DK163360B - Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af cefodizim - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af cefodizim Download PDFInfo
- Publication number
- DK163360B DK163360B DK486482A DK486482A DK163360B DK 163360 B DK163360 B DK 163360B DK 486482 A DK486482 A DK 486482A DK 486482 A DK486482 A DK 486482A DK 163360 B DK163360 B DK 163360B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- water
- cefodizime
- crystalline
- organic solvent
- preparation
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 29
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-sulfanylidene-3h-1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1N=C(S)SC=1CC(O)=O KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
DK 163360B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af krystallinske vandopløselige salte af 7-/3-[2--(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-(5--carboxymethyl-4-inethyl-l, 3-thiazol-2-yl-thiomethyl) -ceph-5 -2-em-4-carboxylsyre med formlen i
CH
N jr—i j— CONH—.—N-^ 3 H j/'sJ Vh3 COOH (I)
2 COOH
10 der også har den generiske betegnelse cefodizim.
Cefodizim (jf. BE patentskrift nr. 865.632) har foruden en høj antibakteriel aktivitet og en udpræget 3-lactamasestabi-litet en tydeligt forlænget eliminationshalveringstid. Disse 15 egenskaber gør det til et værdifuldt antibiotikum. Cefodizim kan ikke anvendes parenteralt på grund af dets overordentlig ringe vandopløselighed.
Derimod er dets amorfe og krystallinske vandopløselige salte særlig godt egnet til parenteral anvendelse. De krystal-20 linske vandopløselige salte af cefodizim er ikke beskrevet i BE patentskrift nr. 865.632.
Af en række grunde er det ønskeligt at få saltene af cefodizim på en krystallinsk form. Således opnås der i almindelighed en høj renhed af produktet ved krystallisation. Det 25 er også på denne måde muligt i de tilfælde, hvor opløsningsmidler eller andre ved saltfremstillingen anvendte stoffer indlejres i krystalgitteret eller absorberes, at få produkter med defineret eller reproducerbar sammensætning. Produktet kan på denne måde let standardiseres. Krystallinske stoffer er endvi-30 dere bedre at håndtere end amorfe stoffer. Dette spiller især en stor rolle ved isoleringen af produktet, f.eks. ved filtrering eller centrifugering. Også f.eks. emballeringen lettes af den forøgede strømmeevne.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at frem-35 stille krystallinske vandopløselige salte af cefodizim med formlen I samt af dets addukter eller solvater med vand eller organiske opløsningsmidler.
2
DK 163360 B
De i patentlitteraturen og anden litteratur beskrevne metoder til fremstilling af krystallinske salte af de mest forskellige cephalosporiner fører ved anvendelse på ce-fodizim ikke til det ønskede resultat. Således kan den i DE 5 offentliggørersesskrift nr. 2.708.439 beskrevne metode til fremstilling af et krystallinsk natriumsalt af cefotaxim ikke anvendes med held. Ved denne metode sker der krystallisation af saltet fra methanolisk opløsning ved stuetemperatur. Opløseligheden af dinatriumsaltet af cefodizim er dog over-10 ordentlig høj i sammenligning med natriumsalte af andre cephalosporiner.
Også den i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.614.668 beskrevne specielle frysetørringsmetode til fremstilling af krystallinske natriumsalte af f.eks. cephaloridin, cephalo-15 thin eller cefazolin fører kun til et amorft dinatriumsalt af cefodizim.
Ifølge denne kendte teknik skulle det ikke forventes, at forsøg på at omdanne cefodizim til fremragende krystalliserende salte, ville have succes.
20 Der er nu ifølge opfindelsen tilvejebragt en særlig fremgangsmåde til fremstilling af krystallinske vandopløselige salte af cefodizim samt addukter og solvater deraf med vand og/eller organiske opløsningsmidler, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at cefodizim bringes i opløsning 25 i vand med mindst den dobbelte ækvivalente mængde af en basisk forbindelse, hvorefter der tilsættes et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel - med undtagelse af methanol - indtil krystallisation indtræder, og - om ønsket -det organiske opløsningsmiddel og eventuelt også vandet 30 fjernes fra de således fremkomne addukter og solvater, idet der derpå også kan ske en omdannelse til et solvat ved indvirkning af et organisk opløsningsmiddel.
Den basiske forbindelse kan anvendes i ringe overskud, fortrinsvis dog i en mængde på 2 mol, beregnet pr. mol cefodi-35 zim.
3
DK 163360 B
Egnet til fremstilling af de her omhandlede salte er uorganiske og organiske baser, der som kationer indeholder al-kalimetalkationer, f.eks. lithium, natrium eller kalium, fortrinsvis natrium og kalium, især natrium, jordalkalimetalkat-5 ioner, f.eks. magnesium og calcium, ammonium samt substituerede amraoniumioner, f.eks. di- eller triethylammonium. Anio-ner i disse baser kan være hydroxylion, hydrogencarbonation, carbonation eller en anion af en organisk syre med 1-8, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, f.eks. formiat, acetat, propio-10 nat, α-methylpropionat, 2-ethylhexanoat, men også anioner med den almene formel RO®, hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 2-butyl eller tert.butyl, fortrinsvis methyl og ethyl. Godt egnede kationer kan imidlertid også være basiske 15 aminosyrer, f.eks. lysin eller arginin i deres protonerede form.
I betragtning som organiske, med vand blandbare opløsningsmidler kommer f.eks. ethanol, isopropanol, butanol, 2-bu-tanol, isobutanol, tert.butanol, acetone, tetrahydrofuran, 20 1,4-dioxan eller blandinger deraf. Methanol kommer på grund af de ovennævnte ugunstige opløsningsforhold ikke i betragtning. Særlig foretrukne er ethanol, propanol, isopropanol og acetone. Til fuldendelse af krystallisationen kan der også sættes et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, 25 f.eks. diethylether, diisopropylether og toluen, til suspensionen af krystaller i blandingen af vand og det med vand blandbare opløsningsmiddel.
Koncentrationen i den vandige opløsning af saltet af cefodizim, der skal bringes til krystallisation ved tilsæt-30 ning af et organisk opløsningsmiddel, ligger hensigtsmæssigt mellem ca. 5 og 50%, fortrinsvis mellem ca. 10 og 30%.
Den i alt anvendte mængde organisk opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding udgør indtil ca. 20 gange volumenet af den vandige opløsning. Anvendelsen af en endnu stør-35 re mængde er også mulig, men medfører i regelen ingen særlige fordele. Foreningen af den vandige opløsning med organisk op- 0 4
DK 163360 B
løsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding skal ske langsomt, f.eks. dråbevis, for at opnå en god krystallinitet og dermed også en høj renhed af produktet.
Krystallisationen forløber hensigtsmæssigt ved stuetem-5 peratur, men -også ved temperaturer på f.eks. 0-60°C fås gode resultater. En efteromrøringstid på indtil ca. 3 timer eller mere fuldender krystallisationen.
De således fremstillede krystaller af cefodizimsal-tet fraskilles ved gængse laboratoriemetoder, f.eks. filtre-10 ring, om ønsket under sterile betingelser, og befries under svagt vakuum for vedhæftende opløsningsmiddel. De indeholder som addukter eller solvater stadig indtil 2 mol vand og indtil 2 mol organisk opløsningsmiddel pr. mol salt.
Fjernelsen af det organiske opløsningsmiddel fra det krystallinske produkt kan ske på forskellige måder. Det er 15 således muligt at ombytte det organiske opløsningsmiddel med vand i enten luft (med et tilstrækkeligt fugtighedsind-hold, dvs. over 50%) eller i en lukket beholder med en fugtig atmosfære. Vandoptagelsen er i regelen fuldstændig efter 20 ca. 12-72 timer. De således behandlede krystaller indeholder ikke mere organisk opløsningsmiddel og har et vandindhold på 3-3,5 mol vand pr. mol salt.
Udsættes krystallerne, der er fremkommet ved filtreringen, for et højvakuum (under 1 mm Hg), fjernes både orga-25 nisk opløsningsmiddel og vand, især i nærværelse af et tørringsmiddel, f.eks. koncentreret svovlsyre, phosphorsyrean-hydrid, men også ætskali og ætsnatron samt silicagel (blågel).
En sådan prøve optager igen indtil 3-3,5 mol vand pr. mol salt, når den underkastes betingelser som de, der er be-3q skrevet ovenfor til fjernelse af organiske opløsningsmidler fra det krystallinske produkt, uden dog at miste sine nedenfor definerede krystallinske egenskaber. Ved indvirkning af et organisk opløsningsmiddel kan et krystallinsk, vand- og opløsningsmiddelfrit salt også omdannes til et solvat.
35 Stabilitetsundersøgelser, som er gennemført med krystal linske natriumsalte af cefodizim med forskellige vand- og op- 5
DK 163360 B
løsningsmiddelindhold, viser, at især næsten vandfri præparater ved f.eks. 1 måneds oplagring ved 60°C praktisk taget ikke udviser noget fald af den antibiotiske aktivitet, hvilket demonstrerer den positive indflydelse af et defineret vand-5 og opløsningsmiddelindhold og en defineret krystallinitet på stabiliteten af saltet.
Den uventet høje stabilitet af det krystallinske cefodizim-natriumsalt fremgår også af den følgende sammenligning af de termiske stabiliteter af det amorfe og det 10 krystallinske cefodizim-natriumsalt. Til sammenligningsforsøget opbevares prøver af det amorfe og det krystallinske salt ved 80eC, og der foretages straks samt efter 2, 7 og 14 dage bestemmelser af indholdet af cefodizim-natriumsalt ved hjælp af højtryksvæskechromatografi. Resultaterne er 15 sammenfattet i den følgende tabel.
TABEL
Indhold i prøver i % efter 20 0 dage 2 dage 7 dage 14 dage A 100 94,5 80,2 60,1 B 100 98,2 97,9 93,0 25 A = amorft dinatriumsalt af cefodizim B = krystallinsk dinatriumsalt af cefodizim
Denne gængse hurtigtest ved 80*C fører i almindelighed til sammenlignelige resultater som de f.eks. fås ved 40°C 30 efter et væsentligt længere tidsrum.
Det fremgår af tabellen, at det krystallinske natriumsalt selv ved denne temperaturbelastning udviser en uventet høj stabilitet, medens der observeres en stærk nedbrydning af den amorfe form. Den termiske stabilitet er et vigtigt 35 kriterium for den praktiske anvendelse af et lægemiddel, da dets virkning også skal være sikret ved ukorrekt opbevaring eller i områder med varmt klima.
6
DK 163360 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1.
5 Dinatriumsalt 'af 7-β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxy-imino-acetamido]-3-(5-carboxymethyl-4-methyl-l,3-thiazol-2--yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre (dinatriumsalt af cefodizim) .
46,0 g cefodizim suspenderes i 100 ml vand, og der til-10 sættes 13,2 g vandfrit natriumhydrogencarbonat og omrøres ved stuetemperatur indtil fuldstændig opløsning. Den svagt gulfarvede opløsning omrøres med 2 g filterkul og filtreres, og filtratet fortyndes med vand til 150 ml. Til denne opløsning sættes der dråbevis ved 20-25°C under stadig omrøring 1000 ml 15 ethanol. Efter endt tilsætning af ethanolen efteromrøres der i 1 time under isafkøling, hvorefter der frafiltreres. Der fås 34,1 g dinatriumsalt af cefodizim i form af farveløse krystaller .
Analyse: 20 Na: beregnet: 6,4% (fra sulfataske) fundet: 6,4% H-jO: beregnet: 3,7% (1,5 mol) (Karl Fischer metode) fundet; 3,8% 25
Ethanol: beregnet: 9,5% (1,5 mol) (gaschromat.) fundet: 8,5% iR! Ve-Xactam! 1775 »-1 30 ^H-NMR (dg-DMSO) : å= 2,14 (s, CH^thiazol) 3,23 (s, CH2“COOH og ceph-(-2-CH2) 3,26 (" " " " ) 3,83 (s, N-0-CH3) 4,03, 4,51 (AB-system, -CH--S, 35 Å J = 13 Hz) 4,92 (d, C-6-H, J = 5 Hz) 5,03 (q, C-7-H, J = 5 Hz, J = 7 Hz) 0 7
DK 163360 B
Resonanssignaler af ethanol: 1,04 +, CH3 3,41, q, CH2 6,66 (s, C-5-thiazol-H) 5 ' 7,02 (bred s, NH2) 9,42 (d, NHCO, J = 7 Hz) Røntgendiffraktionsdiagram (Ni-filtreret kobberstråling, X= 1,5418 Å)
Netplanafstand d rel. intensitet (J/J χ) 10 8,66 1,00 7,63 0,43 7,25 0,36 6,57 0,16 6,32 0,49 15 5,37 0,17 5,22 0,45 4,96 0,35 4,67 0,09 4,55 0,33 20 4,33 0,46 4,10 0,98 3,98 0,45 9,90 0,40 3,81 0,42 25 3,79 0,43 3,73 0,40 3,62 0,10 3,47 0,26 3,39 0,43 30 3,24 0,17 3,15 0,06 3,08 0,18 2,86 0,09
Fra en sådan prøve fjernes ethanol ved henstand i luft 35 med tilstrækkelig fugtighed i 12-16 timer. NMR-spektroskopisk 0 8
DK 163360 B
kan der derefter ikke påvises alkohol. GC-analyse viser maksimalt 1%/ som ligeledes kan fjernes ved at forlænge proceduren .
5 Eksempel 2.
Dinatriumsalt af cefodizim.
51,0 g cefodizim opløses sammen med 14,8 g natriumhydro-gencarbonat i 220 ml vand. Denne opløsning sættes ved stuetemperatur langsomt dråbevis til 4350 ml isopropanol. Fra suspen-10 sionen, der først er mælkeagtigt uklar, udfælder der efter endt tilsætning farveløse krystaller. Der efteromrøres i 4 timer, fraskilles ved sugning og tørres natten over. Efter yderligere 8 timer ved 40°C/150 mm Hg over silicagel (blågel) fås 54 g af dinatriumsaltet af cefodizim i form af farveløse krystaller.
15 IE! VlacW 1775 “-1·
Eksempel 3.
Dikaliumsalt af cefodizim.
5,84 g cefodizim opløses sammen med 2,0 g kaliumhydrogen-20 carbonat i 30 ml vand, og opløsningen filtreres. Der tilsættes ved 20-25°C 300 ml isopropanol til opløsningen og efteromrøres i 1 time under isafkøling. Ved filtrering og tørring over kaliumhydroxid fås 3,4 g af dikaliumsaltet af cefodizim i form af farveløse krystaller.
25 Analyse: H2O: beregnet: 1,1% (for 0,5 mol) (Karl Fischer metode) fundet: 1,1%
Isopropanol: beregnet: 4,3% (for 0,5 mol) 30 (gaschromat.) fundet: 5,4%
Kalium: beregnet: 11,1% (fra sulfataske) fundet: 10,7% 35 IR: V3.lactaB: 1772 cm-1.
0 9
DK 163360 B
Røntgendiffraktionsdiagram (Ni-filtreret kobberstråling, Λ = 1,5418 A).
Netplanafstand d rel. intensitet (J/Jm ) 18,01 0,98 5 ‘ 12,96 0,81 9,98 0,29 8.51 0,30 8,25 0,53 7,15 0,27 10 6,63 0,19 6.04 0,15 α 5,66 0,27 5,41 0,52 5,21 0,28 15 5,01 0,16 4,80 0,18 4,60 0,31 4,59 0,39 4.52 0,43 20 4,36 0,45 4,27 0,69 4,11 0,86 4.04 1,00 3,92 0,80 25 3,72 0,61 3,64 0,64 3,43 0,54 3,13 0,44 2,97 0,43 30
Det som udgangsmateriale anvendte cefodizim kan fremstilles på følgende måde.
6,1 g 2-(2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-eddikesyre suspenderes i 75 ml vand og indstilles med 22 ml 2N na-35 triumhydroxidopløsning til en pH-værdi på 6,5. Der opvarmes
DK 163360 B
10 o til 70°C, og i løbet af 2 timer ved denne temperatur tilsættes dråbevis en opløsning af 11,9 g cefotaxim i 75 ml vand.
Der efteromrøres i 2 timer (ved 70°C !), og pH-værdien holdes konstant på 6,5 ved tilsætning af 2N natriumhydroxidop-5 løsning (forbrug: ca. 9 ml 2N natriumhydroxidopløsning).
Til slut afkøles der til 25°C, tilsættes ca. 38 ml 2N saltsyre (pH-værdien falder til 2,8) og afkøles til 0°C. Bundfaldet fraskilles ved sugning, udrøres med 200 ml vand, fraskilles på ny ved sugning og vaskes med yderligere 100 ml 10 vand. Efter tørring i høj vakuum over P^O.^ ve<^ ca* 20°c f^s 10,5 g cefodizim som et lysebrunt produkt.
100 g af det således fremstillede cefodizim pulveriseres fint, suspenderes i 300 ml vand og bringes i opløsning med natriumhydrogencarbonat. Opløsningens pH-værdi indstil-15 les til ca. 6,5 med fortyndet saltsyre, opløsningen, der er svagt uklar på grund af svævestoffer, filtreres, og det klare brune filtrat anbringes på en søjle, der er forberedt som beskrevet i det følgende.
1 kg polystyrenadsorptionsharpiks HP 20 (også XAD2 og 20 lign. er egnet) får lov at kvælde med methanol, og denne mængde fyldes på en chromatograferingssøjle med dimensionerne 45 x 10 cm og vaskes methanolfri med vand.
Den påsatte opløsning af det rå natriumsalt af cefodizim elueres med 6 liter vand. De første fraktioner på i alt 25 1,6 liter indeholder intet produkt og bortkastes. Det reste rende eluat gøres under omrøring surt til en pH-værdi på 5, der tilsættes nogle podekrystaller, og derefter gøres blandingen langsomt sur til en pH-værdi på 2,8 under bibeholdelse af omgivelsestemperaturen. Der efteromrøres i yderligere 30 30 minutter og frafiltreres. Udbyttet er efter fuldstændig tørring over phosphorpentoxid 82 g cefodizim i form af farveløse krystaller.
35
Claims (1)
- DK 163360 B PATENTKRAV. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinske vandopløselige salte af 7-j9-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-meth-oxyimino-acetamido] -3- (5-carboxymethyl-4-methyl-l, 3-thiazol-5 -2-yl-4-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylsyre samt addukter og solvater deraf med vand og/eller organiske opløsningsmidler, kendetegnet ved, at 7-/?-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-3-(5-carboxymethyl-4--methyl-1,3-thiazol-2-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylsyre 10 bringes i opløsning i vand med mindst den dobbelte ækvivalente mængde af en basisk forbindelse, hvorefter der tilsættes et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel - med undtagelse af methanol - indtil krystallisation indtræder, og - om ønsket - det organiske opløsningsmiddel og eventuelt 15 også vandet fjernes fra de således fremkomne addukter og solvater, idet der derpå også kan ske en omdannelse til et solvat ved indvirkning af et organisk opløsningsmiddel. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143537 | 1981-11-03 | ||
| DE19813143537 DE3143537A1 (de) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | Kristalline salze von cefodizim und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK486482A DK486482A (da) | 1983-05-04 |
| DK163360B true DK163360B (da) | 1992-02-24 |
| DK163360C DK163360C (da) | 1992-07-13 |
Family
ID=6145473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK486482A DK163360C (da) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske vandoploeselige salte af cefodizim |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4590267A (da) |
| EP (1) | EP0078532B1 (da) |
| JP (1) | JPS5885893A (da) |
| KR (1) | KR880001412B1 (da) |
| AT (1) | ATE24729T1 (da) |
| CA (1) | CA1186682A (da) |
| CS (1) | CS415691A3 (da) |
| DE (2) | DE3143537A1 (da) |
| DK (1) | DK163360C (da) |
| ES (1) | ES8307823A1 (da) |
| FI (1) | FI75573C (da) |
| GR (1) | GR76735B (da) |
| HU (1) | HU188604B (da) |
| IE (1) | IE54066B1 (da) |
| IL (1) | IL67134A (da) |
| MA (1) | MA19638A1 (da) |
| NO (1) | NO160582C (da) |
| NZ (1) | NZ202332A (da) |
| PH (1) | PH20488A (da) |
| PT (1) | PT75778A (da) |
| ZA (1) | ZA828004B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| DE3911322A1 (de) * | 1989-04-07 | 1990-10-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim-dinatrium |
| DE3923541A1 (de) * | 1989-07-15 | 1991-01-24 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP4731437B2 (ja) * | 2006-09-25 | 2011-07-27 | 株式会社オーディオテクニカ | コンデンサーマイクロホンユニットおよびコンデンサーマイクロホン |
| CN101723958B (zh) * | 2008-10-22 | 2011-12-21 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN101830915A (zh) * | 2010-05-13 | 2010-09-15 | 胡梨芳 | 头孢地嗪钠水合物及其制备方法和用途 |
| CN102796118B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-04 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠化合物实体、制备方法及其药物制剂 |
| CN102898443B (zh) * | 2012-10-31 | 2015-12-16 | 天津青松华药医药有限公司 | 高收率超净高纯化头孢地嗪钠的精制方法 |
| CN104031066B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-06-29 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢地嗪钠药物及制备方法 |
| CN108976247A (zh) * | 2018-10-22 | 2018-12-11 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪钠的精制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-11-03 DE DE19813143537 patent/DE3143537A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-01 FI FI823718A patent/FI75573C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 NO NO823625A patent/NO160582C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 KR KR8204907A patent/KR880001412B1/ko not_active Expired
- 1982-11-01 GR GR69684A patent/GR76735B/el unknown
- 1982-11-01 NZ NZ202332A patent/NZ202332A/en unknown
- 1982-11-01 IL IL67134A patent/IL67134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 ES ES517024A patent/ES8307823A1/es not_active Expired
- 1982-11-02 DK DK486482A patent/DK163360C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 EP EP82110072A patent/EP0078532B1/de not_active Expired
- 1982-11-02 IE IE2617/82A patent/IE54066B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 CA CA000414646A patent/CA1186682A/en not_active Expired
- 1982-11-02 AT AT82110072T patent/ATE24729T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 HU HU823506A patent/HU188604B/hu unknown
- 1982-11-02 JP JP57193245A patent/JPS5885893A/ja active Granted
- 1982-11-02 ZA ZA828004A patent/ZA828004B/xx unknown
- 1982-11-02 PH PH28074A patent/PH20488A/en unknown
- 1982-11-02 PT PT75778A patent/PT75778A/pt unknown
- 1982-11-02 DE DE8282110072T patent/DE3274984D1/de not_active Expired
- 1982-11-03 MA MA19850A patent/MA19638A1/fr unknown
-
1985
- 1985-08-28 US US06/770,406 patent/US4590267A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914156A patent/CS415691A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES517024A0 (es) | 1983-08-01 |
| CS415691A3 (en) | 1992-06-17 |
| IE54066B1 (en) | 1989-06-07 |
| IL67134A (en) | 1986-01-31 |
| PT75778A (de) | 1982-12-01 |
| IL67134A0 (en) | 1983-03-31 |
| KR880001412B1 (ko) | 1988-08-01 |
| US4590267A (en) | 1986-05-20 |
| PH20488A (en) | 1987-01-16 |
| ES8307823A1 (es) | 1983-08-01 |
| CA1186682A (en) | 1985-05-07 |
| MA19638A1 (fr) | 1983-07-01 |
| KR840002404A (ko) | 1984-07-02 |
| NZ202332A (en) | 1985-10-11 |
| DE3143537A1 (de) | 1983-05-11 |
| EP0078532A2 (de) | 1983-05-11 |
| DK163360C (da) | 1992-07-13 |
| HU188604B (en) | 1986-04-28 |
| JPS5885893A (ja) | 1983-05-23 |
| FI823718L (fi) | 1983-05-04 |
| NO160582B (no) | 1989-01-23 |
| FI75573C (fi) | 1988-07-11 |
| NO823625L (no) | 1983-05-04 |
| ZA828004B (en) | 1983-08-31 |
| DK486482A (da) | 1983-05-04 |
| IE822617L (en) | 1983-05-03 |
| FI75573B (fi) | 1988-03-31 |
| NO160582C (no) | 1989-05-03 |
| GR76735B (da) | 1984-08-30 |
| DE3274984D1 (en) | 1987-02-12 |
| JPH045038B2 (da) | 1992-01-30 |
| EP0078532A3 (en) | 1984-09-12 |
| ATE24729T1 (de) | 1987-01-15 |
| FI823718A0 (fi) | 1982-11-01 |
| EP0078532B1 (de) | 1987-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0026044B1 (en) | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use | |
| US4910301A (en) | Cefepime cephalosporin salts | |
| KR880001412B1 (ko) | 세포 디짐의 결정성 염의 제조 방법 | |
| US4537959A (en) | Crystalline cephalosporin antibiotic salt | |
| CY1614A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| US4260607A (en) | Cephalosporin esters | |
| FI75571C (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
| US4624948A (en) | Crystalline modification of ceftazidim | |
| CZ195097A3 (en) | Process for preparing cephotaxim and a sodium salt thereof | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| US4132789A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| US5244891A (en) | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate | |
| EP0145395B1 (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| DK167319B1 (da) | Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| EP0181940A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NO744081L (da) | ||
| EP0178527A2 (en) | Cephalosporin compounds and process for their preparation | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 | |
| US3676427A (en) | Process for the manufacture of the disodium salt of alpha-carboxybenzylpenicillin | |
| NO751551L (da) | ||
| SU795481A3 (ru) | Способ получени производныхцЕфАлОСпОРиНА или иХ СОлЕй | |
| JPS56161395A (en) | 7-substituted ureido-3-cephem-4-carboxylic acid derivative, its preparation and preventing agent and remedy for microbism containing the same as active constituent | |
| JPS55133385A (en) | Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism | |
| NO773746L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye cephalosporiner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |