NRjI^ eller morpholino, Hal betyder halogen, 1?! og R2 betyder C1_4-alkyl, X betyder hydrogen eller halogen, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxy, CF3, N02, CN, OH, -8(^.4-alkyl) eller -S02(C1_4-alkyl), og Χχ betyder hydrogen eller halogen, eller X og X! tilsammen betyder 3,4-methylendioxy, 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen jr 0 x H 11 \ /OCHCCH. rgV (II) 20 1 hvori X og X^ er som ovenfor defineret, omsættes med en amin med formlen HA, hvori A er som ovenfor defineret, i nærværelse af formaldehyd og HC1, det herved fremkomne hy-drochloridsalt omsættes med en base til frigørelse af den 25 tilsvarende frie forbindelse, og den frie forbindelse omsættes med et C1_4-alkylhalogenid til dannelse af det tilsvarende kvaternære ammoniumsalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X og X^ hver især betyder hydrogen eller 30 halogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X og Xx er H, og A er dimethylamino.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de fremstillede forbindelser er kvaternære 35 ammoniumsalte af 5-(4-morpholinyl)-l-phenyl-l-penten-3-on eller 5-(4-morpholinyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-l-penten-3-on. DK 162981 B 18
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er E-N,N,N-tri-methyl-3-oxo-5-phenyl-4-penten-l-aminiumiodid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 5 net ved, at X er CF3, CN, -S-C-j^-alkyl eller -SC^-C·]^-alkyl.
DK288281A 1980-07-02 1981-06-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af 1-aryl-5-amino-1-penten-3-oner DK162981C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16543080A 1980-07-02 1980-07-02
US16543080 1980-07-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK288281A DK288281A (da) 1982-01-03
DK162981B true DK162981B (da) 1992-01-06
DK162981C DK162981C (da) 1992-06-01

Family

ID=22598859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK288281A DK162981C (da) 1980-07-02 1981-06-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af 1-aryl-5-amino-1-penten-3-oner

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0043141B1 (da)
JP (1) JPS5746947A (da)
AT (1) ATE9340T1 (da)
AU (1) AU545280B2 (da)
CA (1) CA1175050A (da)
DE (1) DE3166017D1 (da)
DK (1) DK162981C (da)
ES (1) ES503560A0 (da)
IE (1) IE51363B1 (da)
IL (1) IL63205A0 (da)
NO (1) NO156451C (da)
NZ (2) NZ210284A (da)
ZA (1) ZA814443B (da)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1577114A (en) * 1976-01-26 1980-10-22 Wellcome Found Biologically active peptides
DE2819277A1 (de) * 1977-05-16 1978-11-23 Sandoz Ag Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung
US4173649A (en) * 1978-02-27 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase

Also Published As

Publication number Publication date
NZ210284A (en) 1986-04-11
CA1175050A (en) 1984-09-25
NO156451B (no) 1987-06-15
IE811475L (en) 1982-01-02
JPH0328428B2 (da) 1991-04-19
EP0043141A1 (en) 1982-01-06
ATE9340T1 (de) 1984-09-15
AU7236881A (en) 1982-01-07
NO812256L (no) 1982-01-04
DE3166017D1 (en) 1984-10-18
IE51363B1 (en) 1986-12-10
ES8207506A1 (es) 1982-10-01
DK162981C (da) 1992-06-01
AU545280B2 (en) 1985-07-11
DK288281A (da) 1982-01-03
JPS5746947A (en) 1982-03-17
ZA814443B (en) 1982-07-28
ES503560A0 (es) 1982-10-01
IL63205A0 (en) 1981-09-13
NO156451C (no) 1987-09-23
NZ197561A (en) 1986-04-11
EP0043141B1 (en) 1984-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1162855A (en) Imidazole derivatives and salts thereof and pharmaceutical formulations
FI68054B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya guaninderivat
US3879544A (en) Method for suppressing histamine release
HU197019B (en) Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
WO1996039133A1 (en) Novel n-substituted-2-amino-3',4'-methylene-dioxypropiophenones
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
CN100455570C (zh) 喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途
JPH09100279A (ja) 抗真菌剤、その化合物及びその製造方法並びにその使用方法
CA1173044A (en) 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
DK175801B1 (da) Anvendelse af substituerede alkylidendithio-bis-(substituerede)-phenoler til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af interleukin-1-medierede virkninger bortset fra atherosklerose og/eller hyperlipidæmi
MXPA06003276A (es) Tratamiento de dolor neuropatico con agonistas de receptor de neuropeptido ff 2.
DK162981B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere ammoniumsalte af 1-aryl-5-amino-1-penten-3-oner
US4400380A (en) Antiviral 1-aryl-5-amino-1-penten-3-ones
DK148234B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dihydro-3-(3',4',5'-trimethoxystyryl)-6-methyl-7-hydroxy-furo(3,4-c)pyridin
NO780059L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse
EP0346791A1 (en) 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
JP3193789B2 (ja) チアジアジノン類
FI59242B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya aralkylestrar av aminosyror med antidepressiv verkan
JPS6344749B2 (da)
NL8104766A (nl) Pyrimidine-derivaten.
Loevgren et al. Adrenoceptor blocking agents. Compounds related to metoprolol
CA1089867A (fr) Derives du benzofuranne
JPH05271226A (ja) 創傷治癒促進剤
DE2624918A1 (de) Arzneimittel mit antiarrhythmischer wirkung
JP5792318B2 (ja) ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用