DK163661B - 2,5-pyrrolidindionderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

2,5-pyrrolidindionderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK163661B
DK163661B DK353785A DK353785A DK163661B DK 163661 B DK163661 B DK 163661B DK 353785 A DK353785 A DK 353785A DK 353785 A DK353785 A DK 353785A DK 163661 B DK163661 B DK 163661B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
addition salts
acid addition
acceptable acid
indion
pyrrolide
Prior art date
Application number
DK353785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163661C (da
DK353785A (da
DK353785D0 (da
Inventor
Bipinchandre Nanubhai Desai
Robert John Chorvat
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of DK353785D0 publication Critical patent/DK353785D0/da
Publication of DK353785A publication Critical patent/DK353785A/da
Publication of DK163661B publication Critical patent/DK163661B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163661C publication Critical patent/DK163661C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Denne opfindelse angår hidtil ukendte 2,5-pyrrolidin- di onder i vater, som er ejendommelige ved, at de har formlen
DK 163661 B
5 /J V-1/ Ο"-ί>0 / (I) (CH2)n 10
/V
R1 R2 hvori n er 2 eller 3, og og R2 er n-propyl eller isopro-15 pyl, eller og R2 sammen med N-atomet danner en 2,6-di-methyl-l-piperidinylgruppe, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er anvendelige som antiarytmiske midler, der har lave anticholinerge bivirkninger.
20 I US-patentskrift nr. 2.666.060 er beskrevet forbin delser med formlen O * (jTr <**>
(CH_) -R μ IH
30 hvor m er 2 eller 3, og R er -N(CH2CH3)2/ eller m er 3, og R er piperidin-l-yl, og disse forbindelsers anvendelse som mellemprodukter til ganglion-blokerende midler. I J. Pharm. Sciences 59, 1028, (1970) er N-methylderivaterne af lignende 35 forbindelser beskrevet som midler mod kramper. I Helv. Chim.
Acta. 35, 1235 (1952) er yderligere beskrevet forbindelser 2
DK 163661 B
med formlen v oft- n-oL-ch.
I 3 ch2-ch3 10
Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er potente antiarytmiske midler med lav anticholinerg aktivitet. Denne aktivitet belyses i tabel I.
15 Tabel I
ic50
Harris-hund- Muscarin-receptor Forbindelse fra: -virkning bindingsafprøvning 20 Eksempel 4 2,8 mg/kg 0,3 μΜ
Eksempel 6 1,3 mg/kg 0,47 μΜ 3-Phenyl-3-(Ø-diethyl-aminoethyl)-2,5-dioxo--pyrrolidin (US patent- 25 skrift nr. 2.666.060) 2 mg/kg 0,02 μΜ
Eksempel 8 1 mg/kg 3,6 μΜ
Eksempel 2 10 mg/kg 0,14 μΜ
De potentielle anticholinerge bivirkninger bestemmes 30 ved at måle forbindelsens evne til at binde til muscarinrecep-torer i et rottehjernehomogenisat. Hanlige Charles River CD rotter, der vejer fra 200 til 250 g, slås ihjel ved at vride halsen om på dem, hjernerne fjernes, og lillehjernen kasse res. Det resterende væv homogeniseres i 30 rumfang 0,32 saccha- 35 rose med et teflon-glas homogeniseringsapparat. Det rå homo-, genisat centrifugeres ved 4°C i 10 minutter ved 100 g. Den ovenstående fraktion rehomogeniseres og anvendes uden yderligere rensning som membranreceptorpræparatet til afprøvningen.
Hvert analyserør indeholder 50 /uliter af membranpræparatet og 3
DK 163661B
3 20 yUliter af den radioaktive ligand, H-quinuclidinylbenzylat 3 med en radioaktivitet på 30,2 Ci/inmol, ( H-QNB) . Forsøgsforbindelser suspenderes i 100% ethanol, fortyndes yderligere i 0,05 molær natrium-kaliumphosphatpuffer (pH-værdi = 7,4) 5 til hensigtsmæssige koncentrationer, og 20 ,ul af denne opløs- 3 ' ning sættes til rør, der indeholder H-QNB-præparatet. Det endelige rumfang på 2,0 ml pr. rør opnås ved at tilsætte hensigtsmæssige rumfang 0,05 molær natrium-kaliumphosphatpuffer (pH-værdi = 7,4). Hver lægemiddelkoncentration,og hvert kontrol-10 rør underkastes en tredobbelt analyse.
3
Reaktionen startes ved tilsætning af 0,15 nM H-QNB og inkubering af rørene i et frem- og tilbagegående vandbad i 1 time ved 25*C. Afprøvningen afsluttes ved tilsætning af 4 ml iskold natrium-kaliumphosphatpuffer, prøverne filtreres 15 over "Whatman® GF/B"-filtre under formindsket tryk, og filtrene renses yderligere to gange med 4 ml portioner af iskold puffer. Filtrene varmes op til 50eC i 30 minutter for at fjerne al fugt. Prøverne fortyndes til 10 ml og tælles under anvendelse af en væskescintillationstæller.
20 Fuldstændig binding til receptoren bestemmes ud fra 3 prøver, der udelukkende indeholder H-QNB. Ikke-specifik binding måles som restbinding i nærværelse af 10 ^ molær atropin-sulfat. Fuldstændig binding minus ikke-specifik binding (NSB) giver den specifikke binding af en forbindelse. IC^-værdierne 25 bestemmes ud fra dobbeltlogaritmiske afbildninger og er den koncentration af prøveforbindelse, som inhiberer specifik ^H-QNB-binding med 50%.
Den antiarytmiske aktivitet af disse forbindelser belyses ved den følgende afprøvning.
30 Ventrikulær arytmi induceres ved en 2-trins underbin ding af den forreste nedadgående gren af den venstre hjertearterie i hver af to eller flere ubedøvede hunde. Prøveforbindelsen indgives intravenøst med 5 mg/kg doser til en maksimumdosis på 20 mg/kg. En forbindelse bedømmes virksom, 35 hvis den fremkalder i det mindste en 25%'s formindskelse i ectopiske slag i en periode på mindst 10 minutter hos halv-
DK 163661 B
4 delen eller flere af de testede hunde. Denne gennemsnitlige minimale effektive dosis bestemmes for hver aktiv forbindelse.
Antiarytmiske midler, som er virksomme hos mennesker, 5 såsom quinidin, procainamid og "Norpace®", er aktive ved denne afprøvning.
De forbindelser, der er fundet virksomme i et omfang på 75-100%*s formindskelse i ventricular arytmi eller toksiske med 5 mg/kg ved den ovennævnte afprøvning, afprøves 10 ved indgift af 1 mg/kg doser med 5 minutters mellemrum op til en samlet dosis på 6 mg/kg. En forbindelse bedømmes virksom, hvis den fremkalder mindst en 25%'s formindskelse i ectopiske slag i en periode på mindst 10 minutter hos halvdelen eller flere af de testede hunde.
15 I reaktionsskema I illustreres fremstillingen af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, hvori r2 og n er som defineret ovenfor, og eksemplerne angiver mere fuldstændigt detaljerne i opfindelsen.
20 25 30 35
DK 163661 B
5
Reaktionsskema I
\U/~CH2~ CN + C1-(CH2}n N\r /NaNH2 Toluen ex
_/ CN
N—< I i (CH ) I Br—C—C—OCH_ , 2 n H H 3 I 0
N
/ \ R1 R2 LDA (Lithium~diisopropylamid)
THF
-:78° Ψ
_/C1 CN
(OVc-CHj— C— OCH3 (CH ) ° | 2 n
N
/ \ R1 R2
Cl °x λ/Η (cVn
N
/\ R1 R2
DK 163661 B
6
Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse præpareres til gængse doseringsformer, såsom tabletter, kapsler og injektionsvæsker.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte afledes 5 ud fra basen med formlen I og en uorganisk eller organisk syre, såsom svovl-, salt-, hydrogenbromid-, hydrogeniodid-, phosphor-, salpeter-, sulfin-, sulfon-, toluensulfon-, eddike-, benzoe-, fumar- og ravsyre.
De i det følgende angivne eksempler 3-8 tjener til 10 belysning af opfindelsen.
Eksempel 1 64 ml 1,0 molær n-butyllithium sættes til 16 ml di-isopropylamin i 200 ml frisk destilleret tetrahydrofuran 15 (THF) ved 0°C i 15 minutter. Opløsningen afkøles derpå til -50°C, og der tilsættes 24,1 g a-[2-bis-(1-methylethyl) amino]-ethylphenylacetonitril i 50 ml THF ved -50°C. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 15 minutter tilsættes der 10,5 ml methylbromacetat i 50 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblan-20 dingen tillades at varme op til 0°C. Efter læskning med vand og ekstrahering med 2 x 100 ml portioner ether vaskes ekstrakterne med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Den resulterende, rå olie tages op i 200 ml 10%'s saltsyreopløsning.
25 Den sure opløsning vaskes en gang med ether, før den gøres basisk med 50%'s natriumhydroxid-opløsning og ekstraheres 3 gange med 50 ml portioner ether. Etherekstrakterne tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk til tilvejebringelse af 26,0 g rå produkt, 30 som destilleres ved 205°C ved et tryk på 0,3 mm Hg, hvorved der fås 20,5 g methyl-β-[2-[bis-(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-β--cyanobenzenpropanat.
35
7 DK 163661 B
o /r\_™ \t))—cx/co2ch3 ) ΥΎ 10 Beregnet for ci9H2oN202: C = 72,11/ H = 8,92, N = 8,85 Pundet: C = 72,43, H = 8,72, N = 8,88
Kp.: 205°C (0,3 mm).
Eksempel 2 15 En opløsning af 10,0 g af det materiale, der er frem stillet i eksempel 1, og 20 ml svovlsyre varmes op på et dampbad i 15 minutter, afkøles til stuetemperatur og hældes på isvand. Den sure opløsning ekstraheres 2 gange med 100 ml portioner af ethylacetat, før den bliver gjort basisk med 20 50%'s natriumhydroxid-opløsning og ekstraheres med 3 portio:- ner ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes ved bortdampning under formindsket tryk. Det resulterende, rå produkt krystalliseres fra ether og hexan til dannelse af 25 4,4 g 3-[2-[bis-(l-methylethyl)-amino]-ethyl]-3-phenyl-2,5-pyr- rolidindion med formlen 0
\\ H
O]0- N -CH(CH^) ? CH(CH-J 7 35 ° “
Beregnet for ci8H26N2°2: ^ = ^1,49, H = 8,67, N = 9,24 Fundet: C = 71,39, H = 8,37, N = 9,19.
Smp.: 77°-78°C.
DK 163661 B
8
Eksempel 3
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, og ved at udskifte a-[2-bis-(l-methylethyl)-amino]-ethyl-phenylacetonitril med a-[ 2-bis-(1-methylethyl) -5 amino]-ethyl-2-chlorphenylacetonitril fås methyl-jØ-[2-[bis-(1-methylethyl) -amino] -ethyl] -2 -chlor-/3-cyanobenzenpropanat med formlen 10 - C ^ ^ C02"“CII3 CJ7 ^ A— CH(CH3)2 15 CH(CH3) 2
Beregnet for C^g^y^C^Cl: C = 65,04, H = 7,76, N = 7,98 Fundet: C = 65,19, H = 7,85, N = 8,03 20 Kp.: 185°-190°C (0,3 mm)
Eksempel 4
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 2, og ved at erstatte det materiale, der er fremstillet i eksempel 1, med det materiale, der er fremstillet 25 i eksempel 3, fås 3-[2-bis-(1-methylethyl)-amino]-ethyl]-3-(2-chlorphenyl)-2,5-pyrrolidindion med formlen
Cl 0 ,H
30 ° N-CH(CH-)_ I O £ CH-(CH3)2 35
9 DK 163661 B
o
Beregnet for C18H25N202C1: C = 64,18, H = 7,48, N = 8,32
Fundet: C = 64,15, H = 7,50, N = 8,37
Smp;: 116,5°-119°C.
5 Eksempel 5
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, og ved at erstatte a-[2-bis-(1· methylethyl)-amino ]-ethyl-phenylacetonitril med a-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)]--2-chlorphenylacetonitril fås methyl-2-chlor-3-cyano-£-[2-(2,βίο -dimethyl-l-piperidinyl)-ethyl]-benzenpropanat med formlen
Cl CN
20
Beregnet for C20H27N2O2Cl: C = 66,19, H = 7,50, N = 7,71
Fundet: C = 65,81, H = 7,46, N = 7,58
Eksempel 6 25 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 2, og ved at gå ud fra det materiale, der er fremstillet i eksempel 5, fås 3-(2-chlorphenyl)-3-[2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-ethyl]-2, 5-pyrrolidindion med formlen åfx xy 10
DK 163661 B
Smp.: 186°-187"C.
5
Eksempel 7
Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, og ved at erstatte a-[2-bis-(l-methylethyl)-10 aminj-ethyl-phenylacetonitril med a-[3-(di-n-propylamino)--propyl]-2-chlorphenylacetonitril fås methyl-2-chlor-jS-cyano-/3-[3-(dipropylamino) -propyl]-benzenpropanat med formlen
Cl
I CN
15 1 CO,—CH, f\—f V/ 2 3 (CH2) 3 N—CH,—CHj—CHj 20 CHj—CH,—CH3
Kp.: 190·-195·0 (0,3 mm)
Eksempel 8 25 Ved at følge den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 2,og ved at gå ud fra det material^ der er fremstillet i eksempel 7, fås 3-(2-chlorphenyl)-3-[3-(di-n-propylamino)-propyl]-2,5-pyrrolidindion med formlen 30 C1 fy-D* o icn2)3 |KCh2_ch2-cii3 CHj—CHj—CHj o 11
DK 163661 B
Beregnet for c2oH29N202C1: C = 65,82, H = 8,01, N = 7,67 Fundet: C = 65,72, H = 7,80, N = 7,47
Smp.: 117-119°C.
5 10 15 20 25 30 35

Claims (3)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-[2-[bis-(l-methylethyl)-amino]-ethyl]-3-(2-chlorphenyl)-2,5-pyrrolidindion og farmaceutisk acceptable 20 syreadditionssalte deraf.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at det er 3-(2-chlorphenyl)-3-[2-(2,6-dimethyl-l-pipe-ridinyl)-ethyl]-2,5-pyrrolidindion og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at det er 3-(2-chlorphenyl) -3-[3-(di-n-propylamino)-propyl] -2,5-pyrrolidindion og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
DK353785A 1984-08-03 1985-08-02 2,5-pyrrolidindionderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK163661C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63763384 1984-08-03
US06/637,633 US4554353A (en) 1984-08-03 1984-08-03 2,5-Pyrrolidinedione derivatives useful as antiarrhythmic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK353785D0 DK353785D0 (da) 1985-08-02
DK353785A DK353785A (da) 1986-02-04
DK163661B true DK163661B (da) 1992-03-23
DK163661C DK163661C (da) 1992-08-24

Family

ID=24556766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK353785A DK163661C (da) 1984-08-03 1985-08-02 2,5-pyrrolidindionderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4554353A (da)
EP (1) EP0170281B1 (da)
JP (1) JPS6143164A (da)
AT (1) ATE53575T1 (da)
AU (1) AU581914B2 (da)
CA (1) CA1270833A (da)
DE (1) DE3578172D1 (da)
DK (1) DK163661C (da)
ES (1) ES8703421A1 (da)
FI (1) FI80876C (da)
GR (1) GR851890B (da)
IE (1) IE60110B1 (da)
IL (1) IL75985A (da)
NO (1) NO166529C (da)
NZ (1) NZ212955A (da)
PH (1) PH20948A (da)
PT (1) PT80905B (da)
ZA (1) ZA855860B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD973876S1 (en) * 2020-03-18 2022-12-27 Stephen A. Young Blood sampling device

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH306904A (de) * 1951-09-11 1955-04-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines neuen Dioxopyrrolidins.
US2666060A (en) * 1951-09-11 1954-01-12 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-bisaminoalkyl-3-phenyl-2, 5-dioxopyrrolidines
FR1079802A (fr) * 1952-02-26 1954-12-02 Parke Davis & Co Fabrication de dérivés de la succinimide

Also Published As

Publication number Publication date
AU581914B2 (en) 1989-03-09
CA1270833C (en) 1990-06-26
IL75985A (en) 1988-07-31
CA1270833A (en) 1990-06-26
FI852990L (fi) 1986-02-04
JPS6143164A (ja) 1986-03-01
DE3578172D1 (de) 1990-07-19
GR851890B (da) 1985-12-09
FI80876C (fi) 1990-08-10
PT80905B (pt) 1987-09-30
JPH0566942B2 (da) 1993-09-22
IE60110B1 (en) 1994-06-01
IE851932L (en) 1986-02-03
NO166529C (no) 1991-08-07
DK163661C (da) 1992-08-24
DK353785A (da) 1986-02-04
IL75985A0 (en) 1985-12-31
FI80876B (fi) 1990-04-30
EP0170281A2 (en) 1986-02-05
ES545870A0 (es) 1987-02-16
EP0170281B1 (en) 1990-06-13
NZ212955A (en) 1988-03-30
EP0170281A3 (en) 1986-06-25
DK353785D0 (da) 1985-08-02
US4554353A (en) 1985-11-19
NO166529B (no) 1991-04-29
ATE53575T1 (de) 1990-06-15
FI852990A0 (fi) 1985-08-02
PT80905A (en) 1985-09-01
ZA855860B (en) 1986-10-29
PH20948A (en) 1987-06-10
NO853069L (no) 1986-02-04
ES8703421A1 (es) 1987-02-16
AU4569385A (en) 1986-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clarke et al. Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs
RU2104279C1 (ru) Конденсированное индольное производное или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста 5-нт*004-рецептора
US5015741A (en) Nicotine analogs
CA2237752C (en) Novel substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US8546415B2 (en) Bis-pyridino containing compounds for the use in the treatment of CNS pathologies
JPS6043342B2 (ja) イソキノリニウム化合物
RU96116134A (ru) Новые гетероциклические соединения
DE1939809B2 (de) ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT86427B (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperidina
US6316490B1 (en) Substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
EP0071935B1 (de) 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DK163661B (da) 2,5-pyrrolidindionderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE2719211A1 (de) Arylalkylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US5138062A (en) Nicotine analogs
DK154216B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl)-3-phenyl-1-propanoner eller syreadditionssalte deraf
JPH0352857A (ja) １―置換―２―（３―アミノ―１―プロピニル）ピロリジン誘導体
DE2634191A1 (de) Gem-diarylverbindungen und sie enthaltende arzneimittel
IT8521657A1 (it) 1-(2-pirimidinil)-piperazinil derivati di 1-pirrolidin-2-oni psicogeriatrici
Zelesko et al. Cardiac-slowing amidines containing the 3-thioindole group. Potential antianginal agents
DE3819829C2 (de) Substituierte quartäre 4-(N-Heterocyclylalkanoyloxymethyl)-1,3-dioxolan-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
DK150477B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4-(naphthalenyloxy)-1-piperidinyl)-1-phenyl-1-butanonderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
SU955675A1 (ru) Гидрохлориды 2-арил-3-(3-аминопропил)-бензофуранов, обладающие нейротропным действием
PT96420B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzodiazepinona antagonistas de receptores muscarinicos
KR100222238B1 (ko) 스피로 교상 및 비교상 헤테로고리 화합물
JPH03133984A (ja) 四環式ピロールラクタム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed