JPS63132893A - 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤Info
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- JPS63132893A JPS63132893A JP61280019A JP28001986A JPS63132893A JP S63132893 A JPS63132893 A JP S63132893A JP 61280019 A JP61280019 A JP 61280019A JP 28001986 A JP28001986 A JP 28001986A JP S63132893 A JPS63132893 A JP S63132893A
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は一般式（１）
（式中、１ｔ１は水素原子またはアミノ保護基を表し
１２およびＩｔ３は水素原子またはカルボキシ保護基を
表し ｌ’％４は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し Ｒ５は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、波
線の結合はアンチ（ａｎｔ ｉ ）形またはシン（ｓｙ
ｎ）形の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘
導体、その塩、その水和物および塩の水和物ならびにこ
れらの製造法に関する。本発明はさらに該セファロスポ
リン誘導体を含有することを特徴とする感染症の治療お
よび予防のための製剤に関する。
１２およびＩｔ３は水素原子またはカルボキシ保護基を
表し ｌ’％４は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し Ｒ５は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、波
線の結合はアンチ（ａｎｔ ｉ ）形またはシン（ｓｙ
ｎ）形の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘
導体、その塩、その水和物および塩の水和物ならびにこ
れらの製造法に関する。本発明はさらに該セファロスポ
リン誘導体を含有することを特徴とする感染症の治療お
よび予防のための製剤に関する。
「従来の技術」
セファロスポリン誘導体の開発はめざましく。
ダラム陰性菌に対する抗菌力においてはすぐれたものが
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性閑に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭｒｔＳＡ）が
年々増加の１頃向にある。
開発されている。しかしながら、これらセファロスポリ
ン誘導体のダラム陽性閑に対する抗菌力は概して弱く、
また、ダラム陽性菌感染症の治療に繁用されてきたセフ
ァロスポリン系抗生物質に耐性を示すダラム陽性菌（例
えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌；ＭｒｔＳＡ）が
年々増加の１頃向にある。
「発明が解決しようとする問題点」
この様な背景に鑑み１本発明者らは、ダラム陰性菌、特
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし１本発明を完成した。
に難治性感染症の起炎菌として分離頻度の高い緑膿菌、
セラチアに対しても充分な抗菌力を保持し、且つダラム
陽性菌にも強い抗菌力を有するセファロスポリン誘導体
を開発するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）
で表されるセファロスポリン誘導体が、これらの条件を
具備することを見いだし１本発明を完成した。
「問題点を解決するための手段」
本発明は、セファロスポリン骨格の３位置換基として、
Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環を有する置
換基を選択し、また７位置換基として、カルボキシカテ
コールメチルオキシイミノ構造を有する置換基を選択し
たことに基づく。殊に７位置換基として、２−カルボキ
シ−４，５−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ
基を選択することにより、驚くべき活性の上昇がみられ
た。この事実は発明の効果の項に於て更に述べる。
Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環を有する置
換基を選択し、また７位置換基として、カルボキシカテ
コールメチルオキシイミノ構造を有する置換基を選択し
たことに基づく。殊に７位置換基として、２−カルボキ
シ−４，５−ジヒドロキシフェニルメチルオキシイミノ
基を選択することにより、驚くべき活性の上昇がみられ
た。この事実は発明の効果の項に於て更に述べる。
一般式（１）で表される本発明のセファロスポリン誘導
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し２式中１ １ＬＩ ｌ ｆ１２および波線の結合
は前記と同一の意味を有する。）互変異性の関係にある
ことが知られており、一般に両者は同一物質として扱わ
れているため９本発明においては１両異性体を含めてア
ミノチアゾール部分として表している。従って、一般式
（１）で表される本発明化合物は、との両互変異性をも
包含するものである。
体において、７位置換基のアミノチアゾール部分は、下
記に示す如く： （但し２式中１ １ＬＩ ｌ ｆ１２および波線の結合
は前記と同一の意味を有する。）互変異性の関係にある
ことが知られており、一般に両者は同一物質として扱わ
れているため９本発明においては１両異性体を含めてア
ミノチアゾール部分として表している。従って、一般式
（１）で表される本発明化合物は、との両互変異性をも
包含するものである。
一般式（１）で表される化合物の塩の例としては次のも
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
のが挙げられる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩。
ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基と
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
の塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの製薬掌上許
容される塩が挙げられる。該化合物の塩はモノ塩、ジ塩
またはトリ塩であっても良く。
モノ塩またはジ塩の場合は、セフェム骨格の２位カルボ
キシル基、セフェム骨格７位置換基のカルボキシル基、
セフェム骨格３位置換基に含まれるカルボキシル基また
はヒドロキシ、スルホニル基のいずれの塩であっても良
い。
キシル基、セフェム骨格７位置換基のカルボキシル基、
セフェム骨格３位置換基に含まれるカルボキシル基また
はヒドロキシ、スルホニル基のいずれの塩であっても良
い。
また一般式（１）の化合物は、製薬掌上許容される有機
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
酸または無機酸との酸付加物を形成することができる。
これらの塩の例としては、塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩。
また酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、安
、ＩＪ、香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる
。該化合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モ
ノ塩の場合はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノ
チアゾール部分が塩を形成していても良く、またセフェ
ム骨格３位置換基に含まれる塩基２例えば、トリアゾロ
ピリミジン環等が塩を形成していても良い。
、ＩＪ、香酸塩、アスコルビン酸塩、エタンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる
。該化合物の塩はモノ塩またはジ塩であっても良い。モ
ノ塩の場合はセフェム骨格７位置換基に含まれるアミノ
チアゾール部分が塩を形成していても良く、またセフェ
ム骨格３位置換基に含まれる塩基２例えば、トリアゾロ
ピリミジン環等が塩を形成していても良い。
一般式（１）で表される本発明化合物は、シン（式中
Ｒ１およびＲ２は前記と同一の意味を有する。）として
、またはアンチ異性体：（式中 １１およびＲ２は前記
と同一の意味を有する。）として、またはこれら異性体
の混合物として存在しつる。とりわけシン異性体が好ま
しく。
Ｒ１およびＲ２は前記と同一の意味を有する。）として
、またはアンチ異性体：（式中 １１およびＲ２は前記
と同一の意味を有する。）として、またはこれら異性体
の混合物として存在しつる。とりわけシン異性体が好ま
しく。
シン異性体が主要部分を占めている混合物もまた好まし
い。
い。
一般式（１）で表される本発明化合物において。
アミノ保護基としては１例えばホルミル、アセチル、ク
ロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
ロロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル。
ベンジルオキシカルボニル等のアシル基、あるいは、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては１例えばメチルエステル、エチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。これら保護基のなかでも、各種の操作、保護
体の合成、脱保護の条件等を総括的に稽えると、アミノ
保護基としてホルミル基、カルボキシ保護基としてジフ
ェニルメチルエステルの使用が好ましい。
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等のア
ラルキル基が挙げられる。カルボキシ保護基としては、
エステル化によるカルボキシの保護が挙げられ、ここで
エステルとしては１例えばメチルエステル、エチルエス
テル、ｔ−ブチルエステル等のアルキルエステル、ある
いはベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ト
リフェニルメチルエステル等のアラルキルエステルが挙
げられる。これら保護基のなかでも、各種の操作、保護
体の合成、脱保護の条件等を総括的に稽えると、アミノ
保護基としてホルミル基、カルボキシ保護基としてジフ
ェニルメチルエステルの使用が好ましい。
一般式（１）で表される本発明化合物は一般に以下の様
に製造することができる。
に製造することができる。
方法Δ
一般式（川）
（式中 １３．１４およびＲ５は前記と同一の意味を有
する。）で表される化合物と、一般式（ＩＶ）（式中、
ｒＬｌ、Ｒ２および波線の結合は前記と同一の意味を有
し ［７およびＲ８は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
７およびｒｔ８が共同して環を４１′４成してイソプロ
ピリデン基を表す、）で表される化合物とを反応させる
ことによって製造することができる。
する。）で表される化合物と、一般式（ＩＶ）（式中、
ｒＬｌ、Ｒ２および波線の結合は前記と同一の意味を有
し ［７およびＲ８は同一または異なっていてよく、そ
れぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ
７およびｒｔ８が共同して環を４１′４成してイソプロ
ピリデン基を表す、）で表される化合物とを反応させる
ことによって製造することができる。
本製造法において、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体とす
ることもできる。
は、所望ならばそのアミノ基を適当な反応性誘導体とす
ることもできる。
また一般式（ＩＶ ）で表される化合物、すなわち酸と
、適当な縮合剤１例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたはＮ−エチル−５−フェニル−イソキ
サゾリウム−３°−スルホネート等を用いて、一般式（
Ｉｌｌ ）の化合物と反応させることもでき、またこの
酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式（ＩＩＩ ）
の化合物と反応させることもできる。
、適当な縮合剤１例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたはＮ−エチル−５−フェニル−イソキ
サゾリウム−３°−スルホネート等を用いて、一般式（
Ｉｌｌ ）の化合物と反応させることもでき、またこの
酸を適当な反応性誘導体とした後、一般式（ＩＩＩ ）
の化合物と反応させることもできる。
適当な反応性誘導体としては、酸ハライド（例えば酸ク
ロライコ°）゛、チアジド酸無水物、活性エステル（例
えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）および活
性アミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの
例を挙げることができる。
ロライコ°）゛、チアジド酸無水物、活性エステル（例
えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）および活
性アミド（例えばイミダゾリド、トリアゾリド）などの
例を挙げることができる。
一般式（ＩＩＩ ）の化合物と一般式（ＩＶ ）の化合
物との反応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
物との反応は、一般的には不活性溶媒９例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。月見酸剤としては、有機溶媒系において
は、トリエチルアミン。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によっては水あるい
は水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下
に実施される。月見酸剤としては、有機溶媒系において
は、トリエチルアミン。
ジエチルアニリン等が、水系においては水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（ＩＶ）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
尚１本製造法で使用する一般式（ＩＩＩ ’）で表され
る化合物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された
製造法に従って合成することができる。また１本製造法
で使用する一般式（ｉｖ ）−で表される化合物は後述
の方法り、方法Ｅまたは方法Ｆと同様の方法で合成する
ことができる。
る化合物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された
製造法に従って合成することができる。また１本製造法
で使用する一般式（ｉｖ ）−で表される化合物は後述
の方法り、方法Ｅまたは方法Ｆと同様の方法で合成する
ことができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｂ
一般式（Ｖ）
Ｈ
（式中、Ｙ′Ｌ１ 、 Ｒ３、１１４、Ｒ５および波線
の結合は前記と同一の意味を有する。）で表される化合
物と、一般式（Ｖｌ） （式中 ［２，Ｒ７およびＲ８は前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化
合物がアルコールの場合。
の結合は前記と同一の意味を有する。）で表される化合
物と、一般式（Ｖｌ） （式中 ［２，Ｒ７およびＲ８は前記と同一の意味を有
し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表す。）で表され
る化合物とを反応させることによって製造することがで
きる。本製造法において、一般式（Ｖｌ）で表される化
合物がアルコールの場合。
これを適当な縮合剤１例えばトリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式（Ｖ）で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ
）で表される化合物を適当な反応性誘導体９例え、ばト
シレートとした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させる
こともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式（
Ｖｔ）で表される化合物はハライドであることが望まし
く、これを一般式（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好
ましい。
よびアゾジカルボン酸エチル等を用いて一般式（Ｖ）で
表される化合物と反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ
）で表される化合物を適当な反応性誘導体９例え、ばト
シレートとした後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させる
こともできるが、殊にその反応性、操作性から一般式（
Ｖｔ）で表される化合物はハライドであることが望まし
く、これを一般式（Ｖ）の化合物と反応させる方法が好
ましい。
一般式（Ｖ）の化合物と一般式（ＶＩ）の化合物との反
応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ましい。
以上の反応条件では一般式（Ｖ）で表される化合物の波
線の結合は保持される。
線の結合は保持される。
尚２本製造法で使用する一般式（Ｖ）で表される化合物
は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法に
従って合成することができる。
は、特願昭５９−２４９１９３号に記載された製造法に
従って合成することができる。
また１本製造法で使用する一般式（ｖｌ）で表される化
合物は、４−メチルカテコールのカテコール部分を保護
した後に、５位を常法によりハロゲン化し、＊にカルボ
キシル基に変換し、このカルボキシル基をエステルで保
護し、さらにベンジル位を常法に従ってハロゲン化する
ことによりハロゲン体を合成することができる。
合物は、４−メチルカテコールのカテコール部分を保護
した後に、５位を常法によりハロゲン化し、＊にカルボ
キシル基に変換し、このカルボキシル基をエステルで保
護し、さらにベンジル位を常法に従ってハロゲン化する
ことによりハロゲン体を合成することができる。
また、このハロゲン体を加水分解することにより、所望
のヒドロキシル体を合成することができる。
のヒドロキシル体を合成することができる。
この様にして得られた一般式（１）で表されるセファロ
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
スポリン誘導体は、所望ならばその保護基を脱離するこ
とができる。
方法Ｃ
一般式（Ｖｌｌ ）
（式中 １１．１２ 、Ｒ３、Ｒ７、Ｒｅおよび波線の
結合は前記と同一の意味を有し、Ｙはアセトキシ基また
はハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式
（■） （式中 ［４およびｒＬ５は前記と同一の意味を有する
。）で表される化合物とを反応させることによって製造
することができる。本反応はアルコール、ジメヂルホル
ムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶
媒として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合
には、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下
に行うのが好ましい。また水を溶媒として使用する場合
には。
結合は前記と同一の意味を有し、Ｙはアセトキシ基また
はハロゲン原子を表す。）で表される化合物と、一般式
（■） （式中 ［４およびｒＬ５は前記と同一の意味を有する
。）で表される化合物とを反応させることによって製造
することができる。本反応はアルコール、ジメヂルホル
ムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒あるいは水を溶
媒として実施できる。有機溶媒を使用して実施する場合
には、三弗化硼素・エーテル錯体等のルイス酸の存在下
に行うのが好ましい。また水を溶媒として使用する場合
には。
所定量の水性アルカリ（例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等）の存在下９反応させる。好ましくはｐＨ
６，０〜７．８の緩衝液を溶媒として使用しつる。本反
応は約４０℃〜８０℃の範囲で行い得るが、好ましくは
約５５℃〜６５℃で実施される。
酸カリウム等）の存在下９反応させる。好ましくはｐＨ
６，０〜７．８の緩衝液を溶媒として使用しつる。本反
応は約４０℃〜８０℃の範囲で行い得るが、好ましくは
約５５℃〜６５℃で実施される。
以上の反応条件では一般式（■１）で表される化合物の
波線の結合は保持される。
波線の結合は保持される。
尚１本製造法で使用する一般式（■りで表される化合物
は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と自体公知の７−
アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって縮合
させることにより合成することができる。
は、一般式（ＩＶ）で表される化合物と自体公知の７−
アミツセフアロスボラン酸誘導体とを常法によって縮合
させることにより合成することができる。
また１本製造法で使用する一般式（■）で表される化合
物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って合成することができる。
物は、特開昭６０−１４２９８７号に記載された製造法
に従って合成することができる。
この様にして得、られだ一般式（Ｉ）で表される化合物
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
一般式（ＩＩ ’ｔで表される本発明化合物は一般に以
下のようにして製造することができる。
下のようにして製造することができる。
方法り
自体公知の化合物である一般式（ＩＸ）、ど′
（式中 １％１および波線の結合は前記と同一の意味を
有し、Ｉ”ｔ”は水素原子またはカルボキシ保護基を表
す。）で表される化合物と、一般式（Ｖｌ’）（式中、
ｒ′ｔ２およびＸは前記と同一の意味を有する。）で表
される化合物とを反応させることによって製造できる。
有し、Ｉ”ｔ”は水素原子またはカルボキシ保護基を表
す。）で表される化合物と、一般式（Ｖｌ’）（式中、
ｒ′ｔ２およびＸは前記と同一の意味を有する。）で表
される化合物とを反応させることによって製造できる。
本製造法において、一般式（Ｖｌ’）で表される化合物
がアルコールの場合、これを適当な縮合剤。
がアルコールの場合、これを適当な縮合剤。
例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
エチル等を用いて一般式（ＩＸ ）で表される化合物と
反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ’）で表される化
合物を適当な反応性誘導体９例えばトシレートとした後
、一般式（ＩＸ ）の化合物と反応させることもできる
が、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖｌ”）で表
される化合物はハライドであることが望ましく、これを
一般式（ＩＸ）の化合物と反応させる方法が好ましい。
エチル等を用いて一般式（ＩＸ ）で表される化合物と
反応させるか、あるいは一般式（Ｖｌ’）で表される化
合物を適当な反応性誘導体９例えばトシレートとした後
、一般式（ＩＸ ）の化合物と反応させることもできる
が、殊にその反応性、操作性から一般式（Ｖｌ”）で表
される化合物はハライドであることが望ましく、これを
一般式（ＩＸ）の化合物と反応させる方法が好ましい。
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（Ｖｌ’）の化合物と
の反応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
の反応は、一般的には不活性溶媒１例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル。
クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
ルムアミド等の有機溶媒、また所望によって水あるいは
水と有機溶媒の混液中で、好ましくは脱酸剤の存在下に
実施される。脱酸剤としては。
有機溶媒系においては、トリエチルアミン、ジエチルア
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
ニリン等が、水系においては水性アルカリ。
好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等が用いられる。
酸カリウム等が用いられる。
これらの反応は約−３０℃ないし室温で行い得るが、−
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ま以上の反応条件
では一般式（ＩＸ）で表される化合物の波線の結合は保
持される。
１０℃ないし１０℃で実施するのが好ま以上の反応条件
では一般式（ＩＸ）で表される化合物の波線の結合は保
持される。
尚２本製造法で使用する一般式（ＶＩ’）で表される化
合物は、２，２．６−ドリメチルベンゾジオキソールよ
り、前記の一般式（ＶＩ ）で表される化合物と同様の
方法で合成することができる。
合物は、２，２．６−ドリメチルベンゾジオキソールよ
り、前記の一般式（ＶＩ ）で表される化合物と同様の
方法で合成することができる。
この様にして得られた一般式（ＩＩ ）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｅ
自体公知の化合物である一般式（Ｘ）
（式中 Ｒ１およびＲ６は前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物と一般式（ＸＩ）（式中 Ｂ２は前
記と同一の意味を有する。）で表される化合物とを縮合
させることにより製造できる。本製造法においては、一
般的にメタノール。
記と同一の意味を有する。）で表される化合物とを縮合
させることにより製造できる。本製造法においては、一
般的にメタノール。
エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン。
塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で、場合によって
はモレキュラーシーブ等の存在下に行いつる。これらの
反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが、−１０
℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
はモレキュラーシーブ等の存在下に行いつる。これらの
反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが、−１０
℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
尚２本製造法で使用する一般式（ＸＩ）で表される化合
物は、前記の一般式（ｖｔ’）で表される化合物のハロ
ゲン体より、常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フ
タロイル化することにより容易に合成することができる
。
物は、前記の一般式（ｖｔ’）で表される化合物のハロ
ゲン体より、常法によりフタロイルオキシ化を経て脱フ
タロイル化することにより容易に合成することができる
。
この様にして得られた一般式（ＩＩ ）で表される化合
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
物は、所望ならばその保護基を脱離することができる。
方法Ｆ
自体公知の化合物である一般式（Ｘ ｌ’ｌ ’）ｌ−
１ （式中 ［９は水素原子またはカルボキシ保護基を表し
、Ｚはハロゲン原子を表す。）で表される化合物と一般
式（ｖｒ’） （式中、ｆｔ２およびＸは前記と同一の意味を有する。
１ （式中 ［９は水素原子またはカルボキシ保護基を表し
、Ｚはハロゲン原子を表す。）で表される化合物と一般
式（ｖｒ’） （式中、ｆｔ２およびＸは前記と同一の意味を有する。
）で表される化合物とを前述の方法りと同様の方法で反
応させた後、自体公知の化合物である一般式（Ｘ ＩＩ
Ｉ ） （式中 ［１は前記と同一の意味を有する。）で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
応させた後、自体公知の化合物である一般式（Ｘ ＩＩ
Ｉ ） （式中 ［１は前記と同一の意味を有する。）で表され
るチオ尿素誘導体と縮合させることにより製造できる。
以上の反応条件では一般式（Ｘ１１）で表される化合物
の波線の結合は保持される。
の波線の結合は保持される。
本製造法において、殊にその反応性、操作性から一般式
（Ｖｌ’）で表される化合物はアルコールであることが
望ましく、これを一般式（Ｘｌ＋）の化合物と反応させ
る方法が好ましい。
（Ｖｌ’）で表される化合物はアルコールであることが
望ましく、これを一般式（Ｘｌ＋）の化合物と反応させ
る方法が好ましい。
尚９本製造法においてチオ尿素誘導体との縮合は、一般
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下
に行いつる。
的には、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中で
、好ましくは脱酸剤（トリエチルアミン、ジエチルアニ
リン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下
に行いつる。
これらの反応は約−３０℃ないし１００℃で行い得るが
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
、−１０℃ないし３０℃で実施するのが好ましい。
この様にして得られた一般式（１１）で表される化合物
は、所望ならばその保護基を説離することができる。
は、所望ならばその保護基を説離することができる。
「発明の効果」
本発明の化合物は、ダラム陽性菌および緑膿菌を含むグ
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めてイ１用である。
ラム陰性菌に対して広範な抗菌スペクトルを有し、更に
はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌にも強い抗菌力を示し
、感染症の治療薬として極めてイ１用である。
つぎに本発明の化合物の有用性を示すため１代表的化合
物について抗菌活性のデータを示す。
物について抗菌活性のデータを示す。
比較化合物は本発明者らが発明した化合物であり特願昭
６０−６８８６６号に記載されている。
６０−６８８６６号に記載されている。
化合物１ ： （６Ｒ，７Ｆｔ） −７−［２−（２−
アミノ−４，−チアゾリル） −２−［Ｚ −［（２−
カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］
オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ
−５−メチル−３−トリアゾロ［１゜５二ａ］ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−８−オキソー５−チア−
１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸比較化合物： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４
−アセトキシ−２−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキ
ソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コオクト
−２−エン−２−カルボン酸 以下余白 実験例 １ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューシー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
Ｈｌｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌
株（菌数１０６個／ｍ１）の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューシー・ヒントン・アーガー
（ＭＨ−寒天）に接種した。３７°Ｃで２０時間培養し
た後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を測定
した。
アミノ−４，−チアゾリル） −２−［Ｚ −［（２−
カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］
オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ
−５−メチル−３−トリアゾロ［１゜５二ａ］ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−８−オキソー５−チア−
１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸比較化合物： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（４
−アセトキシ−２−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキ
ソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コオクト
−２−エン−２−カルボン酸 以下余白 実験例 １ 試験管内抗菌活性を寒天平板希釈法によって求めた。す
なわちミューシー・ヒントン・ブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ
Ｈｌｎｔｏｎ ｂｒｏｔｈ）中で培養した試験菌
株（菌数１０６個／ｍ１）の−白金耳を、試験化合物が
各濃度で含まれているミューシー・ヒントン・アーガー
（ＭＨ−寒天）に接種した。３７°Ｃで２０時間培養し
た後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を測定
した。
結果を第−表に示した。
化合物１の抗菌力は緑膿菌以外の菌種では比較化合物と
ほぼ同等であったが緑膿菌に対しては１０倍以上の抗菌
力を示した。
ほぼ同等であったが緑膿菌に対しては１０倍以上の抗菌
力を示した。
第１表
実験例 ２
生体内感染防禦能を以下の様に測定した。一群１０匹の
ＩＣｒＬ ４週齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液
として腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合
物を静脈内投与した。−週間後に生存動物の°数を数え
、試験動物の５０％が生存する投与ｉｉ１ （Ｅ Ｄ５
０ ｉ ｍｇ／ ｋ ｇ ）を算出した。
ＩＣｒＬ ４週齢マウスを用い、被験菌を水性懸濁液
として腹腔内に感染させた。感染一時間後に、試験化合
物を静脈内投与した。−週間後に生存動物の°数を数え
、試験動物の５０％が生存する投与ｉｉ１ （Ｅ Ｄ５
０ ｉ ｍｇ／ ｋ ｇ ）を算出した。
結果を第２表に示した。
化合物１は検討した全ての菌種に対して比較化合物を錨
かに凌ぐ感染防禦効果を示し、特に肺炎桿菌、緑膿菌に
よる感染に対する効力は比較化合物のそれより１０倍以
上強かった。
かに凌ぐ感染防禦効果を示し、特に肺炎桿菌、緑膿菌に
よる感染に対する効力は比較化合物のそれより１０倍以
上強かった。
第２表
＊メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
次に１本発明の化合物の代表例のＬＤ５．を第３表に示
した。なお、ＬＤ５０はＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。
した。なお、ＬＤ５０はＰｒｏｂｉｔ（プロビット）の
方法により求めた。
第３表
本発明の化合物は２例えば黄色ブドウ球菌、連鎖球菌等
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
１モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバクタ
−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染によ
り生ずる感染症の治療に有用である。殊に緑膿菌感染に
対する治療効果は従来のどのβ−ラクタム系化合物より
も強力であり、且つ安全性も高いことがら緑膿菌感染症
の治療には極めて有用である。
のダラム陽性菌、また例えば大腸菌、肺炎桿菌、変形菌
１モルガン菌、霊菌、シトロバクタ−、エンテロバクタ
−、フラボバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌感染によ
り生ずる感染症の治療に有用である。殊に緑膿菌感染に
対する治療効果は従来のどのβ−ラクタム系化合物より
も強力であり、且つ安全性も高いことがら緑膿菌感染症
の治療には極めて有用である。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
医薬組成物として１例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質２例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤２例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
医薬組成物として１例えばそれらを製薬上許容される適
当な担体物質２例えば乳糖、カルボキシメチルセルロー
スなどと一緒に含有する製剤の形で使用することができ
る。製剤の例としては固体（例えば錠剤、カプセル剤な
ど）または液体（例えば注射剤など）の形態にすること
ができる。また該製剤は、滅菌をすることができ、また
製薬上一般に使用されている助剤２例えば炭酸水素ナト
リウム、クエン酸、プロピレングリコール。
ツイン８Ｑ （Ｔｗｅ ｅ ｎ８０ ）などを含有する
こともできる。
こともできる。
さらに該化合物を凍結乾燥物または乾燥粉末の形とし２
通常の溶解剤９例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非経
口投与により使用することができ、思考の年齢、試態、
疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１日投与
量として約０゜０１ｇ〜１ｇ〜約１使用できるが、好ま
しくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与皿が使用される。また
。
通常の溶解剤９例えば水または生理的食塩水にて用時溶
解して用いることも好ましい。該化合物は、経口、非経
口投与により使用することができ、思考の年齢、試態、
疾病の種類、病状により異なるが、大人１人の１日投与
量として約０゜０１ｇ〜１ｇ〜約１使用できるが、好ま
しくは約０．１ｇ〜約５ｇの投与皿が使用される。また
。
本発明によって提供される化合物の非経口投与は殊に好
ましい。
ましい。
以下に本発明の実施例を示すが１本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
以下余白
実施例 １
（６１ｔ、７ｒＬ）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシＬ５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルコー８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０コオクトー２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１ ５−ブロモ−２，２，６−トリメチルベンゾジオキソー
ルの製造 ２．２．５−トリメチルベンゾジオキソール２１ｇを塩
化メチレン１６０ｍ１に溶解し、ピリジン１２．１ｍｌ
を加え、水冷下に臭素７．５ｍｌを滴下した。この溶液
を室温で１時間攪拌した。
アゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシＬ５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルコー８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０コオクトー２−エン−２−カルボン酸の製造工程
１ ５−ブロモ−２，２，６−トリメチルベンゾジオキソー
ルの製造 ２．２．５−トリメチルベンゾジオキソール２１ｇを塩
化メチレン１６０ｍ１に溶解し、ピリジン１２．１ｍｌ
を加え、水冷下に臭素７．５ｍｌを滴下した。この溶液
を室温で１時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、残渣にエーテル２００ｍ１を
加え水１００ｍ１で３回、ＩＮクエン酸１００ｍ１で２
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１で１回、
飽和食塩水１００ｍ ｌで１回洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによりｆｉ’ｊ製し、上記標題化
合物２８．４ｇを１１だ。
加え水１００ｍ１で３回、ＩＮクエン酸１００ｍ１で２
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍ１で１回、
飽和食塩水１００ｍ ｌで１回洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによりｆｉ’ｊ製し、上記標題化
合物２８．４ｇを１１だ。
Ｉ Ｉｔスペクトル（ＫＢ ｒ ＋ ｃｍ−’）１４、
９３ ＋ １３７９ ＋ １２５１ ＋ １２４
１ ＋１２１６＋８５６ ＮＭＩ”ｔスペクトル（ＣＤ Ｃｌ ３ ： Ｉ） ｐ
ｍ ）６．９ （ＩＨ，ｓ ） ６．６ （ＩＨ，ｓ ） ２．３（３Ｈ，ｓ） １、７ （６１−１，ｓ ） 工程 ２ ２．２．６−１リメチルベンゾジオキソール−５−カル
ボン酸の製造 金属マグネシウム９．６４ｇを乾燥エーテル１７ ｒｎ
Ｉに懸濁し、１賀拌下工程１で得られた化合物２８ｇ
及び臭化エチル２４．８ｇを乾燥エーテル１１４ｍ１に
溶かした溶液を４ｍｌ加えた。反応液が還流し始めたら
、残りの溶液を還流が続くように１．５時間で滴下した
。この溶液を３０分加熱還流した後、室温まで冷却し、
細かく砕いたドライアイス６８ｇ上にデカントして注い
だ。ドライアイスの固まりが無くなるまで攪拌し、水冷
下２０％塩酸９２ｍ１を加えた。この溶液をエーテル１
００ｍ１で２回抽出し、５０ｍ１の水で４１回洗浄後、
氷冷した１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１で５回
抽出した。この水層を水冷下、（責拌しながら２０％塩
酸を加えｐ Ｈ２に調整し、析出した結晶を濾取した。
９３ ＋ １３７９ ＋ １２５１ ＋ １２４
１ ＋１２１６＋８５６ ＮＭＩ”ｔスペクトル（ＣＤ Ｃｌ ３ ： Ｉ） ｐ
ｍ ）６．９ （ＩＨ，ｓ ） ６．６ （ＩＨ，ｓ ） ２．３（３Ｈ，ｓ） １、７ （６１−１，ｓ ） 工程 ２ ２．２．６−１リメチルベンゾジオキソール−５−カル
ボン酸の製造 金属マグネシウム９．６４ｇを乾燥エーテル１７ ｒｎ
Ｉに懸濁し、１賀拌下工程１で得られた化合物２８ｇ
及び臭化エチル２４．８ｇを乾燥エーテル１１４ｍ１に
溶かした溶液を４ｍｌ加えた。反応液が還流し始めたら
、残りの溶液を還流が続くように１．５時間で滴下した
。この溶液を３０分加熱還流した後、室温まで冷却し、
細かく砕いたドライアイス６８ｇ上にデカントして注い
だ。ドライアイスの固まりが無くなるまで攪拌し、水冷
下２０％塩酸９２ｍ１を加えた。この溶液をエーテル１
００ｍ１で２回抽出し、５０ｍ１の水で４１回洗浄後、
氷冷した１０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１で５回
抽出した。この水層を水冷下、（責拌しながら２０％塩
酸を加えｐ Ｈ２に調整し、析出した結晶を濾取した。
水洗後、乾燥し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサ
ン（１：４）より再結晶して上記標題化合物１０．８ｇ
を得た。
ン（１：４）より再結晶して上記標題化合物１０．８ｇ
を得た。
Ｉｌｌスペクトル（ＫＢｒｉｃｍ−’）３０００．１６
８２，１４９８，１２５９゜１２１０．９８２ ＮＭＩ”ｔスペクトル（ＣＤＣ１３ｉ １） ｌ）ｍ
）７．５ （ＩＨ＋ ｓ ） ６．６（ＩＨ，ｓ） ２．６（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ２，２．６−ドリメチルベンゾジオキソールー５−カル
ボン酸 第３級ブチルエステルの製造工程 ２で得られ
た化合物１０．６ｇをベンゼン１５０ｍ１に懸濁し、塩
化チオニル１５．５ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２滴を加え。
８２，１４９８，１２５９゜１２１０．９８２ ＮＭＩ”ｔスペクトル（ＣＤＣ１３ｉ １） ｌ）ｍ
）７．５ （ＩＨ＋ ｓ ） ６．６（ＩＨ，ｓ） ２．６（３Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） 工程 ３ ２，２．６−ドリメチルベンゾジオキソールー５−カル
ボン酸 第３級ブチルエステルの製造工程 ２で得られ
た化合物１０．６ｇをベンゼン１５０ｍ１に懸濁し、塩
化チオニル１５．５ｍｌとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２滴を加え。
６０°Ｃに加熱した。３０分後２反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣を塩化メチレン５０ｍ１に溶解した。この
溶液を第３級ブタノール３７．６ｇ＋ピリジン２４．６
ｍｌの混合液に水冷下２滴下した。室温で７時間攪拌し
た後１反応液ｔ！：減圧濃縮し、残渣をエーテル２００
ｒｎ ｌに溶解した。水８０ｍ１で２回、ＩＮ塩酸８
０ｍ１で２回、飽和炭酸水雷ナトリウム水溶液８０ｍ１
で１回、飽和食塩水８０ｍ１で１回洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して上記標題化合物１
１．２ｇを得た。
得られた残渣を塩化メチレン５０ｍ１に溶解した。この
溶液を第３級ブタノール３７．６ｇ＋ピリジン２４．６
ｍｌの混合液に水冷下２滴下した。室温で７時間攪拌し
た後１反応液ｔ！：減圧濃縮し、残渣をエーテル２００
ｒｎ ｌに溶解した。水８０ｍ１で２回、ＩＮ塩酸８
０ｍ１で２回、飽和炭酸水雷ナトリウム水溶液８０ｍ１
で１回、飽和食塩水８０ｍ１で１回洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して上記標題化合物１
１．２ｇを得た。
ＩｒＬスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）２９７９．１７
１３，１４９８．’１３７５゜１２５３、 １１６５ Ｎ Ｍ ｒｔスペクトル（ＣＤＣ１３；＋）ｐｍ）７．
３ （ＬＨ，ｓ ） ６、 ６ （１１−１，Ｓ ） ２、 ５ （３Ｌｒｌ ｓ ） １．７（６Ｈ，ｓ） １、 ６ （９１−１，ｓ ） 工程 ４ ６−プロモメチルー２，２−ジメチルベンゾジオキソー
ル−５−カルボン酸 第３級ブチルエステルの製造 工程 ３で得られた化合物１１．２ｇを四塩化炭素６０
ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．６ｇ＋過
酸化ベンゾイル３０ｍｇを加え。
１３，１４９８．’１３７５゜１２５３、 １１６５ Ｎ Ｍ ｒｔスペクトル（ＣＤＣ１３；＋）ｐｍ）７．
３ （ＬＨ，ｓ ） ６、 ６ （１１−１，Ｓ ） ２、 ５ （３Ｌｒｌ ｓ ） １．７（６Ｈ，ｓ） １、 ６ （９１−１，ｓ ） 工程 ４ ６−プロモメチルー２，２−ジメチルベンゾジオキソー
ル−５−カルボン酸 第３級ブチルエステルの製造 工程 ３で得られた化合物１１．２ｇを四塩化炭素６０
ｍ１に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．６ｇ＋過
酸化ベンゾイル３０ｍｇを加え。
４０分間加熱還流した。反応液を冷却し、不溶物をｄａ
通過後濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して上記標題化合物１１
．５ｇを得た。
通過後濾液を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して上記標題化合物１１
．５ｇを得た。
Ｉｒｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）２９８０．１６
８９，１５１０，１２８７゜Ｎ Ｍ ｒｔスペクトル（
ＣＤ ＣＩ ３ ： Ｔ） ｐｍ ）７、 ３ （１
１−１，ｓ ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ４．９（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １、 ６ （９１（、ｓ ） 工程 ５ ２．２−ジメチル−６−（Ｎ−フタロイルオキシメチル
）ベンゾジオキソール−５−カルボン酸第３級ブチルエ
ステルの製造 工程 ４で得られた化合物１１．５ｇをアセトニトリル
１０８ ｒｎ ｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド５．５ｇ＋ ｌ’リエチルアミン４．７ｍｌをアセ
トニトリル３２ｍ１に溶かした溶液を。
８９，１５１０，１２８７゜Ｎ Ｍ ｒｔスペクトル（
ＣＤ ＣＩ ３ ： Ｔ） ｐｍ ）７、 ３ （１
１−１，ｓ ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ４．９（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １、 ６ （９１（、ｓ ） 工程 ５ ２．２−ジメチル−６−（Ｎ−フタロイルオキシメチル
）ベンゾジオキソール−５−カルボン酸第３級ブチルエ
ステルの製造 工程 ４で得られた化合物１１．５ｇをアセトニトリル
１０８ ｒｎ ｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド５．５ｇ＋ ｌ’リエチルアミン４．７ｍｌをアセ
トニトリル３２ｍ１に溶かした溶液を。
室温で滴下した。４時間１異拌した後２反応液を氷水中
にあげ、酢酸エチル４００ｍ１で２回抽出した。酢酸エ
チル層を、ＩＮクエン酸２００ｍ１で２回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液２００ｍ ｌで４回、飽和食塩水２
００ｍ ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して上記標題化合物１１．２ｇを得た
。
にあげ、酢酸エチル４００ｍ１で２回抽出した。酢酸エ
チル層を、ＩＮクエン酸２００ｍ１で２回、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液２００ｍ ｌで４回、飽和食塩水２
００ｍ ｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して上記標題化合物１１．２ｇを得た
。
Ｉ Ｉｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）２９９０．１
７３５，１４．９９．１２６４゜１１６２．９８１，７
０１ ＮＭｒ’ｔスペクトル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）７、８
（４，１−Ｔ、 ｍ ） ７．３（ＩＨ，ｓ） ７．２（ＩＨ，ｓ） ５．６（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） 工程 ６ ローアミノオキシメチルー２，２−ジメチルベンゾジオ
キソール−５−カルボン酸 第３級ブチルエステルの製
造 工程 ５で得られた化合物１１．１ｇを塩化メチレン１
３Ｑｒｎｌに溶解し、−３０°Ｃに冷却した。
７３５，１４．９９．１２６４゜１１６２．９８１，７
０１ ＮＭｒ’ｔスペクトル（ＣＤＣ１３；ｐｐｍ）７、８
（４，１−Ｔ、 ｍ ） ７．３（ＩＨ，ｓ） ７．２（ＩＨ，ｓ） ５．６（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．５（９Ｈ，ｓ） 工程 ６ ローアミノオキシメチルー２，２−ジメチルベンゾジオ
キソール−５−カルボン酸 第３級ブチルエステルの製
造 工程 ５で得られた化合物１１．１ｇを塩化メチレン１
３Ｑｒｎｌに溶解し、−３０°Ｃに冷却した。
メチルヒドラジン１．４ｍｌを塩化メチレン２０ｍｌに
溶かした溶液を加え、水冷下１時間１賀拌した。さらに
メチルヒドラジンＱ、３ｍ１）、’：加えて３０分間閏
押した後、不溶物をｈａ過し篩液を減圧’＋ｊｈ３ Ａ
”Ａした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して上記標題化合物７．６ｇを得た。
溶かした溶液を加え、水冷下１時間１賀拌した。さらに
メチルヒドラジンＱ、３ｍ１）、’：加えて３０分間閏
押した後、不溶物をｈａ過し篩液を減圧’＋ｊｈ３ Ａ
”Ａした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して上記標題化合物７．６ｇを得た。
Ｉ Ｉｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−１）３５３０．２
９９０．１７０３，１４９８゜１２５２．１１６Ｏ Ｎ Ｍ ＩＬスペクトル（ＣＤ ＣＩ ３ ： ｐＩ）
ｍ ）７．３（１１１＋ Ｓ） ６、９ （ＩＩＩ、 ｓ ） ５．７〜４．、 ８ （２１−１，ｂ Ｓ ）５、３
（２１−１，ｓ ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程 ７ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｊ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
の製造 工程 ６で得られた化合物７．６ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３５ｍ１に溶解し、室温で（２−アミノチ
アゾール−４−イル）クリオキシル酸４．４ｇを加え、
３０分間１賀拌した。反応液を減圧濃縮し、残液を酢酸
エチル２００ｍ１に溶解し、水８０ｍ１で４回、飽和食
塩水８Ｑｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧濃縮後、残渣にエーテル−ヘキサン（１：１
）を加えて結晶化して上記標題化合物１０．２ｇを得た
。
９９０．１７０３，１４９８゜１２５２．１１６Ｏ Ｎ Ｍ ＩＬスペクトル（ＣＤ ＣＩ ３ ： ｐＩ）
ｍ ）７．３（１１１＋ Ｓ） ６、９ （ＩＩＩ、 ｓ ） ５．７〜４．、 ８ （２１−１，ｂ Ｓ ）５、３
（２１−１，ｓ ） １．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） 工程 ７ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｊ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
の製造 工程 ６で得られた化合物７．６ｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３５ｍ１に溶解し、室温で（２−アミノチ
アゾール−４−イル）クリオキシル酸４．４ｇを加え、
３０分間１賀拌した。反応液を減圧濃縮し、残液を酢酸
エチル２００ｍ１に溶解し、水８０ｍ１で４回、飽和食
塩水８Ｑｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧濃縮後、残渣にエーテル−ヘキサン（１：１
）を加えて結晶化して上記標題化合物１０．２ｇを得た
。
ＩＲスペクトル（■ぐ１３ｒ；ｃｍ−’）２２９０．１
７０２，１６１７，１４９８゜ＮＭｆｌスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ｓ ： ｐＩ） ｍ ）７．２４（Ｉ
Ｈ，ｓ ） ７、２ （２Ｈ，ｂ、ｓ ） ６．９４（１ト１．ｓ） ６．８６（１ト１．ｓ） ５．４（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，Ｓ） １、 ５ （９１−Ｉ、 ｓ ） 工程 ８ （６１１，ＬｒＬ）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル） −２−［Ｚ−［（５ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）
メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−［（２−ジ
フェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメ
チルコー８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェ
ニルメチルエステルの製造 工程 ７で得られた化合物３．０ｇと（６１Ｎ 。
７０２，１６１７，１４９８゜ＮＭｆｌスペクトル（Ｄ
Ｍ Ｓ Ｏｄ ｓ ： ｐＩ） ｍ ）７．２４（Ｉ
Ｈ，ｓ ） ７、２ （２Ｈ，ｂ、ｓ ） ６．９４（１ト１．ｓ） ６．８６（１ト１．ｓ） ５．４（２Ｈ，ｓ） １．７（６Ｈ，Ｓ） １、 ５ （９１−Ｉ、 ｓ ） 工程 ８ （６１１，ＬｒＬ）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル） −２−［Ｚ−［（５ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２，２−ジメチルベンゾジオキソール−６−イル）
メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−［（２−ジ
フェニルメチルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメ
チルコー８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸 ジフェ
ニルメチルエステルの製造 工程 ７で得られた化合物３．０ｇと（６１Ｎ 。
７ Ｉｔ ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［
１，５ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−
オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０３オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル５．０ｇを塩化メチレン１２０ｍ ｌに溶解し水冷
下にＮ、Ｎ“−ジシクロへキシルカルボジイミド１．７
ｇを加え。
チルオキシカルボニル−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［
１，５ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−
オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０３オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル５．０ｇを塩化メチレン１２０ｍ ｌに溶解し水冷
下にＮ、Ｎ“−ジシクロへキシルカルボジイミド１．７
ｇを加え。
室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し。
残渣にアセトン５ Ｑ ｒｎ ｌを加え不溶物を濾過し
。
。
篩渣を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して上記標題化合物５．４ｇを得
た。
グラフィーにより精製して上記標題化合物５．４ｇを得
た。
Ｉｆｌスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７９Ｌ １
７００，１４９８． １３７’７゜ＮＭｒｔスペクトル
（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ： ｐｌ） ｍ ）９、
８ （１Ｈ，ｄ、 、Ｊ＝８Ｈｚ ）７
、 ６〜７． １（２５夏−１，ｍ）７、０ （１
１−１，ｓ ） ６、９６ （ＩＩ（、ｓ ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ ）５．４ （２
Ｈ，ｓ ） ５．３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ） ／１．３ （２１−１，ｓ ） ３、、 ７ （２Ｈ＋ Ａ Ｂ ｑ ）２． ６
（３１−１，ｓ ） １、 ６ （６１−［、ｓ ） １＝ ５ （９Ｈ＋ ｓ ）工程
９ （６１Ｌ、７几） −’７−［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセ
タミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ
［４，，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の
製造工程 ８で得られた化合物５．４ｇを１，２−ジク
ロロエタン３．５ｍｌに懸濁し、アニソール３．５ｍｌ
を加えて氷冷した。トリフルオロ酢酸１４ｍ１を加えた
後、室温で６時間攪拌した。この反応液をエーテル３０
０ｍ ｌ中に注いで結晶化した。この結晶を水４５ｍ１
に懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８，２に調
整した。この溶液をダイヤイオンＩ（Ｐ ２０に吸着ひ
、水で溶出し、目的物を含む分画な集めて約１０ｍ１に
減圧濃縮した。氷冷したエタノール７０ ｒｒ、 １中
にあけて結晶化して上記標題化合物１．６ｇを得た。
７００，１４９８． １３７’７゜ＮＭｒｔスペクトル
（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ａ ： ｐｌ） ｍ ）９、
８ （１Ｈ，ｄ、 、Ｊ＝８Ｈｚ ）７
、 ６〜７． １（２５夏−１，ｍ）７、０ （１
１−１，ｓ ） ６、９６ （ＩＩ（、ｓ ） ６．８（ＩＨ，ｓ） ５．９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ ）５．４ （２
Ｈ，ｓ ） ５．３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ） ／１．３ （２１−１，ｓ ） ３、、 ７ （２Ｈ＋ Ａ Ｂ ｑ ）２． ６
（３１−１，ｓ ） １、 ６ （６１−［、ｓ ） １＝ ５ （９Ｈ＋ ｓ ）工程
９ （６１Ｌ、７几） −’７−［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセ
タミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジン−７−イル）チ
オメチル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ
［４，，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の
製造工程 ８で得られた化合物５．４ｇを１，２−ジク
ロロエタン３．５ｍｌに懸濁し、アニソール３．５ｍｌ
を加えて氷冷した。トリフルオロ酢酸１４ｍ１を加えた
後、室温で６時間攪拌した。この反応液をエーテル３０
０ｍ ｌ中に注いで結晶化した。この結晶を水４５ｍ１
に懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８，２に調
整した。この溶液をダイヤイオンＩ（Ｐ ２０に吸着ひ
、水で溶出し、目的物を含む分画な集めて約１０ｍ１に
減圧濃縮した。氷冷したエタノール７０ ｒｒ、 １中
にあけて結晶化して上記標題化合物１．６ｇを得た。
Ｉｒｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−”）１７６２．１５
９８，１５１５，１３７６゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０
； ｐｐｍ）７．２（ＩＨ，ｓ） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（２Ｈ，ｓ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ） ５．４（２Ｈ，ｓ） ５．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３（２Ｈ，ＡＢＣＩ） ３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ２．６（３Ｈ，ｓ ） 実施例 ２ （６ｒｔ、 ７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル’） −２−ｆ： Ｚ −’［（２−カルボキ
シ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチルコオキシイ
ミノコアセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メ
チル−ｓ −トリアゾロ［１，５−ａコピリミジン−７
−イル）ヂオメチル］−８−オキソー５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸の製造工程 １ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ ［
（５ｔ−ブトキシカルボニル−２，２一ジメチルベンゾ
ジ才キソール−６−イル）メチルコオキシイミノ］酢酸
エチルエステルの製造２−（２−アミノ−４゜−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢酸 エチル
エステル１ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶
解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム２００ｍｇをＩ
Ｊｌｌえ、１５分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
９８，１５１５，１３７６゜ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０
； ｐｐｍ）７．２（ＩＨ，ｓ） ７．１（ＩＨ，ｓ） ７．０（２Ｈ，ｓ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ） ５．４（２Ｈ，ｓ） ５．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） ４．３（２Ｈ，ＡＢＣＩ） ３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ２．６（３Ｈ，ｓ ） 実施例 ２ （６ｒｔ、 ７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル’） −２−ｆ： Ｚ −’［（２−カルボキ
シ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチルコオキシイ
ミノコアセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メ
チル−ｓ −トリアゾロ［１，５−ａコピリミジン−７
−イル）ヂオメチル］−８−オキソー５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸の製造工程 １ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ ［
（５ｔ−ブトキシカルボニル−２，２一ジメチルベンゾ
ジ才キソール−６−イル）メチルコオキシイミノ］酢酸
エチルエステルの製造２−（２−アミノ−４゜−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）酢酸 エチル
エステル１ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶
解し、水冷下、６０％水素化ナトリウム２００ｍｇをＩ
Ｊｌｌえ、１５分間攪拌した。この溶液に、水冷下。
実施例１ 工程 ４で得られた化合物１．９ｇをジメチ
ルホルムアミド１０ ｒｎ ｌに溶かした溶液を滴下し
た。水冷して３０分間攪拌した後、室温で１．５時間１
責拌した。この反応液を氷冷したＩＮ塩酸２００ｍ ｌ
と酢酸エチル２００ｍ１の混液にあげ、よく１責拌した
。酢酸エチル層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１００ｍ１で１回。
ルホルムアミド１０ ｒｎ ｌに溶かした溶液を滴下し
た。水冷して３０分間攪拌した後、室温で１．５時間１
責拌した。この反応液を氷冷したＩＮ塩酸２００ｍ ｌ
と酢酸エチル２００ｍ１の混液にあげ、よく１責拌した
。酢酸エチル層を分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液１００ｍ１で１回。
飽和食塩水１００ｍ１で３回洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで９２燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン５゛Ｏｍ
ｌで結晶化して上記標題化合物１．８５ｇを得た。
ムで９２燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサン５゛Ｏｍ
ｌで結晶化して上記標題化合物１．８５ｇを得た。
Ｎ Ｍ Ｉｔスペクトル（ＣＤＣｌ２ ；ｐｆ）ｍ）
７．３（ＩＨ，ｓ） ６．９（ＩＨ，ｓ） ６．７ （ＩＨ，ｓ ） ５．７（２Ｈ，ｂｓ） ５．６（２Ｈ，ｓ） ４、 、 ４ （２Ｈ、ｑ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ
）１．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） １．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ ） 工程 ２ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
の製造 工程 １で得られた化合物１ｇをメタノール６ｍ１に懸
濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２゜１ ｒｎ ｌを
加え、室温で２時間、６３℃で１時間纜Ｊ’ｌ’ Ｌ／
た。この反応液を減圧濃縮し、残渣に水２０ｍ１を力１
ｊえ、水冷下、ＩＮ塩酸を加えてｐ ｌ−１３に調整し
＋ ｒ＋Ｉ：酸エチル５Ｑｍｌで抽出した。酢酸エチル
に１７を飽和食塩水８０ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸す
ｌ・リウムで乾煙後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−
エーテル（１： １ ）３０ｍｌで結晶化して上記（ｊ
７；題化合物８７０ｍｇを得た。
７．３（ＩＨ，ｓ） ６．９（ＩＨ，ｓ） ６．７ （ＩＨ，ｓ ） ５．７（２Ｈ，ｂｓ） ５．６（２Ｈ，ｓ） ４、 、 ４ （２Ｈ、ｑ 、 Ｊ ＝ ７ Ｈｚ
）１．７（６Ｈ，ｓ） １．６（９Ｈ，ｓ） １．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ ） 工程 ２ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（
５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチルベンゾ
ジオキソール−６−イル）メチル］オキシイミノ］酢酸
の製造 工程 １で得られた化合物１ｇをメタノール６ｍ１に懸
濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２゜１ ｒｎ ｌを
加え、室温で２時間、６３℃で１時間纜Ｊ’ｌ’ Ｌ／
た。この反応液を減圧濃縮し、残渣に水２０ｍ１を力１
ｊえ、水冷下、ＩＮ塩酸を加えてｐ ｌ−１３に調整し
＋ ｒ＋Ｉ：酸エチル５Ｑｍｌで抽出した。酢酸エチル
に１７を飽和食塩水８０ｍ１で２回洗浄し、無水硫酸す
ｌ・リウムで乾煙後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−
エーテル（１： １ ）３０ｍｌで結晶化して上記（ｊ
７；題化合物８７０ｍｇを得た。
１１？、スペクトル（ＫＩ３ ｒ ： ｃｍ−１）２２
００．１７０２，１６１７，１４９８゜Ｎ〜Ｉ Ｉｔス
ペクトル（１）ＭＳＯｃ１６： Ｉ） Ｉ）ｍ ）７．
２、・Ｉ （ＩＨ，ｓ ） ７．２（２ト［、ｂｓ） ６．９４ （ＩＨ，ｓ ） ６、８６ （１，ｔ−１，ｓ ） ５．４（２Ｈ，ｓ） １．７ （６［−１，ｓ ） １、 ５ （９１１，ｓ ） この結果は実施例１ 工程７と一致した。
００．１７０２，１６１７，１４９８゜Ｎ〜Ｉ Ｉｔス
ペクトル（１）ＭＳＯｃ１６： Ｉ） Ｉ）ｍ ）７．
２、・Ｉ （ＩＨ，ｓ ） ７．２（２ト［、ｂｓ） ６．９４ （ＩＨ，ｓ ） ６、８６ （１，ｔ−１，ｓ ） ５．４（２Ｈ，ｓ） １．７ （６［−１，ｓ ） １、 ５ （９１１，ｓ ） この結果は実施例１ 工程７と一致した。
工程 ３
（６１ｔ、 ７１ｔ） −７−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル） −２−［Ｚ−［Ｃ２−カルボキシＬ５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセ
タミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−
トリアゾロ［１，５−ａコビリミジン−７−イル）チオ
メチルコー８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏコネクト−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程２で得られた化合物を用いて実施例１ 工程８〜９
と同様の方法で上記標題化合物を得た。
−チアゾリル） −２−［Ｚ−［Ｃ２−カルボキシＬ５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセ
タミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−
トリアゾロ［１，５−ａコビリミジン−７−イル）チオ
メチルコー８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，Ｏコネクト−２−エン−２−カルボン酸の製造
工程２で得られた化合物を用いて実施例１ 工程８〜９
と同様の方法で上記標題化合物を得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）
１７６２．１５９８，１５１５，１３７６゜Ｎ Ｍ Ｒ
スペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）７．２（ＩＨ，ｓ ） ７、 １ （ＩＨ，Ｓ ’） ７．０（２Ｈ，ｓ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５１−ｆｚ ）５、
４ （２Ｌｌ、 ｓ ） ５、 １ （ＩＩＩ、 ｄｌ Ｊ
＝５ ト１ｚ）４、．３ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ３．５ （２１（、ＡＢｑ ） ２．６（３ＨＩＳ） この結果は実施例１ 工程９と一致した。
スペクトル（Ｄ２０；ｐｐｍ）７．２（ＩＨ，ｓ ） ７、 １ （ＩＨ，Ｓ ’） ７．０（２Ｈ，ｓ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５１−ｆｚ ）５、
４ （２Ｌｌ、 ｓ ） ５、 １ （ＩＩＩ、 ｄｌ Ｊ
＝５ ト１ｚ）４、．３ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ３．５ （２１（、ＡＢｑ ） ２．６（３ＨＩＳ） この結果は実施例１ 工程９と一致した。
実施例１と同様の方法により実施例３〜実施例４の化合
物を、実施例２と同様の方法により実施例５〜実施例６
の化合物を得た。
物を、実施例２と同様の方法により実施例５〜実施例６
の化合物を得た。
実施例 ３
（６Ｒ，７Ｒ） −７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（５−メチル−３−トリアゾロ［１，５−
ミコピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ
ー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸 Ｉ Ｉｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７６２．１
５９５．１５１４．１３８ＯＮ Ｍ Ｉｔスペクトル（
１）ｚｏ；ｐｐｍ）８．５（ＩＨ，ｓ） ７．２ （ＩＨ，ｓ ） ７．１ （ＩＨ，ｓ ） ７．０（２Ｈ，ｓ） ５．７（１ト１． ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ
）５．４ （２Ｈ，ｓ ） ５、 １ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ
）４、３ （２１１，ＡＢｑ ） ３ 、 ５ （２ト１．ＡＢｑ） ２．６（３Ｈ，ｓ） 実施例 ４ （６ｒＬ、７Ｒ） −７−［２−（２−アミノ−１１−
チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセ
タミド］−３−［（５−カルボキシーｓ−トリアゾロ［
Ｌ５ ａコピリミジンー７−イル）チオメチル］−８
−オキソー５−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ］Ｒスペクトル（Ｋ１３ｒ；ｃｍ−’）１７６２．１５
９８．１’５３４．１３９６Ｎ Ｍ ｌ’ｔスペクトル
（Ｄ２０＋ｐｐｒｎ）８、ｆｉ（１ト［、ｓ） ７．３（ＩＨ，ｓ） ７、 ’ｌ （１１−１，ｓ ） ７．０（２Ｎ、ｓ） ５、７ （’Ｉ Ｉ−１＋ ｄ、 、Ｊ＝５１［ｚ
）５−４ （２Ｈ＋ ｓ ） ５、’ｌ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）４、．３ （２
Ｈ，ＡＢｑ ） ３．５（２Ｈ，Δ Ｂｑ） 実施例 ５ （６１’ｔ、 ７１”Ｌ） −７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル） −２−［Ｚ−［（２−カルボキシ
−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミ
ノ］アセタミド］ ３ ［（５−カルボキシメチル
−Ｓ −）リアゾロ［１，５−ミコピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソー５−チア−１−７ザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸 Ｉ Ｉｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７６２＋
１５９５＋ １５１５＋ １３９ＯＮ Ｍ Ｒス
ペクトル（Ｄ２０；ｐＩ）ｍ）８．５（ＩＨ＋ｓ） ’７−２（ＩＨ，５） ７− １ （ＩＨ，ｓ） ７．０（２ト１．ｓ） ５．７ （Ｉｆ−１，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）５、 ／１．
（２１（、ｓ ） ５．１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ） ４．３ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ２、 ６ （２）［、ｓ ）実施例 ６ （６ｒＬ、７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチルコオキシイミノコアセタミ
ド］−３−［（２−ヒドロキシスルホニル−５−メチル
−５−）−リアゾロ［１゜５−ミコピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソー５−チア−１−アザビ
シクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸［１％スペクトル（１ぐＢｒ；ｃｍ−’）１７６３．
１５９６，１５１０，１３９５゜ＮＭｒｔスペクトル（
Ｄ２０；ｐｐｍ）７、２ （’１． Ｉ−Ｉ、 ｓ
）７、’１（ＩＨ，ｓ） ７、０ （２１−１，ｓ ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝５１（ｚ ）５、 ４
（２Ｈ，ｓ ） ５．１ （ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝５１−１ｚ ）４、 ３
（２ト１．ＡＢＱ） ３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ２．６（３Ｈ，ｓ） 次の実施例により１本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（５−メチル−３−トリアゾロ［１，５−
ミコピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ
ー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸 Ｉ Ｉｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７６２．１
５９５．１５１４．１３８ＯＮ Ｍ Ｉｔスペクトル（
１）ｚｏ；ｐｐｍ）８．５（ＩＨ，ｓ） ７．２ （ＩＨ，ｓ ） ７．１ （ＩＨ，ｓ ） ７．０（２Ｈ，ｓ） ５．７（１ト１． ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ
）５．４ （２Ｈ，ｓ ） ５、 １ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ
）４、３ （２１１，ＡＢｑ ） ３ 、 ５ （２ト１．ＡＢｑ） ２．６（３Ｈ，ｓ） 実施例 ４ （６ｒＬ、７Ｒ） −７−［２−（２−アミノ−１１−
チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５
−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセ
タミド］−３−［（５−カルボキシーｓ−トリアゾロ［
Ｌ５ ａコピリミジンー７−イル）チオメチル］−８
−オキソー５−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ］Ｒスペクトル（Ｋ１３ｒ；ｃｍ−’）１７６２．１５
９８．１’５３４．１３９６Ｎ Ｍ ｌ’ｔスペクトル
（Ｄ２０＋ｐｐｒｎ）８、ｆｉ（１ト［、ｓ） ７．３（ＩＨ，ｓ） ７、 ’ｌ （１１−１，ｓ ） ７．０（２Ｎ、ｓ） ５、７ （’Ｉ Ｉ−１＋ ｄ、 、Ｊ＝５１［ｚ
）５−４ （２Ｈ＋ ｓ ） ５、’ｌ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）４、．３ （２
Ｈ，ＡＢｑ ） ３．５（２Ｈ，Δ Ｂｑ） 実施例 ５ （６１’ｔ、 ７１”Ｌ） −７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル） −２−［Ｚ−［（２−カルボキシ
−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミ
ノ］アセタミド］ ３ ［（５−カルボキシメチル
−Ｓ −）リアゾロ［１，５−ミコピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソー５−チア−１−７ザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸 Ｉ Ｉｔスペクトル（ＫＢｒ；ｃｍ−’）１７６２＋
１５９５＋ １５１５＋ １３９ＯＮ Ｍ Ｒス
ペクトル（Ｄ２０；ｐＩ）ｍ）８．５（ＩＨ＋ｓ） ’７−２（ＩＨ，５） ７− １ （ＩＨ，ｓ） ７．０（２ト１．ｓ） ５．７ （Ｉｆ−１，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）５、 ／１．
（２１（、ｓ ） ５．１ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ） ４．３ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ２、 ６ （２）［、ｓ ）実施例 ６ （６ｒＬ、７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチルコオキシイミノコアセタミ
ド］−３−［（２−ヒドロキシスルホニル−５−メチル
−５−）−リアゾロ［１゜５−ミコピリミジン−７−イ
ル）チオメチル］−８−オキソー５−チア−１−アザビ
シクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸［１％スペクトル（１ぐＢｒ；ｃｍ−’）１７６３．
１５９６，１５１０，１３９５゜ＮＭｒｔスペクトル（
Ｄ２０；ｐｐｍ）７、２ （’１． Ｉ−Ｉ、 ｓ
）７、’１（ＩＨ，ｓ） ７、０ （２１−１，ｓ ） ５．７ （ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝５１（ｚ ）５、 ４
（２Ｈ，ｓ ） ５．１ （ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝５１−１ｚ ）４、 ３
（２ト１．ＡＢＱ） ３．５ （２Ｈ，ＡＢｑ ） ２．６（３Ｈ，ｓ） 次の実施例により１本発明のセファロスポリン誘導体を
含有する製剤をさらに説明する。
実施例Ａ
非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６ｒｔ、 ７
ｒｔ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−
［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリアゾロ［
１，５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチル］−８
−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸５５０ｇを。
ｒｔ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−
［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −トリアゾロ［
１，５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチル］−８
−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸５５０ｇを。
３当量の炭酸水素ナトリウムを含有する滅菌水２゜２１
に溶解し、その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填し
た。これを常法で凍結乾燥し封管し。
に溶解し、その２ｍｌずつを５ｍｌのアンプルに充填し
た。これを常法で凍結乾燥し封管し。
凍結乾燥注射剤とする。
実施例Ｂ
経口投与のための錠剤の製造法
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル） −２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −ト
リアゾロ［Ｌ５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１００ｇ＋
ラクトース１００ ｇ ＋でんぷん３０ｇ、ポリビニ
ルピロリドン１０ｇを用いて２通常の方法により顆粒と
した。この顆粒にさらにでんぷん３０ ｇ ＋ ステア
リン酸マグネシウム５ｇを加え混合し、これを圧縮打錠
して、１錠２７５ｍｇの錠剤とした。
リル） −２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ −ト
リアゾロ［Ｌ５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１００ｇ＋
ラクトース１００ ｇ ＋でんぷん３０ｇ、ポリビニ
ルピロリドン１０ｇを用いて２通常の方法により顆粒と
した。この顆粒にさらにでんぷん３０ ｇ ＋ ステア
リン酸マグネシウム５ｇを加え混合し、これを圧縮打錠
して、１錠２７５ｍｇの錠剤とした。
実施例Ｃ
経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−
［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリアゾロ［１
，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−
オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸１００ ｇ ＋水溶性
ポリビニルピロリドン１５ｇ、マンニトール１５ｇ、タ
ルク１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に混
合し、１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカプセル剤とし
た。
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−
［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリアゾロ［１
，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−
オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸１００ ｇ ＋水溶性
ポリビニルピロリドン１５ｇ、マンニトール１５ｇ、タ
ルク１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを均一に混
合し、１力プセル１５０ｍｇのゼラチンカプセル剤とし
た。
Claims (10)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基
を表し、Ｒ＾４は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し、Ｒ＾５は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、
波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ
）形の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘導
体、その塩、その水和物および塩の水和物。 - （２）Ｒ＾４がカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基であり、Ｒ＾５がメチル基である特許請求の範
囲第１項記載のセファロスポリン誘導体、その塩、その
水和物および塩の水和物。 - （３）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特許
請求の範囲第２項記載のセファロスポリン誘導体、その
塩、その水和物および塩の水和物。 - （４）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾６は水素原子またはカルボキシ保護基
を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン
（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表されるセファロスポ
リン誘導体合成における中間化合物、その塩、その水和
物および塩の水和物。 - （５）波線の結合がシン（ｓｙｎ）形の結合である特許
請求の範囲第４項記載の化合物。 - （６）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、Ｒ＾４は、水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキ
シスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカル
ボキシル基を表し、Ｒ＾５は水素原子、メチル基、カル
ボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシメ
チル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。）
で表される化合物もしくはその反応性誘導体またはそれ
らの塩類に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
７およびＲ＾８は同一または異なっていてよく、それぞ
れ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或はＲ＾７
およびＲ＾８が共同して環を構成してイソプロピリデン
基を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシ
ン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合物もし
くはカルボキシル基における反応性誘導体またはそれら
の塩類を反応させることを、そして所望によっては、ア
ミノ保護基、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキ
シ保護基を除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
び波線の結合は前記と同一の意味を有する。）で表され
るセファロスポリン誘導体の製造法。 - （７）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基を表し、Ｒ＾
４は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロキシスルホニ
ル基、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基
を表し、Ｒ＾５は水素原子、メチル基、カルボキシル基
、保護されたカルボキシル基、カルボキシメチル基また
は保護されたカルボキシメチル基を表レ、波線の結合は
アンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ）形の結合を
表す。）で表される化合物もしくはそれらの塩類に一般
式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾２は水素原子またはカルボキシ保護基を表
し、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なっていてよく
、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し、或
はＲ＾７およびＲ＾８が共同して環を構成してイソプロ
ピリデン基を表し、Ｘはハロゲン原子または水酸基を表
す。）で表される化合物あるいはその塩類、もしくはＸ
が水酸基の場合、その水酸基における反応性誘導体を反
応させることを、そして所望によっては、アミノ保護基
、ヒドロキシ保護基および／またはカルボキシ保護基を
除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
び波線の結合は前記と同一の意味を有する。）で表され
るセファロスポリン誘導体の製造法。 - （８）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基
を表し、Ｒ＾７およびＲ＾８は同一または異なっていて
よく、それぞれ水素原子またはヒドロキシ保護基を表し
、或はＲ＾７およびＲ＾８が共同して環を構成してイソ
プロピリデン基を表し、Ｙはアセトキシ基またはハロゲ
ン原子を表し、波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形また
はシン（ｓｙｎ）形の結合を表す。）で表される化合物
もしくはそれらの塩類に、一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＾４は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し、Ｒ＾５は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表す。 ）で表される化合物もしくはそれらの塩類を反応させる
ことを、そして所望によっては、アミノ保護基、ヒドロ
キシ保護基および／またはカルボキシ保護基を除去する
ことを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
び波線の結合は前記と同一の意味を有する。）で表され
るセファロスポリン誘導体の製造法。 - （９）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ保護基を表し、
Ｒ＾２およびＲ＾３は水素原子またはカルボキシ保護基
を表し、Ｒ＾４は水素原子、水酸基、アミノ基、ヒドロ
キシスルホニル基、カルボキシル基または保護されたカ
ルボキシル基を表し、Ｒ＾５は水素原子、メチル基、カ
ルボキシル基、保護されたカルボキシル基、カルボキシ
メチル基または保護されたカルボキシメチル基を表し、
波線の結合はアンチ（ａｎｔｉ）形またはシン（ｓｙｎ
）形の結合を表す。）で表されるセファロスポリン誘導
体、その塩、その水和物および／または塩の水和物を有
効成分とすることを特徴とする感染症の治療および予防
のための製剤。 - （１０）有効成分が（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボ
キシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシ
イミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−
メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸、その塩、その水和物および／または塩の水和物
である特許請求の範囲第９項記載の製剤。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61280019A JPS63132893A (ja) | 1986-11-25 | 1986-11-25 | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US07/120,932 US4866055A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-16 | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives |
| PCT/JP1987/000902 WO1988003924A1 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-20 | Novel cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives |
| NZ222670A NZ222670A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL84580A IL84580A0 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Novel cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives |
| NZ23144087A NZ231440A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | 2-aminooxymethyl-4,5-dihydroxy benzoic acid derivatives suitable as intermediates in cephalosporin synthesis |
| AU81631/87A AU598607B2 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-24 | Novel cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives |
| ZA878835A ZA878835B (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives |
| EP87117396A EP0272487A1 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties |
| PH36125A PH24993A (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Novel cephalosporin derivatives |
| ZW217/87A ZW21787A1 (en) | 1986-11-25 | 1987-11-25 | Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives |
| NO883287A NO883287D0 (no) | 1986-11-25 | 1988-07-22 | Cefalosporiner. |
| KR1019880700878A KR890700128A (ko) | 1986-11-25 | 1988-07-25 | 세팔로스포린 유도체 |
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