JPS6341460A - 新規なジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１．４−ジヒＰロビリジン誘導体、これ
らの化合物の製造方法お工びこれらの化合物を含有する
医薬組成物に関する。

有用な薬理学的性質を有し、特にカルシウムの細胞膜を
横切り細胞中に移動する作用の阻止剤として有用である
ニフェジぎン（ｎ１ｆｓｄｉｐｉｎｅ　）（米国ｌ侍許
第３．４８５．８４７号）おＬびアムロジｅ　ｙ　（ａ
ｍｌｏｃｌｉｐｉｎｓ　）　（公開ＥＰ８９．１６７号
）の工うな成る種の１．４−ジヒーロぎりジン誘導体が
知られている。エーテル結合基が１個または２個以上の
窒素原子を含有する脂肪族または芳香族複素環状基で置
換されている（公開ＥＰ１００．１８９、ＥＰ１０６．
４６２、ＥＰｌ　０７．２９３、ＥＰＩ　３２．３７５
、ＥＰＩ　７２．０２９．ＥＰＩ　６４．２４７お工び
Ｅｐ１５０．９３９）、またはアミノアルキル基で置換
さｎ、ている（公開ＥＰ　１１６．７６９、ＥＰ　６０
．６７４オｚびＥＰ１１９．０５０）、まタハヒドロキ
シアルキル基で置換さｎている（公開ＥＰ１６１．９１
７）、２−アルコキシメチル−１゜４−ジヒドロｇ　Ｉ
Ｊジン誘導体の別右゛「の化合物が知られでいる。

さらにまた、２−メチル−お工び２−アミノメチル−１
，４−ジヒドロピリジン化合物は公開ＥＰ１４５．４３
４に記載されている。成る群の２−アミノアルキル−１
，４−ジヒドロピリジン化合物はまた既知である（公開
ＤＰ　２．８４４．５９５お工びｌ侍願昭８Ｏ−４７６
５６）。

本発明の化合物は従来技術で既知の他の１．４−ジヒｒ
ｏぎリジン化合物とは、そｎらの構造お工びそれらの薬
理学的活性の点で異なっている。

串実として、本発明の化合物は膜を横切るカルシウム移
動の強力な阻止剤であり、非常に長い持続性活性を有し
、従って一日一回の摂取による処置を可能にするという
特徴を有する。

さらに特に、本発明はラセミ体形ま７ｃは光学異性体形
の下記一般式Ｉで示される化合物お工び医薬的に許容さ
れつる無機または有□機酸によるその付加塩並びにこれ
らの化合物が三級アミンを含有する場合に、炭素原子１
〜４個を有する低級アルキレンマタハアルキルハライｒ
全用いて生成されゐ、その四級アンモニウム塩に関する
：〔式中Ａｒはフェニル基であシ、この基は場合に工り
、１〜５閑の同一または異なる置換基を有することがで
き、これらの置換基はそれぞれ、ハロゲン原子、炭素原
子１〜４＠を有するアルコキシ基、炭素原子１〜４個？
有するアルキルチオ基、トリハロメチル基またはメチレ
ンジオキシ基に＝ｆｆわし、 ＹＸ　Ｚ、Ｙｌお工びＺよは同一または異なることがで
き、それぞれ水素原子、炭素原子１〜４個を有する直鎖
状または分枝鎖状低級アルキル基、７クロプロピル基、
ジシクロプロピルエチル基、２゜２−ジシクロプロピル
エチル基、２．２−ジシクロプロぎルエチレン基、３．
３−ジクロロプロピルフロぎル基、３．３−１ククロプ
ロピル−１−プロピレン基、炭素原子１〜５個を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキレン基またに場合に＝υニ
トロ基で置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｗは炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状低
級アルキル基または炭素原子２〜５個を有する低級アル
コキシメチル基を表わし、■はメチレン基ま九は酸素原
子１に表わし、（］はＶが酸素原子を表わす場合には、
メチレンオギシ基またはエチレンオキシ基′に表わし、
あるいはＵはＶがメチレン基？表わす場合には、メチレ
ン基を表わし、 ｍお工びｎは同一または異なることができ、それぞれ１
〜４の数値をとることができる整数を表わし、 Ｒ工お工びＲ２は同一または異なることができ、それぞ
れ水素原子、炭素原子１〜４個を有する直鎖状ｔたは分
枝鎖状低級アルキル幕、または炭素原子１〜４個を有す
る直鎖状ま六は分枝鎖状低級アルキレン基金表わし、あ
るいはＲ１お工びＲ２はそれぞれトリハロアセチル基金
表わし、しかしこの場合には、■はメチレン基を表わす
ことはできない、あるいはＲ１お工びＲ２はそれぞれ炭
素原子７〜１０個を有するフェニルアルキル基を表わし
、この基は場合に工ｐ５その芳香族環上に１個ま九は２
個以上の置換基として、炭素原子１〜４個を有するアル
キルまたはアルコキシ基を有することができ、あるいは
１個ま友は２個以上の置換基としてヒゾロキシ基を有す
ることができ、あるいはＲ工お工ヒＲ２はそれぞれ１−
ヒｒロキシー２−フェニルエチル基を表わし、この基は
場合にエリ、その芳香族環上に１個ま′ｆｃは２個以上
の置換基として、炭素原子１〜４個を有するアルキルｔ
たはアルコキン基を有することができ、または１個ま九
は２個以上の置換基としてヒーロキシ基を有することが
でき、あるいはＲ１お工びＲ２はこれらが結合している
窒素原子と一緒になって、フタルイミド基金形成してい
る〕。

本発明はまに１一般式■で示される化合物の製造方法に
関し、この方法は一般式■ １　　　　　　　　（Ｉｔ） （式中置換基Ｙ１、Ｚｌお工びＷの定義は一般式■の場
合における前記定義と同一である）で示される化合物を
一般式■： 〔式中Ｙ、　ＺｌＴＪ、　Ｖ、　ｍお工びｎＱ式■にお
ける前記定義と同一の意味を有し、そしてＲ１′お工び
Ｒ２／はメチル基とペンシル基、または水素原子とトリ
ハロアセチル基（但しこの場合には、■は同時的にメチ
レン基を表わすことはできない）を表わすか、あるいは
Ｒ１／お工びＲ２′はこれらが結合している窒素原子と
一緒になって、フタルイミド基を形成している）と、お
工び一般式ｆｆｈｒ　−ｃＨｏ　　　　　　　　（ＩＶ
）（式中Ａｒの定義は一般式Ｉの場合における前記定義
と同一である）で示される芳香族アルデヒド化合物と、
第一級ま几は第二級アルコールま九は有機酸の工５な低
分子量極性有機溶媒中で、４０６Ｃ〜１００°Ｃの温度
で縮合させ、このＲ５にして、一般式■′ （式中Ａｒ　、　Ｙ　％Ｚ　％　Ｙｌ、　Ｚｌ、Ｗ、　
Ｄ％Ｖ％ｍお工びｎの定義は前記定義と同一であり、そ
してＲ１／お工びＲ２′の定義は一般式ＩにおけるＲ１
／お工びＲ２／の定義と同一である）で示される化合物
全生成させる刀）、または 一般式■ （式中Ｙ１、Ｚｌお工びＷの定義は式■の場合における
定義と同一である）で示されるケトエステル化合物を一
般式■ （式中Ｙ、Ｚ、ＴＪＳＶ、ｍお工びｎは式Ｉの場合にお
ける前記定義と同一であり、そしてＲよ′お工びＲ２′
の定義は一般式１の場合における定義と同一である）で
示される化合物と、お工び一般式■で示される芳香族ア
ルデヒド化合物と、第一級まｔｃは第二級アルコールま
ｋは有機酸の工うな低分子量極性有機溶媒中で４０℃〜
１００℃の温度で縮合させ、この二うにして、一般式Ｉ
′で示される化゛合物を生成させるか、あるいは 一般式■ （式中Ｙよ、Ｚｌ、Ｗお工びＡｒの定義は式■の場合に
おける定義と同一である）で示されるベノジリデン化合
物を一般式■て示される化合物と、第一級ま７Ｃは第二
級アルコールあるいは有機酸の工うな低分子量極性有機
溶媒中で４０６Ｃ〜１００°Ｃの温度で縮合させ、この
ようにして一般式■′で示される化合物を生成させ、 そして引続いて、必要に応じて、一般式■′において、
ＡｒｌＹｌＺ％Ｙ１、ｚヨ、Ｗ、　１１．　Ｖ％ｍお工
びｎは前記と同一の意味を有し、そしてＲ１お工びＲ２
は水素原子とトリハロアセチル基を表わすか、またはＲ
１お工びＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、フタルイミド基を形成している相当する化合物
に水の存在下に、水混和性の低分子量極性アルコール性
溶媒中で４０°Ｃ〜ｉｏｏ’ｃの温度でヒドラジンまｆ
ｃは炭酸カリウムの↓うな塩基性無機塩を作用させ、こ
の工うにして一般式ｌにおいて、Ａｒ　％　Ｙ　％Ｚ　
ｓ　Ｙｌ、ｚｌ、ＷｌＵ、　Ｖ％ｍお工びｎが前記定義
の意味を有し、そしてＲ１お工びＲ２が水素原子を表わ
す相当する化合物を生成させ、 そしで引続いて、必要に応・じて、こｎらの化合物に一
般式糧 （式中にはフェニル基′に表わし、この基は場合に工り
１個または２個以上の置換基として炭素原子１〜４個を
有するアルキルまたはアルキレ基あるいに１１ＩＶＡま
たは２個以上の置換基としてヒｒロキシ基を有すること
ができる）で示されるアリールエチレンオギシＩＳ化合
物？作用させ、この工うにして、一般式Ｖ′ Ｈ （式中Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｙｌ、Ｚｌ、Ｗ、　Ｕ、　Ｖ、　
ｍお工びｎの意味はｉＩＪ記の意味と同一であり、そし
てＫの意味は一般式■の場合における定義と同一である
）で示さ几る化合物を生成させ、あるいは一般式■ ＲＸ　　　　　　　　（ＩＩ） （式中Ｘはハロゲン原子を表わし、そしてＲは炭素原子
１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状低級アルキルま
１こはアルキレフ基を表わす）で示されるアルキル化剤
をアセトニトリルの工うな極性有機溶媒中で、炭酸カリ
ウムの二うな塩基性無機塩の存在下に、４０°〜１００
°Ｃの温度で作用させ、この工うにして、一般式Ｉにお
いて、Ａｒ、Ｙ。

ＺｌＹｌ、ｚｌ、Ｗ、Ｕ、ＶＳｍお工ひｎが前記と同一
の意味を有し、そしてＲ１お工びＲ２が一般弐■におけ
るＲと同一の意味を有する相当する化合物を生成させ、
あるいは別法として、 先ず、ベンゼンの工うな不活性非極性芳香族溶媒の存在
下に５０〜１２０°Ｃの温度でベンズアルデヒドを作用
させ、次いで使用溶媒を除去し九後に、低分子量極性脂
肪族アルコールの存在下に、ホウ素水素化ナトリウムを
作用させ、この工５にしで、一般式Ｉにおいて、Ａｒ、
Ｙ、Ｚ、Ｙｘ、Ｚｌ、Ｗ、Ｕ、ＶＸ工お工びＤが前記と
同一の意味を有し、Ｒ１が水素原子を表わし、そしてＲ
２がベンジル基金表わす相当する化合物を生成させ、引
続いて、必要に応じて、一般式■で示されるアルキル化
剤全作用させ、このＬうにして、式■において、Ａｒ　
％　Ｙ　、　Ｚ　、　Ｙｌ　、Ｚｌ、ＷＸＴＪＸＶ、ｍ
お工びｎが前記と同一の意味を有し、Ｒ１が一般式■に
おけるＲと同一の意味を有し、セしてＲ２がベンジル基
を表わす相当する化合物を四級アンモニウム塩または三
級アミン塩の形で生成させ、引続いて、必要に応じて、
トリエチルホウ素水素化リチウムを作用させるη）また
は接触水素添加し、それぞれ四級アンモニウム塩または
三級アミン塩の形で、一般式■において、Ａｒ、Ｙ、Ｚ
、Ｙｌ、Ｚｌ、Ｗ、、Ｕ、Ｖ、ｍお工びｎが前記と同一
の意味を有し、Ｒ１が一般式■におけるＲと同一の意味
を有し、そしてＲ２がベンジル基まｔは水素原子上それ
ぞれ表わす相当する化合物を生成させ、そして次いで、
必要に応じて、一般式■で示されるアルキル化剤を作用
させ、この工うにして、一般式■において、Ｒ１お工び
Ｒ２が同一まｋは異なっていてもよく、それぞれ炭素原
子１〜４個を有する直鎖状または分校鎖状低級アルキル
基ま之（伐炭素原子１〜４個を有する直鎖状まｔは分枝
鎖状アルキレン基を表わす相当する化合物を生成させ、 引続いて、一般式Ｔで示される化合物を医薬的に￥ｆ容
されうる無機または有機酸にエリ付加塩に変換し、 あるいはこれらの化合物がそれらの側鎖上の２位置に三
級アミンを有する場合に、一般式■で示されるハロゲン
化アルキルｔｉはアルキレン化合物に工り四級アンモニ
ウム塩に変換する、方法である。

一般式■で示される化合物はＣＥＬＥＲＩ　ＥＲ等にニ
ジ開示されている方法（３ｙｎｔｈｅｓｉａ　、　１９
８１年、１３０〜１３３頁）に従い得ることができる。

一般式ｌで示される化合物は一般式Ｘ （式中ＴＪ、　Ｖ、　ｍお工びｎ並びにＲ１／とＲ２′
とは式匠の場合における前記定義の意味を有する）で示
される化合物ヲ酸クロリド化合物で処理し、次いでピリ
ジンの存在下にメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ　）の酸と
縮合させ、この工うにして一般式η（￥１） （式中り、　Ｖ、　ｔｏ、　　Ｔｌ、　Ｒ４’お二びＲ
２′の定義は＠記定義と同一である）で示されろ化合物
を生成することにＪ：り得ることができる。一般弐℃で
示さｎる化合物に次いで一般式■ （式中Ｙお工び２は一般式■における前記定義の意味ヲ
頁する）で示されるアルコール化合物ヲ、４０〜１５０
°Ｃの温度で作用させ、この工うにして、一般弐Ｉで示
される化合物を生成させる。

一般式Ｘで示される化合物の製造４工既知である（　Ｃ
ａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５Ｇａｒｃｈ、　　１９
８１年、１立、２１３〜２２１頁）。

別法として、一般式■においてＵお工びＶが酸素原子で
ある場合に、これらの化合物はまｋＣ，ＴＲ０Ｏ８ＴＷ
ＩＪＫお工びＲ，ＫＥＬＬＯＧＧにより開示されている
方法（Ｊ、ｅ、Ｓ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、、１９７
７年、９！１２〜９６３頁）に＝り製造することもでき
る。

一般式■で示される化合物はまた一般式Ｘ■ｗｃｏＣ１
（ＸＩ） （式中Ｗは一般式ｌの場合における意味と同一の意味を
有する）で示される酸クロリド化合物上メルＰラムの酸
と縮合させることにエフ製造することもできる。この反
応から生成する生成物に、次いで一般式■で示されるア
ルコール化合物を作用させて、一般式■で示される化合
物を得る。

一般式■て示される化合物は一般式Ｉで示される化合物
に極性アルコール中で、５０〜１００℃の温度において
酢酸アンモニウムを作用させることに工９得ることがで
きる。

一般弐〜■で示される化合物は一般式Ｖで示される化合
物上一般式■で示される芳香族アルデヒド化合物と縮合
させることにエリ得ることができる（　Ｃａｎ、　Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、、１９６７年、４５．１００１頁）。

トリエチルホウ素水素化リチウムとの反応の後に、四級
アンモニウム塩から二級アミン化合物を得る方法は既知
である（　Ｊ、　Ｏｒｇ、、　Ｃｈｅｍ、　、１９７５
年、４０、腐４．５６２頁）。同様に、−級アミン化合
物の一般式■で示されるアリールエチレンオキ７ド化合
物にＬるアルキル化は文献に記載されている（　Ｔｅｔ
ｒａ、　Ｌｅｔ、、１９８６年、２７、／１６２２．２
４５１〜２４５４頁）。

本発明の主ｉｔ構成する一般式■で示される生成物の光
学異性体は既知の方法に工す得ることができる。

一般式Ｉで示される化合物の付加塩を製造する友めの医
薬的に許容されつる酸の中では、リン酸、塩酸、クエン
酸、シュウ酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル酸
、フマール酸、メタンスルホン酸等をあげることができ
る。

本発明に＝る化合物並びにその付加塩お工び四級アンモ
ニウム塩は極めて有用な薬理学的性質を示し、すでに知
られている他の１．４−ジヒドロぎりジン誘導体と差異
を有する。

実際に、これらの化合物にインビトロ薬理学的実験にお
いて、カルシウムの細胞中への浸透全強力に阻止する。

細胞内カルシウム濃度は多くの生物学的機能：収縮およ
び分泌において、メツセンジャーの役割を果す。この濃
度は細胞膜を横切るカルシウムの移動にほとんど依存す
る。すなわち、細胞外メジウムで非常に濃縮されると、
膜に存在するカルシウム選択性通路を通して運び込まれ
る。

従って、カルシウムの浸透？制限または阻止するこれら
の通路の遮断剤は圧管弛緩の二うな刀）なジの病的状態
において、動脈性高血圧症お工び肺性高血圧症並びに末
梢お工び冠系筋疾病の処置用に有用な治療的効果を有す
ることができる（Ａｍ。

Ｊ、　Ｃａｒｄ、、１９８０年、王立、１０４７〜１０
５Ｂ頁；　　Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　４版、第３部、５４５６頁（Ｊｏ
ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎａ　５ｏｎ８出版社、米国１９
８１年）　；　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、（１９８３
年、３３．２５７１〜２５８１頁〕。

誘発される有用な効果に心不全の処置にも見られる。

心筋収縮の調整はまた心臓虚血状態において有用である
Ｃ　Ｍｅａｉｃｉｎｅ、１９８５年、６４．６１〜７ろ
頁）。細胞中へのカルシウム浸透の制限はまた細胞老化
の特徴であジ、そして特に〃〜なジの血管系変質性疾病
、特にアテローム性疾病に関連しているカルシウム蓄積
の防止に重大な役割ケ果すことができる（　Ｍｅｄｉａ
ｉｎａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｒｅｖｉｅｗ１９８５年
、５，３９４〜４２５頁）。

カルシウム調節にまた中枢起源のめまいお工び′Ｃ２ρ
゛ん０処置に有効である。消化器管系の平滑繊維におけ
るイオン化され几カルシウムの制限はまた食道けいれん
を排除でき、そして肺レベルで、気管支けいれんを排除
できる（喘叡の処置）０このイオン化カルシウムの調節
はまｔ癌の処ｆ’ｔお工び凝固亢進の処置に、詞整剤と
して有用であることがある。

さらにまた、これらの作用性に制限さ八ず、実際に、基
礎的研究はかなシの生理学的お工び生理病理学的現象に
おけるカルシウムに工す演じられる主な役割を強調する
結果になる。

イヌお工びラットにおける薬理学的実験で、インビボに
おいて、本発明の化合物の活性が別種の既知の１．４−
ジヒげロピリジン誘導体の活性と少なくとも均等である
が、本発明の化合物は長期持続性作用を有し、それらの
治療的使用における価値ケ確実なものとすることが証明
された。事実として、現時点まで既知の異なる１゜４−
ジヒドロピリジン誘導体は人間お工び動物１の治療にお
いて著しい欠点になる短期間活性を有する。

本発明はｔ′ｆＣ必須活性成分として、一般式Ｉで示さ
几る化合物、その光学異性体の−ｆＪＩまたはその無機
あるいは有９酸塩または四級アンモニウム塩の一釉の少
なくとも一種ケ、不活性で非毒性の適当な賦形剤ととも
に含有する医薬組成物を包含する。

この工うな医薬組成物は、文とえは錠剤、被櫟錠剤、舌
下錠まπはその他の舌下投与に適する副剤形、生薬およ
び注射用ま友は飲用溶液の工つな種々の形で有利に提供
される。

薬用量は患者の年令お工び体重、症状の種類お工び重篤
度および投与が経口投与であるかまたは非経口投与であ
るかに工って広く変えることができる。一般に、単位投
与量は０．０５〜５０ｍ９の範囲であり、人問お工び動
物治療に使用できる一日薬用量は、経口投与の場合に、
０．０５〜１００ｒｎ９の範囲である。

次側は非；ムリ限的に、本発明？説明するものである。

記載の融点はミクローケフラー（ｍ１ｃｒｏ　−に３ｆ
ｌｅｒ）法に工り６（（１定した。

プロトン核磁気共鳴（Ｎ、Ｍ、Ｒ，）スペクトルは６０
　ＭＨｚで記録した。

例　　１ （４Ｒ，Ｂ）−２−［−２−アミノエトキシ）エトキシ
コメチル）−３−二トキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル−
１，４−ジヒドロピリジンへミツマレート ■程Ａ １０−フタルイミド−６−オキソ−５，８−ジオキサデ
カン酸エチルエステル テトラヒドロフラン４００−中の水素化ナトリウム３１
ｇの懸濁液に、２５°Ｃ付近の温度を維持しながら、２
−（２−（フタルイミド）エトキシ〕エタノールを少し
づつ加える。混合物ｔ１時間攪拌し、次いで混合物の温
度を一２０℃に維持しながら、クロロアセト酢酸エチル
エステル５３．６．９ケ加える。混合物ケ室温で一夜に
わたり放置し、次いで１Ｎ塩酸１ノにエフ加水分解する
。デカンテーション、次いでエーテルによる抽出？行な
い、有機相を集める。集めた有機相を水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濃縮し、得らｌｔ
’Ｌ７’ｃ残留物（１１０ｇ）７１−シリカカラムクロ
マトグラフィにより、沼田液としてジクロロメタン：ア
セトン（９５：１）混合＊に用いて精製する。

溶出液を除去した後、１０−７タルイミドー６−オキソ
ー５，８−ジオキサデカン酸エチルエステル５５．７９
が得らｎる。

収率：６０％ 元素分析： ＯＨＮ 理論１直ｙ４　　　　５　９．４　９　　　　５−８　
２　　　　５．８　５実測値（％＋　　　５９．２８　
　５．７８　　３−９５工程Ｂ： （４Ｒ，５）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル
−２−（（２−（２−フタルイミドエトキシ〕エトキシ
〕メチル）−１，４−ジヒドロピリジン 前工程で得らｎた１０−フタルイミド−６−オキソ−５
，８−ジオキサデカン酸エテルエステル２０ｇおよび２
−アミノクロトン酸メチルエステル６−！ｌ　０９’ｆ
ｋ含有するイソプロパツール１０５ｄのｈｅにペンタフ
ルオロフェニルテヒ）４１０．８ｇを加える。

混合物を一夜にわたり加熱還流させ、次いで減圧下に蒸
発させて、粘稠な油状物３９＃’に得る。

済出沼剤として、シクロヘキサン：酢酸エチル（８０：
２０）混合物を用いるシリカカラムクロマトグラフィに
エフ精製を行なう。メタノールからの再結晶全行ない、
（４ＲｔＳ）−ろ−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル
−２−（（２−（２−フタルイミド−エト−キシ）エト
キシコメチル）−１，４−ジヒドロピリジン２．３．９
　ｔ−得る。

収率：６％ 融点：１４６〜１４４℃ 元素分析： ａ　　　　　　ＨＮ 理論値（チ）　　　５６．４３　　４．２６　　４．５
８実０（１１値（％＋　　　５６．４６　　４．２５　
　４．２８工程Ｃ： 前記工程で得ら１大化合物６．８　、！ｉｌ　ｋヒドラ
ジンヒトレート２．３ｙｄ含有工タノール６８ｍ１ＶＣ
だ解する。混合物１ｃ攪拌しながら６時間、加熱還流さ
せ、次いで濾過する。濾液１［増し、次いで蒸発させる
。得らｎ＊残留物ｔエチルエーテルに沼解し、濾過し、
次いで１Ｎ硫酸溶液で抽出する。水性相ｔ６水酸化ナト
リウムでアルカリ性にし、次いでエチルエーテルで抽出
する。抽出ｍｗｘ発乾燥させる。残留物ｔイソプロピル
エーテルから再結晶させた後に、（４Ｒ，５）−２１（
２−（２−アミノエトキシ）エトキシコメチル）−６−
ニトキシカルポニルー５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−４−ペンタフルオロフェニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン２．３ｇが裂らする。

収率：３５％ 融点ニア２〜７６°Ｃ （４ｐ、　、　ｓ　）　−２−（Ｃ２−（２−アミンエ
トキシ）エトキシコメチル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メｆ）’−４−ペンタ
フルオロフェニル−１，４−ジヒドロピリジンへミツマ
レートを製造するために、前記で得らｎｆｃｊｍ基化合
物の適’ｉｔ２％０−００２２６Ｍフマール酸浴液に溶
解する。混合物ｔエタノール中で加熱還流式せ、次いで
蒸発乾燥させ、次いでエタノールから再結晶させる。

融点：１４６−１４８℃ 元素分析二 ＣＨＮ 理論値（％）　　　５（１８９４，８１４，９５実測値
［＠５０．９１　　４．８０　　４．８０メトキシカル
ボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフェニル−１
，４−ジヒドロピリジンへミツマレートのスペクトル物
理定数’に−Ａ１に示す。

例　　２ （４Ｒ，Ｓ）−２−（１ｍ２−（２−アミノエトキシ）
エトキシコメチル）−６−ニトキシカルボニルー５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−４−（２，５−メチレ
ンジオキシフ二ニル〕この化合物は例１に記載の力演に
おいて、工程Ｂでペンタフルオロベンズアルデヒドの代
りに、２．６−メチレンシオキシベンズアルデヒド？用
いて製造する。

総合収率：　１５．５％ 融点：９８−１００°Ｃ 元素分析： ＯＨＮ 理論値（％）　　　５９．７３　　６．５４　　６．０
６実測値（％＋　　　５９．４９　　６．４１　　５．
９１スペクトル物理定数は表１に示す。

例　　６ （４Ｒ，５）−２−（〔２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−６−ニトキシカルボニルー５−メト
キシカルボニル−６−メチル−４−（２，３，４−トリ
メトキシフェニル）この化合物はまた、例１に記載の力
演にＬす、工程Ｂでペンタフルオロベンズアルデヒドの
代りに、２，３．４−）リメトキシベンズアルデヒドを
使用して製造する。

総合収率：８．４％ 融点：１　′５０℃ 元素分析： ＣＨＮ 理舗１１値（〜）　　　５５．７６　　６−４５　　４
．４８実測値１＠　　　５５．８３　　６．６０　　４
．８１オ１１当づ−る塩基化合物のスペクトル物理定む
は表１に示１°。

例　　４ （４Ｒ，５）−２（（２，−（２−アミノエトキシ）エ
トキシ〕ノテル１４−（２−クロロフェニル）−３−（
２，２−７シ）　口：７’　Ｃ１ヒ／ｌ／　エトキシカ
ルボニル）−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１
，４−ジヒドロビリジンツマ工程Ａ： １０−フタルイミド−３−オ゛ｅソー５　＋　８−ジオ
キサデカン酸の２，２−ジシクロプロｔｈエチルエステ
ル ８−フタルイミド−６，６−シオキサオクタン酸約２９
．５９および塩化チオニル１５５１１１／の混合物をガ
ス発生が止むまで、加熱還流させる。冷却後に、過剰の
塩化チオニル全蒸発除去し、このようにしてぜらｎ７’
２酸クロリド化合物３１．１　ｇ’にベンゼン中に耳ソ
リ入ｎる。溶媒ケ蒸発さセ、残留物？増化メチレン１０
ｍｔ中に溶解する。この浴液？、メルドラムの酸１３．
６ｇ、ピリジン１５．６１および塩化メチレン７５＊ｔ
よりなる混＠物中に、Ｏ″〜５°Ｃの侃度全保持しなが
ら、滴下して導入する。

混合物に？ｉで３時間放置し、次いで塩化メチレフ　３
００　ｍｌ　テ稀釈し、ｌＮ４ｒ！１１［］０＊ｒで、
次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で
すすぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。

有４！！溶媒に蒸発させ、蒸発残留物ｔ２．２−シクロ
プロピルエタノール４８Ｉに溶解する。マロン酸数■を
加え、混合物ｔ１４５°Ｃで約５時間加熱する。＊２．
１！１１の２，２−ジシクロプロビルエタノ−ル七次い
で留去し、残留物をジクロロメタン中に増り入才し％沼
液を飽和重炭酸ナトリウム溜液で、次いで水で洗節し、
無水硫閏マグネシウム上で乾燥させ、有機招を蒸発させ
る。

蒸発後に得らｎｆｃ油秋物ｔシリカ力ジムクロマトグラ
フイにエリ、溶出浴剤としてジクロロメタンニ酢酸エチ
ル（９５：５）混合物を用いて精製する。

１０−フタルイミド−３−オキソ−５，８−ジオキサデ
カン酸の２，２−ジシクロプロ″ビルエチルエステル５
．７ｇが得ら２する。

収率：　１２．５％ 元素分析： Ｑ　　　　　　ＨＮ 理論値（ヂ）　　　６５．００　　６−５９　　３−１
６実測値（（６）　　６４．７６　　６−５０　　３−
１０プロ！・ン該磁気共鳴スペクトル（Ｃ！ＤＣＩ３．
）　：口、０−７．６６−８−２１）Ｉ）、ｍ、　　４
Ｈ。

工程Ｂ： 工８Ａで製造さｆしたエステル化合物を２−クロロベン
ズアルデヒドお工び２−アミノクロトン酸メチルエステ
ルと、例１の工程ＢおよびＯＫ記載の方法により反応さ
せろことにより、（４Ｒ，８）−２−（［２−（２−ア
ミノエトキシ、）エトキシコメチル）−４−（２−クロ
ロフェニル）−６−（２，２−ジシクロプロピルエトキ
シカルボニル）−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−シヒトロビリジンフマール酸墳が得らｎる。

収率：１０％ 融点：１９８−１９９℃ 塩基化合物の質量スペクトル（ＮＨ３による化学的イオ
ン化）　；５５３　ｍ／ｚ　（Ｍ”＋１　）　、　４３
０１ｎ／Ｚ　。

４２８　ｍ／Ｚ　、　１０６　ｍ／ｚ。

例　　５ （４Ｒ，５）−２−（［２−（２−アミノエトキシ〕エ
トキシ〕メチル）−４−（２−１０ロフエニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒ゛この化合物は例１に記載の方法に
エリ、ペンタフルオロベンズアルデヒドの代りに、２−
クロロベンズアルデヒドを使用して製造する。

収率：１０％ 融゛点：１８８−１９０°Ｃ 元素分析： ＣＢ（Ｎ　　　　＠ 理論値１％　　　５４．８８　　５−８４　　　、Ｃ９
２６，２５実測値（＠５４．６１　　５．９２　４８６
　６．３４相当する塩基化合物のスペクトル物理定数は
表１に示す。

例　　６ （４Ｒ，５）−２−（Ｃ２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）
−５−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４この化合物は例１に記載の方法にエ
リ、ペンタフルオロベンズアルデヒドの代りに、２，３
−ジクロロベンズアルデヒドを使用して製造する。

収率：１２％ 融点ニア７−７９°Ｃ 元素分析： Ｃ！　　　　ＨＮ　　　　Ｏ’１ 理論値（チ）　　５４．２１　　５．７９　５．７４　
　１４．５４実６（１１値（％）　　５４．３２　５．
７４　５−７２　１４．６７この化合物のスペクトル物
理定数は表１に示す。

例　　７ （４Ｒ，１３）−２−Ｃ（２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノ）エトキシ〕エトキシ）−メチル］−
４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン酒石酸基 工程Ａ： １Ｏ−（Ｃ（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル〕アミノコ−６
−オキソ−５，８−ジオキサデカン酸エチルエステル この化合物を製造するために、例１（工８ｋ）に記載の
方法？使用し、２−（２−フタルイミドエトキシ）エタ
ノールの代りに、２−［２−（Ｎ−メチル−ｈｒ−ベン
ジルアミノ）エトキシ〕エタノール全使用する。

収率：６．８％ プロトンキシ磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃ１３）　：　
１−３ｐｐ１１１＊　ｔ　Ｉ　３　Ｈ；　２−３　Ｐｐ
ｍ＋　８　＋　３　Ｈ；　２−６　ｐｐｍ＋ｔ　、２Ｈ
；３−４３−４−３−７ｐｐ　、１０Ｈ；４４−２ｐｐ
　ｌ　’　ｒ　２　Ｈ＋　４−２　ｐｐｍ　＊　五＋　
２　Ｈ：　７．４　ｐｐｍ＋８＋５Ｈ，。

工程Ｂ　： （４Ｒ，５）−２−［（２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノ〕エトキシ〕エトキシ）メチル］−３−
エトキシカルボニル−４−（２−クロロフェニル、１−
５−メトキシ力／ｌ／　ｚｉｅ　＝　／ｌ／この塩基化
合物は例１（工程Ｂ）に記載の方法にＬジ、ペンタフル
オロベンズアルデヒドの代りに、２−クロロベンズアル
デヒドケ使用し、および１０−フタルイミド−３−オキ
ソ−５，８−ジオキサデカン酸エチルエステルの代りに
前記工程人で得らｎたエステル化合物全便用して′ｆす
らｎる。

収率：４Ｄ％ この塩基化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

酒石酸上作用させると、前記塩基化合物が酒石酸基に変
換さｎる。

元素分析： Ｃ）（Ｎ　　　Ｃ！１ 理論値（→　　５７．７４　６．０８　３．９６　５．
０１実測値（％＋　　　５８，０４　６．０４　３．８
４　５．０４例　　８ （４Ｒ，５）−４−（２−クロロフェニル〕−２−［（
２−〔２−（Ｎ　、　Ｎ−ジアリルアミノ）エトキシ〕
エトキシ）メチルツー５−二トキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジンへミツマレート 例５の化合物４．５９およびアリルプロミド１．９２ｇ
を乾燥炭酸カリウム（１，ＯＱ　８６　Ｍの存在下に、
アセトニトリル４０ｍＫ溶解する。温合物ｔ１６時間加
熱還流し、沈殿で次いで濾別し、溶媒を蒸発させ、残留
物ゲラクロロメタン中に取り入ｎる。

この６１７仮？木で洗浄し、次いで蒸発させる。残留物
全シリカカラム上で、清出液としてジクロロメタン：酢
酸エチル（５１３：５０〕混自物を用いてクロマトグラ
フィ処理し、純粋な（４Ｒ，５）−４−（２−クロロフ
ェニル）−２−Ｃ（２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジアリルアミ
ノ）エトキシ〕エトキシ）メチル〕−５−エトキシカル
ボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジンＣＧ、７　、！ｉ’　）　ｋ得る。

収率：１３％ この化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

前記で得らｎ元化合物［１，７９にフマール酸全作用さ
せて、エタノールから再結晶後に、相当するヘミフマレ
ート０．４ｇがイａｃ）ｎる。

融点：１２６−１２８°Ｃ 元素分他； ＣＨＮ　　　　　　Ｃ１ 理論１直（チｌ　　　　　　６０−９６　　　　６−６
５　　　　　、Ｌ７４　　　　６−ロＯ実側直（灼　　
６０．９４　６．５７　４．７１　５．９６例　　９ （４Ｒ，５）−２−（［２−（２−アミンエトキシ）エ
トキシコメチル）−４−（２−クロロフェニル、）−５
−（２，２−”／シクロプロピルジェトキシカルボニル
）−６−ニトキシカルボニルー６−メチルー１，４−ジ
ヒドロピリジンフマレート 相当する塩基化合物が例１に記載の方法により、ペンタ
フルオロベンズアルデヒドの代ジに２−クロロベンズア
ルデヒドで、３工ひ２−アミノクロトン酸メチルエステ
ルの代りに、２−アミノクロ）：／酸２．２１Ｆシクロ
プロピルエチルエステル孕使用して得らｎる。

船台収率；１９％ （４Ｒ，５）−２−（［２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−４−（２−クロロフェニル’−５−
（２，２−ジシクロプ口ヒルエトキシカルボニル）−３
−エトキシ刀ルポニルー６−メチル−１，４−ジヒドロ
ぎりジンのスペクトル物理定数は表１に示す。

この塩基化合物３．９１１’（ｒエタノール中のフマー
ル酸の２％浴液に溶解する。得らまた沈殿をメタノール
から再結晶させ、所望の塩化金？１２．７　、Ｆ　’に
得る。

融点：１６６−１６８°Ｃ 元素分析： ｃ　　　　ＨＮ　　　　（ｎ 理論（Ｌｌ’Ｌ　（ヂＪ　　　５９．７６　６．５３　
４．２２　５．３４実ａｔ＋ｊ値棲１　　５９．７５　
６．８０　４．１５　５−４４例１０ （４ｒｔ、ｓ　）−２−（（２−（２−アミノエトキシ
）エトキシコメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロビリジン 工程Ａ： ２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−６−オキソ−
４−メトキシブタン酸メチルエステル無水ベンゼン１６
０ｙ、２．３−ジクロロベンズアルデヒド５１１４−メ
トキシ−６−オキツブタン酸メチルエステル４．２ｇ、
ピリジン１６滴おヨヒヘキサン＃１２２滴を官有する浴
液を住成さｎｆＦ、水を除去しながら、１時間加熱還流
させる。混合物を次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で、
次に０．１ＮｋＭ酸溶液で洗浄する。有機相を集め、次
い゛　で蒸発乾燥させ、油状物８．３　、＠　ｋ得る。

収率：　９６．５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃ）３）　：　６
−５−３．４　ｐｐｍ　、　ｄ　、　３Ｈ：　３．７−
３．９　ｐｐｍ　、　ｄ　、　５　Ｈ；４、Ｏ−４−３
ｐｐｍ　、　（１、２Ｈ；　７．０−７．７　ｐｐｎｚ
　、ｍ。

５　Ｈ；　８　ｐｐｍ＊　（Ｌ　＊　Ｉ　Ｈ。

工程Ｂ： （４Ｒ，８）−２−（［２−（２−フタルイミドエトキ
シ）エトキシコメチル）−４−（２゜６−ジクロロフェ
ニル）−３−エトキシ力ルホニルー５−メトキシカルボ
ニル−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン 例１の工程Ａから得らｆｉ＆エステル化合物８．２９、
酢酸アンモニウム１．７９お工びエタノール１０ｍ１２
０分間加熱還流させる。前記工程Ａで得らｎたメチルエ
ステル化合物８．２ｇおよびエタノール５ＩＩｌエクな
る浴液を次いで反応混合物に加える。戊応混合物ヲ２．
５時間加熱沸とうさせる。

蒸発させ次後に、残留物を塩化メチレン中にＭ８り入ｎ
１重炭酸塩で、次に水で洗浄する。清ｇｔ志発乾燥させ
、このようにして得らｒＬ六油秋物をシリカカラムで、
溶出液としてシクロヘキサン：酢酸エテルＣ７０：６０
）ｋ用いて精製する。溶出醪剤を蒸発させた後に、所望
の生成物２．７９が得らｎる。

収率：１９％ 融点：１６８〜１４０℃ 工程Ｃ： 例１の工程ＯＫ記載の方法を前記工程で得らｎた化合物
に適用し、イソプロピルエーテルカラ２回再結晶させた
後に、（４Ｒ，５）−２１Ｃ２−（２−アミノエトキシ
〕エトキシ〕メチル（−４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロビリジンケ
得る。

収率：６５％ 融点＝７８〜８６６Ｃ スペクトル物理定数は表１に示す。

元素分析： ＣＨＮ　　　　９１ 理論値（憐　　５３．３９　５−８４　　５−４１　　
１３．７０実測値（働　　５２．８８　５−６９　５．
１３　１４．３２例１１ Ｎ−ベンジル−７−１：（４Ｒ，５）−３−−ｆ：）キ
シカルボニル−４−（２，５−ジクロロフェール）−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−２−（１，４−ジ
ヒドロピリジル））−Ｎ。

Ｎ−ジメチル−′６，６−ジオキサへブタンアンモニウ
ムヨウダイド 工程Ａ： （４Ｒ，５）−２−［（２−１：２−（上Ｊ−ベンジル
アミノ）エトキシ〕エトキシ）メチル〕−４−（２，３
−ジクロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジン 例６から得らｎ穴孔合物３．７＃、ペンズアルデヒｌ’
　０−８　ｇおよび無水ベンゼン１０眉ｌよりなる混合
物ｔ１適渦な装置で水音除去しながら（共沸的に除去で
きる水抽出機上便用）、加熱還流させる。

有機性混合物を蒸発乾燥きせ、残留物を怨水エタノール
中に取り入１、冷水浴を用いて断続的に冷却しながら、
ホウ素水素化ナトリウム０．３．９　ｋ少しづつ加える
。混合物全攪拌しながら１０分間放置し、氷上で加水分
解上行ない、次いでエチルエーテルで、次いで酢酸エチ
ルで抽出し、（４Ｒ２Ｓ）−２−１２−Ｃ２−（Ｎ−ベ
ンジルアミノ）エトキシ〕エトキシ）メチル］−４−（
２，３−ジクロロフェニル）−６−ニトキシカルボニル
＝５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン５．２　＆　ｋ得る。

工８Ｂ： 前記工程の生成物３．９．！ｉ’に４０’３θ水素化ナ
トリウム１．１ｄおよびヨー化メチル１．３ｍ／の存在
下（ζ、ジクロロメタン９ｄ中に入ｎる。混合物ｋｆｆ
ｌ拌しながら一夜にわたり放置する。得らｆｌａｔ結晶
全こ２別し、次いで氷冷水で洗浄して、Ｎ−ベンジル−
７−Ｃ（４Ｒ，５）−３−エトキシカルボニル−４〜（
２，３−ジクロロフェニル）−５−メ）＊ジカルボニル
ー６−メチルー２−（１，４−ジヒドロピリジル）−Ｎ
、Ｎ−ジメチル−６，６−ジオキサへブタンアンモニウ
ムヨーダイト？得る。

収率：　５６．８％ 元素分析： Ｑ　　　ＨＮ　　　Ω　　　工 理論値（（５）　　５０．７６　５．３６　５．８２　
９．６７　１７．１実測Ｖｉ（％）　　　　５Ｃ１，４
４５，３１３，６２９，５５１７，１８この化合物のス
ペクトル物理定数ｔｄ表１に示す。

例１２ （４Ｒ，Ｂ）−２−（７−アミノヘプチル）−４−（２
−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メー’ｊ−）シー１，４−ジヒ
ドロピリジンフマレート工程Ａ： １０−７タルイミドー６−オキソーデカン酸エチルエス
テル オキザリルクロリド１０５’ｋ、８−フタルイミドオク
タン酸１０．５ｇ、無水ベンゼン４０ｒｘｅおよびピリ
ジン（］、２　ｍｌ　、Ｅ　り　ｈ　６　ｆＴＪ液に加
える。混合物に１５分間加熱還流する。浴媒を蒸発させ
、残留物をベンゼン中に２目１ホク入Ｃ１油状生成物を
濾過後に分離する。このようにして得らｒした酸クロリ
ド化合物６．０９を、メルドラムの酸１．３．９．ピリ
ジン１．４５９およびジクロロメタン９ｄ中し、予め０
°Ｃに冷却さｎている混−８物に、温度をＯｏＣに保持
しながら加える。混合物を塞温で一夜にわたり放置し、
ジクロロメタン中に取ジ入ｊＬ、ｉＮ瑞酸で洗浄し、烈
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させ
る。残留＠ｔエタノール２．３ｄ中に取り入ｎ、混合物
？ガス発生が止むまでガロ熱還流させる。沼媒を蒸発さ
せに後ンこ、１０−フタルイミド−ろ−オキソ−デカン
酸エチルエステルの粘晶２．５ｇが得らｎる。

収率ニア７％ 元素分析： ＯＨＮ 理論値（％＞　　　６６．８５　　６．９６　　６．９
０実測値（チ）　　　６６．９８　　６．６９　　４．
０１工程Ｂ： （４Ｒ，８）−４−（２−クロロフェニル）−６−ニト
キシカルポニＡ−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２−（７−フタルイミトヘゾチル）−１，４−ジヒド
ロピリジン この化合物は前記工程Ａで得らｔ′したエステル化合物
から出発して、例１の工程Ｂに記載の製造方法によυ、
ペンタフルオロベンズアルデヒドの代りに、２−クロロ
ベンズアルデヒド７便用して製造する。

工、程Ｃ二 （４Ｒ，５）−２−（７−アミノヘプチル）−４−（２
−クロロフェニル）−６−ニトキシカルボニルー５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１、４−ジヒドロピリ
ジンは例１の工９ｃＶこ記載の方法により得らｎる。

スペクトル物理定数は表１に示す。

この化合物上次いで、２％フマール酸沼液に溶解する。

俗゛准を蒸発乾燥させ、残留物ｔアセトニトリルに浴解
し、再度蒸発させる。得ら１″Ｌ７’（フマールＩ！［
はイソプロパツール中で再結晶させる。

収率：２８％ 融点：１３５’Ｃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　Ｃ１ 理＃ｅ値（％）　　　５９−５１　６．６０　４．９５
　６．２７実測値（％）　　　５９．２８　６．７９　
４−６６５．９０例１３ （４Ｒ，５）−２−（７−アミノヘプチル）−４−（２
−クロロフェニル）−６−Ｃ２，２−ジシクロプロピル
エトキシカルボニル）−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジンフマレート この化合物は例１２に記載の方法により、１０−フタル
イミド−３−オキンデカン酸エチルエステルの代りに、
１０−フタルイミド−６−オキソデカン酸の２．２−ジ
シクロノロビルエチルエステルを使用して得らｎる。

収率：１２％ 融点＝１０５〜１０８℃ （４Ｒ，５）−２−（７−アミノヘプチル）−３−（２
，２−ジシクロゾロビルエトキシカルボニル）−４−（
２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロビリジンのスペクトル物理定
数は表１に示す。

相当するフマール＃１塙を得るために、エタノール中の
２％フマールｒ１１ｇ液を使用し、次いでアセトニトリ
ル中で結晶化させて、地形成七行なう。

融点＝１６７〜１４０℃ 元素分析： ＯＨＮ　　　　　　　Ｃ１ 理論値（チ）　　　６３．２９　７．０３　４３４　５
．４９実測値（＠　　　６２−６７　６−９１　　４−
４５　５−０５例１４ （４Ｒ，８）−２−（５−７ミノペンテル）−４−（２
−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチ工程Ａ： ８−フタルイミド−３−オキソオクタン酸エチルエステ
ル このエステル化合物は例４の工８Ａに記載の方法にエフ
、８−フタルイミド−６，６−シオキサオクタン酸の代
υに、６−フタルイミドヘキサン酸ｔ１お工び２．２−
ジクロロプロピルエタノールの代りにエタノールを使用
して合成する。

工程ＢおよびＣ： 例１の工程Ｂお工び０に記載の方法にエフ、工程Ｂでペ
ンタフルオロベンズアルデヒドの代りに２−クロロベン
ズアルデヒドを使用して、（４Ｒ＃Ｂ）−２−（５−ア
ミノペンチル）−４−（２−クロロフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ノマ・−１，４−ヒドロピリジン’（＋−得る。

収率：６５つら この化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

クエン酸塩を得るために、得らｎた塩基化合物’ｋＯ，
ＩＮクエン酸水浴液の存在下に凍結乾燥させろ。

元素分析： ＯＨＮ　　　　Ｃ！’１ 理論値（％）　　５４．８５　６．０８　４．５７　５
．７８実測値（％）５４．８５　５．９７　　４．５４
　　６−１１例１５ Ｃ４Ｒ，Ｂ）−２−（Ｃ２−Ｃ２−アミ／、ｌＣトキシ
）エトキシコメチル１−５．５−ジエトキシカルボニル
−６−メチに−４−ペンタフルオこの化合物は例１に記
載の方法により、工程Ｂでそのメチル化同族化合物の代
りに、２−アミノクロトン酸エチルエステルを使用して
製造する。

総合収率：９％ 融点：６９−７０℃ 元素分析： ＣＨ士■ 理論値（工）　　　５２−８７　　５−２０　　５．、
Ｓ６実測値（ｎ　　　５２−７１　　　５．１８　　５
．１０この化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

例１６ （４ＲＩＳ）−３，５−ジェトキシカルボニル−６−ｉ
ｆシル−−ペンタフルオロフェニル−２−［（２−Ｃ２
−（Ｎ−プロピルアミノ〕エトキシ〕エトキシ）メチル
）−１，４−ジヒＦロビリジンシュウｆ！１２堝 工程Ａ： （４Ｒ、８）　−２−Ｃ（２−Ｃ２−（Ｎ−ベンジルア
ミノ）エトキシフェトキシ）メチルコー６．５−ジェト
キシカルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフェ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン この化合物は例°１１の工程Ａに記載の方法により、（
４Ｒ，５）−２−（［２−（２−アミノエトキシ）エト
キシコメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−
６−二トキシカルボニルー５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの代りに、例１５
から得らｎた化合物を使用して製造する。

工程Ｂ： （４Ｒ，Ｅｌ）−２−Ｃ（２−１１２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−アリルアミノ）エトキシフェトキシ）メチル−６
，５−ジェトキシカルボニル−６−メチル−４〜ペンタ
フルオロフェニル−１，４−ジヒドロピリジン 前記工程Ａで得らｎた化合物１．（１、アリルプロミド
０．３１９および炭酸カリウム０．１８９にアセトニト
リル２０　ｍｌ中に含有する混合物に攪拌し々から、−
夜にわ７′２．り加熱速流させる。浴媒を蒸発させた後
、残留物ヶエーテルで採増し、０’１Ｎ塩酸で機走的に
抽出し、冷い状態でアルカリ性にＬ７、次いで酢酸エチ
ルで抽出し、蒸発させた後に、予想構造に相当する油秋
物全得る。

■程Ｃ： 前記工程Ｂで得ら′ｔ′した化合物０．９．！９、シュ
ウ酸０．１２５．９および水酸化パラジウム０．３　Ｆ
　’！Ｉ−メタノール５０ｄＫ溶解し、溶液ｔｌ−室温
で大気圧下に接触水素添加させる。触媒全濾別した後、
所望の塩化合物０．５ｇが得らｎる。

収率：５４％ 融点：１５１〜１５６℃ この塩化合物のスペクトル物理定数は表１に示す・ 例１７ （４Ｒ，Ｓ、１−２−［［２−（２−アミノエトキシ）
エトキシコメチル）−６−ニトキシカルボニルー５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−４−（２１リフルオロ
メチルフェニル〕−１，４−ジヒドロピリジンフマレー
ト この化合物は例１の工程Ｂお工び工程Ｃに記載の方法に
より、ペンタフルオロベンズアルデヒドの代りに２−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒド全使用して製造する
。

収率：９％ 融点：１７６−１７８℃ 元素分析： ＣＨＮ 理論値（チｌ　　　５３．８２　　５．５２　　４．６
４実測値（＠５３−７２　　５．５３　　４−５６相当
する環基化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

例１８ （４Ｒ，５）−２１［２−（２−アミノエトキシ）エト
キシコメチル１４−（３−クロロフェニル〕−ろ一エト
キシカルボニルー５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリジン酒石酸塩 この化合物は例１の工程Ｂお工びＣに記載の方法により
、ペンタフルオロベンズアルデヒドの代りに３−クロロ
ベンズアルデヒドで使用しく工程Ｂ）および環形成工程
（工程Ｃ）で、フマール酸の代りに酒石酸全使用して製
造する。

収率：９．５％ 融点＝１１８〜１２４°に の端のスペクトル物理定数は表１に示す。

例１９ （４Ｒ，５）−２−［１：２−（２−アミノエトキシ）
エトキシコメチル１１．５−ジメトキシカルボニル−６
−メチル−４−ペンタフルオこの化合物は例１（工程Ｂ
お工びＣ）に記載の方法にニジ、Ｂ工程で１０−フタル
イミド−６−オキソ−５，６−シオキサデカン酸メチル
エステルに相当するエチルエステルの代りに使用しおよ
び環形成したフマール酸の代りに酒石酸欠使用して製造
する。

収率：１５％ 融点：１８７−１８９°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ 理論値（俤１　　４６．５９　　４．５５　　４．６４
実測値（＠　　　４６．５２　　４．７３　　４．２９
Ｃ４Ｒ，８）−２−（Ｃ２−＜２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−３，５−ジメトキシカルボニル−６
−メチル−４−ペンタフルオロフエニルジヒドロピリジ
ンのスペクトル物理定数は表１に示す。

例２０ （４Ｒ，５）−２−（（２−（２−アミノエトキシ〕エ
ト印シ〕メチル）−５−エトキシカルボニル−３−メト
キシカルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフェ
ニルジヒドロビリジンン四石酸場 この化合物はまに１例１に記載の方法にエフ、工８Ｂで
クロトン酸メチルエステルの代りにクロトン酸エチルエ
ステルを使用して製造する。

収率：　６　？／。

融点：１９０−１９２℃ 元素分析： Ｃ）（Ｎ 理論値（％）　　　４７．４２　　４．７４　　４．２
５実？ｌ’！ＩＩ値（％＞　　　４７．７５　　４．８
３　　４．２５相当する塩基化合物のスペクトル物理定
数は表１に示す。

例２１ （４Ｒ，ａ）−２−〔（２−（２−（Ｎ−ト　リフルオ
ロアセチルアミノ〕エトキシ〕エトキシ）メチルツー３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−４−ペンタフルこの化合物を得るためには、例
１から得らｎた化合物にトリエチルアミンおよび三フフ
化酢酸エチルエステルｔメタノール中で室潟において、
はぼ４８時間作用させる。生成さ：ｒした沈殿全濾別し
、氷冷メタノール（１４°Ｃ）で洗浄し、所望の生成物
？純粋な状態で得る。

融点：１４８−１５０°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ 理論値（チ）　　　４７．６９　　４−Ｏｎ　　　４．
６３実測値（％）　　　４７．６６　　４．３０　　４
．５９この塩基化合物のスペクトル物理定数は表１に示
す。

例２２ （４Ｒ，５）−２−（（２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−６−ニトキシカルポニルー５−メト
キシカルボ二に−４−Ｃ２−メトキシ−６−メチルチオ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジンフマレート この化合物は例１（工程ＢおよびＣ）に記載の合成方法
によシ、２−メトキシ−３−メチルチオベンズアルデヒ
ドをペンタフルオロベンズアルデヒドの代勺に使用して
得られる。

２−メトキシ−３−メチルチオベンズアルデヒドの製造
は既知である（　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　
ｏｆＪａｐａｎ　（１９７８年）、５１．（８）、２４
３５〜２４３６頁）。

収率：　１６．５％ 融点：１２ＣＶＣ 元素分析： ＣＨＮ　　　　Ｓ 理論値（％）　　５５．０７　６．２７　４．５９　５
．２５実測値（％）　　５５．１１　６ｉ４　４．４２
　５．３２この塩化合物のスペクトル物理定数は表１に
示す。

例２６ （４Ｒ，５）−２−１ｃ２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチルＪ−３−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−５−メトキシ−６−メチル−４−ペンタフ
ルオロフェニル−１゜工程Ａ： １０−フタルイミド−６−オキソ−５，８−ジオキサデ
カン酸の４−二トロベンジルエステル、ジメチルホルム
アミドとアセトニトリル（３：１）との混合物７５０ｒ
ｎｌ中で、８−フタルイミド−６，６−シオキサデカン
酸５５ｇ金カルボニルシイミダゾール１８ぴとともに、
窒素雰囲気下に一夜にわたり放置する。２−　（，４−
＝トロペンシルオキンカルボニル）酢酸マグネシウム塩
３４ｇを次いで加え、１８時間、接触させておく。反応
范媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタン中に取
り入れ、水で洗浄する。残留物を次いでシリカゾルカラ
ムで、溶出液としてジクロロメタンニア七トン（９５：
　５）を用いて精製し、所望Ｑ化合物を得る。

収率：　３２．８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ）。月３．６ｐ
ｐｍ＋　　ｓｔ　　６ａ；３．７７−４ｐｐ＊　　ｍ、
４Ｈ；ｄ、２Ｈ０ 工程Ｂ ２−（（２−（２−アミンエトキシ）エトキシコメチル
１３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−５−
メトキシ−６−メチル−４−ペンタフルオロフエニルジ
ヒドロピリジンを例１の工程ＢおよびＣに記載の方法ｒ
こより、前記工程Ａで得られた化合物をペンタフルオロ
ベンズアルデヒドと縮合させて製造する。この化合物の
スペクトル物理定数は表１に示す。

収＊：５０％ 元素分析： ＣＨＮ 理論値（％）　　４７．８１　４．２７　５．５７実測
値（％）　　４８．０４　４．１９　５．２９相当する
塩化合物は光分の量のエタノール溶解した酒石酸の電力
Ｕ後に得られる。

Ｐ１ヒ１（点　二　１５２〜１５４℃。

例２４ （４Ｒ，５）−２−（［３−（３−アミノプロポキシ〕
プロポキシ〕メチル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−４−ペンタフルオロフェニル−１
，４−ジヒドロヒリ工程Ａ： １２−フタルイミド−３−オキソ−５，９−ジオキサド
デカン酸エチルエステル この化合物は列１の工程Ａに記載り方法にょシ、３−（
６−７タルイミドプロボキシ）フロパノールを防用して
製造する。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔす：３．３−
　４．０ｐｐｍｓ　　ｍ、　　１　０Ｈ；　　４．１　
　ｐｐｍ＋　　８１　２４ａ。

工程Ｂ ２−（（３−（６−アミノエトキシ）プロポキシコメナ
ル）−３−エトキシカルビニル−５−メドキシ力ルポニ
ルー４−ペンタフルオロフェニル−１，４−ジヒドロピ
リジン金側１の工程Ｂ２よびＣに記載の方法によシ、前
記工程Ａで得られた化合物を使用して製造する。

この化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

相当する酒石酸塩は光分な量の酒石酸の添加後に得られ
る。

収率：１１％ 融点：１０４°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ 理論値（％）　　４８．９８　５．１４　４．１３８実
測値（％）　４８．７３　５．１２　４．ｆ］８例２５ （４Ｒ，５）−２−（（２−（２−７ミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−３−インノロボキシカルポニルー５−メトキシカルボ
ニル−６−メチルーエ１￥ｉＡ： １０−７タルイミドー３−オキノー５．８−ジオキサデ
カン酸イソノロビルエステル この化合物は例４の工程Ａに記載の方法により、イソプ
ロピルアルコールｔ−２、２−ジシクロプロピルエタノ
ールの代シに使用して製造する。

収率：６７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｊ　’ｔ、　）
　：１−１−３ｐｐ　　ａ、　　６Ｈ；３．５ｐｐｍ＋
　　１９．　２ａｅ　　３．７ｐｐｍｅ　　Ｓ、４Ｈ；
３．７−４．２ｐｐｍ＊　　ｍ、４Ｈ；４．２ｐｐｍｓ
　　８．　２Ｈ；　４．８−５．４’ｐｐｍｅ　　ｍ、
　　Ｉ　Ｈ；７−６−８．２　ｐｐｍ、　　ｍ、　　４
　Ｈ０工８！Ｂ： （４Ｈ、Ｓ　）　−２−Ｉ　Ｃ２、−（２−７ミノエト
キシ９エトキシ〕メチル）−４−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−３−インプロポキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジン
は例１の工程ＢおよびＣに記載の方法によシ、前記工ａ
Ａで得ら扛た化合物および２，３−ジクロロベンズアル
デヒドを用いて製造する。こＱ化合物のスペクトル物理
定数は表１に示す。

収率：　１７．５　％ この塩基化合物は欠いてフマールｍｔ用いて塩形成し、
相轟する塩を生成させる。

融点：１０６°Ｃ（分解） 元素分析： ＣＨＮ　　　ＣＬ 理論値（％）　　５１．５８　５．６６　４．６３　１
１．７１実６１１Ｊ値　（％）　　５１．４７　５．６
９　４．４０　１１．７４例２６ （４Ｒ，５）−２−［２−（２−アミノエトキシ）エト
キシコメチル１−６−イツフ’＋ゴボキシ力ルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ペンタフル
オロフェニル−１，４−ジヒドロビリジン酒石酸塩 相蟲する塩基化合物を前記例に記載の方法により、ペン
タフルオロベンズアルデヒド＠：２，５−ジクロロベン
ズアルデヒドの代シに使用して製造する。

収率：９％ 融点：５６．９℃ （４Ｒ，５）−２−（（２−（２−７ミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−６−インゾロボキシカルボニルー５
−メトキシカルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオ
ロフェニル−１，４−Ｐヒドロピリジン酒石酸塩はエタ
ノールに溶解した充分量のＤＬ−酒石酸の晧加後に生成
される。

元素分析： ＣＨＮ 理論値（％）　　４８．２１　４−９４　４．１６実測
値（す（％）４７．５３　５．０２　４．０６（す：結
果に水２．６％について補正した。

この塩基化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

例２７ （４Ｒ，５）−２−（［３−（３−アミノプロポキシ）
プロポキシコメチル）−４−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−５−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１゜この化合物は例２４に記載の方法
によシ、２゜３−ジクロロベンズアルデヒドをペンタフ
ルオロベンズアルデヒドの代シに使用し、および塩形成
に、酒石酸の代）にエタノール中の２％フマール酸を使
用して製造する。この塩基化合物のスペクトル物理定数
は表１に示す。

収率：２５チ 融点：１３１−１３３°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　　　　ＣＬ 理論値（％）　　５３．２５　５．７４　４．４３　１
１．２２実測値（％）　　５３．１９　５．７７　４．
４５　１１．２３例２８ （４Ｒ，８）−２−１［２−（２−アミンエトキシ）エ
トギシ〕メチルｌ−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−３−インブチルオキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジンフマレ
ート工程Ａ： １０−フタルイミド−６−オキソ−５，８−ジオキサデ
カン酸インブチルエステル この化合物は例４の工程Ａに記載の方法にょシ、イソブ
チルアルコールを２，２−ジシクロプロピルエタノール
の代シに使用して製造する。

収率：５５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ）３）：０．９
ｐｐｍ、　　ｄ、　　６Ｈ；　１．５−２．４　ｐｐｍ
ｔ　　ｍ、　　Ｉ　Ｈ；３．６ｐｐｍ＋　　８，２Ｈ；
　３．５−４．２ｐｐｍ＋　　ｍ、８Ｈ；４ｐｐｍ＋　
　ｄ、２Ｈ；　４．２ｐｐｍ＋　　Ｓｔ　　２Ｈ；　７
．５−８１）ｐｎ　＋　　ｍ　＋　　４　Ｈ。

工程Ｂ　： （４ｒ−＋　、　ｓ　）　−２−（Ｃ２−（２−アミノ
エトキシ）エトヤシコメチル１４−（２，３−ジクロロ
フェニル）　−６−インブチルオキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１゜４−ジヒドロビ
リジンフマール酸塩は例２５■工程Ｂに記載の方法によ
シ、前記工程Ａで得られ九化合物から出発して製造する
。この化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

収率：１７％ 融点：１３０°Ｇ 元素分析： ＣＨＮ 理論値（％）　　５３．２５　　５．７４　　４．４３
実６１１］値（％）　　５５．０６　　５．５４　　４
．４１例２９ （４Ｒ，５）−２−［２−（２−アミノエトキシ）エト
キシコメチルＪ−４−（２，３−ジクロロフェニル）　
−３−ｆ　Ｃ（Ｅ）　−４、４−ゾシクロ！ロビルー２
−ブテン〕−オせジカルボニル）−５−）トキシカルボ
ニルー６−）チル−１，４−ジヒドロピリジン酒石酸塩 工程Ａ： ＜Ｅ）　−４、４−ジシクロノロビル−６−ブテン酸エ
チルエステル トルエン８００１１ｕ中に２．２−ジシクロプロピルア
セトアルデヒド０．３８３モルおよび（カルｄｆエトキ
シメチレン）トリフェニルホスホラン０．５７４モルを
含有する混合物を２４時間、加熱還流させる。生成され
た沈殿を除去した後に、溶媒を蒸発させ、残留する油状
物をジメチルホルムアミド１５７５−に酊解する。３Ｎ
硫酸１５７５Ｍを加えｔ後に、反応混合物をヘキサン３
影で抽出する。有機相を次いで乾燥させ、蒸発乾燥させ
て、所望のエステル化合物を得る。

収率ニア９％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）：工程Ｂ
： ＣＥ）　−４、４−ジシクロプロビル−６−プテンー１
−オール トルエン中のイソブチル水素化アルミニウムの１．５　
’ＡｗｉＤ６５６ｒｎｅｋ　１１　”Ｃに冷却させ、Ｍ
ｉｒ記工程Ａで得られたエステル化合物６８．５　ｇを
ゆっくシ加える。混合′ａＩを室温で一夜にねた。少装
置し、次いで先ずトルエン：メタノール（１：１）ｒＪ
１合物で、次いで１Ｎ＠酸１−ｅで加水分解する。蒸留
後に、ＰＡ望のアルコール化合物が得られる。

収率ニア５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃ１３）：０−１
．ｓ　ｐｐｍ、　　ｍ、　　１１　Ｈｐ　ｉ、ｓ　”　
２　ｐｌ”’　、’ｑ。

Ｉ　Ｈ；　４．０−４．３ｐｐｍ、　　ｍ、　　２Ｈ；
　５−６−５．９ｐｐｍ＋　　ｍ＋　　１５　Ｈ６ エ程Ｃ： １０−フタルイミド−３−オキノー５．８−ジオキサデ
カン酸の（Ｅ）　−４、４−ジシクロプロピル−２−ブ
テニルエステル この化合物は例４の工程Ａに記載の方法により、前記工
程で得られたアルコール化合物を１吏用して製造する。

収率：５０％ 工程Ｄ： （４ｈ、５）−７−（［２−（２−アミンエトキシ）エ
トキシコメチル１４−（２，３−ジクロロフェニル）　
−３−（（（Ｅ）　−４、４−ジクロロプロビル−２−
７”テン〕オキシカルボニル）−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロビリジンは例１の工
程ＢおよびＣＫ記載の方法によシ、前記工８Ｃで得られ
たエステル化合物を使用して得られる。

この塩基化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

ＤＬ−ｆｉ石酸によシ塩形成した後に、相当する酒石酸
塩が固体形で得られる。

収率：１８％ 融点：１４６°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　　　ＣＬ 理論値（矛）　　５４，９１　５．９６　３．７８　９
．５３実測値（％）　　５４．５０　５．９４　３，６
９　９．５９例３０ （４Ｒ，８）−２−（（，５−（３−アミノプロポキシ
）プロポキシコメチル）−３−エトキシ刀ルホニルー５
−メトキシカルボニル−６−メチル−４−（２−メチル
チオ−５−）！Ｊフルオロメチルフェニル）−１，４−
ジヒドロビリジ工程Ａ： ２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド テトラヒドロフラン１ノ中の２−クロロトリフルオロメ
チルベンゼン０．６モルのｆｇＫｔ−６５°Ｃに冷却さ
せ、ヘキサン中に溶解したブチルリチウム０．５８モル
を加える。混合物を同一温度に２時間、保持し、ジメチ
ルホルムアミド４４ｔｔｔｌおよびテトラヒドロフラン
２００Ｍを含有するγＩＡ合物を次いで滴下して加える
。反応混合物を室己に戻し、水６００　ｍｌを加え、次
いでエチルエーテルを用いて抽出を行ない、次いで蒸発
乾燥させる。生成物をＭ笛して精製する。

収率：４０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ）３）：Ｈ０ 工程Ｂ　： ２−メチルチオ−３−）リフルオロメチルベンズアルデ
ヒド 前記工程Ａで得られたアルデヒド化合物０．４５モルを
ジメチルホルムアミド２５０ＭＫ溶解し、ナトリウム−
硫化メチル０．４５モルを含有する懸濁液に加える。混
合物ｔ−５５℃に加熱し、室温に戻し、水５００１！１
１で加水分解し、エーテルで抽出し、乾燥させ、次いで
蒸留して、所望のアルデヒド化合物を得る。

収率：３０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｊ、）ニア、５
７７．９ｐｐｍ、　　ｍ、　　２Ｈ；　８．０−８．４
ｐｐｍｔｍ　＋　　２　Ｈ。

工程Ｃ： （４Ｒ，５）−２−（（３−（３−アミノプロポキシ）
グロホギシ〕メチル１−６−ニトキシカルホニルー５−
メトキシカルボニル−６−１ｆｋ−４−（２−メチルチ
オ−６−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒ
ドロビリジンハ例１の工程ＢおよびＣに記載の方法によ
）、前記工程Ｂで得られたアルデヒド化合物を使用して
得られる。相当する塩の充分な童のフマール酸を用いて
得られる。この化合物のスペクトル物理定数は表１に示
す。

収率：１５％ 融点＝１５８°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　Ｓ 理論値（％）　　５３．２５　５．８１　４．１４　４
．７４実側値（％）　　５２．５９　５．５８　３．５
９　４．７２例３１ （４Ｒ，５）−２−（（２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−３−エトキシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−４−（２，３，５−トリ
クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンフマレー
ト この化合？！ｌは例１の工ａ　Ｅ　ｓ−よぴＣに記載の
方法によシ、２，３，５−トリクロロベンズアルデヒト
および充分な量のフマール酸を使用して得られる。

収率：２１％ 融点：１１４°Ｃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　ＣＬ 理論値（優）　　４８．９５　４．８９　４．３９　１
６，６７実測値（％）　　４８．７７　４．７８　３．
９９　１６．８にの化合物のスペクトル物理定数は表１
に示す。

例６２ （４Ｒ，５）−２−（［２−（２−アミ／エトキシ）エ
トキシコメチル）−３−エトヤシカルボニル−５−メト
キシカルボニル−６−メチル−４−（２，３，６−トリ
クロロフエニル）−こＱ化合物は例６１に記載の方法に
より、２゜３．６−）！Ｊジクロロンズアルデヒドを２
，３゜５−トリクロロベンズアルデヒドの代９ｔＫ、使
用して製造する。

融点：１１８℃ 元素分析： ＣＨＮ　　　ＣＬ 理論値（％）　　４８．９５　４．８９　４．３９　１
６．６７実測値（％）　　４８．７４　４．８５　４．
３６　１７．００相幽する塩基化合物のスペクトル＊埋
定数は表１に示す。

例３６ （４Ｒ，５）−２−ＩＣ２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチルＪ−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−３−（４，４−ジシクロゾロぎルブチルオキシカルが
ニル）−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒＰロ工程Ａ： ４．４−Ｐシクロプロピルブタン酸エチルエステル 例２９の工ａ　Ａ　”？’　＋：ｊ　ｃ）ｎ　７ｃ　ｘ
　、＜　テ／ｌ／　化合物０．２９８モ／ｌ／　ｆ　エ
タノールり　Ｄ　Ｏｍ１Ｖｃｆ６解し、次いで室温で５
％パラジウムを含有する・・ラジウム付加木炭の存在下
に接触水素界加させる。

収率：　９４．５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ）。）：ＬＯｐ
ｐｍ＋　ｍ、　　１１　Ｈｚ　１．６ｐｐｍ＋　　ｊ＋
　　３Ｈ；１．８５ｐｐｍｅ　　ｑ＋　　２Ｈｓ　２．
５ｐｐｍ＋　　ｔ＠　　２ＨＪ４．２　ｐｐｍ＝　ｉ、
２　ＨＯ 工８Ｂ： ４．４−ジシクロノロ？ルデタノール エチルエーテル４００　ｍＪ中の前記工程Ａで得うれた
エステル化合物０．１モルに水素化アルミニウムリチウ
ム０．１モルを作用させる。加水分解を行ない、次いで
蒸留して、所望のアルコール化合物を得る。

収率：９３慢 工程Ｃ： １０−フタルイミド−６−オキソ−５，８−ジオキサデ
カン酸の４．４−ジシクロプロビルブチルエステル この化合物は例４の工程Ａに記載の方法により、ｍｌ記
工程Ｂで得られたアルコール化合物を２，２−シシクロ
グロビルエタノールＱ代シに使用シテ製造する。

収率：４８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ）３〕：０−０
−０．７ｐｐｍ、　　ｍ、　　１０Ｈ；　１．０−２．
０ｐｐｍ。

ｍｓ　　５Ｈｚ　３．５−４−４−３ｐｐ　　ｔ、　＋
ｓ＋ｍ、　１４Ｈｚ７．６−８．１　ｐＩ）ｍｅ　　ｍ
、　　４　ＨＱ工ＮＤ： （４Ｒ，５）−２−［２−（２−７ミノエトキシ）エト
キシコメチル１４−（２，３−ジクロｎフェニル）−３
−（４，４−Ｐシクロプロピルブチルオキシカルボニル
）−５−メトギシ力ルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロビリジンフマール酸塩Ｆｉ前記工程Ｃ″″Ｃ得ら
れたエステルから出発して、例１の工程ＢおよびＣに記
載の方法によシ製造する。

収率：２０％ 融点：１７５℃ 元素分析：　　。　　ＨＮ　　　ＣＬ 理論値（％）　　ｂ７．３８　６．２３３．９３　９．
９６実り１り肴［（％）　　　５７．Ｌｌｌ　　　　６
．２７　　３．８６　９．９Ｌ］相当する塩基化合物の
スペクトル物理定数は表１に示す。

例３４ （４Ｒ，５）−３−エトギシ力ルポニルー５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−４−インタフルオロフェニル
−２−Ｃ（２−（２−ｃｓ−プロピルアミノ）エトキシ
〕エトキシＩメチル〕工ｓＡ： （４Ｒ，５）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−４−インタフルオロフェニル
−２−１２−（２−Ｃ反−アリル−Ｎ−ベンジルアミノ
）エトキシ〕エトキン）メチル）−１，４−ジヒドロピ
リジン（４Ｒ，５）−６−ニトキシカルボニルー５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフ
ェニル−２−（（２−［２−（Ｎ−ベンジルアミノ〕エ
トキシ〕エトキシ）メチル］　−１゜４−ジヒドロピリ
ジン’ｋｌ（ｎＪｌｌ（：＊己載の方法によシ、例１か
らの化せ吻とベンズアルデヒドとを反応させることによ
シ傅る。この化合物ｔ］、０２７モルと次いで窒素雰囲
気下に、アセト、ニトリル２００ゴ中のアリルゾロミド
０．０２７モルおよび炭〜カリウム０．０１３５モルと
ともに一夜にわたり加熱還流させる。はＡ後に、反応＃
媒を蒸発させ、残留物を水およびエチルエーテル中に取
シ入れ、エーテル相を次いで１Ｎ塩酸によシミ既約に抽
出する。水性相をアルカリ性にし、次いでエーテルで抽
出する。有機相を乾燥させ、次いで蒸発乾燥させ、所望
の化合物ｆ、得る。

収率：５７％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｌ、）　：１、
［ｌ−Ｌ３ｐｐｍｅ　　ｍ、　　３Ｈ；　２．３ｐｐｍ
＋　　８．　３　Ｈ；２２−５−２−８ｐｐ、　　ｔ、
　　２Ｈ；　３．０−３．２ｐｐｍ、　　ｄ。

２Ｈ；３−４−３．７ｐｐｍ、ｍ＋ｓ、８Ｈ＋３Ｈ；３
．８−４．２ｐｐｍｖ　　ｑｅ　　２Ｈ；　４−４−６
ｐｐ　　ｓ、　　２Ｈ；　４．９１曙−一■−１■■−
■ｉ −６，ｌｐｐｍ、ｍ＋ｓ＋ｍ、ｌＨ＋ｌＨ＋１Ｈ；７．
３ｐｐｍｔ　　ｍ、　　５　Ｈ；　７．６　ｐｐｍｔ　
　Ｉ　Ｈ交換可能。

工ａＢ： 前記工程Ａで祷られた化合物０．ＬＩ　１４モルおよび
シュウ酸０．０１４モルをメタノール５００１１１４中
に含有する混合物を水酸化パラジウム３ｇの存在下に、
峯温で大気圧下に接触水素添加する。混合物を蒸発させ
、アルカリ性にした後に、（４Ｒ−８）−５−エトキシ
カルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４
−インタフルオロフェニル−２−（（２−（２−（ｓ−
プロピルアミノ）エトキシフェトキシ１−メチル）−１
，４−ジヒドロピリジンが得られる。この生成物をその
フマレートに変換する。

収率：５９％ 融点二１２４℃ 元素分析： ＣＨＮ 理論値　（％）　　５２，２５　５．２９　４．２０実
測値　（％）　　５１．９０　５．３６　４．２５この
塩基化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

例６５ （４ト、５）−２−［２−（２−アミノエトキシ）エト
キシコメチルＪ−４−（２−クロロ−３−）！７フルオ
ロメチルフエニル）−３−インプロポキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−Ｐヒド
ロピリジンこの化合物は塩基の形で、例１の工程Ｂおよ
びＣに記載の方法により、例６０の工程Ａに記載の２−
クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよ
び１０−フタルイミド−３−オキソ−５，８−ジオキサ
デカン酸のイソプロピルエステルを使用して製造する。

そのスペクトル物理定数１に表１に示す。１ 塩形成後に、相当する酒石ｇ２＠が侍られる。

収率：１６’１６ 融点：１３５”Ｃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　　　　ＣＬ 理論値（％）　　４９．Ｑ９　５．６０　　ａ、０９　
５．１８実６１１ｊ値（％）　　４９，１４　５．２８
　３．９９　５．５１例６６ （４Ｒ，５）−２−ｉＬ２−（２−アミンエトキシ）エ
トキシコメチルＪ−４−（２−クロロ−６−ｈ’）フル
オロメチルフェニル）−３−（４，４−ゾシクロプロビ
ルプチルオキシ力ルボニル）−５−メトキシカルボニル
−６−メチこの化合物は例１の工程ＢおよびＣに記載の
方法によう、例６３に記載の１０−フタルイミド−５−
オキソ−５，８−ジオキサデカン酸４，４−ジシクロプ
口ビルデチルエステルおよび２−クロル−３−トリフル
オロメチルベンズアルデヒドを使用して製造する。

収率：１０％ 融点：１２２°Ｃ ７［：素分析： ＣＨＮ　　　　　　　　ＣＬ 理論値（ｆｆ）　　５６．４１　５．９５　３．７６　
４．７６実邸ｊ１直　（％）　　　　５６．０５　　　
６．ｕ２　　　３．７６　　　４．８１相当する塩基化
合物のスペクトル物理定数は表１ンＣ示す。

例６７ （４Ｒ，５）−２−ｆｃ２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチルｌ−４−（２−クロロ−３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−３１（（Ｅ）　−４、４−ジシク
ロプロビル−２−ブテン〕オキシカルボニル）−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロヒリ
シンこの化合物は例１の工程ＢおよびＣに記載の方法に
より、例２９に記載の１０−フタルイミド−３−オキソ
−５，８−ジオキ丈デカン酸（Ｅ）　−４゜４−ジシク
ロプロピル−２−ブテニルエステルおよび２−クロロ−
３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用して製
造する。

収率：１６％ ｍ　点　二　１２２℃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　　　　ＣＬ 理論値（慢）　　５６．５７　５．７０　３．７７　４
．７７実測値（％）　　５６．２９　５．７２　６．８
６　５．１４相当する塩基化合物のスペクトル物理定数
４表１に示す。

しＩＪ３８ （４Ｒ，５）−２−ｆ［２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−４−（２−り００−３−トリフルオ
ロメチルフェニル、ｌ’−３−イソブチルオキシカルボ
ニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロピリジンフマレート この化合物はまた、例１Ｑ工程ＢおよびＣに記載の方法
に従い、例２８に記載の１０−フタルイミド−６−オキ
ソ−５，８−ジオキサデカン酸イソブチルエステルおよ
Ｕ２−　クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデ
ヒドを使用して製造する。

収率：１７慢 融点：１１８’０ 理論値　（％）　　５２．６７　５−４６　４＝２１　
５．６３実６１す１直　　（矛）　　　　５２．１６　
　　５．３９　　　４．：、’１　　　５．５５相当す
る塩基化合物のスペクトル物理定数は表１に示す。

例３９ （４Ｒ，５）−２−（（２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル１４−（２，３−ジクロロフェニル）−
３−（（２−メチル−２−プロペニル）オキシカルボニ
ルクー５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−
ジヒドロ工程Ａ： １０−フタルイミド−３−オキソ−５，８−ジオキサデ
カン酸の２−メチル−２−ノロベニルエステル この化合物は例２５の工程Ａに記載の方法により、２−
メチルプロペン−２−オールをインノロビルアルコール
の代りに使用して・１４Ｉられる。

収率：８０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ）。）。

１．７５ｐｐｍ、ｓ、３Ｈ；３．５５ｐｐｍ、ｓ、２Ｈ
；４１　　ｐＴ”’＋　　Ｓ＋　　２　Ｈｚ　　４．５
５　ｐｐｍｅ　　’　＋　　２　Ｈｅ４．９５　ｐｐｍ
ｗ　　ｍ、　　２　Ｈｔ　　７．５−　８−Ｏｐｐｍ−
ｍ、　　４工程Ｂ　： （４Ｒ，５）−２−（（２−（２−アミノエトキシ）エ
トキシコメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）
−３−（（２−メチル−２−プロペニル）オキシカルボ
ニルツー５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４
−ジヒドロピリジンフマール酸塩は前記工程Ａで得られ
たエステル化合物および２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒドを使用し、例１の工程ＡおよびＢに記載の方法によ
シｐ＋られる。

収率：２１％ 融点：１１６”Ｃ 元素分析： ＣＨＮ　　　　ＣＬ 理論値（％）　　５３．４３　５．４４　４．４５　１
１．２６実測値　（％）　　５３．１０　５．４０　４
．２９　１１．（５０相当する塩基化合物のスペクトル
物理定数は表１に示す。

例４０ ２−　（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ〕
エチルＪ−４−（２，２−ジクロロフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルビニル−６−メチ
ル−１，４−１’ヒドロ工ａＡ： １１−フェニル−３，６，１０−トリオキサウンデカン
アミン アミノエトキシエタノール０．２５モルｔ、７１１Ｃ化
ナトリウム０．２５モルを含有するテトラヒドロフラン
２９５ｒｎｌに加え、混合物２次いで６０分間加熱Ｒ流
させる。テトラヒドロフランに溶解した４−オキシ−５
−フェニルペンタンスルホン酸ナトリウム’ｋ　ｉ＋４
下して加える。混合物を約２時間加熱還流させ、次いで
破水酸化ナトリウム１Ｑｒｎｌの添加によシ加水分解を
行ない、反応／＃媒を蒸発させ、残留物を水：エテルエ
ーテル混合物中に取シ入れる。浴液を１Ｎ塩酸で徹底的
に抽出し１娘水酸化ナトリウムによシ冷却しながらアル
カリ性にし、エーテルで抽出し、乾燥させ、次いで蒸発
させる。

収率：５２％ ′プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｊ３）：１−
９　ｐｌ）ｍｅ　ｍ、　　２　Ｈｓ　２．７ｐ１）ｍｅ
　　ｔ　＊　　２　Ｈｓ　３−３７．３　ｐｐｍｅ　　
Ｓ、　　５　Ｈ０工、［Ｂ： （１１−フェニル−３，Ｓ、１０−トリオキサ−１−ウ
ンデカニル）フタルイミド 前記工程Ａで得られたアミン化合物０．０５９５モルお
よび無水フタル酸０．０３７５モルを攪拌しながら、１
５０℃で６時間加熱し、この間に生成され丸木を除去す
る。シリカカラムで溶出溶剤としてジクロロメタン：酢
酸エチル（９０：１０）混合物を使用してＭ製した後に
、所望の生成物が得られる。

収率：６７斧 プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ（Ｊす：１．７−
　２．１　　ｐｐｍ、　　ｆｆｌ、　　２８　　；　　
３．４−　４．０ｐｐｍ。

ｍｅ　　１　２Ｈ；４．５ｐｐｍ、　　ａｔ　　２Ｈ；
　　７．３ｐｐｍｅ８０　５　Ｈ；　　７．５−　８．
（）　ｐｐｍｅ　　ｍｅ　　４　Ｈｅ工程Ｃ： ４．７−シオキサー９−フタルイミドノナノール 三フフ化ホウ素エーテレート０．０５４モルヲ含有する
アセトニトリル４Ｑｍｌを、前記工程Ｂの化合物１：１
．０２１６モルおよびヨー化ナトリウム０．０５４モル
を含有するアセトニトリル９　Ｑ　ａｔに加える。反応
剤を室諷で１時間、接触させておき、反応溶媒を蒸発さ
せ、残留物を水に取シ入れ、エチルエーテルで抽出し、
次いでチオサルフェートで洗浄する。シリカカラムで、
溶出液として、先ずジクロロメタンを使用し、次いでジ
クロロメタン：メタノール（８０：２０）混合物を便用
して荷装した後に、所望の生成ｖｌＪがｆＪＩられる。

収￥Ａ：２８％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ７，、）：１．
６−−　２．０　ｐｐｍｅ　ＩＩＩ、　　２　Ｈ；　２
．１−２．６　ｐｐｍ＋ＩＨ交換可能；３．５−４．１
ｐＩ）！Ｉ１．　　ｍ、　　１２Ｈ；７．６−８．０ｐ
ｐｍ、　　Ｄ、　　４ＨＯ 工程り二 １１−フタルイミド−３−オキソ−６，９−ジオキサウ
ンデカン酸エチルエステル 前記工程Ｃで得られたアルコール化合物と、ジョンスの
（Ｊｏｎｅｓ’　）　ｆｌｌ化によシ相当する酸化合物
に変換する。この酸化合物に、例４の工程Ａに記載の方
法により、塩化チオニル、メルドラムの酸およびエタノ
ールを作用させ、所望の化合物を得る。

工８日： ２−＋２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ〕エ
チル）−４−（２，３−ｙクロロフェニル）−３−エト
キンカルボニル−５−メトキシカルざニル−６−メチル
ビリジンは工４！１ｉｉＤ　ｖｃ記載のエステル化合物
および２，６−ジクロロベンズアルデヒドを用いて、例
１θ工ａＢおよびＣに起重の方、去ｅζよジＩＵられる
。この化合物のスペクトル物理足載は表１に示す。

薬理学的実験 例４１ カリウムイオンにより刺激されたラット大動脈における
イソビトロ活性の測定 この実験は犠牲にする前の１８時間、水だけを与えて保
持した、体重３００〜４００ｙの雄のＷｉｓｔａｒ種ラ
ットから取り出した単ａノ臓器を用いて行なつ友。

動物を迅速ＶＣ＠牲にした後に、大動脈（大動脈の弓状
部分）を取９出し、２１ｍ長さの輪に切断する；内皮は
機械的に取り除く。ＮａＣｊ　１１２、ＫＣノ　５　、
　ＫＨ２ＰＯ４１、Ｍｇ５０．　１，２　　、　　Ｃａ
（Ｊ２　２−５　　、ＮａＨＣＯ３２５およびグルコー
ス１１．５　（ｍＭ単位）よりなる生理Ｉ＠液液中１時
間平衡化した後に、標本をカリウム°に富む溶液で刺激
する。カリウムに冨む溶液はＮａＣｊ　３７、Ｋ（ｊ　
８０、ＫＨ２ＰＯ４１、ＭｇＳＯ４１，２、ＣａＣＪ２
２，５、ＮａＨＣＯ３２５およびグルコース１１．５（
ｍＭ）よシなる。この溶液は６７℃で７．４のＰＨを有
する。

１５分間安定化させた後に、被験物’ＩＺｃ６０分の間
隔で蓄積投与量で加える（試料容量：０．２＋１１あ１
υられた弛緩値から投与量一応答曲＃ｉｌを作成でき、
この曲線から工Ｃ５ｏ値（単位：Ｍ）ｔ−計算する。

この実験の結果を表２に示す。

例４２ 腎性高血圧症の意識のあるイヌにおける実験体２１２０
〜２５ｋｌ？のモンゴル（Ｍｏｎｇｏｌ　）犬を使用す
る。意識のある動物における動脈圧を測定できる５ｉｌ
ａｓｔｉｃ■カテーテルを腹大動脈に麻酔下に挿入し、
この位置に永続的に設置する。

麻酔下に、左腎Ｓ動脈をクリップで狭窄し、そこを通過
する流速を約７０％減少させることよりなる第二次手術
により腎性高血圧症を発症させる。

Ｅ、′＃ｆ臓はまたラテックスカプセルで’Ｓ？　３イ
、０１　環的代償を制限する；反対側の腎臓はそのまま
にしておく。

５ｉｌａｓｔｉ。■ヵテーテヤに付け、。。。、ｐ′「
圧力−プロセッサー」に連結した３ｔａｔｈａｍ■Ｐ２
３血圧センサーを用いて、収縮期動脈血圧、拡張期動脈
血圧２よび平均動脈血圧を測定する。第二次手術の麦の
少なくとも一週間、意識のある状態で高血圧になってい
る動物で化合物を試験する。動脈皿王は処置した麦の７
時間まで連続四に、次いで２４時間目に記録する。

被験化合物は、化合物の溶解度に応じて、水性、水性／
アルコール性等であることができる溶液の形で、前管を
経て消化器経路により投与する。

投与された投与量は体１１時当りの塩基ダで表わす。

本発明の化合物を１．４−ジヒドロピリジン誘導体対照
化合物、アムロジピンと比較し友。この実験の結果は表
６に示す。

これら２つの表から見ることができるように、本発明の
化合物はアムロジピンに匹敵する活性金有し、しかもそ
の作用期間はさらに長い。

表　　３ 例４６ 意識のある自発性高血圧症ラット（ＳＨＲ）における短
時間実験 １６〜２４週令の体Ｍ２７０〜３２０ｇの雄の自発性高
血圧症ラットをエーテルで麻酔させる。

ポリエチレンカテーテルを大腿動脈中に挿入し、尾のレ
ベルに上方に動かす。大腿動脈の血圧金。。ｕｌｄ２４
０Ｄ記録計に、Ｓ　ｔａ　ｔｈａｍ■Ｐ２３　＊　ｙ■ サーを用いて記録する。動物は手術後の少なくとも１時
間で処置する。被験化合物は溶解した形で、経口投与す
る。投与された投与」ｌは塩基のｔｒｖ／ｋｇで表わす
。本発明の化合物音アムロゾビンおよびもう一種の１．
４−ジヒドロピリジン誘導体である対照化合物、ニフェ
ジピンと比較した。

この実験の結果を表４に示す。前記例と同様に、本発明
の化合物はそれらの抗扁皿圧活性の強度および持続性の
点で対照化合物と区別することができる。

表　　４ 例４４ 意、峨のある自発性高血圧症ラッ）　（ＳＨＲ）におけ
る長期間実験 １６週令の体Ｍ２８０〜３００ｇのラットをこの実験で
使用する。動物の尾に２いて、間接法に従い、Ｈｈｅｍ
ａマルチチャンネル８０００■装置金用いて、収縮期動
脈血圧を測定する。被験化合物は単欠−日楽用量で経口
投与する。

動脈血圧の測定は処置の直ｌＶｃ睡日行なう。同一条件
下に、アムロジピンについて実ｄ’に行なう。

この実験の結果は表５に示す。これらの結果は、等しい
投与量で、本発明の化合物がアムロジピンに比較してさ
らに高い効力を有することケ示している。

医薬組成物 例４５ （４Ｒ，５）−２−ｆ［２−（２−アミノｚトキシ）エ
トキシ〕メチルｊ−６−ニトキシカルボニルー５−メト
キシカルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオロフェ
ニル−１，４−ジヒドロピリジンへミツマレート（Ａ、
Ｅ、Ｐ、Ｍ、Ｄ、Ｐ、　）　２　ｍｔ）　２含甘するカ
プセル剤 Ａ、Ｅ　、Ｍ、Ｐ　、Ｄ、Ｐ　、　　　　　　　　　２
〜トウモロコシ　デンプン　　　　　　　１５ｍ９乳糖
　　　　　　　２５〜

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａｒはフェニル基であり、この基は場合により、
   １〜５個の同一または異なる置換基を有することができ
   、これらの置換基はそれぞれハロゲン原子、炭素原子１
   〜４個を有するアルコキシ基、炭素原子１〜４個を有す
   るアルキルチオ基、トリハロメチル基またはメチレンジ
   オキシ基であり、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１およびＺ＿１は同一ま
   たは異なることができ、それぞれ水素原子、炭素原子１
   〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状低級アルキル基、
   シクロプロピル基、ジシクロプロピルメチル基、２，２
   −ジシクロプロピルエチル基、２，２−ジシクロプロピ
   ルエチレン基、３，３−ジシクロプロピルプロピル基、
   ３，３−ジシクロプロピル−１−プロピレン基、炭素原
   子１〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基
   あるいは場合によりニトロ基で置換されていてもよいフ
   エニル基を表わし、 Ｗは炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状低
   級アルキル基あるいは炭素原子２〜５個を有する低級ア
   ルコキシメチル基を表わし、Ｖはメチレン基または酸素
   原子を表わし、 ＵはＶが酸素原子を表わす場合には、メチレンオキシ基
   またはエチレンオキシ基を表わし、あるいはＵはＶがメ
   チレン基を表わす場合には、メチレン基を表わし、 ｍおよびｎは同一または異なり、それぞれ１〜４の数値
   であることができる整数を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２
   は同一または異なることができ、それぞれ水素原子また
   は炭素原子１〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状低級
   アルキル基、あるいは炭素原子１〜４個を有する直鎖状
   または分枝鎖状低級アルキレン基を表わすか、あるいは
   Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれトリハロアセチル基を表
   わし、但しこの場合には、Ｖはメチレン基を表わすこと
   はなく、あるいはＲ＿１およびＲ＿２はそれぞれ炭素原
   子７〜１０個を有し、そして場合により芳香族環上に１
   個または２個以上の置換基として炭素原子１〜４個を有
   するアルキルまたはアルコキシ基を、あるいは１個また
   は２個以上のヒドロキシ基を有していてもよいフェニル
   アルキル基、あるいは場合により芳香族環上に１個また
   は２個以上の置換基として炭素原子１〜４個を有するア
   ルキルまたはアルコキシ基あるいは１個または２個以上
   のヒドロキシ基を有していてもよい１−ヒドロキシ−２
   −フェニルエチル基を表わし、あるいはＲ＿１およびＲ
   ＿２はこれらが結合している窒素原子と一緒になつて、
   フタルイミド基を形成している〕で示される、ラセミ体
   形または光学異性体形である化合物および医薬的に許容
   されうる無機または有機酸によるその付加塩並びにこれ
   らの化合物が三級アミンを含有する場合に、炭素原子１
   〜４個を有する低級アルキレンまたはアルキルハライド
   を用いて生成されるその四級アルモニウム塩。
2. （２）Ａｒが多ハロゲン化フエニル基を表わし、Ｙ＿１
   およびＺ＿１がそれぞれ水素原子を表わし、Ｗがメチル
   基を表わし、Ｖが酸素原子を表わし、Ｕがメチレンオキ
   シ基を表わす一般式 I で示される、ラセミ体形または
   光学異性体形である化合物および医薬的に許容されうる
   無機または有機酸によるその付加塩である、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）（４Ｒ，Ｓ）−２−｛〔２−（２−アミノエトキ
   シ）エトキシ〕メチル｝−３−エトキシカルボニル−５
   −メトキシカルボニル−６−メチル−４−ペンタフルオ
   ロフエニル−１，４−ジヒドロピリジン、その光学異性
   体および医薬的に許容されうる無機または有機酸による
   その付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。
4. （４）（４Ｒ，Ｓ）−２−｛〔２−（２−アミノエトキ
   シ）エトキシ〕メチル｝−４−（２−クロロフェニル）
   −３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
   ６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、その光学異性
   体および医薬的に許容されうる無機または有機酸による
   その付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。
5. （５）（４Ｒ，Ｓ）−２−｛〔２−（２−アミノエトキ
   シ）エトキシ〕メチル｝−４−（２，３−ジクロロフエ
   ニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボ
   ニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン、その光
   学異性体および医薬的に許容されうる無機または有機酸
   によるその付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。
6. （６）（４Ｒ，Ｓ）−４−（２−クロロフエニル）−２
   −〔｛２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エトキシ
   〕エトキシ｝−メチル〕−３−エトキシカルボニル−５
   −メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
   ピリジン、その光学異性体および医薬的に許容されうる
   無機または有機酸によるその付加塩である、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
7. （７）（４Ｒ，Ｓ）−２−（７−アミノヘプチル）−３
   −エトキシカルボニル−４−（２−クロロフェニル）−
   ５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
   ロピリジン、その光学異性体および医薬的に許容されう
   る無機または有機酸によるその付加塩である、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。
8. （８）（４Ｒ，Ｓ）−２−（５−アミノペンチル）−３
   −エトキシカルボニル−４−（２−クロロフェニル）−
   ５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
   ロピリジン、その光学異性体および医薬的に許容されう
   る無機または有機酸によるその付加塩である、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。
9. （９）（４Ｒ，Ｓ）−２−｛２−〔２−（２−アミノエ
   トキシ）エトキシ〕エチル｝−４−（２，２−ジクロロ
   フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
   ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンであ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
10. （１０）特許請求の範囲第１項に記載の一般式 I で示
    される化合物の製造方法であつて、 一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中置換基Ｙ＿１、Ｚ＿１およびＷの定義は一般式
    I の場合における前記定義と同一である） で示される化合物を一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、ｍおよびｎは式 I について
    前記に定義されている意味を有し、そしてＲ＿１′およ
    びＲ＿２′はメチル基とベンジル基、あるいは水素原子
    とトリハロアセチル基（但しこの場合には、Ｖは同時的
    にメチレン基を表わすことはできない）を表わすか、あ
    るいはＲ＿１′とＲ＿２′とはこれらが結合している窒
    素原子と一緒になつて、フタルイミド基を形成している
    〕で示されるケトエステル化合物とおよび一般式IV： Ａｒ−ＣＨＯ（IV） （式中Ａｒの定義は一般式 I の場合における前記定義
    と同一である）で示される芳香族アルデヒド化合物とを
    、第一級または第二級アルコールあるいは有機酸のよう
    な、低分子量を有する極性有機溶媒中で４０℃〜１００
    ℃の温度で縮合させ、このようにして、一般式 I ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍ
    およびｎの定義は前記定義と同一であり、そしてＲ＿１
    ′およびＲ＿２′の定義は一般式IIIにおけるＲ＿１′
    およびＲ＿２′の定義と同一である）で示される化合物
    を得るか、または 一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｙ＿１、Ｚ＿１およびＷの定義は式 I の場合に
    おける前記定義と同一である）で示されるケトエステル
    化合物を一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｖ、ｍおよびｎは式 I の場合にお
    ける前記定義と同一の意味を有し、そしてＲ＿１′およ
    びＲ＿２′の定義は一般式IIIの場合における前記定義
    と同一である）で示される化合物と、および一般式IVで
    示される芳香族アルデヒド化合物と、第一級または第二
    級アルコールあるいは有機酸のような低分子量の極性有
    機溶媒中で４０℃〜１００℃の温度で縮合させるか、ま
    たは 一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｙ＿１、Ｚ＿１、ＷおよびＡｒの定義は式 I の
    場合における前記定義と同一である）で示されるベンジ
    リデン化合物を一般式VIで示される化合物と、第一級ま
    たは第二級アルコールあるいは有機酸のような低分子量
    の極性有機溶媒中で４０℃〜１００℃の温度で縮合させ
    、このようにして、一般式 I ′の化合物を生成し、 そして引続いて、必要に応じて、一般式 I ′において
    、Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍおよ
    びｎが前記と同じ意味を有し、そしてＲ＿１およびＲ＿
    ２が水素原子とトリハロアセチル基を表わすか、または
    Ｒ＿１およびＲ＿２がこれらの結合している窒素原子と
    一緒になつて、フタルイミド基を形成している相当する
    化合物に、水混和性の低分子量極性アルコール性溶媒中
    で４０〜１００℃の温度において、水の存在下に炭酸カ
    リウムのような塩基性無機塩またはヒドラジンを作用さ
    せ、このようにして一般式 I において、Ａｒ、Ｙ、Ｚ
    、Ｙ＿１、Ｚ＿１、ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍおよびｎが前記定義
    の意味を有し、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水素原子を
    表わす相当する化合物を生成させ、 そして引続いて、必要に応じて、これらの化合物に、一
    般式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中には場合により１個または２個以上の置換基とし
    て炭素原子１〜４個を有するアルキルまたはアルコキシ
    基、あるいは１個または２個以上の置換基としてヒドロ
    キシ基を有することができるフェニル基を表わす）で示
    されるアリールエチレンオキシド化合物を作用させ、こ
    のようにして、一般式 I ″ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） （式中Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍ
    およびｎは前記定義と同じ意味を有し、そしてＫの意味
    は一般式VIIIの場合において与えられている意味と同一
    である）で示される化合物を生成させるか、または これらの化合物に、アセトニトリルのような極性有機溶
    媒中で、炭酸カリウムのような塩基性無機塩の存在下に
    ４０〜１００℃の温度で一般式IX：ＲＸ（IX） （式中Ｘはハロゲン原子を表わし、そしてＲは炭素原子
    １〜４個を有する直鎖状または分枝鎖状低級アルキルま
    たはアルキレン基を表わす）で示されるアルキル化剤を
    作用させ、このようにして、一般式 I において、Ａｒ
    、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍおよびｎは
    前記と同一の意味を有し、そしてＲ＿１およびＲ＿２は
    同一であり、一般式IXにおけるＲと同一の意味を有する
    ）で示される化合物を生成させ、 あるいは別法として、ベンゼンのような不活性のアプロ
    チツク芳香族溶媒中で、５０〜１２０℃の温度でベンズ
    アルデヒドを先ず作用させ、次いで低分子量極性脂肪族
    アルコールの存在下に、ホウ素水素化ナトリウムを作用
    させ、このようにして、一般式 I において、Ａｒ、Ｙ
    、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍおよびｎの意味
    は前記の意味と同一であり、Ｒ＿１は水素原子を表わし
    、そしてＲ＿２はベンジル基を表わす相当する化合物を
    生成させ、 引続いて、必要に応じて、一般式IXで示されるアルキル
    化剤を作用させ、このようにして、一般式 I において
    、Ａｒ、Ｙ、Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍおよ
    びｎは前記定義の意味を有し、Ｒ＿１の定義は式IXにお
    けるＲの定義と同一であり、そしてＲ＿２はベンジル基
    を表わす相当する化合物を四級アンモニウム塩または三
    級アミン塩の形で生成させ、引続いて、必要に応じて、
    ホウ素水素化リチウムを作用させるかまたは接触水素添
    加処理して、それぞれ四級アンモニウム塩の形でまたは
    三級アミン塩の形で、一般式 I において、Ａｒ、Ｙ、
    Ｚ、Ｙ＿１、Ｚ＿１、Ｗ、Ｕ、Ｖ、ｍおよびｎが前記の
    定義と同一の意味を有し、Ｒ＿１が一般式IXにおけるＲ
    と同一の意味を有し、そしてＲ＿２がベンジル基または
    水素原子をそれぞれ表わす相当する化合物を生成させ、 そして次いで、必要に応じて、一般式IXで示されるアル
    キル化剤を作用させ、このようにして、一般式 I にお
    いて、Ｒ＿１およびＲ＿２が同一または異なつていても
    よく、それぞれ炭素原子１〜４個を有する直鎖状または
    分枝鎖状低級アルキル基あるいは炭素原子１〜４個を有
    する直鎖状または分枝鎖状アルキレン基を表わす相当す
    る化合物を生成させ、 そして引続いて、必要に応じて、一般式 I で示される
    化合物を医薬的に許容されうる無機または有機酸により
    付加塩に変換し、あるいは これらの化合物がそれらの側鎖上の２位置に三級アミン
    を有する場合に、一般式IXで示されるハロゲン化アルキ
    ルまたはアルキレン化合物により四級アンモニウム塩に
    変換する、 ことを特徴とする製造方法。
11. （１１）活性成分として、特許請求の範囲第１項〜第９
    項のいずれか一項に記載の化合物を、賦形剤あるいは医
    薬的に許容されうる非毒性の不活性ベヒクルと組合せて
    または混合して、含有することを特徴とする医薬組成物
    。
12. （１２）活性成分を０．０５〜５０ｍｇの薬用量で含有
    する、特許請求の範囲第１１項に記載の医薬組成物。
13. （１３）活性成分として、特許請求の範囲第１項〜第９
    項に記載の化合物の少なくとも一種を含有し、カルシウ
    ム調節剤を必要とする患者の処置に使用できる、特許請
    求の範囲第１１項および第１２項のいずれか一項に記載
    の医薬組成物。