DK163427B - Saerlig fremgangsmaade til fremstilling af alfa-arylalkansyrer og salte heraf ved omlejring af alfa-halogenalkylarylketaler - Google Patents

Saerlig fremgangsmaade til fremstilling af alfa-arylalkansyrer og salte heraf ved omlejring af alfa-halogenalkylarylketaler Download PDF

Info

Publication number
DK163427B
DK163427B DK358183A DK358183A DK163427B DK 163427 B DK163427 B DK 163427B DK 358183 A DK358183 A DK 358183A DK 358183 A DK358183 A DK 358183A DK 163427 B DK163427 B DK 163427B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mol
mixture
mole
acid
hours
Prior art date
Application number
DK358183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK358183D0 (da
DK358183A (da
DK163427C (da
Inventor
Claudio Giordano
Graziano Castaldi
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26327353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK163427(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from IT8222760A external-priority patent/IT1210917B/it
Priority claimed from IT8319930A external-priority patent/IT1212709B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of DK358183D0 publication Critical patent/DK358183D0/da
Publication of DK358183A publication Critical patent/DK358183A/da
Publication of DK163427B publication Critical patent/DK163427B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163427C publication Critical patent/DK163427C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 163427 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af a-arylalkansyrer eller salte heraf der er ejendommelig ved omlejringen af en a-halogen-alkylarylketal under neutrale eller svagt basiske be-5 tingelser ag i nærværelse af et polært-protisk medium og efterfølgende hydrolyse af den fremstillede ester i samme reaktionsmedium til fremstilling af den tilsvarende a-arylalkansyre.
Europæisk patentansøgning 34871 beskriver en fremgangs-10 måde til fremstilling af estere af a-arylalkansyrer via omlejringen af α-halogen-alkylarylketaler i nærværelse af en Lewis-syre. Ulemperne ved denne metode er, at reaktionen skal udføres i et vandigt medium og at de mere effektive Lewis-syrer er saltene af toxiske 15 tungmetaller; som følge heraf er behovet for en omhyg gelig rensning nødvendig, dersom slutproduktet skal anvendes til farmaceutiske formål. Denne rensning kan udføres med held ved at isolere esteren, men denne behandling besværliggøres af både omlejringen og hydro-20 lysetrinene.
Yderligere har Lewis-syrerne en tendens til at reagere med oxygenatomerne i ketalgruppen og som følge heraf danne biprodukter, hvis mængde er afhængig af arten af den a-halogen-alkylarylketal og Lewis-syre, der anvendes.
25 Europæisk patentansøgning 48.136 beskriver en fremgangs måde til fremstilling af a-arylalkansyrer, ved hvilken en a-sulfonyloxyketal hydrolyseres. Denne fremgangsmåde bygger på den forudsætning, at halogenatomet ikke er tilstrækkelig labilt til at fremme omlejringen uden en 30 katalysator, der har affinitet over for halogen, medens det er velkendt, at sulfonyloxygrupperne ligesom tosyl-oxy- og mesyloxygrupperne er tilstrækkelig labile til at adskille sig fra substratet ved kontakt med et protisk- 2
DK 163427 B
polært medium.
På trods af den tilsyneladende lethed hvormed det sidste trin gennemføres, er denne fremgangsmåde kompliceret og besværlig'fordi først omsættes en a-halogenkéton 5 med et alkalimetalalkoxid til fremstilling af en ce-hydro- xyketal, der herefter behandles me.d et 0-sulfonylerende middel til dannelse af den tilsvarende ci-sulfonyloxyke-tal, og endelig underkastes Ci-sulfonyloxyketalen hydrolyse. Det antal trin, der er involveret, og de vanske-10 ligheder, der er i forbindelse med at udføre fremgangsmåde i stor skala, bevirker at det er ønskeligt at have en simplere og mere økonomisk metode.
Det har nu overraskende vist sig, at cs-halogen-alkylaryl-ketalerne undergår omlejring under neutrale eller svagt 15 alkaliske betingelser og i nærværelse af et protisk- polært substrat, hvorved man undgår den omvej, der er beskrevet i europæisk patentansøgning 48.136 såvel som de ulemper, der findes i forbindelse med fremgangsmåden beskrevet i europæisk patentansøgning 34.871.
20 Mere specielt omfatter fremgangsmåden ifølge opfindelsen omlejringen af en αι-halogenalkylarylketal under neutrale eller svagt alkaliske betingelser og i nærværelse af et polært-protisk medium og efterfølgende hydrolyse af den fremstillede ester i samme reaktionsmedium til 25 fremstilling af den tilsvarende oi-arylalkansyre eller et salt heraf.
De neutrale eller svagt basiske betingelser fås ved at tilsætte puffer eller svage baser af enten organisk eller uorganisk oprindelse eller blandinger heraf. Eksemp-30 ler på typiske forbindelser er de alifatiske og aromatiske tertiære aminer og alkali- og jordalkalimetalsaltene af organiske og uorganiske syrer som f.eks. natriumbicar-
DK 163427B
3 bonat, calciumcarbonat, kaliumacetat, triethylamin, methylpiperidin, methylpyrrolidin og dimethylanilin.
De protisk-polære medier ved den omhandlede fremgangsmåde er uand,’ alkoholer og blandinger heraf. Eksempler 5 på alkoholer omfatter C^-C.^ primære, sekundære og tertiære alkoholer og P0^yva^en^e alkoholer som f.eks. methanol, ethanol, butanol, isobutanol, sec butanol, 2-decanol, allylalkohol, ethylenglycol, 1,2-propan-diol, 1,3-propandiol, 1,10-decandiol, cis-2-buten-l,4-10 diol og lignende.
Udvælgelsen af det foretrukne protiske medium afhænger af dettes lipophile og hydrophile egenskaber såvel som arten af cx-halogen-alkylarylketalen.
Som en regel forøger en nedgang i antallet af hydroxy-15 grupper som f.eks. i alkoholen og dioler med lange ali fatiske kæder det protiske mediums lipophile egenskaber, oc det fremmer for dets vedkommende opløsningen af de lav-polære ketaler, men reducerer deres reaktionshastighed, der som en modsætning hertil, favoriseres af 20 stærkt hydrophile protiske medier. Naturligvis forøges reaktionshastigheden også ved at hæve reaktionstemperaturen.
Sædvanligvis er reaktionstiden på fra mellem nogle få minutter og indtil ca. 12 timer, dersom en ketal med 25 almindelig reaktivitet behandles ved en temperatur på fra 80 - 200 °C.
Når omlejringen er løbet til ende indstilles reaktions-blandingens pH til sur eller basisk reaktion for st hydrolysere esteren. Fortrinsvis hæves pH ved tilsætning af 30 en base. Eksempler på passende baser omfatter alkali- og jordalkalimetalhydroxider og salte. Sædvanligvis er 4
DK 163427 B
dette trin løbet til ende inden for et tidsrum, der omfatter fra nogle få minutter til nogle timer ved en temperatur på fra 20 - 100 °C. På denne måde fås et salt af en α-arylalkansyre, der herefter eventuelt behand-5 les med en syre til fremstilling af den fri a-arylalkan- syre.
Eksempler på arylalkansyrer, der kan fremstilles ved den omhandlede fremgangsmåde, omfatter aclofenac, benoxapro-fen, caroprofen, diclofenac, fenclofenac, fenoprofen, 10 fentiazac, flurbiprofen, indoprofen, ibuprofen, isopro- fen, ketoprofen, naproxen, piroprofen, suprofen, tolme-tin, xenbucin og lignende.
Foretrukne ketaler, der anvendes som udgangsmaterialer, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har følgende 15 formel OR' OR" V 3
Ar-C-CHX-Chr (I) hvori Ar betegner en aromatisk ring valgt blandt (a) en phenylring substitueret med en eller to substi- substituenter valgt blandt halogen, ^alkyl jg/eller C^· galkoxy, 20 (b) en naphthylring substitueret med en eller to sub- stituenter valgt blandt halogen og ^alkoxy, (c) en pyrrolylring substitueret med en eller to grup- 25 per valgt blandt ^alkyl og C^_^alkylphenyl, (d) chlor-carbazolyl, 5
DK 163427 B
(e) benzoxazolyl substitueret med en chlorphenylgruppe, (f) thiazolyl substitueret med en eller to grupper valgt blandt phenyl og chlorphenyl, og (g) thienyl, 5 R' og R" betegner uafhængigt en mættet eller umættet, lige eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-6 C-atomer, eller, dersom de tages sammen, betegner de en mættet eller umættet, lige eller forgrenet alkylengruppe, der udgør en del af en alicyclisk ring med fra 5-7 led, 10 X betegner halogen, a-Halogen-alkylarylketalerne kan fremstilles ved velkendte metoder.
Eksempler på metoder, der er velegnede til fremstilling af α-halogen-alkylarylketalerne omfatter anvendelsen af 15 en sur katalysator som f.eks. p-toluensulfonsyre (J. Org.
Chem. U, 1366 (1956); ibidem, 22, 662, (1957); Synthesis 23, (1974) , aktivt montmorillonit (Bull. Soc. Chim.
France, 2558 (1975)), BF^ etherat (Bull. Soc. Chim. France 1763 (1975)) og citronsyre (U.S.A. patentskrift nr.
20 3 936 398). En forbedring af sidstnævnte metode omfat ter anvendelsen af citronsyre i nærværelse af hydro-quinon, der virker som en polymeriseringsinhibitor (Bull. Soc. Chim. France, 1973 (1975)).
Det vand, der opstår under reaktionen, fjernes ved azeo-25 tropisk destillation med passende opløsningsmiddel som 6
DK 163427 B
f.eks. benzen, toluen, cyclohexan og lignende eller ved hjælp af dehydratiserende midler som f.eks. vandfrit CuS0Zi, et trialkylorthoformiat, molekylår si og lignende (Synthesis, 501 (1981).
5 Andre velkendte fremgangsmåder til at fremstille ketaler-ne er trans-ketaliseringen, hvilket består af omsætning af en keton med en alkohol i nærværelse af en ketal som f.eks. 2,2-dimethoxypropan og en sur katalysator (j. Org.
Chem. 25_, 521 (1960)) og omsætningen af en alkohol med 10 en passende enol-ether i nærværelse af en sur katalysa tor (Bull. Soc. Chim. France, 264 (1979)).
Eksempler på velkendte α-halogen-alkylarylketaler omfatter: - 2-brom-l,l-dimethoxy-l-(6‘-methoxy-2'-naphthyl)pro- 15 pan, - 2-brom-l,l-dimethoxy-l-(4'-isobutylphenyl)propan, - 2-(l'-bromethyl)-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-l,3-dioxan, og - 2-(l'-bromethyl)-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-l,3-dio- 20 xolan.
Eksempler på endnu ikke beskrevne a-halogen-alkylarylke-taler, der kan fremstilles ved velkendte metoder er: 2-brom-l,1-dimethoxy-l-(4'-methoxyphenyl)propan 1H-NMR (60 MHz) (CDC13 - TMS) delta (ppm): 1,45 (d, 3H); 25 3,15 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 4,5 (q, IH:); 6,85-7,6 (m, 4H).
2-brom-l,l-dimethoxy-l-(4'-isobutylphenyl)propan 1H-NMF; (60 MHz) (CDC13 - TMS) delta (ppm); 0,9 (d, 6H); 1,5 (d, 3H); 1,7-2,2 (m, IH); 2,6 (d, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,5 (q, IH); 7,1-7,6 (m, 4H).
7
DK 163427 B
2-(l'-bromethyl)-5,5-dimethyl-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)- 1.3- dioxan, smp. 89 - 90 °C.
2-(l'-bromethyl)-2-(4'-methoxyphenyl)-l,3-dioxan 1H-NMR (60 MHz) (CDCH3 - TMS) delta (ppm): 1,65 (d, 3H), 5 3,6-4 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (q, IH); 7-7,7 (m, 4H).
2-(l'-bro(nethyl)-2-(6,-methoxy-2,-naphthyl)-l,3-dioxan 1H-NMR (60 MHz) (CDCl^ - TMS) delta (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,68 (d, 3H); 3,90 (m, 4H); 3,96 (s, 3H); 4,30 (q, IH); 7,12-7,98 (bi, 6H).
10 2-bromethyl)-5-(2'-butyl)-5-methyl-2-(4'-methoxyphenyl)- 1.3- dioxan.
2-(l'-brornethyl)-5,5-dimethyl-2-(4'-isobutylphenyl)-2,3-dioxan, kgp. 135 - 138 °C (0,6 mm Hg).
2-(l,-bromethyl)-5,5-dimethyl~2-(5'-brom-6'-methoxy-2'-15 naphthyl)-l,3-dloxan, smp. 143 - 145 °C.
2-(l,-bromethyl)-5,5-dimethyl-2-(2'-thlenyl)-l,3-dioxan, kgp. 78 - 80 °C (0,5 mm Hg).
2-(l'-bromethyl)-2-(4l-methoxyphenyl)-l,3-dioxolan 1H-NMR (60 MHz) (CDC13 - TMS) (ppm); 1,6 (d, 3H), 3,8 20 (s, 3H); 3,8-4,2 (m, 4H); 4,4 (q, IH); 6,85-7,6 (m, 4H).
Særlige værdifulde hidtil ukendte ca-halogen-alkylaryl-ketaler med formlen I er de, hvori R' og R" sammen betegner en lige eller forgrenet umættet alkylidengruppe, der danner en ring med 7 led.
25 Disse er beskrevet i italiensk patentansøgning nr. 19930 A/83 indleveret 7. marts 1983 og omhandles i dansk patentansøgning nr. 3583/83.
8
DK 163427 B
Følgende eksempel illustrerer opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1 2 - (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsyre a) En blanding af 2-brom-l,1-dimethoxy-1-(61-methoxy- 5 21-naphthyl)propan (3,39 g, 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g, 0,012 mol) og 1,10-decandiol (5 g) opvarmes 6 timer til 170 °C.
Herefter sænkes temperaturen til 70 °C, og der tilsættes 30/¾ kaliumhydroxid, reaktionsblandingen opvarmes til 100 10 °C i 5 timer. Dernæst afkøles blandingen til stuetemperatur den udhældes i vand (100 ml) og ekstraheres med methylenchlorid (3 x 100 ml).
Det vandige lag syrnes med koncentreret saltsyre, hvorved der opnås et bundfald, der består af 2-(6'-methoxy-2 ' -15 naphthyl )-propionsyre (1,38; 0,006 mol). Udbytte 60?0; smp. 155 - 156 °C.
b) Ued at erstatte 1,10-decandiolen med ethylenglycol (40 ml) i fremgangsmåden fra eksempel la og i øvrigt opvarme reaktionsblandingen til 125 °C i 8 timer fås 20 titelforbindelsen (1,9 g; 0,0082 mol). Udbytte 82%; smp. 155 - 157 °C.
c) Ved at erstatte 1,10-decandiolen med allylalkohol (50 ml) i fremgangsmåden fra eksempel la og iøvrigt opvarme reaktionsblandingen med tilbagesvaling i 48 timer 25 fås titelforbindelsen (1,2 g; 0,0052 mol). Udbytte 52SS; smp. 155 - 156 °C.
d) En blanding af 2-(1’-bromethyl)-2-(6'-methoxy-2'-
DK 163427 B
9 naphthyl )-1,3-dioxolan (3,37; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og ethylenglycol (50 ml) opvarmes til 125 °C i 16 timer.
Ved at arbej.de som beskrevet i eksempel la fås titel-5 forbindelsen (1,61 g; 0,007 mol). Udbytte 70%, smp.
155 - 156 °C.
e) En blanding af 2-(11-bromethyl)-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-1,3-dioxolan (2,68 g; 0,008 mol), dikalium-phosphat (1,36 g; 0,0095 mol), monokaliumphosphat (1,44 10 g; 0,01 mol) og ethylenglycol (40 ml) opvarmes 16 timer til 125 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (1,25 g, 0,O05 mol). Udbytte 62,5%; smp.
155 - 156 “C.
15 f) En blanding af 2-(1'-bromethyl)-2-(6'-methoxy-2 ' - naphthyl)-1,3-dioxolan (13,48 g; 0,042 mol), kalium-bicarbonat (6 g; 0,06 mol) og ethylenglycol (200 ml) opvarmes i 18 timer til 125 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-20 forbindelsen (6,91 g; 0,03 mol). Udbytte 71,5%; smp.
155 - 156 °C.
g) En blanding af 2-(1'-bromethyl)-2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-l,3-dioxan (3,51 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og 1,3-propandiol (50 ml) opvarmes 25 til 125 °C i 8 timer.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (2,25 g; 0,0098 mol). Udbytte 98%; smp. 155 - 156 °C.
h) En blanding af 2-(11-bromethyl)-5,5-dimethyl-2-(6 '- 10
DK 163427 B
methoxy-21-naphthyl )-l,3-dioxan (3,79 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og ethylenglycol (40 ml) opvarmes til 125 °C i 4 timer.
Ved at arbej.de som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (2,1 g; 0,0091 mol). Udbytte 91%; smp.
154 - 155 °C.
i) En blanding af 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-(1 1 -bromethyl)-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (1,09 g; 0,003 mol), cis-2-buten-l,4-diol (10 ml) og kaliumacetat (0,40 g; 0,004 mol) opvarmes til 125 °C i 1 time.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (0,6 g; 0,0026 mol). Udbytte 87%; smp.
155 - 156 »C.
1) En blanding af 2-(1'-bromethyl)-2-(6'-methoxy-2 ' -naphthyl)-l,3-dioxolan (3,37 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og 2,2-dimethyl-l,3-propandiol (30 g) opvarmes til 150 °C i 24 timer.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (1,61 g; 0,007 mol). Udbytte 70%; smp.
155 - 156 °C.
EKSEMPEL 2 2-(4 *-Methoxypheny1)-propionsyre a) En blanding af 2-brom-l,1-dimethoxy-l-(4'-methoxy-phenyl)-propan (2,89 g; 0,01 mol), calciumcarbonat (1 g; 0,01 mol), methanol (7 ml) og vand (3 ml) opvarmes med tilbagesvaling i 35 timer. Herefter afkøles reaktions-blandingen til 25 °C og oparbejdes som beskrevet i eksempel la, hvorved titelforbindelsen opnås (1,69 g; 0,0094 mol). Udbytte 94%; smp. 55 °C.
11
DK 163427 B
b) En blanding af 2-brom-l,1-dimethoxy-l-(4'-methoxy-phenyl)propan (2,89 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol), 1,2-propandiol (16 ml) og vand (8 ml) opvarmes til 95 °C i 3 timer.
5 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelfor bindelsen (1,71 g; 0,0095 mol). Udbytte 95%; smp. 57 °C.
c) En blanding af 2-brom-l,1-dimethoxy-l-(4'-methoxy-phenyl)propan (2,89 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og n-butanol (40 ml) opvarmes i 32 timer til 10 115 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (1,60 g; 0,0089 mol). Udbytte 89%; smp. 56 - 57 °C.
d) En blanding af 2-(1-bromethyl)-2-(4'-methoxyphenyl)-15 1,3-dioxan (3,01 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og ethylenglycol (40 ml) opvarmes til 115 °C i 4 timer.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (1,70 g; 0,0094 mol). Udbytte 94%; smp.
20 56 - 57 °C.
e) En blanding af 2-(1-bromethyl)-2-(4'-methoxyphenyl)- 1.3- dioxan (3,01 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og 1,3-propandiol (40 ml) opvarmes til 115 °C i 4 timer.
25 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelfor bindelsen (1,73 g; 0,0096 mol). Udbytte 96%; smp. 57 °C.
f) En blanding af 2-(1'-bromethyl)-2-(4'-methoxyphenyl) - 1.3- dioxolan (2,87 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 12
DK 163427 B
0,012 mol) og ethylenglycol (40 ml) opvarmes til 115 °C i 15 timer.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (l',44 g; 0,008 mol). Udbytte 80%; smp. 57 °C.
5 g) En blanding af 2-(1-bromethyl)-5-(2'-butyl)-5- methyl-2-(4'-methoxyphenyl)-l,3-dioxan (3,68 g; 0,01 mol), ethylenglycol (40 ml) og kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) opvarmes i 4 timer til 125 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-10 forbindelsen (1,7 g; 0,0094 mol). Udbytte 94%; smp.
56 °C.
h) En blanding af 2-(1'-bromethy1)-2-(4'-methoxy)-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (3,13 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og ethylenglycol (40 ml) opvarmes 15 1 time ved 115 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (1,52 g; 0,0085 mol). Udbytte 85%; smp. 57 °C. 1
Ved at erstatte ethylenglycolen i eksempel 2h med cis-2-buten-l,4-diol (40 ml) og iøvrigt opvarme reak- 20 tionsblandingen 3 timer til 125 °C og derefter arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (1,52 g; 0,0085 mol). Udbytte 85%; smp. 55 - 57 °C.
EKSEMPEL 3 2-(4'-Isobutylphenyl)-propionsyre 25 a) En blanding af 2-brom-l,1-dimethoxy-l-(4'-isobutyl- phenyl)propan (3,15 g; 0,01 mol), kaliumacetat (12 g; : 0,012 mol), n-butanol (12 ml), 1,2-propandiol (16 ml) ! 13
DK 163427 B
og vand opvarmes i 67 timer ved 95 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (1,75 g; 0,0085 mol). Udbytte 8596; smp.
76 - 77 °C. ' 5 b) Ved at ombytte n-butanol, 1,2-propandiol og vand i fremgangsmåden i eksempel 3a med ethylenglycol (100 ml) og iøvrigt opvarme reaktionsblandingen i 16 timer til 125 °C og herefter arbejde som beskrevet i eksempel la opnås titelforbindelsen (1,64 g; 0,008 mol). Udbytte 80%; 10 smp. 76 - 77 °C.
c) En blanding af 2-(11-bromethyl)-5,5-dimethyl-2-(4'-isobutylphenyl)-1,3-dioxan (3,55 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,29 g; 0,012 mol) og cis-2-buten-l,4-diol (40 ml) opvarmes i 3 timer til 125 °C.
15 Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (1,93 g; 0,0093 mol). Udbytte 93; smp.
77 °C.
d) En blanding af 2-(1'-bromethyl)-2-(41-isobutylpheny1) -4,7-dihydro-l,3-dioxepin (3,39 g; 0,01 mol), kaliumace- 20 tat (1,2 g; 0,012 mol) og ethylenglycol (50 ml) opvarmes i 25 timer til 115 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (1,89 g; 0,0092 mol). Udbytte 92%; smp.
77 °C.
25 e) Ved at erstatte ethylenglycolen i fremgangsmåden i eksempel 3d med cis-2-buten-l,4-diol (40 ml) og iøvrigt opvarme reaktionsblandingen i 3 timer til 125 °C og herefter arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (1,85 g; 0,009 mol). Udbytte 90%; smp. 76 - 14
DK 163427 B
77 °C.
f) En blanding af 2-(1'-bromethyl)-5,5-dimethyl-2-(4'-isobutyl)-1,3-dioxan (3,55 g; 0,01 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og 2,2-dimethyl-l,3-propandiol (30 g) 5 opvarmes 24 timer til 150 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (1,4 g; 0,007 mol). Udbytte 70%; smp. 76 -77 °C.
g) En blanding af 2-(1'-chlorethyl)-5,5-dimethyl-2-(4'- 10 isobutylphenyl)-l,3-dioxan (68,4 g; 0,23 mol), ethylen- glycol (92,5 ml), 2,2-dimethyl-l,3-propandiol (36 g) og kaliumacetat opvarmes 2 timer til 195 °C.
Herefter afkøles blandingen til 90 °C og oparbejdes som beskrevet i eksempel la, hvorved titelforbindelsen op-15 nås (23,1 g; 0,112 mol). Udbytte 48%; smp. 76 - 77 °C.
EKSEMPEL 4 4'-Methoxyphenyleddikesyre
En blanding af 2-bromethyl-2-(41-methoxyphenyl)-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (2,99 g; 0,01 mol), kaliumacetat 20 (1,2 g; 0,012 mol) og cis-2-buten-l,4-diol (40 ml) op varmes til 125 °C i 3 timer.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (1,5 g; 0,009 mol). Udbytte 90%; smp. 86 - 87 °C.
15
DK 163427 B
EKSEMPEL 5 2-( 5 '-Broir.-é'-methoxy-Z1 - naphthyl )-propionsyre
En blanding af 2-(1-bromethyl)-5,5-dimethyl-2-(5'-brom-6'-methoxy-2 1 -naphthyl)-1,3-dioxan (4,58 g; 0,01 5 mol), kaliumacetat (1,2 g; 0,012 mol) og ethylenglycol (40 ml) opvarmes 24 timer til 125 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titel-forbindelsen (2,8 g; 0,009 mol). Udbytte 90?ό; smp. 161 -163 °C.
10 EKSEMPEL 6 2-(2'-Thienyl)-propionsyre
En blanding af 2-(1'-bromethyl)-5,5-dimethyl-2-(2 ' -thienyl)-1,3-dioxan (28,7 g; 0,094 mol), ethylenglycol (32,5 g; 0,52 mol), 2,2-dimethyl-l,3-propandiol (13,75 g; 15 0,13 mol) og kaliumacetat (10,25 g; 0,11 mol) opvarmes 5 timer til 150 °C.
Ved at arbejde som beskrevet i eksempel la fås titelforbindelsen (11,7 g; 0,075 mol). Udbytte 80?0; kogepunkt 98 - 100 °C/0,5 mm Hg.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af a-arylalkansyrer med formlen' Ar-CH-COOH ch3 hvor Ar betegner en phenyl- eller naphthylgruppe, der er substitueret med en eller to halogen-, ^alkyl-5 og/eller C, -alkoxy-substituenter, eller Ar betegner en thienylgruppe, samt salte heraf ved omlejring af en α-halogen-alkylarylketan med formlen I R'O OR" \ / I Ar-C-CHX-CH^ hvor Ar betegner det ovenfor angivne, R' og R" betegner uafhængigt en mættet eller umættet lige eller for-10 grenet ^alkylgruppe, eller R' og R" danner sammen en mættet eller umættet lige eller forgrenet alkylen-gruppe, der udgør en del af en alicyclisk ring med 5-7 led, og X betegner et halogenatom, kendetegnet ved, at omlejringen udføres under neutrale eller 15 svagt alkaliske forhold, hvilket opnås ved tilsætning af et puffermiddel eller en organisk eller uorganisk svag base eller en blanding af disse i nærvær af et polært protisk medium, der indeholder vand eller en alkohol eller en blanding heraf, og at den således frem-20 stillede ester hydrolyseres i samme reaktionsmedium til opnåelse af den tilsvarende a-arylalkansyre eller et salt deraf-
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet DK 163428B ved, at alkoholen er valgt blandt primære, sekundære og tertiære alkoholer og polyvalente alko holer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t 5 ved, at esteren hydrolyseres ved hjælp af en base til opnåelse af et salt af den tilsvarende α-arylalkansyre, hvilket salt eventuelt behandles med en syre til opnåelse af den frie a-arylalkansyre.
DK358183A 1982-08-06 1983-08-05 Saerlig fremgangsmaade til fremstilling af alfa-arylalkansyrer og salte heraf ved omlejring af alfa-halogenalkylarylketaler DK163427C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8222760A IT1210917B (it) 1982-08-06 1982-08-06 Procedimento per preparare esteri di acidi aril-alcanoici.
IT2276082 1982-08-06
IT1993083 1983-03-07
IT8319930A IT1212709B (it) 1983-03-07 1983-03-07 Alfa-alogenoalchilarilchetali particolarmente utili per la sintesi di acidi alfa-arilalcanoici.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK358183D0 DK358183D0 (da) 1983-08-05
DK358183A DK358183A (da) 1984-02-07
DK163427B true DK163427B (da) 1992-03-02
DK163427C DK163427C (da) 1992-11-16

Family

ID=26327353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK358183A DK163427C (da) 1982-08-06 1983-08-05 Saerlig fremgangsmaade til fremstilling af alfa-arylalkansyrer og salte heraf ved omlejring af alfa-halogenalkylarylketaler

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4535166A (da)
EP (1) EP0101124B1 (da)
KR (1) KR880002308B1 (da)
AU (2) AU561838B2 (da)
CA (1) CA1205489A (da)
DE (1) DE3362024D1 (da)
DK (1) DK163427C (da)
ES (1) ES525463A1 (da)
FI (1) FI78456C (da)
IE (1) IE55697B1 (da)
NO (1) NO157735C (da)
PT (1) PT77158B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0151817B1 (en) * 1984-02-02 1986-12-03 ZAMBON S.p.A. Process for preparing alpha-arylalkanoic acids
IT1173216B (it) * 1984-02-03 1987-06-18 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-idrossiaril-alcanoici
IT1173369B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
ES8700649A1 (es) * 1984-07-11 1986-11-16 Blaschim Spa Procedimiento para la preparacion de acidos arilalcanoicos
IT1180645B (it) * 1984-10-15 1987-09-23 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1188181B (it) * 1985-07-31 1988-01-07 Zambon Spa Processo per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi e relativi intermedi
JPS62263153A (ja) * 1986-05-28 1987-11-16 エフ・ホフマン―ラ　ロシユ　アーゲー カルバゾ−ル誘導体
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5556004A (en) * 1994-11-01 1996-09-17 Seal Spout Corporation Ninety degree pouring spout
DE102004005318A1 (de) * 2004-02-04 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dimethylphenylessigsäure

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1109200B (it) * 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
IT1167476B (it) * 1981-07-23 1987-05-13 Blasinachim Spa Procedimento per preparare acidi alcanoici o i loro esteri mediante riarrangiamento di alfa-alogeno-chetoni in mezzo protico e in presenza di un sale di un metallo non nobile
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico

Also Published As

Publication number Publication date
EP0101124B1 (en) 1986-01-29
FI78456C (fi) 1989-08-10
PT77158A (en) 1983-09-01
KR880002308B1 (ko) 1988-10-22
EP0101124A1 (en) 1984-02-22
FI832817A0 (fi) 1983-08-04
IE831837L (en) 1984-02-06
US4535166A (en) 1985-08-13
KR840006005A (ko) 1984-11-21
AU1765183A (en) 1984-09-13
AU563950B2 (en) 1987-07-30
NO157735B (no) 1988-02-01
NO832830L (no) 1984-02-07
DK358183D0 (da) 1983-08-05
AU561838B2 (en) 1987-05-21
FI832817L (fi) 1984-02-07
ES525463A1 (es) 1985-02-01
AU1765083A (en) 1984-02-09
CA1205489A (en) 1986-06-03
PT77158B (en) 1986-02-03
DK358183A (da) 1984-02-07
DE3362024D1 (en) 1986-03-13
IE55697B1 (en) 1990-12-19
NO157735C (no) 1988-05-11
DK163427C (da) 1992-11-16
FI78456B (fi) 1989-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0101124B1 (en) Process for preparing alpha arylalkanoic acids
FI72712C (fi) Foerfarande foer framstaellning av estrar av 2-(6'-metoxi-2'-naftyl)-propionsyra med hjaelp av omlagring av nya ketaler av 2-halogen-1-(6'-metoxi-2'-naftyl)-propan-1-on samt nya ketaler.
US7629476B2 (en) Method for producing 2,5-dimethylphenyl acetic acid
IE893881L (en) Cyclic ether derivatives
DK166272B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive alfa-arylalkansyrer
CA1338433C (en) Preparation of ó-arylalkanoic acids
US2556135A (en) Preparation of ketal esters
NZ231735A (en) Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU183206B (en) Process for preparing substituted oxirane-carboxylic acids
US3268582A (en) Phenylalkyl-carboxylic acid amides
US4582930A (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids
JPH0454657B2 (da)
US2485600A (en) Derivatives of safrol and isosafrol
EP0151817B1 (en) Process for preparing alpha-arylalkanoic acids
US3092639A (en) 2, 2-dimethyl-1-(substituted phenyl)-1, 3-dihydroxypropanes
JPS5989638A (ja) アリ−ルオキシアルキル化合物の製造法
CA1067074A (en) 6',2-(2'-arylchromonyl)propionic acids
US4618697A (en) Process for preparing alpha-arylalkanoic acids
US4620031A (en) Process for preparing alpha-aryl-alkanoic acids
AU2003255412B2 (en) Novel substituted arylhexadienoic acids and esters thereof which can be used for the treatment and prevention of diabetes, dyslipidaemia and atherosclerosis, pharmaceutical compositions comprising them and processes for the preparation of them
EP0178580B1 (en) Intermediates for the synthesis of carboxylic acids
US3471517A (en) Spirocyclic peroxygen compounds
UA73789C2 (en) 1,3-dioxolans with antitussive activity
US5808101A (en) 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents
JPS5883686A (ja) アミノシクロペンタンアルケン酸の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed