CA1089867A

CA1089867A - Derives du benzofuranne

Info

Publication number: CA1089867A
Application number: CA279,353A
Authority: CA
Inventors: Jean-Pierre Maffrand; Jean-Marie Pereillo
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1976-05-31
Filing date: 1977-05-27
Publication date: 1980-11-18
Also published as: LU77446A1; DK231077A; JPS619952B2; US4107437A; FR2353291B1; JPS52148066A; DE2724083A1; GB1529551A; NL7705910A; BE854386A; IE44681L; FR2353291A1; CH623046A5; IE44681B1; ES458729A1

Abstract

Procédé de préparation des dérivés du benzo (b) furanne de formule : dans laquelle R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre alcoyle ou aralcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé de quatre à huit chaînons pouvant comporter, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un phényle éventuellement porteur d'un halogène, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoxy et ne peut prendre les valeurs 2 ou 3 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un alcool de formule sur une haloalcoylamine de formule : étant un halogéne et pour obtenir les sels à salifier le dérivé obtenu .

Description

~ 6'7 La présente in~ention est relative ~ de nouveaux déri-vés du benzo(b)furanne,cle st~ucture différente de ceux ~voqués au bre~et anglais 1.160.925,répondant à la formule développée sui~
vante :

~ CH2-O-tcll2)n-N < 2 (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle, aralcoyle ou forment ensemble a~rec l'atome d'azote auquel ils sont rattach8s un héterocycle saturé de quatre à huit chalnons pouvant comporter un second hetéroatome tel que l'oxygène, le soufre ou l'azote, ce dernier pouvant etre substitué
par un radical~ notamment un phényle, lui-m~me éventuellement por-teur d'un halogène, d'un trifluorométhyle, d'un alcoyle inférieur ou d'un alcoxy inférieur, n peut pre~dre les valeurs 2 ou 3.
Les radicaux alcoyle et les portions alcoyliques des aralcoyle et alcoxy sont avantageusement inférieurs en C1 ~ C12 et mieux en C1 ~ C6, linéaires ou ramifiés. L'aralcoyle est notam-ment phénylique dans sa portion arylique. Les d~rivés pipérazini-ques,morpholiniques,pipéridiniques et pyrrolydiniques sont parti~
culièrement appréciés.
I.'invention comprend aussi les sels d'additions avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammoniumsquaternaires des composés mentionés ci-dessus.
L'invention concerne aussi un procéd~ de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on falt réagir le dé-rivé du benzo(b)furanne de formule (II) (S.W. TINSLEY, J. Org.
Chem., 1959, 24, 1197), sur une halo-alcoylamine d~ formule III
dans laquelle R , R et n ont les memes significations que pré-ceclemment et X es~ un halogène, de préf~rence le chlore, o~tenant a~rlsi les composés de formule I

O l CH2OH ~ X(CH2)n NR R
II) (III) ---- Cette r~action s'effectue en présence d'une solution aqueuse concentree d'hydroxyde de métal alcalin, en particulier d'hydroxyde de sodium,de 10 à 60 p. 100 et de préférence 3 50 p.
100 en poids.
Les réactifs II et III sont utilisés de préférence en quantités stoecchiométriques, mais on peut aussi utiliser l'un des deux réactifs en excès. La température du milieu réactionnel est maintenue de préférence à des températures comprise entre 50 et 100C.
Ce procédé de préparation met en oeuvre une réaction originale en milieu hétérogène avec catalyseur de transfert de phase. La catalyse est assurée par les sels d'ammonium quater-naire A et B provenant respéctivement de la dimérisation et de la cyclisation intramoléculaire des halo-alcoylamines de formule III.
.
R1X~3 ~cH2)n ~3 R1, ~ H2 20 2\ / \ 2 R ~ ~ n R(CH2)n R

, . B
Ces halo-alcoylamines ~III) sont disponibles dans le commerce ou peuvent etre préparées selon les procédés décrits dans Douglas C. KRIESEL et Ole GISVOLD, J. Pharm. Sci., 1967, 56 (3), 327 et J. BOURDAIS, Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, ~8), 3246.
Les exemples non limitatifs suivants sont donn~s ~ titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention.
BXLMPLE 1 Pr~paration du ~-morpholino~thyl)oxy~ methyl-2 dihy~
dro-2,3 benzo(b)~uranne ~d~rivé 1); NR R2 = morpholino n = 2 On chaufe à 120C pendant 2 heures, sous forte agi-tation, un melange de 9,4 grammes de chlorhydrate de N~(chloro-2 ethyl) morpholine et de 5 grammes d'hydroxyméthyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne dans 50 cm3 de soude ~ 50 p. 100. Le mélange est dilue avec de l'eau et extrait ~ ther. Les extraits éthéres ~; sont lavés a l'acide chlorhydrique 6N. La phase aqueuse acide est basifiée avec de la soude 2N et extraite ~ l'éther. Ces derniers ., .

.. . .
.. . .
: ' .
'' .~

, 3 ~(~89~67 extrait ethérés sont la~s à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et ~vaporés sous vide.
L'huile obtenue est transformée en chlorh;-~rate dont la recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'étner diiso-propylique fournit 7~6 grammes de cristaux blancs ~Rdt. 76 p. 100)dont le point de fusion determiné au bloc Kofler est 121C.
EXEMPLE 2 Préparation du ~-diméthylaminoéthyl) oxy~ méthyl-2 dihydro-2,3 benzo~b)furanne, ~dérivé 2~ R = R
méthyle, n = 2 On chauffe ~ 120C pendant 3 heures, sous forte agi-tation, un mélange de 7,2 grammes de chlorhydrate de ~chloro-2 ethyl)N,N-diméthylamine et de 5 gra~mes d'hydroxyméthyl~2 di-hydro-2,3 benzo(b)furanne dans 50 cm3 de soude ~ 50 p. 100.
Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait ~ l'éther. Les extraits éthérés sont laves ~ l'eau~ séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide. On recueille 6,6 grammes de produit huileux qui est transformé en chlorhydrate. Une re-çristallis tion dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol fournit 4,1 grammes de cristaux blan~ ~Rdt. 48 p. 100) dont le zo point de fusion détermine au bloc Ko~er est 129C.
~XEMPLE 3 Préparation du f {(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl~
ox ~ méthyl-2 benzo(b)~urallne (dérivé 3); NRIR2 =
phényl-4 pipérazinyle, n = 2 On chaufe ~ 120C pendant 2 heures, un mélange de 8,5 grammes de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-l phényl-4 ~ipe-razine et de 5,7 grammes d'hydroxymethyl-2 dihydro-2,3 benzo~b)-furanne dans 70 cm3 de soude ~ 50 p. 100. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et extrait au chloroforme. Les - extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, séch~s sur sulfate de sodium et filtrés sur un lit de silice. Après ~vaporation sous `
vide du solvant,on recueille 12,2 grammes de produit huileux qui est ~ransformé en chlorhydrate, On obtient 13,1 grammes de cris-taux blancs ~Rd~. 84 p. 100) dont le point de usion déterminé
au bloc Kofler est 130C.
EXEMPLE 4 Prépration du ~ ~p. chlorophényl-4 piperazinyl~ 3 propy ~ oxy ~ methyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne (dé-rivé 4); NR~R2 = p. chlorophényl-4 pip~razinyle, n = 3 On chaufe ~ 120C pendant 2 heures 30 minutes, un mélange de 7,7 grammes de chlorhydrate de p. chlorophényl-1 4~ (chloro-3 propyl)-4 pipérazine et 3,g grammes d'hydroxyméthyl-2 ... . .................................................... :
, . . , . ~

4 ~9~6~
, -~ -dihydro-2,~ benzo(b)furanne dans 60 cm3 de soudc ~ 50 p. 100.
Le mélange est dilu~ avec de l'eau et extrait à
l'éther. Les extraits éthérés sont lavés ~ l'acide chlorhydrique 5N. Lc phase aqueuse acide ainsi obtenue est alors basifiée et re-extraite à l'éther. Ces derniers extraits éthéres sont lavés ~l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentreS sous vide. On obtient 7,5 grammes d'un produit huileux que l'on transorme en oxalate. Une recristallisation dans l'éthanol fournit 7,4 grammes de cristaux blancs (Rdt. 62 p. 100) dont le point de fusion dé-terminé au bloc de Kofler est i570C.EXEMPLE 5 ~ ~p.chlorophényl-4 pip~razinyl-1)-2 éthyl~ oxy}
méthyl-2 dihydro-2,3 benzo~b)furanne NR1R2 = p. chlorophényl-4 pipérazinyle,n = 2 ~ichlorhydrate - cristaux blancs - F = 130C (éthanol) préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, Rdt.
69 p. 100.
EXEMPLE 6 ~-diéthylaminoéthyl)oxy~ méthyl-2 dihydro-2,3 benzo-(b)furanne R = R = éthyle, n = 2 oxalate, hémihydrate - cristaux blancs - F = 105C. (acétate d'éthyle -éthanol) préparé selon le mode opératoire d~crit dans l'exemple 1, Rdt. 77 p. 100.
EXBMPLE 7 ~ rm-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 ~thyl~ oxy~
méthyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne NR1R = m-chloro-phényl-4 pip~razinyle, n = 2 dichlorhydr~te - cristaux blancs- F = 120C (éthanol) préparé se-lon le mode opératoire de l'exemple 2, Rdt. 68 p. 100.
EXEMPLE 8 ~ ~ pyrrolidinyl-1)-2 éthy ~ oxy} méthyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne, NR R = pyrrolidinyle~n = 2 -- oxalate - cristaux blancs - F = 97C (éthanol-acétate d'éthyle) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1, Rdt. 48 p.100.
EXEMPLE 9 ~-pipéridinoéthyl)ox ~ methyl-2 dihyclro-2,3 benzo(b)-furanne, NR1R2 = piparidino, n = 2 oxalate - cristaux blancs - P = 116C (~thanol) pr8pare selon le mode op~ratoire de l'exemple 3, Rdt. 82 p.100 EXEMPLE 10 ~ r o.chlorophényl-4 pipéraæinyl-1)-2 éthyl7 oxy~
méthyI-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne, NR1R = o.chlo-rophényl-4 pipérazinyle, n = 2 chlorhydrate - cristaux blancs - F = 126C (acétate d'éthyle) -préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt. 22 p. 100.
EXEMPLE 11 ~ ~m. trifluorométhyl--4 pipérazinyl~ 2 éthy ~ o~y}

. .

.. . . . .
':, `"

s ~9~36~7 m~thyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)~uranne, NR1R2 = m~ tri- -f~uoromethyl-4 piperazinyle, n = 2 chlorhydrate - cristaux blancs - F = 165C - ~éthanol-acétate d'éthyle) - préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt. ~7 p. 100.
EXEMPLE 12 ~L~ . méthoxyphényl-.4 pipérazinyl ~1)-2 éthy ~ oxy~
~éthyl-2 dihydro-2,3 ben~o~b)furanne, NR R = o.mé-thoxyphényl-4 pipérazinyle, n = 2 dichlorhydrate - cristaux blancs - F = 175C (isopropanol) pré-paré selon le mode opératoire de l'exemple 3, Rdt. 27 p. 100.
EXEMPLE 13 ~ ~p. tolyl-4 pipérazinyl-1)-2 éthy ~ oxy~ méthyl-2 ihydro-2,3 benzo(b)furanne, NR1R = p. to yl-4 pi-pérazinyle, n = 2 dichlorhydrate - cristaux blancs - F = 138~C (éthanol-éther ethy-lique) préparé selon le mode op8ratoire de l'exemple 3 - Rdt.
65 p. 100.
EXEMPLE 14 ~ diméthylamino-3 propylj ox~ methyl-2 dihydro-2,3 benzo(b)furanne~ R - R ~ méthyle, n = 3 oxalate - cristaux blancs - F ~ 109C (éthanol ~ éther éthylique) -préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4 ~ Rdt, 64 p, 100,.~XEMPL~ 15 ~ ~(p. tolyl-4 pipérazinyl-1j-3 propy~ oxy~ méthyl-2 d~ihydro-2,3 benzo(b~furanne, NR1R2 = p. to~yl-4 pi-p8razinyle, n = 3 dichlorhydrate -- cristaux blancs - F - 156C (éthanol-éther éthy-lique) préparé selon le mode opératolre de l'exemple 4 ~ Rdt.76 p, 100, Les résultats des essais toxicologiques et pharmaco-logiques rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolé-rance et les int8ressantes activités sédative et anti-arythmique des dérivés de l'invention. Le brevet anglais précité fait l'hy-poth~se vague d'une possibilité que les compos8s qu'il décrit peuvent avoir des propri~tés pharmacologiques, sans étayer ni pr8ciser cette hypoth~se, L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions sédative et anti-arythmique, caractéris8 en ce qu'il contient, ~ titre de principe actif, un dérivé de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé.
ETUDE TOXICOLOGI~UE
Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la ,: -. - - . . ~ .:

~ ., . . :. , 6 ~ ~ 98 6~
.
bonne tolérance d~s dérivés de l'invention.
A titre indicatif, la ~L 50/24 H/Kg de poids corpo-rel, déterminée selon la méthode de Miller et Tainter ~r la voie intraveineuse est chez la souris de 72 mg pour le dé~ivé n 1, de 5Z mg pour le dérivé n 2, de 45 mg pour le dérivé n 4, de 40 mg pour le dérivé n 6, de 54 mg pour le dérivé n 7, de 29 mg pour le dérivé n 8, de 28 mg pour le dérivé n 9, de 33 mg pou~ le dérivé n 10, de 70 mg pour le dérivé n 11 et de 49 mg pour le dérivé n 14.
II - ETUDE_PHA~IA~OLOGIQUE
Cette étude a porté sur les actions sédative et anti-arythmique.
1. Action sédative _ a) Etude du comportement ____________ ________ Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel IRWIN (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés, par tubage gastrique, en une dose unique de 100 mg/Kg, à des sou-ris et ~ des rats à jeun depuis 16 heures. L'étude de leur com-portement et de différents paramètres physiologiques (tempéra-ture, fréquence cardiaque et respiratoire) met en évidence la - nette action sédative et myorelaxante de ces dérivés : on constate, en effet, chez tous les animaux, dès la cinquième minute, une nette diminution de l'activité mo~rice spontanée, une légère di-minution des réponses au toucher, une baisse du tonus musculaire et de l'état d'alerte, une dépression respiratoire ainsi qu'une moindre réactivité aux bruits et à l'environnement.
b) Action vis-à-vis des hy~noti~ues ________~_~~____~_____ __ _ ___ Les composés de l'invention sont administrés par la voie orale, ~ différents lots de souris, à la dose de 100 mg/Kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale d'une dose infrahypnotique de ~entobarbital sod.iquei On note le nombre d'animaux endormis, le temps d'endormlssement et la durée du som-meil induit. Les résu~tats rassemblés dans le tableau I sui vant, font ressortir la nette action potentialisatrice des compo-sés textés comparativement aux animaux témoins non traités.

, ~: . ., : ,. : .

-: . . . ................ .. . - :

~, . . . . .. . .

; ~ ! , . . ' ', . .
-~ TABLEAU I
, . .... :........... ..
traitement pourcentagetemps moyen durée moyenn~ ..
d'animaux d'endormis- du sommeil ., . '. . ......endormis. ................. . mement . .................. - - ---I
. O O O .
~animaux témoins) .
. dérivé 1 80 8 mn 30 s 1 h 45 mn dérivé 2 60 8 mn 55 s 1 h 43 mn ' ., dérivé 3 70 9 mn 15 s 1 h 35 mn dérivé 4 90 . 8 mn 25 s 1 h 36 mn dérivé 5 80 8 mn 48 s 1 h 58 mn . dérivé 6 80 9 mn 08 s 1 h 52 mn dérivé 7 70 9 mn 00 s 2 h 10 mn dériYé 8 60 .8 mn 25 s 1 h 48 mn .' dérivé 9 . 70 8 mn 40 s 1 h 55 mn dérivé 10 60 9 mn 10 s 1 h 48 mn .
dérivé 11 100 8 mn 25 s 1 h 39 mn 20 dérivé 12 80 8 mn 53 s 2 h 05 mn dérivé 13 , gO 8 mn 20 s 'I h 54 mn , dérivé 14 80 ' 9 mn 45 s 1 h 48 mn dérive 15 90 8 mn 28 s 1 h 50 mn ~5 ~, , ' ' , .
c~ Test des 4 ~la~ues ~BOISSIER, SIMPN & ARON, Europ J. Of.
' ' Pharmacol 4, 1968, i45 à 151) ' ' Une souris, placée dans une enceinte contenant 4 - plaques electrifiées, reçoit ~ chaque passage d'une plaque vers l1autre un stimulus électrique provoquant une fuite désordonn~e.
' Au bout de n chocs électri.ques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenue est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris ,''''~" ~'''traitée aura re,cu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administrés par la vo'ie .orale, ~ la dose de 100 mg/Kg, les derivés de l'invention produisent, après l5, 45 et 90 minutes, un pouxcentage d'accroissement important du nombre de secousses n.
Les résultats sont rassemblés dans,le tableau II
40 suivant : ' ' . .

:. .

, . . . ; ~ .. . . ..
. j . . . . . .

.. . . . .

~ 9 ~ 6 -"` TABLEAU I I

. . . ............ . .. ~
traitement pourcentage d'accroissement de n 5 . .aprè.s. 15. mn ..après 45 mn après 90 mn _ _ . . . A .
. dérivé 1 64 62 33 .. dérivé 2 62 62 30 : dérivé 3 59 60 29 dérivé 4 6S 64 32 dérive 5 57 64 34 dérive 6 59 62 31 dérivé 7 58 59 28 dérivé 8 61 60 35 dérivé 9 58 59 29 . dérivé 10 62 . 62 31 dérivé 11 60 61 . 28 dérivé 1~ 65 62 27 dérivé 13 59 59 30 dérivé 14 61 . 61 32 dérivé 1S 59. 62 33 . . ........ ,... ... . . .
. .

2. Action anti-arythmique 2S Les essais ont été effectués sur le lapin et le chien selon la méthode de H. SCHMITT et H. SCHMITT (Arch. Int.
Pharmaoodyn., 1960, 127 ~12)) : le chlorure de baryum injecté
~ la dose moyenne de 3 mg/ml~Kg par la voie intraveineuse pro-`- voque l'apparition immédiate d'extrasystoles ventriculaires poly-morphes qui persistent environ 15 minutes. L'e~périmen~ation amontre que les dérivés de l'invention, administres ~ la dose oralc de 30 mg/Kg protégeaient les animaux d'exp~rience contre l'arythmie provoquee, dans les proportions de 95 p. 100 à 100 p.
100; en effet, les extrasystoles en salves, régulières ou disper-sees n'apparaissent pas chez l'animal traité.
Cette meme propriété des dérivés de l'invention se retrouve vis-à-vis d'autres agents arythmisants, tels que l'aconi-tine, le chlorure de calcium, la K-strophantine, l'isoprénaline, l'adrénaline et l'ouabalne.
Les proprietés anti-arythmiques des composés de for-.

. . . . ... . ".. .. . ... . . .. . .. .

., . . : , , .: . .
. ,.... . .. . , ., ,. . . , .. " .. . . ..
., , . .: : . . . ., ., ,, .. ~ . . . ... ... .. . . .. .

8~8~'7 mule I ont aussi été étudiées par la méthode de l'arythmie ventriculaire expérientale [Harris A.S., Circulation, 1950, 1, ~6) 1218]. La ligature en un temps, de l'artère coronaire interventriculaire antérieure produit une anoxie entralnant des modifications électrophysiologiques de la cellue myocard-ique. II en résulte une tachycardie ventriculaire ou une arythmie polymorphe s'installant 4 heures après la ligature et atteignant le maximum d'intensite 10 heures à 20 heures après 1, intervention, pour dispara~tre apras 72 heures.
On a constaté que l'administration des derivés de l'invention, par la voie parentérale, au moment où les troubles ont atteint l'intensité maxima, retablissait rapidement le rythme sinusal et améliorait l'activité électrique perturbée du coeur en faisant réapparaltre une activité ventriculaire rythmique.
Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportees ont mis en 'evidence les importantes actions sédative et antiarythmique des derivés de formule I.
Le médicament de l'invention peut être présenté
pour l'administration orale sous forme de comprimés drageifiés, capsules, gouttes ou sirop. II peut aussi ~tre presente pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour 1' administration parentérale, sous forme de soluté injectable.
Chaque dose initaire de 0,1 a 5 grammes contient avantageusement de 0,025 gramme à 0,250 gramme de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,025 gramme à 1 gramme de principe actif.
On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limita-tifs, quelques formulations pharamceutiques du médicament de l'invention.

1. COM RIMES DR~GBIFIES

noyau derive n 2.......................... 0,050 gramme ' _9_ , .

lactose, stearate de magnésium, kaolin, amidon enrobage Eudragit S,~gomme laque, gomme arabique, cire de . , carnauba, amidon, gel.atine, saccharose, jaune de tartrazine 2. COMPRIMES
dérivé n 6~ 0,080 gramme excipient : amidon, kaolin, stéarate de magnésium, érythrosine

3. CAPSULES
dérivé n 3.................... 0,100 gramme -9a- .

':

I g~O89867 `~ excipient : talc, lactose, stéarate de magnésium

4 SIROP
.
dériv~ n~ 7....... ............ 0,600 gramme excipient sucré et aromatiséq.s.p~100 ml

5. SUPPOSITOIRES -. ` dérivé n 10............................ 0,075 gramme -excipient : triglycérides semi synthetiques

6. SOLUTE INJECTABLE
dérivé n 14..................... 0,050 gramme 10 . soluté isotonique.......... q.s.p.............. 5 ml Grâce à ses importantes propriétés sédative et - anti-arythmique, le medicament de 1'invention est utilisé, avec profit, en médecine humaine et vétérinaire.
Il est administré en tant que sédatif pour diminuer l'anxiété, et les troubles du comportement et régulariser le sommeil sans altérer la vigilance et les fonctions intellectuel-les~ Il est indiqué dans les états anxieux, les troubles du sommeil, les troubles du comportement, l'irritabilité et l'insta-bilité.
Par son activité ant~arythmique, il est indique dans le traitement des troubles du rythme cardiaque ~fibrillations et flutter a~triculaires, extrasystoles auriculaires, ventricu-laires ou polymorphes, tachycardie) et dans la prévention des troubles du rythme séquelles d'un inarctus antérieur~
, .

.
.

. . . .

.

. - , . . . . - .~- , .

Claims

LES REALISATIONS DE L'INVENTION, AU SUJET DESQUELLES UN
DROIT EXCLUSIF DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST
REVENDIQUE, SONT DEFINIES COMME IL SUIT:

1. Procédé de préparation des dérives du benzo(b)furanne de formule:
dans laquelle R1 et R2 sont chacun indépendamment l'une de l'autre alcoyle ou aralcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé de cinq ou six chaînons ou ledit hétérocycle comportant , à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène, ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un phényle porteur d'un halogène, trifluoro-méthyle, alcoyle ou alcoxy et n peut prendre les valeurs 2 ou 3 et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un alcool de formule sur une haloalcoylamine de formule:
X étant un halogène et pour obtenir les sels à salifier le dérivé obtenu.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction en présence d'hydroxyde de métal alcalin.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les alcoyle, aralcoyle et alcoxy y sont inférieurs.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'un de R1 et R2 est phénylalcoyle.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'hétérocycle est un noyau pipérazinyle.

6. Dérivés du benzo(b)furanne de formule:
dans laquelle R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre alcoyle ou aralcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaches un hétérocycle saturé de cinq ou six chaînons ou ledit hétérocycle comporter, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué
par un phényle porteur d'un halogène, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoxy et n peut prendre les valeurs 2 ou 3, et leurs sels, préparé selon le procédé de la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifests.