DK162982B - 1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK162982B
DK162982B DK207885A DK207885A DK162982B DK 162982 B DK162982 B DK 162982B DK 207885 A DK207885 A DK 207885A DK 207885 A DK207885 A DK 207885A DK 162982 B DK162982 B DK 162982B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
sub
methyl
compounds
solution
evaporated
Prior art date
Application number
DK207885A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162982C (da
DK207885D0 (da
DK207885A (da
Inventor
David Alker
Simon Fraser Campbell
Peter Edward Cross
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK207885D0 publication Critical patent/DK207885D0/da
Publication of DK207885A publication Critical patent/DK207885A/da
Publication of DK162982B publication Critical patent/DK162982B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162982C publication Critical patent/DK162982C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

i
DK 162982 B
Opfindelsen angår 1,4-dihydropyridinderi vater med en hydroxysubstituent i en aIkoxy-sidekæde knyttet til 2-stillingen, hvilke forbindelser er nyttige som anti-iskæmiske og antihypertensive midler og også som syn-5 tesemellemprodukter. Opfindelsen angår også disse forbindelser til anvendelse som terapeutikum og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne.
Forbindelserne ifølge opfindelsen reducerer bevægelsen af calcium ind i cellen, og de er således i stand til 10 at forsinke eller forhindre den hjertekontraktur, som antages at forårsages af en akkumulation af intracellu-lært calcium under iskæmiske tilstande. Overdreven calciumindstrømning under iskæmi kan have et antal yderligere skadelige virkninger, som yderligere ville kompromittere 15 det iskæmiske myocardium. Disse inkluderer mindre effektiv anvendelse af oxygen til ATP-produktion, aktivering af mitochondrial fedtsyreoxidation og eventuelt fremme af ce1lenecrose. Således er forbindelserne nyttige til behandling eller forhindring af en række forskellige 20 hjertetilstande, såsom angina pectoris, hjerte-arytmier, hjerteanfald og hjerte-hypertrofi. Forbindelserne har også vasodilator-aktivitet, eftersom de kan inhibere calciumindstrømning i celler af vaskulært væv, og de er således nyttige som antihypertensive midler og til 25 behandling af coronar vasospasme.
Fra dansk patentansøgning nr. 5399/80 kendes bl.a. 1,4-dihydropyridinderivater med en alkoxysubstituent i en alkoxysidekæde knyttet til 2-stillingen, hvilke forbindelser er angivet at have værdifulde antihypertensive 30 egenskaber. Det har vist sig, at 1,4-dihydropyridinde-nvaterne ifølge opfindelsen, som har en hydroxysubstituent i en alkoxysidekæde knyttet til 2-stillingen, udviser en bedre calciumkanal-blokerende aktivitet og har en længere plasmahalveringstid end disse kendte
DK 162982 B
2 forbindelser.
De hidtil ukendte 1,4-dihydropyridinderivater ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel "R^OOC--^^X^COOR2 ----(I) CH /Xu/'
*N CHO-Y-OH
2 H 2 hvori R betyder phenyl substitueret med 1 eller 2 sub-5 stituenter, der hver for sig er valgt blandt halogen og trifluormethyl, eller 2-chlorpyridin-3-y1, 1 2 R og R hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, og Y betyder -(CH2)n- hvor n er 2, 3 eller 4, -CH2CH(CH3)-eller -CH2C(CH3)2-, 10 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
"Halogen" skal i denne beskrivelse betyde F, Cl, Br eller I.
Alkylgrupper med 3 eller flere carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.
1$ R er fortrinsvis 2-chlorphenyl, 2,3-dichlorpheny1, 2- chlor-3-trifluormethylpheny1 eller 2-chlorpyridin-3-y1.
1 2 1
Fortrinsvis er enten R CH3, og R eller R ^H^ og R2 CH3· Mest foretrukket er R^ CH3 og R2 ^2^3* Y er fortrinsvis -(CH2 -CH2CH(CH3)- eller
DK 162982 B
3 -CH2C(CH3)2-.
Forbindelserne med formlen (I) Indeholdende et eller flere asymmetriske centre vil eksistere som et eller flere par af enantiomere, og sådanne par eller mdivi-5 duelle isomere kan være adskillelige ved fysiske metoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller chromato-grafi af udgangsforbindelserne eller egnede derivater deraf, som det vil være kendt for fagfolk. Opfindelsen inkluderer de adskilte par såvel som blandinger deraf 10 i form af racemiske blandinger eller som adskilte optisk aktive isomere former.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ad et antal forskellige veje, herunder de følgende: (1) Forbindelser med formlen (I), hvori V er -(CH2)2-, 15 kan fremstilles som følger:
DK 162982 B
4 a’occ ></°°b2 ----(II) -O-CH -C00H CH3 H 2 2
Cycliserinq (f.eks. med carbonyldiimidazol og N-meth-ylmorpho-Ιίn) ν' R^OC^^^/COOR2 /X ----(III) CH^ . M ^
Reduktion (f.eks. med NaBH^/^H^OH)
R -00C
| ----(IA) CH^Xs'N^CH_-0-(CH„)o-0H 3 H d d 2
DK 162982 B
5
Cycliseringen udføres typisk ved omrøring af dihydropy-ridinen (II), carbonyldiimidazo 1 og N-methylmorpholin i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahy-drofuran, indtil reaktionen er fuldført. Produktet (III) 5 kan derpå udvindes ved hjælp af konventionelle midler.
Reduktionen kan derpå udføres ved at reducere oxazinet (III) med et egnet reduktionsmiddel i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. natriumborhydrid i ethanol ved stuetemperatur, eller lithiumaluminiumhydrid i tetra-10 hydrofuran ved omkring 0 °C. Om nødvendigt kan reaktionsblandingen opvarmes til op mod 80 °C for at fremskynde reaktionen. Produktet kan igen isoleres og renses konventionelt .
Udgangsmaterialerne med formlen (II) er enten kendte 15 forbindelser eller kan fremstilles analogt mer’ kendt teknik, se f.eks. EP offentliggørelsesskrift nr. 0100189.
En typisk procedure er som følger:
DK 162982 B
6 m 2
η1οο<^ / 9oqR
f + RCHO + |92 (Hantzch-syntese) 3 <r ch2-c-ch2-cocch3 tilbagesvaling
1 K><f /OCR2 R
ru /S'N/SCHo0CHoC00CH^ CH3 H 2 2, hydrolyse (f.eks. med 1Π % natriumhydroxid) Φ
H R
R1OOC
Ch/^n/<CH.,OCH-COCH 3 H 2 2 ----(II)
DK 162982 B
7 (2) Forbindelser, hvori Y er -CH2CH(CH3)- eller -CH2C(CH3), kan fremstilles som følger: a'ooc | T _,W) CH M CH OCH CQCH., 3 h 2 2 j / \ Me thylli thiira
Reduktion, f.eks./ \ (med NaBH4/C2H50H) / \ / V R 2 , S<5 CO«2 .a'ooc^K/00*
oocTi XI
CHj^rCH^OCHjCUCH^OH CH3 CH^OCHjCCCHjJ^jH
H
(EB) (IC)
Reduktionen udføres typisk ved reduktion af ketonen (IV) med et egnet reduktionsmiddel i et organisk op-5 løsningsmiddel, f.eks. natriumborhydrid i ethanol ved stuetemperatur eller lithiumaluminiumhydrid i tetrahydro-furan ved omkring 0 °C. Om nødvendigt kan reaktionsblandingen opvarmes til op mod 80 °C for at fremskynde reaktionen. Produktet (IB) kan derpå isoleres konventionelt.
10 Reaktionen med methyllithium udføres typisk i et orga nisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved fra -80 til 0 °C. Igen kan produktet (IC) isoleres konventionelt .
DK 162982 B
8
Ketonerne (IV), som også er hidtil ukendte forbindelser, kan fremstilles udfra syrerne (II). Denne metode involverer typisk omsætning af syren (II) med carbonyldi-imidazol, f.eks. i dichlormethan, til dannelse af imi-5 dazolidet. Omsætning af dette med 2,2-dimethyl-l,3-di- oxan-4,6-dion i nærvær af pyridin og i f.eks. dichlormethan, efterfulgt af hydrolyse under anvendelse af f.eks. vandig eddikesyre under tilbagesvaling giver ketonerne.
10 (3) Forbindelser, hvor Y er -(CH0) hvor n er 2, 3 i n eller 4, kan fremstilles ved reduktion af den passende syre med formlen:
KR
1 ' >C00R2 • R OOC-γ^ ——(V)
CH3 I CH20{CH2)n-l COOH
Det foretrukne reduktionsmiddel er boran, og reaktionen udføres typisk i tetrahydrofuran. Temperaturer på fra 15 0 °C til stuetemperatur er sædvanligvis egnede, selv om der, om nødvendigt, kan opvarmes til op mod 60 °C.
Udgangsmaterialerne (V) kan fremstilles ved Hantzsch-syn-tesen [se reaktionsvejen (1)] under anvendelse af det passende 4-substituerede acetoacetat.
20 (4) Forbindelser, hvori Y er "(C^) -, hvor n er 2, 3 eller 4, kan også fremstilles ved reduktion af alkyl-esterne (VI):
DK 162982B
9 H .R 2
R OOC -v><s/ COOR
TT
CH3 ^IT CH20(CH2)n_1C00(C1-C4 alkyl) ™
H
Reduktionen udføres fortrinsvis under anvendelse af methyl- eller ethylesteren, og det foretrukne reduktions-middel i dette tilfælde er lithiumaluminiumhydrid. Typisk udføres reaktionen i et egnet organisk opløsningsmiddel, 5 f.eks. tetrahydrofuran, ved fra omkring 0 °C til omkring stuetemperatur, selv om der, om nødvendigt kan opvarmes til op imod 60 °C.
Selv om udgangsmaterialerne (VI), ligesom dem med formlen (V), kan fremstilles via Hantzsch-syntesen, er der, 10 når n er 4, en vej til rådighed via visse alkylmellem-produkter, som nærmere belyst i de efterfølgende præparationer. Skematisk kan denne vej belyses som følger: HR ? « vV C00R" i) n-BuLi ΙΓ 11 ____—a. ^^K,OCK_C3C-COO(C -C alkyl) Η Π i i.) co2 ' 22 14 CH^ N CH2OCH2C=Cti c -C, alkanol/HCl K2, Pd/BaSO^.
H 14 Y
,, - . u . . ru\j- CH~0(CHo) „COO(C -C. alkyl) (kan fremstilles via Hantzsch- 2 2 j 14 syntese)
Omsætning af de ovenstående alkyner med kviksølv (Il)-ioner (f.eks. afledt fra kviksølv (Il)-sulfat) med vandig 15 mineralsyre (f.eks. H2504 i vandigt dioxan) er en alternativ vej til ketonerne (IV). Typisk udføres reaktionen med en moderat opvarmning, f.eks. til 50 - 70 °C.
DK 162982 B
10
Evnen hos forbindelserne med formlen (1) til at inhibere bevægelsen af calcium ind i cellen påvises ved deres effektivitet til at reducere kontraktionen af vaskulært væv in vitro, som er konsekvensen af calciumindstrømning 5 forårsaget af høj ekstracellulær koncentration af ka liumioner. Prøvningen gennemføres ved at montere spiralformet udskårne strimler af rotteaorta med den ene ende fastgjort og den anden hæftet til en kraft-transducer. Vævet neddyppes i et bad af fysiologisk saltop- 2 4· © 10 løsning indeholdende 2,5 mM Ca og 5,9 mM K . Kalium- chlorid sættes til badet med en pipette til opnåelse af en endelig K -koncentration på 45 millimolær. Ændringen i spænding forårsaget af den resulterende kontraktion af vævet noteres. Badet aftappes og erstattes med frisk 15 saltopløsning, og efter 45 minutter gentages prøvningen med den bestemte prøveforbindelse til stede i saltopløsningen. Den koncentration af forbindelsen, som er nødvendig til at reducere reaktionen med 50 % (IC^g) optegnes.
20 Forbindelsernes antihypertensive aktivitet bedømmes efter oral indgivning med måling af faldet i blodtryk hos spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunde.
Til indgivning på mennesker ved kurativ eller profylak-25 tisk behandling af hjertetilstande og hypertension vil orale doseringer af forbindelserne være i området 5 - 100 mg dagligt for en gennemsnitlig voksen patient (70 kg), typisk 10 - 60 mg dagligt. Således vil individuelle tabletter eller kapsler for en typisk voksen patient 30 almindeligvis indeholde 5, 10 eller 20 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medium eller bærer. Doseringer til intravenøs indgivning vil typisk være inden for området 1 - 10 mg pr. enkelt dosis efter behov. I praksis vil lægen bestemme den faktiske
DK 162982 B
11 dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde, men der kan selvfølge-5 lig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi, og sådanne er omfattet af opfindelsen.
Til human brug kan forbindelserne med formlen (I) indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding 10 med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyntagen til den påtænkte mdgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipentser som stivelse eller lactose eller i kapsler eller æg, enten alene 15 eller i blanding med excipienter, eller i form af elixirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler.
De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, in-tramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, 20 som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
Således tilvejebringer opfindelsen i et yderligere aspekt farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et 25 farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et far maceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Opfindelsen inkluderer også forbindelser med formlen (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som terapeutikum, især til behandling af iskæmisk 30 hjertesygdom, angina eller hypertension hos mennesker. 1 overensstemmelse hermed kan man beskytte hjertet mod
DK 162982 B
12 de skadelige virkninger af iskæmi eller behandle hypertension ved indgivelse af en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller et farmaceutisk præparat som defineret 5 ovenfor.
Foruden deres anvendelse som farmaceutiske midler har mange af forbindelserne med formlen (I) vist sig at være nyttige syntesemellemprodukter som beskrevet i den senere indleverede EP patentansøgning, offentlig-10 gørelse nr. 164 247. Den ansøgning beskriver antiiskæ- miske og antihypertensive dihydropyridinderivater med formlen: 1 H S. £
R OOC 'χ' COOR
T T — cnr>.
CHCH -O-Y-O-Hec H 1 1 2 hvori R, R og R har til dels samme betydninger som angivet i den foreliggende ansøgning, Y betyder 15 hvor n er 2, 3 eller 4, eller -Ch^ChKCH^)-, og Het betyder en eventuelt substitueret 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyclisk gruppe knyttet til nabooxygenatomet via et carbonatom, og hvilken heterocyclisk gruppe eventuelt er kondenseret til den benzenring, som i sig selv 20 eventuelt er substitueret. Et typisk eksempel på "Het" er eventuelt substitueret pyrimidinyl.
Alment kan anvendelsen af de i den foreliggende ansøgning omhandlede forbindelser til fremstilling af forbindelserne med formlen (VII) belyses som følger:
DK 162982B
13 i) stærk base (f.eks. NaH)
Forbindelse (I) -^ Forbindelse (VII)
11) Het-Q
"Het" har den ovenfor angivne betydning, og Q er en fraspaltelig gruppe, fortrinsvis Cl.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
5 EKSEMPEL 1 4- (2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethoxymethyl)- 5- methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin_
En 1M opløsning af boran i tetrahydrofuran (10 ml) sattes dråbevis i løbet af 10 minutter til en omrørt is-afkølet 10 opløsning af 2-[4-(2-chlorpheny1)-3-ethoxycarbony1-5- methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-eddikesyre (2,0 g - se præparation 4 i EP offentliggørelses-skrift nr. 0100189) i tetrahydrofuran (20 ml), og blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur. Blandingen 15 blev omrørt ved stuetemperatur i 3 dage, udslukt med vand (5 ml) og inddampet. Remanensen blev opdelt mellem methylacetat og mættet vandig natriumhydrogencarbonatop-løsning, og det organiske lag blev tørret over MgSO^ og inddampet. Den resterende olie blev renset ved chroma-20 tografi på silicagel (10 g) under anvendelse af hexan plus 20- -)50 % dichlormethan efterfulgt af dichlormethan plus 0-^1 % methanol som elueringsmiddel. Passende fraktioner blev kombineret og inddampet, og den resulterende olie blev krystalliseret fra hexan, hvorved der 25 blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (0,6 g, smp. 125 - 130 °C.
DK 162982 B
14 1H-NMR (CDC13,<$): 7,0 - 7,65 (5H,m); 5,48 (IH, s); 4,81 (2H,s); 4,12 (2H,q,J = 7Hz); 3,5 - 4,0 (4H,m); 3,65 (3H,s); 2,38 (3H,s) og 1,21 (3H,t,J = 7Hz).
EKSEMPEL 2 5 4-(2,3-Di'chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxyethoxv- methyl)-5-methoxycarbonyl-6-tnethyl-l, 4-dihydropyridin blev fremstillet ved den i eksempel 1 beskrevne metode under anvendelse af 2-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-10 eddikesyre (se præparation 5 i EP offentliggørelsesskrift nr. 0100189) og boran som udgangsmaterialer.
Produktet havde et smeltepunkt på 120 - 121 °C.
Analyse, ?0: fundet: C 54,30; H 5,49; N 3,13; 15 C20H23C12N06 kræver: C 54,06;· H 5,22; N 3,15.
EKSEMPEL 3 (A) 7-(2,3-Dichlorphenyl)-8-ethoxycarbonyl-6-methoxycar-bonyl-5-methyl-3-oxo-2,3,7,9-tetrahydropyridol[l,2-c]-l,4-oxazin_ 20 En opløsning af 2-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbony1- 5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-eddikesyre (9,16 g) carbonyldiimidazol (3,60 g) og N-methyl-morpholin (3,5 ml) i tetrahydrofuran (30 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og derpå inddampet. Remanen-25 sen blev optaget dichlormethan, og opløsningen vasket med 2 M saltsyre, 10 Si vandig natriumcarbonatopløsning og vand, tørret over Na^SO^ og inddampet. Omkrystallisa-
DK 162982 B
15 tion af remanensen fra ethylacetat gav den i overskriften angivne forbindelse (4,70 g), smp. 172 - 173 °C.
Analyse, ?0; fundet C 53,27; H 4,27; N 3,15; 5 C20H19C12N06 kræver: C 53>27* H 4>44>’ N 3>27.
(B) 4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-2-(2-hydroxy-ethoxymethyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin
En blanding af natriumborhydrid (1,52 g) og 7-(2,3-dichlor-phenyl)-8-ethoxycarbony1-6-methoxycarbonyl-5-methyl-3-oxo-10 2,3,7,9-tetrahydropyrido[1,2-c]-1,4-oxazin (9,00 g) i ethanol (100 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer og derpå inddampet. Remanensen blev optaget 1 dichlormethan, og opløsningen blev vasket med vand, 2 M saltsyre og vand, tørret over ^£50^ og inddampet.
15 Remanensen blev krystalliseret fra ether, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (6,00 g), smp. 120 - 121 °C. Dette materiale blev spektroskopisk bekræftet at være identisk med det, der blev opnået ved proceduren i eksempel 2.
20 EK5EMPEL 4 og 5
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som procuduren i det forudgående eksempel del (A) og (B) ud fra tilsvarende udgangsmaterialer: CH300C cooc2k5 ]i i
CH ^N^CH,0CT9CH90H 3 H Z L
DK 162982 B
16
Eksempel R Smp. Analyse % nr (°C) (Teoretisk i oarentes)
C Η N
4 2-Chlor-3_ 123-124 52,05 4,80 2,96 crifluormethyl- (52, 77 4,82 2 ,93) phenyl 5 2-Chlorpyridin-3- 76-78 55,07' 5,77 6,52 yl (55,54· 5,60 6,80)
Udgangsmaterialerne, nemlig 2-[4-(2-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyeddikesyre, smp. 168 - 170 °C og dens 4-(2-chlorpyridin-3-yl)-analoge, isoleret som 5 et skum, blev fremstillet på lignende måde som proceduren i eksempel 4 i EP offentliggørelsesskrift nr. 0100189.
De blev anvendt direkte.
EKSEMPEL 6 (A) l-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycar-10 bonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyacetone_
En opløsning af carbonyldiimidazol (8,00 g) og 2-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyeddikesyre (20,00 g) i dichlormethan (400 ml) blev omrørt ved stuetemperatur 15 under nitrogen i 2 timer og derpå sat til en opløsning af pyridin (3,60 g) og 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion (6,50 g) i dichlormethan i løbet af 5 minutter. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 dage, vasket succesivt med iskold 2,5 M saltsyre og mættet saltvand, tørret 20 over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev opløst
DK 162982 B
17 vand (300 ml) og eddikesyre (150 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev inddampet og opdelt mellem diethylether (800 ml) og 10 % vandig natriumcarbonatopløsning. Etheropløsningen blev tørret 5 over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev chroma- (R) tograferet på siliciumdioxid (50 g "Kieselgel ^ 60-H") under anvendelse af 30 % hexan i dichlormethan som eluerings-middel. Fraktioner, som indeholdt det rene produkt, blev inddampet, hvorved der blev opnået den i overskriften 10 angivne forbindelse (6,5 g), smp. 117 - 119 °C.
Analyse, %; fundet: C 55,41; H 5,17; N 3,46; ^21^23^^2^^6 dræver: C 55,27; H 5,08; N 3,07.
(B) l-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbony1-5-methoxy-15 carbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxypropan-2-ol
En opløsning af 1-(4-(2,3-dichlorphenyl-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-acetone (0,46 g) og natriumborhydrid (0,10 g) i ethanol (40 ml) blev omrørt stuetemperatur i 5 timer. Opløsningen 20 blev inddampet, remanensen opløst i ethylacetat og vasket tre gange med vand. Det organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra diethylether/hexan, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (0,20 g) smp. 110 - 113 °C.
25 Analyse, %: fundet: C 55,01; H 5,36; N 3,09; C21H25C12N06 krsv/er: C 55,03; H 5,50; N 3,06.
DK 162982 B
18 EKSEMPEL 7 1- [4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl- 6-n)ethyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxyacetone_
Cl _ Cl
I I HgS04, h2so4, γ I
JL - —---—^ I I
Cl vandigt dioxan Cl C00C2Hs CK300C ^A^ooc2h.
XX Tf i CH, N CH2OCH2C=CK CH ^N^CH20CH2C0CH3
3 H 3 H
En opløsning af l-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5 5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy- 2- propyn (1,06 g), [se præparation 3], kviksølv (Il)-sulfat (0,10 g) og koncentreret svovlsyre (0,2 ml) i en blanding af vand (20 ml) og dioxan (20 ml) blev opvarmet til 60 °C i 2 timer og derpå inddampet. Remanensen blev 10 opdelt mellem ether og vand, og det organiske lag blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning og vand, tørret over natriumsulfat og inddampet, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (0,93 g), smp. 119 - 121 °C. Dette materiale blev spektro-15 skopisk bekræftet at være identisk med produktet fra eksempel 6 (A).
EKSEMPEL 8 4-[4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycar-bonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-l-hydroxy-20 butan_
DK 162982 B
19 ri „ Cl nr or C1 liaih4, ^ ci
CH OOC .!>\nOOC2H5 ™ ^IH.OOC C00C,H
JT 3 TY
Ch3^N ch90(ch2) 3cooch3 ch ch2o(ch,)4oh
H 3 E
En opløsning af methyl-4-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxybutanoat (0,50 g) i tetrahydrofuran (10 ml) sattes dråbevis i løbet af 10 minutter til en omrørt 5 is-afkølet suspension af lithiumaluminiumhydrid (76 mg) i tetrahydrofuran (25 ml). Blandingen blev omrørt ved 0 °C i 70 minutter, udslukt ved udhældning i overskud af isvand og opdelt mellem ethylacetat og vand. Lagene blev adskilt, og det organiske lag blev vasket to gange 10 med vand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved chromatografi på siliciumdioxid (7 g) under anvendelse af dichlormethan plus 0-^20 volumen-?i ethyl acetat som elueringsmiddel. Passende fraktioner blev kombineret og inddampet, og remanensen blev omkrystallise-15 ret fra diisopropylether, hvorved der blev opnået den 1 overskriften angivne forbindelse,(0,28 g), smp. 103 - 104 °C.
Analyse, ?ό: fundet: C 55,82; H 5,77; N 3,34; C22H27C12N06 kræuer: C 55,93; H 5,72; N 2,97.
DK 162982 B
20 EKSEMPEL 9 1-(4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo-nyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-2-hydroxy-2-methylpropanhemihydrat_ i^cl γγ1 LÅ a tteU' ; LAi CH 00C >L^C00C7H5 THF ch oocv^Å. cooc p YT" 3 1X 3
CH Yn •^'CH.OCHjCOCHj ch3 h . CH,OCH2C-OH
3 H H CH3 5 En 1,6 M opløsning af methyllithium i ether (1,3 ml) sattes dråbevis i løbet af 5 minutter til en omrørt opløsning af 1-(4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl- 5-methoxyearbony1-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-acetone (0,46 g) se eksempel 6) i tetrahydrofuran (30 ml) 10 under afkøling i et bad af isopropylalkohol og fast carbondioxid. Blandingen blev omrørt under afkøling i 30 minutter, fik lov at opvarmes til 0 °C og blev derpå omrørt ved 0 °C i 20 minutter. Reaktionsblandingen blev udslukt ved udhældning i mættet vandig ammoniumchlo-15 ridopløsning og ekstraheret i ethylacetat. Det organiske lag blev vasket med vand, tørret over ^£§0^ og inddampet. Remanensen blev renset ved chromatografi på SiO^ (6 g) under anvendelse af toluen plus 0->50 volumen-% ethyl acetat som elueringsmiddel. Passende fraktioner blev 20 kombineret og inddampet og remanensen blev omkrystallise ret fra diisopropylether, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (0,14 g), smp. 142 -143 °C.
DK 162982B
21
Analyse, %: fundet: C 55,14; H 5,64; N 2,91; C22H25CL 2N06-0 *5 H2° kræver: C H 5,43; N 2,91.
EKSEMPEL 10 5 Dette eksempel belyser anvendelsen af produktet fra eksempel 1 som syntesemellemprodukt og er det samme som eksempel 1 i det ovennævnte EP offentliggørelses-skrift nr. 164 247.
4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl· 10 2-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethoxymethyl]-l,4-dihydropyridin_
Natnumhydrid (90 mg af en 80 vægt-% dispersion i olie) sættes til en opløsning af 4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycar-bonyl-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-3-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridin (0,60 g) i tetrahydrofuran (20 ml), 15 og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter og derpå behandlet med 2-chlorpyrimidin (0,17 g). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 dage og inddampet. Remanensen blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev vasket succesivt med 2 M saltsyre, 5 % vandig natrium-20 carbonatopløsning og saltvand, tørret over MgSO^ og inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra ether, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (90 mg) smp. 101 °C.
Analyse, %: 25 fundet: C 58,77; H 5,52; N 8,30; C24H26C1N3°6 kræv/er: C 59,07; H 5,37; N 8,61.
DK 162982B
22
De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer.
Præparation 1
Methyl-4-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-5 carbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxybutanoat f^Ycl f^Y1
1 H0 + Pd/3aS0,, I
XC1 -;-f ^X^Cl dioxaae.
cooc2H5 CH COOC H
JLA T li CH3 n CH2CCH2C=C-C02CH3 >^CK20(CH2) 3COOCH3
H
En opløsning af methyl-4-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycar-bonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]me-thoxybut-2-ynoat (10,00 g) i dioxan (30 ml) blev omrørt under en atmosfæres hydrogentryk ved stuetemperatur 10 i nærvær af 5 % palladium på bariumsulfat. Efter at hydrogenoptagelsen var ophørt, blev blandingen filtreret og inddampet. Remanensen blev renset ved chromatografi på siliciumdioxid (6 g) under anvendelse af toluen plus 0->50 % ethylacetat som elueringsmiddel. Passende 15 fraktioner blev kombineret og inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret fra diisopropylether, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (0,40 g) smp. 78 - 80 °C.
Analyse, %·.
20 fundet: C 55,32; H 5,42; N 2,80; C23H27C12N07 kræver: C 55,42; H 5,42; N 2,81.
DK 162982 B
23
Præparation 2
Methyl-4-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxybut-2-ynoat _________
J i) n-BuLi I
SI ii) C02
00C-H- -> Oi.OOC· ^^/COOC H
2 5 i£i) MeOH/HCl J J 1 w“3 11 CK«0CH-C=CH . CH3 N-^CH^CH^CSC-CO CH3
H 2 2 H
5 En 1,6 M opløsning af ji-butyllithium i hexan (45 ml) sattes dråbevis til en opløsning af l-[4-(2,3-dichlorphe-nyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-di-hydropyridin-2-yl]methoxy-2-propyn (132 g) i tetrahydro-furan (1 liter), medens temperaturen holdtes under -40 °C.
10 Blandingen blev omrørt ved -60 “C i 2 timer, og derpå sendtes carbondioxidgas igennem opløsningen i 30 minutter under afkøling i et bad af acetone og fast carbondioxid. Blandingen fik lov at opvarmes til 0 °C, medens gennemstrømningen af carbondioxidgas fortsattes, og derpå 15 blev den udslukt med vand (1 liter) og lagene adskilt.
Det vandige lag blev ekstraheret i ether (500 ml), og de kombinerede organiske lag blev vasket med vand, fortyndet med dichlormethan, vasket med 1 M saltsyre, tørret over MgSO^ og inddampet. Remanensen blev udrevet med 20 methanol, og det resulterende faste stof blev opsamlet, vasket med koldt (-20 °C) methanol og tørret, hvorved der blev opnået 4-[4-(2,3-dichlorphenyl)-3-ethoxycarbo-nyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl] methoxybut-2-ynsyre (83,8 g), smp. 150 - 152 °C.
En blanding af denne rå syre (14 g) og koncentreret saltsyre (1 ml) i methanol (100 ml) blev opvarmet under
DK 162982 B
24 tilbagesvaling i 2 timer, koncentreret til et volumen på 50 ml og fortyndet med vand (140 ml) og chloroform (140 ml). Lagene blev adskilt, og det organiske lag blev vasket med vand, tørret over Na2S0^ og inddampet.
5 Remanensen blev udrevet med varmt methanol, og efter afkøling blev det resulterende faste stof opsamlet, vasket med methanol og tørret til opnåelse af den i overskriften angivne ester (9,0 g), smp. 111 - 113 °C.
Preparation 3 10 i-[4_(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbo- nyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy-2-propyn_ ft' rrcl .. ...
WAC1 + WOC-CH2-C-CB2æH2CSCH —-^ HC.
I o isopropylalkohol ^ C-000^ H
CHO f ~2*5
0 CH OCHjCSCH
CH 00C^ ? v CH3 ^ NH„ er
Cl
CH300C v^S^COOCjH
Ch^\^ch7och,C=ch
H
DK 162982 B
25
Piperidin (2,4 g) sattes dråbevis i løbet af 10 minutter til en omrørt blanding af ethyl-4-(prop-2-ynoxy)acetoace-tat (63 g) og 2,3-dichlorbenzaldehyd (60 g) i isopropyl-alkohol (600 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetempe-5 ratur i 24 timer. Blandingen blev derpå behandlet med methyl-3-aminocrotonat (39 g), omrørt ved stuetemperatur i 4 dage og inddampet. Den resterende olie blev opløst i methanol (300 ml), og opløsningen holdt ved -20 °C i 2 dage. Det resulterende faste stof blev opsamlet, 10 vasket med koldt methanol og tørret, hvorved der blev opnået den i overskriften angivne forbindelse (29,5 g), smp. 104 - 105 °C, som blev anvendt direkte.
Præparation 4
Ethyl-4-(prop-2-ynoxy)acetoacetat
NaH
15 ClCH„C0CHoC00CoH,- + CH = C.CH-0H -> CH = C. CHo0CHoC0CHoC00CoHc i- L· i. j z -|- j_| p- 2 2 2 z ^
En opløsning af ethyl-4-chloracetoacetat (294 g) i tetra-hydrofuran (200 ml) sattes i løbet af 3 timer til en omrørt is-afkølet suspension af natriumhydrid (150 g af en 80 % dispersion i mineralolie) i tetrahydrofuran 20 (500 ml) med en sådan hastighed, at reaktionstemperaturen forblev mindre end eller 20 DC. Derpå sattes i løbet af 2 timer en opløsning af prop-2-ynol (100 g) i tetra-hydrofuran (200 ml) til den ovenstående blanding under omrøring og is-afkøling med en sådan hastighed, at reak-25 tionstemperaturen blev aldrig overskred 25 °C. Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, hældt ud i 2 N saltsyre (900 ml), og lagene blev adskilt.
Det organiske lag blev inddampet, og den resulterende røde olie blev i en skilletragt adskilt fra mineralolien.
30 Den røde olie blev optaget i dichlormethan, og den resul-
DK 162982 B
26 terende opløsning blev vasket flere gange med vand, tørret over Na^SO^ og inddampet til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse (313 g) som en mørk olie, der blev anvendt direkte i præparation 3.
5 Sammenligningsdata
Virkningsstyrken som calciumkanal-blokerende midler in vitro og plasmahalveringstiden blev undersøgt som beskrevet nedenfor for en række forbindelser ifølge opfindelsen og for den nærmest beslægtede forbindelse, 10 der kendes fra dansk patentansøgning nr. 5399/80, nem lig forbindelsen fra eksempel 5, som har strukturen: C1
Ϊ I
ch ^b^S;h2och2ch2ocH3 3 »
H
Denne betegnes i det følgende som "forbindelse A".
1. Styrke som calciumkanal-blokerende midler in vitro
Forbindelsernes evne til at inhibere bevægelsen af cal-15 cium ind i cellen påvises ved deres effektivitet til at reducere kontraktionen af vaskulært væv in vitro, som er følgen af calciumindstrømning forårsaget af høj extracellulær koncentration af kaliumioner. Prøvningen gennemføres ved montering af spiralt udskårne strimler 20 af rotteaorta med den ene ende fikseret og den anden fastgjort til en krafttransducer. Vævet neddyppes i et bad af fysiologisk saltopløsning indeholdende 2,5 mM Ca++ og 5,9 mM K+. Der sættes kaliumchlorid til badet med en pipette til opnåelse af en endelig K+-koncentra-25 tion på 45 mM. Ændringen i spænding forårsaget af den resulterende kontraktion noteres. Badopløsningen er-
DK 162982 B
27 stattes derpå med frisk opløsning indeholdende forbindelsen, som skal prøves, og efter 45 minutter gentages prøvningskontraktionen. Den koncentration af forbindelsen, som kræves til at reducere kontraktionsresponset 5 med 50 %, bestemmes. Denne koncentration kaldes IC^g.
Prøvningen gav følgende resultater
Eksempel nr. —50 1 1,26 x 10'8 2, 3B 3,5 x 10-9 4 1,58 x 10-9 6B 1,58 x 10~8 8 8,9 x 10-9 9 6,3 x 10“8 - 8
Forbindelse A 2,0 x 10~ 2. Bestemmelse af plasmahalverinqstid
Plasmahalveringstiden for en forbindelse er den tid, 10 det tager for koncentrationen af forbindelsen i plas maet at falde med 50 %, og er et mål for midlets potentielle virkningsvarighed. Prøvningen gennemføres med vågne hunde, som er blevet sultet natten over. 0,5 mg/kg af forbindelsen indgives intravenøst, og der tages 15 blodprøver til forskellige tider derefter. Plasma ad skilles fra blodet ved centrifugering, forbindelsen extraheres, og koncentrationen deraf bestemmes ved HPLC. Datamaskine-analyse af faldet i plasmakoncentration af forbindelsen giver et mål for plasmahalveringstiden. 1
Ued denne prøvning har forbindelsen fra eksempel 2 og 3 (B) en plasmahalveringstid på 7,3 timer, medens den kendte forbindelse A havde en kort halveringstid på 0,6 time.
DK 162982 B
28
Ued undersøgelser af forbindelserne blev der ikke bemærket signifikante skadelige toxiske virkninger.
m

Claims (7)

1. H^/R 2 R 00C COOR XX -(I) CH3 N ^ CH -O-Y-OH H 2 hvori R betyder phenyl substitueret med 1 eller 2 substituen-ter, der hver for sig er valgt blandt halogen og trifluor-5 methyl, eller 2-chlorpyridm-3-y 1, 1 2 R og R hver for sig betyder (C^-C^)alkyl, og Y betyder hvor n er 2, 3 eller 4, -CH^CHCCH^)- eller -CH2C(CH3) -, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 2-chlorpheny1 eller 2,3-dichlorpheny1.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 2-chlor-3-trifluormethylpheny1 eller 2- 15 chlorpyridin-3-yl.
4. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at Y er -(CH2)2-, -(CH2)^-, -CH2CH(CH3)- eller -CH2C(CH3)2~.
5. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 1 2 20 kendetegnet ved, at R er methyl, og R er DK 162982 B ethyl.
6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge 5 ethvert af kravene 1 - 5 og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
7. Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-5 til anvendelse som terapeutikum.
DK207885A 1984-05-12 1985-05-10 1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK162982C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8412208 1984-05-12
GB848412208A GB8412208D0 (en) 1984-05-12 1984-05-12 Quinolone inotropic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK207885D0 DK207885D0 (da) 1985-05-10
DK207885A DK207885A (da) 1985-11-13
DK162982B true DK162982B (da) 1992-01-06
DK162982C DK162982C (da) 1992-06-01

Family

ID=10560892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK207885A DK162982C (da) 1984-05-12 1985-05-10 1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4654353A (da)
EP (1) EP0161917B1 (da)
JP (1) JPS60246368A (da)
KR (1) KR880000131B1 (da)
AT (1) ATE50988T1 (da)
AU (1) AU554257B2 (da)
CA (1) CA1278573C (da)
DD (1) DD235867A5 (da)
DE (1) DE3576499D1 (da)
DK (1) DK162982C (da)
ES (2) ES8609252A1 (da)
FI (1) FI83308C (da)
GB (1) GB8412208D0 (da)
GR (1) GR851130B (da)
HU (1) HU194172B (da)
IE (1) IE57751B1 (da)
IL (1) IL75165A (da)
NO (1) NO851886L (da)
NZ (1) NZ212033A (da)
PH (1) PH20931A (da)
PL (1) PL253328A1 (da)
PT (1) PT80427B (da)
SU (1) SU1417795A3 (da)
YU (1) YU78085A (da)
ZA (1) ZA853543B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987000836A1 (en) * 1985-08-06 1987-02-12 Boehringer Biochemia Robin S.P.A. Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines
GB8526411D0 (en) * 1985-10-25 1985-11-27 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4920225A (en) * 1986-12-22 1990-04-24 Laboratoires Syntex S.A. Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US6541479B1 (en) 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
CA1117117A (en) * 1978-10-10 1982-01-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
DE3311005A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0164247B1 (en) * 1984-06-07 1989-01-11 Pfizer Limited Dihydropyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IL75165A0 (en) 1985-09-29
ATE50988T1 (de) 1990-03-15
KR850008156A (ko) 1985-12-13
CA1278573C (en) 1991-01-02
EP0161917A2 (en) 1985-11-21
KR880000131B1 (ko) 1988-03-12
ES543033A0 (es) 1986-09-01
PT80427B (en) 1987-04-16
IE57751B1 (en) 1993-03-24
HUT37756A (en) 1986-02-28
EP0161917B1 (en) 1990-03-14
JPH0529029B2 (da) 1993-04-28
FI83308C (fi) 1991-06-25
FI851857A0 (fi) 1985-05-10
ES8609252A1 (es) 1986-09-01
DK162982C (da) 1992-06-01
DK207885D0 (da) 1985-05-10
US4654353A (en) 1987-03-31
PL253328A1 (en) 1986-06-03
DK207885A (da) 1985-11-13
YU78085A (en) 1988-02-29
NO851886L (no) 1985-11-13
IE851168L (en) 1985-11-12
ES550965A0 (es) 1987-02-16
ZA853543B (en) 1986-12-30
JPS60246368A (ja) 1985-12-06
SU1417795A3 (ru) 1988-08-15
AU554257B2 (en) 1986-08-14
IL75165A (en) 1988-09-30
FI851857L (fi) 1985-11-13
NZ212033A (en) 1988-02-12
GR851130B (da) 1985-11-25
PH20931A (en) 1987-06-05
HU194172B (en) 1988-01-28
AU4226985A (en) 1985-11-14
EP0161917A3 (en) 1987-12-02
DE3576499D1 (en) 1990-04-19
FI83308B (fi) 1991-03-15
ES8703429A1 (es) 1987-02-16
DD235867A5 (de) 1986-05-21
PT80427A (en) 1985-06-01
GB8412208D0 (en) 1984-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5670525A (en) Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP1948654A1 (en) 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
DK170069B1 (da) 1,4-Dihydropyridinforbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovasculære sygdomstilstande
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
KR890004144B1 (ko) 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
DK162982B (da) 1,4-dihydropyridinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK170402B1 (da) 2-(heterocyclisk substituerede)-1,4-dihydropyridin-derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
SU1395143A3 (ru) Способ получени производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
EP0215250B1 (en) 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2084541A1 (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
EP0177965B1 (en) Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
US4596873A (en) 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-alkyl-4-aryl-5-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid aromatic esters and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof useful as antihypertensive agents
US4280998A (en) 1,4-Dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives, a process for their preparation and their use as antihypertensives
US5990121A (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US5158963A (en) 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same