DK163343B - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, granulaert praeparat, specielt til anvendelse i dyrefoder - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, granulaert praeparat, specielt til anvendelse i dyrefoder Download PDF

Info

Publication number
DK163343B
DK163343B DK146283A DK146283A DK163343B DK 163343 B DK163343 B DK 163343B DK 146283 A DK146283 A DK 146283A DK 146283 A DK146283 A DK 146283A DK 163343 B DK163343 B DK 163343B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
weight
feed
efrotomycin
compound
Prior art date
Application number
DK146283A
Other languages
English (en)
Other versions
DK146283D0 (da
DK146283A (da
DK163343C (da
Inventor
Richard John Yarwood
Howard Charles Maxfield
Anthony John Phillips
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of DK146283D0 publication Critical patent/DK146283D0/da
Publication of DK146283A publication Critical patent/DK146283A/da
Publication of DK163343B publication Critical patent/DK163343B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163343C publication Critical patent/DK163343C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/163—Sugars; Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/20—Inorganic substances, e.g. oligoelements
    • A23K20/24—Compounds of alkaline earth metals, e.g. magnesium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

i
DK 163343 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt, granulært præparat, specielt til anvendelse i dyrefoder som fodersupplement.
Den angår især granulering af efrotomycin, milbemyci-5 ner, tylosinderivater, f. eks. A.I.V. (3-acetyl-4"-iso- valeryltolysin), antibiotics B-5050 og tetrahydro-B-5050, ivermectin, mocimycin, goldinomycin og lignende i algin-syre og magnesiumhydroxid. Det har vist sig, at de således opnåede granuler udviser overraskende forøget 10 stabilitet og kan inkorporeres i forskellige præpara ter uden væsentlig dekomponering. Når fodersupplementerne administreres til dyr, indeholder præparaterne dyrefoder, pellets eller foderforblanding.
Efrotomycin (FR-02A) er et antibioticum, som også udvi-15 ser vækstfremmende aktivitet. Det er effektivt over for gram-positive og gram-negative bakterier og er følgelig nyttigt ved behandlingen af et bredt spektrum af infektioner i dyr. Efrotomycin er omhandlet i US patentskrift nr. 4 024 251 udstedt den 17. maj 1977 20 til Maise og Wax. Antibiotiket isoleres fra fermente ringsmediet fra Streptomyces lactamfuran ved opløsningsmiddelekstraktion og menes at have følgende molekylstruktur :
DK 163343 B
2 ή s ) ..
Η ; iVirrlf, Τί s > 2}· \ * / δ 15 Vi
Vr1 .o 20 V-J-g 25 yt °v i 30 . :
DK 163343 B
3
De fysiske egenskaber for efrotomycin (FR-02A) er som følger:
Elementaranalyse: C 60,98¾ 5 H 7,60¾ N 2,60¾
Den tilsvarende empiriske formel ^59^99^2^21 er * overensstemmelse med monohydratiseret FR-02A. Dette er i overensstemmelse med en molekylvægt på ca. 1168 for 10 natriumkomplekset af FR-02A bestemt ved feltdesorptions- massespektrometri. Et yderligere massespektroskopisk studie af FR-02A bestemte molekylvægten 1144 for den ikke-kompleksbundne forbindelse svarende til den empiriske formel C59H98N2°20‘ 15 FR-02A i form af ammoniumsaltet er opløseligt i alkohol og chloroform. Det er moderat opløseligt i vand med pH 7,0 eller derover. Et UV-spektrum af ammoniumsaltet i vand viste:
Max 233 nm: E15\ = 320 1 0/ i C ΪΠ 20 Max 328 nm: E, = 180 lem
Efter yderligere rensning har FR-02A på den frie syreform følgende UV-spektrum i methanol - 0,05 M phosphatpuffer pH 6,85 (20:80): max 325 nm: E1* = 317 ,0/l cm 25 max 230 nm: E1'” = 554 ,o/l cm max 219 nm: E, = 556 1 cm
Specifik optisk drejning af FR-02A-natriumsalt er /a/2° -56,6 - 0,5 (C = 1, MeOH).
DK 163343 B
4
Kernemagnetisk resonansspektrum af antibioticum FR-02A blev opnået ved 100 MHz med CDCl^ som opløsningsmiddel og tetramethylsilan (TMS) som den indre standard. Repræsentative træk for dette spektrum var dubletter ved 5 1,21 (3H), 1,31 (3H), 1,74 (3H), 4,63 (IH), 4,87 (IH), 5,94 (IH) og 7,32 (IH) ppm. Overlappende signaler af fire andre C-methylgrupperer centreret ved ca. 0,94 ppm; singlets ved 1,65 (3H), 2,02 (3H), 3,15 (3H), 3,42 (3H), 3,45 (3H), 3,54 (3H) og 3,58 (3H) ppm.
10 Det infrarøde absorptionsspektrum for antibioticum FR-02A i nujoljord udviser karakteristisk absorption ved følgende bølgelængder udtrykt i reciprokke cm:
Bredt bånd ved: 3400
Stærke bånd ved: 1640, 1460, 1380, 1080, 1020 15 Fremtrædende bånd ved: 1550, 1505, 1240, 1195, 940, 860, 720, 620.
Yderligere egenskaber for FR-02A såvel som fremgangsmåden til isolering af antibiotiket er beskrevet i US patentskrift nr. 4 024 251.
20 Efrotomycin findes at være ustabilt ved forhøjede tem peraturer, specielt i nærværelse af fugt og foderkomponenter. Ved administrering af efrotomycin til dyr er det imidlertid mest hensigtsmæssigt og økonomisk at inkorporere den antibiotiske vækstpromotor i forblan-25 dinger til dyrefoder. Sædvanligvis blandes en forblan ding i dyrefoderet efter injektion af damp, hvilket resulterer i en endelig temperatur på 85 - 100 °C. Blandingsprocessen tager 2-15 minutter. Agglomeraterne kan enten afkøles og tørres til fremstilling af et blød-30 foder eller ekstruderes til opnåelse af pelleteret foder. Med andre ord må efrotomycin stabiliseres først, før det kan inkorporeres i dyrefoder.
DK 163343 B
5 Følgelig er det ønskeligt at udvikle en formulerings-metode til stabilisering af efrotomycin for at muliggøre inkorporering deraf i dyrefoder.
En af de almindeligt anvendte formuleringsmetoder til 5 stabilisering er granulering på grund af lethed, effek tivitet og følgelig lavere omkostning. Metoder beskrevet i litteraturen omfatter granulering med specifikke uorganiske materialer (US patentskrift nr. 3 627 885) eller med stivelse (US patentskrift nr. 4 048 268).
10 Ingen af disse teknikker er egnede for efrotomycin.
Granulering med uorganiske salte, især salte af magnesium, resulterede i nogen stabilisering, men en uventet synergistisk forbedring forekom, når polysaccharider blev inkorporeret i præparatet, hvilket fremgår af ta-15 bel 1.
TABEL 1
DK 163343 B
6
Virkningen af tilsætningen af polysaccharid-gelerings-midler til magnesiumhydroxid på stabiliteten af efroto-mycin opbevaret i dyrefoder ved 50 °C (alle indeholder 5¾ efrotomycin og magnesiumhydroxid:gummi i vægtforholdet 1:1).
5 Magnesium- Opbevarings- Rest af det
Polysaccharider hydroxid_tid_oprindelige,% 17 dage 12 til stede 25 dage 56
Guargummi (anionisk)til stede 28 dage 71
Guargummi (nonionisk)til stede 28 dage 79
Guargummi (kationisk) til stede 28 dage 55 10 Tragantgummi til stede 28 dage 68
Akaciegummi til stede 28 dage 81
Alginsyre til stede 35 dage 100
Calciumalginat til stede 56 dage 82
Natriumalginat til stede 30 dage 69 15 Majsstivelse til stede 14 dage 90
Johannesbrød- til stede 14 dage 83 gummi
Agar-agar til stede 14 dage 80 20 For efrotomycin giver inkorporering af algininsyre den bedste stabilisering, skønt alle de i tabel 1 nævnte polysaccharider giver betydelig beskyttelse.
I tilfælde af efrotomycin er forholdet mellem alginsyre og magnesiumhydroxid vigtigt, hvilket vil ses af 25 tabel 2.
DK 163343 B
7 TABEL 2
Virkningen af alginsyre/magnesiumhydroxid-forholdet på stabiliteten af efrotomycin opbevaret i dyrefoder ved 50 °C (alle indeholder 10¾ efrotomycin).
Magnesium- Algininsyre, Rest af det oprin- 5 hydroxid, vægt-¾ vægt-% delige?i, efter _4 månderes opbevaring 90 - 26 75 15 73 60 30 91 45 45 93 10 30 60 100 15 75 75 90 37
Ethvert andet ustabilt veterinært lægemiddel eller fodersupplement kan inkorporeres i dyrefoder eller andre 15 præparater. Følgende lægemidler kan specielt nævnes som eksempler: (1) Ivermectin: et kraftigt antiparasitisk middel omhandlet i US patentskrift nr. 4 199 569.
(2) Milbemyciner (antibiotica B-41): antibiotica karak-20 teriseret i USA patentskrifterne nr. 4 144 352, 3 950 360, og britisk patentskrift nr. 2 056 986.
(3) Tylosin og derivater deraf, f. eks. A.I.V.: antibiotica omhandlet i US patentskrift nr. 4 092 473.
A.I.V. er 3-acetyl-4"-isovalerylderivatet (R"^ er ace-25 tyl, og R er isovaleryl i formel 1) af tolysin.
DK 163343 B
8 (4) Antibiotica B-5050 og tetrahydro-B-5050: omhandlet i US patentskrift nr. 3 853 842.
(5) Mocimycin og dihydromocimycin, antibakterielle stoffer omhandlet i US patentskrifterne nr. 3 927 211 og 5 4 062 948.
(6) Goldinomycin omhandlet i US patentskrift nr.
3 657 421.
Den fysiske karakterisering, den biologiske aktivitet såvel som isoleringen af ovennævnte lægemidler fremgår 10 af ovennævnte litteratur, hvortil der henvises.
Det har vist sig, at disse lægemidler også kan stabiliseres ved granulering med et polysaccharid-gelerings-middel, specielt alginsyre blandet med et uorganisk salt, især metaloxider eller hydroxider, såsom magnesi-15 umhydroxid. Granulerne kan inkorporeres i foder, tablet ter, kapsler eller andre formuleringer.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til granulering til stabilisering af ustabile eller varme følsomme veterinære lægemidler eller fodersupplementer, 20 såsom efrotomycin, tylosin og derivater (A.I.V.), mil- bemyciner, avermectiner, såsom ivermectin, mocimycin, goldinomycin og lignende. Granuleringen muliggør inkorporering af disse lægemidler eller fodersupplementer i dyrefoder eller andre formuleringer uden væsentlig 25 dekomponering.
Følgelig tilsigtes med den foreliggende opfindelse at (1) udvikle en granuleringsmetode, som vil give tilstrækkeligt stabile granuler til inkorporering af ustabile lægemidler eller fodersupplementer i dyre-
DK 163343 B
9 foder eller i andre præparater til mennesker og dyr, (2) tilvejebringe et nyt stabilt produkt eller præparat indeholdende et eller flere af de granulerede lægemidler eller Fodersupplementer, som er modstandsdygtigt 5 overfor varme, fugt og andre skadelige betingelser, og (3) bruge præparatet og processen til andre ustabile lægemidler til mennesker eller dyr eller fodersupplementer til inkorporering i foder, tabletter eller kaps- 10 ler eller andre egnede formuleringer.
Det ifølge opfindelsen stabiliserende granuleringspræparat omfatter: (a) 0,1 - 70 vægtdele af en aktiv forbindelse, specielt efrotomycin, 3-acetyl-4"-isovaleryIthylosin 15 eller ivermectin, (b) 10- 80 vægt-?i af et polysaccharid-geleringsmid- del, specielt guargummi (naturligt forekommende eller syntetisk), tragantgummi, akaciegummi, algininsyre og salte og derivater deraf, stivelse, johannesbrød- 20 gummi, agar-agar, xanthangummi, karayagummi, gummi ghatti og carrageenan eller en blanding deraf, og (c) 10 - 80 vægt-% af et metalsalt, specielt et oxid, et hydroxid, et carbonat eller et silicat af aluminium, calcium eller magnesium, f. eks. magnesiumhy- 25 droxid.
I en foretrukken udførelsesform omfatter præparatet: (a) 2 - A0 vægtdele af en aktiv forbindelse, (b) 20 - 50 vægtdele alginsyre eller calciumalgi-
DK 163343 B
10 nat eller en kombination deraf i forholdet 2-3 dele alginsyre til 2-3 dele calciumaLginat og (c) 20 - 83 vægtdele af et metaloxid eller -hydroxid.
I den mest foretrukne udførelsesform for opfindelsen 5 omfatter præparatet: (a) 5-35 vægtdele af en aktiv forbindelse, (b) 15 - 50 vægtdele alginsyre og (c) 20 - 80 vægtdele magnesiumhydroxid.
Skønt efrotomycin er ustabilt i de det følgende beskrev-10 ne foderstoffer og foderadditiver er det ikke ustabilt i vand. Den omhandlede opfindelse er således ikke direkte en metode til beskyttelse mod hydrolyse. Det omhandlede præparat beskytter antibiotica mod ødelæggelse i nærværelse af foderstof. Dette ses ved isolering af 15 forbindelsen fra de foderstofkomponenter, som forårsa ger ødelæggelsen. Enhver forbindelse, som er beregnet til anvendelse i foder eller i foderlignende komponenter, og som er ustabil i sådant foder eller foderlignende komponenter, men ellers stabil under neutrale 20 betingelser, vil drage fordel af anvendelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Opfindelsen er dog ikke begrænset til nogen bestemt teori.
Til fremstilling af ovenfor angivne præparat blandes den aktive forbindelse med andre bestanddele i de an-25 givne mængder og agglomereres. En tilstrækkelig mængde af et opløsningsmiddel, f.eks. vand, lavere alkanol, specielt alkohol med 1-6 carbonatomer, såsom ethanol og methanol, og lavere alkanon, specielt alkanon med 1-6 carbonatomer, såsom acetone og diethylketon eller
DK 163343 B
11 en blanding deraf, tilsættes og dispergeres omhyggeligt til opnåelse af en våd masse med ønsket konsistens. Sædvanligvis er den nødvendige mængde opløsningsmiddel ca. 0,05 - 2 volumendele af de blandede bestanddele.
5 Derefter si’gtes den våde blanding, tørres og presses gennem en sigte til opnåelse af granuler med ønsket størrelse. Alternativt kan blandingen udføres i en blandingsgranulator med høj hastighed efterfulgt af formaling og tørring i et fluidiseret leje.
10 Alternativt kan det i foregående definerede granulere de produkt også opnås ved tørkomprimering af bestanddelene i de angivne mængder efterfulgt af formaling til opnåelse af det granulerede produkt. Alternativt kan de blandede bestanddele opslæmmes med et egnet op-15 løsningsmiddel og sprøjtetørres til granuler.
Mængden af biologisk aktiv forbindelse i granulerne kan indstilles op til det mest hensigtsmæssige område, f. eks. 0,1 - 70 vægt-%, for at lette dispergeringen af forbindelserne i foderet, og det resulterende præpa-20 rat (granuler) dispergeres derpå i et egnet foderstof, et forblandingssubstrat eller anvendes ganske enkelt som forblanding som sådan. Når granulerne dispergeres i dyrefoder, inkorporeres det sædvanligvis i en mængde på ca. 0,1 - 10 kg pr. ton, foretrukkent 0,5 - 2 kg 25 pr. ton, til opnåelse af den ønskede dosis.
Sædvanligvis anvendes vådgranuleringsteknikken, og den aktive forbindelse, f. eks. efrotomycin blandes omhyggeligt i den angivne mængde med alginsyre og magnesiumhydroxid. En passende mængde vand eller andet opløs-30 ningsmiddel tilsættes for at opnå en våd masse med den påkrævede konsistens. Det resulterende agglomerat granuleres derpå ved passage gennem en 16 mesh (1000 ^um) sigte og tørres ved 30 - 60 °C, foretrukkent ved 45 °C,
DK 163343 B
12 i 5 - 48 timer, sædvanligvis ca. 15 - 20 timer. Granuler-ne kan eventuelt gensigtes gennem en 30 mesh (595 yum) sigte eller en anden hensigtsmæssig sigte til opnåelse af den påkrævede størrelse.
5 Alternativt kan blandingen udføres i en blandingsgranu- lator med høj hastighed efterfulgt af formaling og tørring i et fluidiseret leje ved 30 °C til 55 °C i 1 - 5 timer.
Præparatet kan blandes med egnede inerte fortyndingsmid-10 ler, såsom lactose, saccharose, calciumphosphat eller mikrokrystallinsk cellulose. Sønderdelingsmidler (f.eks. stivelse eller modificeret stivelse) eller smøremidler, såsom magnesiumstearat, stearinsyre, polyethylenglycol eller talkum, kan tilsættes. Blandingen kan fyldes i 15 kapsler eller komprimeres til tabletter for at muliggø re administrering af stabiliserede lægemidler, f. eks. ivermectin, som en passende oral dosis.
De efterfølgende eksempler forklarer opfindelsen nærmere. EKSEMPEL 1 20 En vådblanding blev fremstillet ved blanding af følgende komponenter:
Efrotomycin (60¾ ren) 33,33 vægtdele
Alginsyre 13,33 vægtdele
Magnesiumhydroxid 53,34 vægtdele 25 Vand tilstrækkeligt til granulering
Den våde blanding blev sigtet ved 16 mesh, tørret ved 45 °C i 2 timer og derpå gensigtet ved 30 mesh.
Den tørrede granul blev anvendt som et "koncentrat",
DK 163343 B
13 som derpå blev blandet med andre inerte bestanddele, f.eks. olierede risskaller, og derpå inkorporeret i dyrefoder i en mængde på 0,5 - 2 kg pr. ton til opnåelse af den passende dosis. Stabiliseringen af efromy-5 cin blev op'nået i både forblandingen og foderet som vist i den efterfølgende tabel III.
TABEL III
Stabilitet af ubeskyttet og beskyttet efrotomycin (100 ppm) i foder og pelleteret foder, (koncentrat indehol-10 der 20 væqt-% efrotomycin; middelværdi - 1 standardaf vigelse)
Opbevarings- Stabilitet i foder Stabilitet betingelser (vægt-% af begyndel- i pelleteret sesværdien) foder (vægt-% 15 Efrotomy- af begyndelses- cin (60¾ værdien) _ren)_koncentrat_koncentrat 2 uger 40 °C - - 90,4 - 13,1 50 °C - 87,3 ί 13,3 80,7 ± 11,8 17 dage 40 °C 22,1 ί 4,5 - 20 50 °C 11,9 ί 3,3 - 4 uger 40 °C 16,5 - 6,3 75,0 - 8,1 88,5 - 5,7 50 °C spor 73,1 - 13,3 66,5 - 4,7 6 uger 40 °C 10,5 - 3,2 74,6 - 4,2 98,2 ΐ 10,2 50 °C spor 78,8 - 8,1 64,3 - 3,67 25 12 uger 40 °C - 106 ΐ 12,7 75,0 ± 8,1
Ved at gå frem i alt væsentligt efter samme procedure som beskrevet i det foregående, men ved at erstatte efrotomycin som deri anvendt med ivermectin fremstilles et stabiliseret koncentrat af ivermectin.
EK5EMPEL 2
DK 163343 B
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgende komponenter: 14
Efrotomycin (60% ren) 8,35 vægtdele 5 Alginsyre 18,33 vægtdele
Magnesiumhydroxid 73,32 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1, og der blev opnået stabilisering i foder som vist 10 i det følgende.
Opbevaringsbetingelser Stabilitet i foder (vægt-% af begyndelses- _værdien)_ 15 4 uger 40 °C 91,3 - 7,9 50 °C 81,9 - 8,7 7 uger 40 °C 89,8 - 8,6 50 °C 72,1 - 0,5 12 uger 40 °C 96,0 ± 9,6 20 Ved at gå frem i alt væsentligt efter samme procedure som beskrevet i det foregående, men ved at erstatte efrotomycin som deri anvendt med ivermectin fremstilles et stabiliseret koncentrat af ivermectin.
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande føl gende komponenter: EKSEMPEL 3 15
DK 163343 B
Efrotomycin 8,4 vægtdele 5 Alginsyre 45,8 vægtdele
Magnesiumhydroxid 45,8 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1, og der blev opnået stabilisering i foder som vist 10 i det følgende.
Opbevaringsbetingelser Stabilitet i foder (vægt-% af begyndelses- _værdien)_ 15 9 uger 50 °C 99-9 EKSEMPEL 4
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgende komponenter:
Efrotomycin 8,4 vægtdele 20 Calciumalginat 45,8 vægtdele
Magnesiumhydroxid 45,8 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1, og der blev opnået stabilisering i foder som vist 25 i det følgende.
DK 163343 B
16
Opbevaringsbetingelser Stabilitet i.foder (vægt-!* af begyndelses- __værdien)_ 5 4 uger 50 °C 83 i 4 8 uger 50 °C 82 - 5 EKSEMPEL 5
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgende komponenter: 10 Efrotomycin 8,4 vægtdele
Calciumalginat 22,9 vægtdele
Alginsyre 22,9 vægtdele
Magnesiumhydroxid 45,8 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering 15 Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 6
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgende komponenter: 20 Efrotomycin 8,4 vægtdele
Majsstivelse 45,8 vægtdele
Magnesiumhydroxid 45,8 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 25 1, og der blev opnået stabilisering i foder som vist i det følgende.
DK 163343 B
17
Opbevaringsbetingelser Stabilitet i. foder (vægt-?i af begyndelses- _ værdien)_ 5 14 dage 50 °C 90 i 8 28 dage 50 °C 83 i 9 56 dage 50 °C 67+8 EKSEMPEL 7
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgen-10 de komponenter:
Efrotomycin 8,4 vægtdele
Alginsyre 45,8 vægtdele
Magnesiumhydroxid 45,8 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering 15 Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1, og der blev opnået stabilisering i foder som vist i det følgende.
Opbevaringsbetingelser Stabilitet i foder (vægt-?å 20 af begyndelses- __værdien)_ 18 dage 50 °C 94 - 2 56 dage 50 °C 83 i 2 5 måneder 50 °C 82-4
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgende komponenter: EKSEMPEL 8 18
DK 163343 B
Efrotomycin (60?£ ren) 33,33 vægtdele 5 Alginsyre 33,33 vægtdele
Magnesiumhydroxid 33,33 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1, og der blev opnået stabilisering i foder som vist 10 i det følgende.
Opbevaringsbetingelser Stabilitet i foder (vægt-% af begyndelses- _værdien)_ I blødfoder 12 uger 37 °C 93-6 12 uger 37 °C 113 - 7 15 (natriumsalt)
Pellets 12 uger 37 °C 84 - 11 12 uger 37 °C 93 ί 8 (natriumsalt) 20 EKSEMPEL 9
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgende komponenter:
DK 163343 B
19
Ivermectin 1 vægtdel
Alginsyre 49,5 vægtdele
Magnesiumhydroxid 49,5 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1, og der blev opnået stabilisering i foder som vist i det følgende.
Opbevaringsbetingelser Stabilitet i foder (vægt-?i af begyndelsesværdien) _Ivermectin_Beskyttet ivermectin 7 dage 40 °C 90 14 dage 40 °C 82 4 uger 50 °C - 85 EKSEMPEL 10 5 Der blev fremstillet en blanding ved at blande følgende komponenter:
Ivermectin 2 vægtdele
Alginsyre 32,5 vægtdele
Stivelse (direkte komprimerbar) 32,5 vægtdele
Magnesiumhydroxid 32,5 vægtdele
Magnesiumstearat 0,5 vægtdele
Blandingen komprimeres derpå på en passende tabletteringsmaskine til fremstilling af tynde kompakte tabletter, som derpå formales til fremstilling af granuler med 10 en størrelse på ca. 0,5 mm i diameter. Alternativt kan
DK 163343 B
20 blandingen passere igennem en valsekompressor efterfulgt af sigtning.
Granulen inkorporeres derpå i foder som beskrevet i eksempel 1 5 EKSEMPEL 11
Der blev fremstillet en vådblanding ved at blande følgende komponenter: A.I.V. 20 vægtdele
Alginsyre 40 vægtdele 10 Magnesiumhydroxid 40 vægtdele
Vand tilstrækkeligt til granulering Vådblandingen blev behandlet som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 12 15 Fremstilling af tabletpræparat
Bestanddel Mg pr. tablet
Ivermectin-granul 1,5
Benmel 300
Mikrokrystallinsk cellulose 500 20 Smagsstof 250
Disbasisk calciumphosphat 739,5
Magnesiumstearat 9
Den aktive granul blandes med en del af det dibasiske calciumphosphat og derpå inkorporeres smagsstof, mi-25 krokrystallinsk cellulose og benmel. Blandingen bian-
DK 163343 B
21 des for at sikre homogenitet af ivermectin, magnesium-stearat tilsættes, og blandingen fortsættes i 3 minutter før komprimering på en egnet maskine. Hver tablet indeholder 73 ^ug ivermectin.
3 EKSEMPEL 13
Fremstilling af kapselpræparat
Ingrediens Mg pr. kapsel
Ivermectin-granul 10 som fremstillet i eksempel 9 10 Stivelse 109
Magnesiumstearat 1,0
Den aktive bestanddel, stivelse og magnesiumstearat blandes sammen. Blandingen anvendes til at fylde i hårde gelatinekapsler med en passende størrelse ved en 15 fyldnings vægt på 120 mg pr. kapsel.
EKSEMPEL 14
Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1 fremstilles en beskyttet vådblanding indeholdende mocimycin.
Den beskyttede vådblanding blev granuleret og inkorporeret 20 i blødfoder eller foderpellets indeholdende 100 ppm mocimycin. Stabiliteten blev noteret som følger (procentdel af den oprindelige efter det anførte tidsrum): I blødfoder 6 uger ved 30 °C 100¾ 6 uger ved 37 °C 99¾ 25 I pellets 6 uger ved 30 °C 96¾ 6 uger ved 37 0C 83¾
DK 163343 B
22
Det ubeskyttede lægemiddel havde en stabilitet på mindre end 25% efter 2 måneders forløb ved 37 °C.
EKSEMPEL 15
Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1 frem-5 stilles en beskyttet vådblanding indeholdende goldino-mycin. Den beskyttede vådblanding blev granuleret og inkorporeret i foder. Stabiliteten er bedømt som følger:
Opbevaringsbetingelser Stabilitet(%) 6 uger ved 37 °C 97%

Claims (6)

1, Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt, granu-lært præparat specielt til anvendelse i dyrefoder, indeholdende : (a) en forbindelse valgt blandt efrotomycin, iver- 5 mectin, milbemyciner, tylosin eller derivater deraf, antibioticum B-5050, antibioticum tetrahydro-B-5050, mocimycin, dihydromocimycin og goldinomycin eller en kombination deraf, (b) et polysaccharid-geleringsmiddel eller 10 (c) Mg(OH)2 kendetegnet ved, at man (1) fremstiller en vådblanding af 0,1 - 70 vægtdele af komponent (a), 10 - 80 vægtdele af (b) og 10 - 80 vægtdele af (c) ved at blande med et 15 opløsningsmiddel valgt blandt vand, lavere alka- nol, lavere alkanonon eller en blanding deraf, (2) tørring af blandingen og (3) fremstilling af granuler af ønsket størrelse ud fra blandingen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er efrotomycin, ivermectin, 3-ace-tyl-4"-isovalerylderivat, mocimycin eller goldinomycin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forholdet mellem komponenterne er: DK 163343 B (a) 2 til 40 vægtdele af forbindelsen, (b) 15 til 50 vægtdele af et eller flere polysaccha-rid-geleringsmidler og (c) 20 til 85 vægtdele Mg(0H)2-
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forholdet mellem komponenterne er: (a) 5 til 35 dele af forbindelsen, (b) 15 til 50 dele af et eller flere polysaccharid-geleringsmidler og 10 (c) 20 til 80 dele magnesiumhydroxid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forholdet mellem komponenterne er: (a) 5 dele af forbindelsen, (b) 47,5 dele af et eller flere polysaccharid-gele- 15 ringsmidler og (c) 47,5 dele magnesiumhydroxid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polysaccharid-geleringsmidlet er alginsyre, calciumalginat, stivelse eller en kombination deraf.
DK146283A 1982-04-05 1983-03-30 Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, granulaert praeparat, specielt til anvendelse i dyrefoder DK163343C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36541882A 1982-04-05 1982-04-05
US36541882 1982-04-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK146283D0 DK146283D0 (da) 1983-03-30
DK146283A DK146283A (da) 1983-10-06
DK163343B true DK163343B (da) 1992-02-24
DK163343C DK163343C (da) 1992-07-20

Family

ID=23438838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK146283A DK163343C (da) 1982-04-05 1983-03-30 Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, granulaert praeparat, specielt til anvendelse i dyrefoder

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0091767B1 (da)
JP (1) JPS58190357A (da)
KR (1) KR910000743B1 (da)
AT (1) ATE50492T1 (da)
AU (1) AU555304B2 (da)
CA (1) CA1213217A (da)
DE (1) DE3381235D1 (da)
DK (1) DK163343C (da)
ES (1) ES8501231A1 (da)
GR (1) GR78150B (da)
HK (1) HK25091A (da)
IE (1) IE56276B1 (da)
IL (1) IL68282A0 (da)
NZ (1) NZ203684A (da)
PT (1) PT76448B (da)
ZA (1) ZA832400B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2575008B2 (ja) * 1986-03-31 1997-01-22 日本農薬株式会社 動物用医薬品組成物
US5152995A (en) * 1986-12-18 1992-10-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Stable antibiotic ester feed compositions
DK172608B1 (da) * 1986-12-18 1999-02-22 Syntex Inc Antibiotisk foderblanding med forøget lagerstabilitet, dyrefoderforblandingspræparat med forøget lagerstabilitet til behand
YU45033B (en) * 1987-04-14 1991-06-30 Pliva Zagreb Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative
JPH02124894A (ja) * 1988-11-01 1990-05-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd フィチン酸安定化組成物
RU2113220C1 (ru) * 1991-07-24 1998-06-20 Энзакор Пропертиз Лимитед Композиция, способ лечения кишечной инфекции, способ неспецифической стимуляции имvунной системы, способ доставки биологически активного материала в верхние отделы тонкого кишечника
MX9308001A (es) * 1992-12-21 1994-08-31 Lilly Co Eli Premezcla para piensos de animales que contiene tilosina y procedimiento para su obtencion.
GB9306106D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Norbrook Lab Ltd Sustained release veterinary composition
FI980901A7 (fi) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI980902A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
DE10056345A1 (de) * 2000-11-14 2002-05-29 Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co Futtermittel
GB0230034D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US7671034B2 (en) * 2003-12-19 2010-03-02 Merial Limited Stabilized formulation of ivermectin feed premix with an extended shelf life

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3150042A (en) * 1963-03-15 1964-09-22 Upjohn Co Treating coccidiosis with lincomycin
US3627885A (en) * 1968-07-18 1971-12-14 Rit Rech Ind Therapeut Stabilized antibiotic compositions for animal feeding
JPS4856577A (da) * 1971-11-22 1973-08-08
US4042685A (en) * 1974-05-15 1977-08-16 Walton John Smith Milk of magnesia
US4048268A (en) * 1975-02-19 1977-09-13 Eli Lilly And Company Stabilization method
US4087556A (en) * 1976-12-22 1978-05-02 Chemische Industrie Randstad, N.V. Folic acid animal feed materials and processes
JPS58175449A (ja) * 1982-04-02 1983-10-14 Nippon Soda Co Ltd 反すう動物用飼料添加組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE50492T1 (de) 1990-03-15
ZA832400B (en) 1984-11-28
CA1213217A (en) 1986-10-28
DK146283D0 (da) 1983-03-30
EP0091767A3 (en) 1986-01-15
ES521194A0 (es) 1984-12-01
JPH0427816B2 (da) 1992-05-12
PT76448B (en) 1986-03-20
EP0091767B1 (en) 1990-02-28
DE3381235D1 (de) 1990-04-05
KR840004347A (ko) 1984-10-15
AU1276483A (en) 1983-10-13
NZ203684A (en) 1986-06-11
GR78150B (da) 1984-09-26
DK146283A (da) 1983-10-06
IE56276B1 (en) 1991-06-05
ES8501231A1 (es) 1984-12-01
IE830737L (en) 1983-10-05
HK25091A (en) 1991-04-12
IL68282A0 (en) 1983-07-31
KR910000743B1 (ko) 1991-02-06
EP0091767A2 (en) 1983-10-19
JPS58190357A (ja) 1983-11-07
PT76448A (en) 1983-04-01
AU555304B2 (en) 1986-09-18
DK163343C (da) 1992-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4597969A (en) Stabilization of unstable drugs or food supplements
DK163343B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, granulaert praeparat, specielt til anvendelse i dyrefoder
EP0557065B1 (en) Spheroid formulation
US3138525A (en) Castor wax-amprotropine-resin compositions
PL155652B1 (en) Method for manufacturing ion exchange resins containing derivatives of quinolon carboxylic acid
US4666919A (en) Stabilized pharmaceutical composition containing an isocarbostyril derivative
EP0329460A2 (en) Stabilised macrolide compositions
CS261791A3 (en) Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure
US2696455A (en) Cadmium compositions for roundworm control and process of administration
US3931404A (en) High dosage orally administrable cephalosporin antibiotic preparations
CA1123736A (en) Levamisole effervescent tablets
EP0073428A2 (de) Neue Arzneimittelpräparation für Glykosidhydrolasen-Inhibitoren
US4532253A (en) Oxaprozin calcium salt pharmaceutical compositions
RU2130310C1 (ru) Композиция - лекарственная форма противоартрозного средства глюкозамина гидрохлорида для внутреннего применения
US5872128A (en) Stabilized composition of ticlopidine hydrochloride
JPS59108798A (ja) 抗生物質ａ２０４ｉ誘導体の製造法
JP2642939B2 (ja) 安定な抗生物質エステル入り飼料組成物
KR100267525B1 (ko) 시타라빈 옥포스페이트 경질 캡슐제
KR100337978B1 (ko) 황산콜리스틴을함유하는안정화된조성물
EP0557064B1 (en) Modified release formulation
KR100355116B1 (ko) 애버멕틴 유도체를 포함하는 기생충 박멸용 사료 프레믹스조성물 및 그 제조방법
KR101825341B1 (ko) 구연산을 함유하는 세푸록심 악세틸 과립조성물
FR2605221A1 (fr) Compositions pharmaceutiques ou veterinaires contenant de la de(hydroxymethyl)-25 deoxy-25 oxo-25 monensine
TW202227047A (zh) 甲狀腺荷爾蒙的製劑化方法
CN119655368A (zh) 一种保护型抑菌酸化剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed