DK163919B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af blodpladeaggregationsinhiberende nipecotinsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af blodpladeaggregationsinhiberende nipecotinsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK163919B
DK163919B DK167083A DK167083A DK163919B DK 163919 B DK163919 B DK 163919B DK 167083 A DK167083 A DK 167083A DK 167083 A DK167083 A DK 167083A DK 163919 B DK163919 B DK 163919B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
bis
process according
product
carbon atoms
aggregation
Prior art date
Application number
DK167083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163919C (da
DK167083D0 (da
DK167083A (da
Inventor
Andrew Lasslo
Ronald P Quintana
Marion Dugdale
Randy W Johnson
Original Assignee
Research Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Research Corp filed Critical Research Corp
Publication of DK167083D0 publication Critical patent/DK167083D0/da
Publication of DK167083A publication Critical patent/DK167083A/da
Publication of DK163919B publication Critical patent/DK163919B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163919C publication Critical patent/DK163919C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 163919 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af visse hidtil ukendte ni pecot i nsyreder ivater, der er nyttige som blodpladeaggregationsinhiberende midler og har den i krav 1 angivne formel I. Fremgangsmåden er ejendom-5 melig ved det i krav l’s kendetegnende del angivne.
Thromboemboliske forstyrrelser har vist sig at være direkte forbundet med blodpladers følsomhed overfor adenosindiphosphat (ADP) samt thrombin-bevirket blodpladeaggregation samt andre 10 adhæsion-frigørelse-aggregation-kædereaktioner. Dyr, der bru ger prostetiske apparater, eller hvis blod er udsat for biomateriale under nyredialyse, blodoxygenering, hjertekateterise-ring etc., er særlig forud disponerede for thromboemboli ske forstyrrelser.
15
Tilbøjeligheden af dyrs blodplader til aggregation har også vist sig at være direkte knyttet til blodplademembranens stab i 1 i tet.
20 Visse kemiske forbindelser vides at inhibere blodpladeaggregation. Aspirin, sulfinpyrazon og di pyri damol er således kendte blodpladeaggregationsinhiberende midler. Der henvises her til Quintana et al., Thromb. Res., bind 20, side 405-415 (1980); Cucuianu et al., J. Lab. Clin. Med., bind 77, side 958-974 25 (1971 ) og Zucker et al., J. Lab. Clin. Med., bind 76, side 66-75 (1970).
To artikler af Quintana et al. (1963, J. Pharm. Sci. 52; 1186-1188, og 1965, J. Phar. Sci. 54: 785-787) omhandler syn-30 tetisering af henholdsvis amider af mono- og bi s-(carboxypi perid i noalkaner og carbamoylpiperidinforbindelser. N,N-diethyl-nipecotamid, der omtales som værende syntetiseret på samme måde som af Lasslo et al. (1965, J. Org. Chem. 21: 958), anvendes ifølge artiklen af Quintana et al. (1965 ) som et ud-35 gangsmateriale for flere synteser. De i artiklen af Quintana et al. (1965) omhandlede forbindelser kan være anvendelige til inhibering af cholinesterase, men de viste sig ikke at være effektive som inhibitorer af blodpladeaggregation.
DK 163919 B
2 US patentskrift nr. 4.238.488 svarende til beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 732/80 omhandler syntesen af 1-ben-zy1-1,2,5,6-tetrahydropyri di n-3-carboxyl syrederivater, der kan anvendes til inhibering af blodpladeaggregation, men de i 5 patentskriftet omhandlede forbindelser har en struktur, der er forskellig fra den, der karakteriserer de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser.
Den foreliggende opfindelse bygger på den opdagelse, at for-10 bindeiser med den følgende strukturformel udviser blodplade-aggregationsinhiberende virkning ved administration til dyr, der har behov derfor: 0 0 15 1 11 1 c--z-c
G O
SG S/
I I
20 R R1 hvori R og R^ hver er hydrogen eller alkyl indeholdende op til 12 carbonatomer, og Z er en organisk diaminogruppe med formlen 25 R2N-X-NR3, hvori X er en alkylengruppe indeholdende op til 12 carbonatomer eller sammen med de to aminonitrogenatomer danner en mættet heterocykli sk ring med op til 12 carbonatomer, og R2 og R3 hver er H eller en alkylgruppe indeholdende op til 6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 30 eller kvaternære salte med alkylhalogenider af nævnte forbindelser .
De foretrukne forbindelser har formlen 35
DK 163919 B
3
O O
II II
c-z-c 0 o
I I
R Ri hvor R og Ri er alkyl indeholdende indtil 12 carbonatomer, og Z er en 1,4-piperazinylgruppe eller en diaminoalkylengruppe, hvori alkylenkæden indeholder indtil 12 carbonatomer.
Forbindelserne bringes fortrinsvis på enhedsdosisform sammen med farmaceutisk acceptable bærere, såsom eksempelvis (1) tabletter: lactose, stivelse 5% - akacie 2% i vand, majsstivel-15 se, calciumstearat; (ii) kapsler: lactose; (i i i) parenterale midler: sterilt fast stof eller sammensat vandig opløsning indeholdende antibakterielle, antioxiderende, chelaterende og pufrende midler; (iv) suppositorier: cacaosmør, og de admi- nistreres oralt, parenteralt eller rektalt til dyr, der har behov derfor.
Med hensyn til udtrykket "alkyl" er de foretrukne grupper i amidfunktionen de lavere alkylgrupper, d.v.s. alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer.
25 På tegningen viser fig. 1 inhibering af ADP-bevirket aggregation af menneskers 3o bl odplader, idet inhibering af forbindelsen ifølge eksempel 1 foretages i sammenligning med aspirin, og fig. 2 inhibering af thrombin-bevirket aggregation af menneskers blodplader, idet inhibering af forbindelsen ifølge eksempel 1 foretages i sammenligning med aspirin og chlorproma-3 5 z i n.
DK 163919 B
4
De omhandlede forbindelser fremstilles ved katalytisk reduktion af de tilsvarende pyridinforbindelser. Der foretrækkes ædelmetal katalysatorer, såsom palladium på carbon, platin, platinoxid og lignende katalysatorer. Den katalytiske hydro-5 genering udføres sædvanligvis ved omgivelsernes temperatur under flere atmosfærers tryk af hydrogengas i et tidsrum indtil intet yderligere hydrogen optages, sædvanligvis i indtil ca.
4-5 timer. De som udgangsmateriale benyttede pyridinforbindelser fremstilles ved hjælp af amiddannende omsætning mellem en 10 passende syre og en di amin til dannelse af di am i det, f.eks. ved omsætning af thionylchlorid med nikotinsyre i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin, til dannelse af syrechlo-ridet og derpå omsætning af syrechloridet med piperazin til dannelse af den bis-acylerede piperazinforbindelse.
15
De omhandlede forbindelser fremstilles også ved anvendelse af den til fremstilling af pyri dinmellemprodukterne beskrevne amiddannende procedure ved i stedet at anvende de tilsvarende piperidinsyrer i den amiddannende reaktion. F.eks. kan nipeco-20 tinsyre omdannes til det tilsvarende acylhalogenid og derpå omsættes med det udvalgte diamid til dannelse af diamidpro-duktet med formlen I. Diamidprodukterne kan også fremstilles ved en totrinsprocedure, hvor det første trin fører til monoamidet, og det andet trin fører til di am i det.
25
Den ovenfor omtalte amiddannende reaktion indebærer anvendelse af kendte derivater af de beskrevne syrer, såsom acylhaloge-nider, anhydrider, blandede anhydrider, lavere alkylestere, carbodiimider, carbonyldiimidazoler og lignende. Reaktionerne 30 udføres i organiske opløsningsmidler, såsom acetonitril, te- trahydrofuran, dioxan, eddikesyre, toluen, benzen, methylen-chlorid, ethylenchlorid og sådanne lignende opløsningsmidler. Den amiddannende reaktion vil finde sted ved stuetemperatur eller ved forøget temperatur. Anvendelsen af forøget tempera-35 tur er hensigsmæssig, idet den muliggør noget kortere reaktionstider. Temperaturer fra 0°C indtil reaktionssystemets tilbagesvalingstemperatur kan anvendes. Det kan yderligere
DK 163919 B
5 være hensigtsmæssigt, at den amiddannende reaktion udføres i nærværelse af en base, såsom tertiære organiske aminer, f.eks. trimethylamin, pyridin, picoliner og lignende, især når hydrogenhalogen id dannes ved den amiddannende reaktion, f.eks.
5 acylhalogenid og aminoforbindelse. Ved de reaktioner, hvor hy-drogenhalogenid dannes, kan selvsagt enhver af de almindeligt benyttede hydrogenha 1 ogen idacceptorer også anvendes.
Fremgangsmåderne illustreres nedenfor.
10
Acyleri ngsprocedure.
Thionylchlorid (71,4 g, 0,600 mol) blev dråbevis sat til en kold omrørt blanding af 0,600 mol af den valgte syre, 94,9 g 15 (1,20 mol) pyridin og 196 ml toluen. Efter at reaktionsblan dingen gradvis var blevet opvarmet til 90°C og holdt ved denne temperatur i 1-2 timer, blev 0,300 mol af den valgte di am in, opløst i 120 ml varm toluen, gradvis indført i reaktionsblandingen fra en tildrypningstragt, hvori opløsningen blev holdt 20 varm ved gennemledning af damp eller varmt vand gennem tragtens kappe. Den omrørte blanding blev holdt ved 90°C i yderligere 1-2 timer, hvorefter den blev udhældt i 500 ml i svand, og pH-værdien indstillet til 9,0 med natriumcarbonat. Den resulterende suspension blev ekstraheret med ialt 950 ml chloro-25 form, og chloroformekstrakten tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, tørringsmidlet blev fjernet, den frafiltrerede opløsning blev affarvet ved kogning med trækul, og trækullet fjernedes ved filtrering gennem "Celite". Filtratet blev reduceret i sit volumen med henblik på opnåelse af produktet.
30 N-al kyl eri ngsprocedure
Udgangsaminoforbindelsen, hvori R og Rj begge er hydrogen, (0,034 mol) blev opløst i 459 ml 95% ethanol og 292 ml vand, 35 hvorpå alkyljodid (0,680 mol) blev tilsat, og blandingen om-rørtes i 5 min. Natriumcarbonat (31,5 g, 0,297 mol) blev derpå indført, og reaktionsbeholderens indhold blev opvarmet til
DK 163919 B
$ 42-45°C i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum til fjernelse af overskud af methyljodid, ethanol og det meste af vandet, og produktet opnåedes ved ekstraktion med chloroform eller ethanol.
5
Katalytisk hydrogener ingsprocedure
Den som udgangsmateriale benyttede pyridinforbindelse (0,018 mol) opløstes i en blanding af 125 ml absolut ethanol og 125 10 ml vand og underkastedes hydrogenering (ved maksimale tryk på 3,1-3,5 kp/cm2 og ved omgivelsernes temperatur) i nærværelse af 1,0 g platinoxid (Adam's katalysator). Efter ophørt hydrogenoptagelse blev katalysatoren fjernet ved hjælp af filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under for-15 mindsket tryk.
De fysiske egenskaber samt analyser af forbindelserne fremstillet i overensstemmelse med ovenstående procedurer er anført i tabel I.
20
Tre grundlæggende procedurer har været anvendt til den i eksemplerne benyttede syntese, nemlig den ovenfor beskrevne acy-leringsprocedure, N-al kyl er ingsprocedure og katalytiske hydrogeneringsprocedure. Den benyttede procedure, der er anvendt i 25 de enkelte eksempler, er som følger:
Eksempel 1 - Forbindelsen fremstilles ved hjælp af katalytisk hydrogenering af den tilsvarende pyridin. Den tilsvarende py-ridin blev fremstillet ved N-alkylering af N,N-bis(nicoti-30 noyl)piperazin med decyljodid.
Eksempel 2 - Forbindelsen blev fremstillet ved N-alkylering af l,2-bis(N-nicotinoyl-N-methyl-amino)ethan med decyljodid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af nicotinylringen til 35 dannelse af den tilsvarende mættede nipecoty1ring.
Eksempel 3 - Forbindelsen blev fremstillet ved N-alkylering af 1,2-bis(N-nicoti ny1-N-methyl-ami no)ethan med hexyljodid 7
DK 163919 B
efterfulgt af katalytisk hydrogenering af nicoti ny1ri ngen.
Eksempel 4. - Forbindelsen blev fremstillet ved N-alkylering af 1.6- bis(N-nicotinyl-N-methylamino}-hexan med decyljodid efter-5 fulgt af katalytisk hydrogenering af nicoti ny1ri ngen.
Eksempel 5 - Forbindelsen blev fremstillet ved N-alkylering af 1.6- bis(N-nicotinyl-N-butylamino)-hexan med decyljodid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af nicotinylringen.
10
Eksempel 6 - Forbindelsen blev fremstillet ved N-alkylering af 1.6- bis(N-n icotiny1-N-buty lami no)-hexan med hexyl jod id efterfulgt af katalytisk hydrogenering af nicotinylringen.
15 20 25 30 35 8
DK 163919 B
0] o — o* un «“*> ^ -3 c* un c» Is* ^ g * — «*»·** 3 O O' <r r-- m co
^ cncMencscsjcM
>_4 iJ
V
S «θ' Γ-» un *-< ^ r-< *j O c> un «—i r^ o u *»*··· y o σ' <r co un σ' så m cn rn CN C^J es ij o Έ i i i i 1 * 8*5 ,2
P
SS *J
o r* 4? i 1 1 1 1 1 u 1) ω ro ro co o r- m c£ — r~« co o cm r~- n JJJ KU« » “ * ^ 5 o o r*- o m o 5¾
CO
Z AJ
>- ς) m«^fn-^co c*
2j vO O vO C>i vD "C
*_l K « « * * * QJ \0 vO f-- O ΙΛ z a < il
GJ
o vo cm r- σι ® ό s CM ifl vC 03 CM r~» 3 - «. ·. * * » 2li CO co r*·» CO C%C0
3- iJ
OJ
F· 2) m co m crv o ϋ m un vo o> m ^
Jj η K « * * * SJ OS CO CO Cl co o r·» co co σ' m m 1-1 Ό Cii-ir'O'ffi’-^
_S ~ O r—I 10 CM LO CM
ry tj ιΛΙΠ-σιΠιΛΙΑ
cs M
«0 · ij H CJ a S) CO O ® r-· f-, 4j <-< c r- cm cn — u --»«»”
y -- <—1 ιΛ CO ΙΛ CM
y ID U"> -C »O “Ί U"> O y-v 00 O O o _ u -e-moo *£ U O — O — - “ CO σι CM -T ?M 3"* — r- ΓΝ| σ\ — ® o 3- S. SJ 5 «Λ I I 1 I * ίο —* c« —A o o c c o o ·» — Λ * * * H o C1 s C σι OS m C-' — ^ e; o ·—1 r» σ> cm o o c- Ξ -3i ^ - w w iii
} I i ·* I —< I — i I Ό 1 I "O
a >v 5 “o ·«* 5 "0 —· S ό *- ·- *- o.jr 2 s-. 2 .*3 — 2 ϊΰ — 2 5~ 2 = -r — — — — — -3 — — ns — 20 — *3 2 *2 2 3 ^ 3 ^ ^ -- e o — x _z —1 o _r —1 o>.0 xs-.o >, -- 3 j s o ^jo o-js υ_ι·- ο ·υ u -J M -30- S3- “30— “33“ — 3 “ on 1=-0 i = s: 1 = -r iss>iia>> J -ru —< i >> —- 1 >> — 1 s^ — ij= — 1 —
ίβ 1 Λ) s-/ 2 2Ξ w 2 2 w Z 23 ^ Z ·« Z
— — 2. Il— I J — I I — ! ! "2 1 I “3 D v* ·« Z ·# Z c·—*' «# Z ^ ^ Z ^ - 2 ^ «-
.J M 5s IS W >s 3 W >s 3 *Λ >s Λ Λ >> X
- =2--2 ---0-2 —*0-2 ·~0Χ —* C li — 3 3 ·-· |>\0 Λ U —* =2 2 ^2-)-2 S u 2 23 -0—5 I02J 103 1323 101 131 i. ZwO rsiO—« ΓΜ *J — sO 3 *—» 03^ Ό 3 - o ^ -03 ·* O O - O O -03 -03 ·£ Z*J-3 — 2.2 — 2.2 — 2.2 — 2.2 — — - - i ^ i V3 --3 _ --.i -o i rs -ft 9 I de følgende eksempler illustreres bestemmelsen af den blodpladeaggregationsinhiberende virkning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.
Adenosindiphosphat (ADP), der blev benyttet til at fremkalde 5 blodpladeaggregation, blev benyttet i form af natriumsaltet.
En 10 mmol stamopløsning blev fremstillet umiddelbart før hver anvendelse i modificeret Tyrode's puffer, og arbejdsfor-tyndinger blev fremstillet med modificeret Tyrode's puffer umiddelbart før anvendelse. Pufferen indeholdt NaCl (137,00 10 mmol), KC1 (2,70 mmol), NaHC03 (11,90 mmol), NaE^PO^^O
(0,36 mmol) og glucose (5,6 mmol) i redestilleret vand. Indstilling til pH 7,4 blev foretaget ved tilsætning af IN HC1. En opløsning af højrenset humant a-thrombin (10,624 enheder/ ml) blev opbevaret ved -70°C i 10 μ liter aliquot mængder.
15 Sidstnævnte blev fortyndet med modificeret Tyrode's puffer til en koncentration på 10,0 enheder/ml umiddelbart før anvendelse.
Venøst blod til de nedenfor anførte eksempler blev i plastsprøjter opsamlet fra sunde mandlige frivillige (i alderen 20 21-30 år), der havde fastet natten over og havde afstået fra indtagelse af medikamenter, alkohol, tobak og koffein i et tidsrum på mindst én uge før aftapningerne. Til forsøg, der benytter ADP som det aggregationsfremkaldende middel, blev blodet overført til siliconiserede centrifugerør indeholdende 25 3,2% natriumcitrat (blod/citratforhold 8:1), medens 3,8% na triumcitrat (blod/citratforhold 9:1) blev benyttet til throm-binfremkaldte aggregationer. Den citratholdige helblod blev centrifugeret ved 120 x g i 15 min. ved 23°C, hvilket resulterede i et blodpladerigt plasma (PRP), medens blodplade-30 tyndt plasma (PPP1 blev opnået ved centrifugering af citrat- holdigt helblod ved 1100 x g i nogle minutter ved 23°C. Blodpladeoptællingen i PRP blev fastslået, og der indstilledes 3 til en slutoptælling på 300.000 blodplader pr. mm ved fortynding med autologt PPP. (Lejlighedsvis resulterede blod
DK 163919 B
10 fra en given donor i PRP med en optælling, der var lavere end det forventede tal; dette tal var imidlertid sædvanligvis større end 285.000 og aldrig mindre end 250.000 blodplader pr. mm^). Det således opnåede plasma blev i 1,2 ml 5 aliquot-mængder overført til siliconiserede glasrør ved hjælp af en siliconiseret Pasteurpipette. For at holde plasmaets pH-værdi i det behørige interval, blev luft i rørene forsigtigt ( 1 min.) fjernet med en blanding af 5% CO2 og 95% luft (v/v), og rørene blev lukket med "Parafilm" i overensstem-10 melse med metoden ifølge Han et al., Br. J. Haematol., bind 26, side 373-389 (1974). Plasmaet blev holdt ved 37°C i et vandbad indtil anvendelsen til aggregationsforsøgene.
Forsøg med blodpladeaggregation blev udført i det mindste in duplo under anvendelse af plasma hidrørende fra forskel-15 lige donorer, idet der blev benyttet en metode udviklet af
Quintana et al. (Quintana et al., Thromb. Res., bind 22, side 665-680 (1981); Quintana et al., Thromb. Res., bind 20, side 405-415 (1980) (se Born, Nature, bind 194, side 927-929 (1962) og Mustard et al., J. Lab. Clin. Med., bind 64, side 20 548-559 (1964).
Til at begynde med blev ved hvert forsøg 0,45 ml aliquot mængder af PRP anbragt i siliconiserede cuvetter og omrørt (1100 omdrejninger pr. min) i aggregometeret ved 37°C med henblik på at sikre fravær af spontan aggregation. Passende 25 ADP-opløsninger (50 μ liter) blev derpå indsprøjtet under an vendelse af en Hamilton mikroliter-sprøjte til bestemmelse af den minimale koncentration, der fremkalder maksimal tofaset aggregation. Denne koncentration lå i intervallet fra 2 μ M til 8 μ M (se Quintana et al., Thromb. Res., bind 22, 30 side 665-680 (1981); Quintana et al., Thromb. Res., bind 20, side 405-415 (1980). I hvert tilfælde blev den således bestemte koncentration af ADP benyttet til fremkaldelse af aggregation hele vejen gennem hvert af de specifikke sæt af acarecometriske bedømmelser. Ved alle forsøa med thrombin-
DK 163919 B
11 fremkaldt aggregation blev samme stimulus benyttet. Denne bestod af indsprøjtning af 50 μ liter af opløsningen indeholdende 10,0 enheder a-thrombin/ml (hvilket giver en slutkoncentration på 1,0 enhed α-thrombin/ml PRP).
5 0,5 μ liter af en opløsning af den til bedømmelse bestemte forbindelse i redestilleret 95% ethanol blev indsprøjtet i en omrørt (1100 omdrejninger pr. min.) 0,45 ml aliquot -mængde plasma i en siliconiseret cuvette i aggregometer-rummet (37°C). Efter 15 sekunder overførtes cuvetten til en inkubator (også 10 ved 37°C), og indholdet blev holdt ved denne temperatur uden omrøring indtil 2 min. efter indsprøjtning. Cuvetten blev derpå ført tilbage til aggregometerrummet, idet en grundlinie olev registreret i 2 min. til påvisning af enhver spontan aggregation. Nøjagtig 4 min. efter indsprøjtning af den til 15 bedømmelse bestemte opløsning blev 50 μ liter af den pågældende ADP- eller thrombinopløsning indsprøjtet og aggregation registreret. Bedømmelsesmaterialer blev normalt undersøgt ved én eller flere af følgende slutkoncentrationer: 500 μΜ, 100 μΜ, 50 μΜ og 10 μΜ. Kontrolforsøg (f.eks. ethanol i en slutkon-20 centration på 0,095% v/v) blev foretaget parallelt med for søgene, hvortil de respektive bedømmelsesmaterialer blev benyttet, og de blev påbegyndt enten 1 min. før eller 1 min. efter begyndelsen af forsøg, ved hvilke forsøgsforbindelserne blev benyttet. Dette gjorde det muligt at foretage indsprøjt-25 ninger nøjagtigt på de specificerede tidspunkter. Normalt blev 2 sæt aggregationer udført (70/71 og 80/81 min. efter venepunktur). Bedømmelses- og kontrolaggregationer blev undersøgt i skiftevise (Y^ eller Y£) kanaler i tokanalaggregometeret med henblik påvisning af eventuelle virkninger som følge af 30 en bestemt kanals fejlfunktion.
pH-værdien i en prøve af det til aggregometriske undersøgelser benyttede plasma blev rutinemæssigt målt ved 37°C efter indsprøjtningen af aggregation - stimulus 70/71 min. efter venepunktur. Også pH-værdien i en anden plasmaprøve, der blev
DK 163919 B
12 holdt ved 37°C under en blanding af 5% C02 og 95% luft, blev bestemt ved afslutningen af 80/81 minutters aggregationsparret (f.eks. 90 minutter fra venepunktur). Aflæsningerne lå i intervallet fra 7,5 til 7,7 i begge tilfælde. Plasmaets 5 pH-værdi blev ikke påvirket mærkbart ved tilsætningen af repræsentative bedømmelsesmaterialer i koncentrationer, der blev benyttet ved denne undersøgelse.
Til bedømmelse af aggregometriske spor blev primær opmærksomhed rettet mod aggregationens intensitet, d.v.s. den maksimale 10 procentiske ændring af lysgennemgangen, idet særlig opmærksom hed blev rettet mod enhver ophævelse eller formindskelse af de sekundære og endog af de primære aggregationsbølger. Blod-pladeaggregationsinhiberende evne blev udtrykt som den procentiske reduktion af maksimal aggregationsintensitet forår-15 saget af bedømmelsesforbindelsen, regnet i forhold til den maksimale aggregationsintensitet, der blev godtgjort ved det tilsvarende kontrolforsøg. Ved forsøg med ADP-fremkaldt aggregation blev som tidligere iagttaget den sekundære aggregation normalt ophævet ved hjælp af inhiberende reaktioner 20 i et omfang på ca. 30% eller mere. Virkninger på den primære aggregationsbølge viste sig normalt i inhiberinger på 40% eller kraftigere. (Se Roper et al., Am. J. Clin. Pathol., bind 71, side 263-268 (1979); Mills et al., Life Sci., bind 14, side 659-672 (1974); Newhouse og Clark, i Triplett (Ed.), 25 Platelet Function: Laboratory Evaluation and Clinical Appli cation, Chicago, American Society of Clinical Pathologists, 1978, side 109-121).
Relationen mellem de omhandlede forbindelsers molekylære konstitution og deres inhiberende virkninger på blodpladeaggre-30 gation (se Quintana et al., Thromb. Res., bind 22, side 665— 680 (1981); Quintana et al., Thromb. Res., bind 24, side 379-395 (1981); Quintana et al·., Chem. Biol. Interactions, bind 38, side 135-144 (1982); Quintana et al., Biophys., J., bind 37, side 130-133 (1982)) er opført i tabel 2. Under be- 13 tingelser, der i det væsentlige kan sidestilles med de i Thromb. Res., bind 22, side 665-680 (1981) omtalte, er forbindelserne ifølge opfindelsen i stand til at inhibere throm-binfremkaldt aggregation uden at eliminere thrombinbevirket 5 klumpedannelse eller størkning.
DK 163919B
14 TABEL 2.
Relationer mellem kemisk konstitution og inhibering af blodpladeaggregation i humant blod % inhibering af aggregation ved 5 angivne koncentrationer af bedøm- melsesforbindelser._ ADP-bevirket Thrombin-bevirket Eksempel Forbindelse_aggregation_aggregation_ 1. N,N'-Bis(l-decylnipecotoyl)- 93,8% ved 5o μΜ 88,2% ved 5ό μΜ 10 piperazindihydrojodid 48,3% ved lo μΜ 2. 1,2-Bis[N-(l-decylnipecotoyl) -N-metbylamino]etbandibydro- j.odid 82,6% ved 5o μΜ x 3. 1,2-Bis[N-(l-hexylnipecotoyl) 15 -N-methylamino]ethandihydro- jodid 71,6% ved 5o μΜ x 4. 1,6-Bis[N-(l-decylnipecotoyl) -N-methylamino]hexandihydro- jodid 85,6% ved 5o μΜ 88,3% ved 5o μΜ 20 5. 1,6-Bis[N-(l-decylnipecotoyl) -N-butylamino]hexandihydrojodid 38,6% ved 5o μΜ x 6. 1,6-Bis[N-(l-hexylnipecotoyl) -N-butylamino]hexandihydrojo- 25 did 72,4% ved 5o μΜ x x ikke bestemt

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af nipecotinsyre-deri vater med den almene formel 0 0 ΟΛ I H
20 C- Z-C n ^ I I
25. Ri hvori R og R^ hver er hydrogen eller al kyl indeholdende op til 12 carbonatomer, og Z er en organisk diaminogruppe med formlen R2N-X-NR3, hvori X er en alkylengruppe indeholdende op til 12 carbonatomer eller sammen med de to aminonitrogenatomer danner en mættet heterocyklisk ring med op til 12 carbonatomer, og R2 og R3 hver er H eller en alkylgruppe indeholdende op til 6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære salte med al kyl hal ogen i der af nævnte forbindel- ser, kendetegnet ved, at man a) katalytisk reducerer 3 O den tilsvarende pyri di nforbindel se eller b) acylerer en diamin med formlen H-Z-H med et syrehalogenidderivat af nipecotinsyre DK 163919 B til opnåelse af diamidet med formlen I og eventuelt danner salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer eller kvaternære salte ved omsætning med alkylhalogenider.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z er en piperazingruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z er en diamin-alkylenkæde med indtil 12 carbonatomer. 10
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet er N,N'-bis(1-decy1nipecotoy1)-piperazin.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at produktet er 1,2-bis[N-(1-decy1 nipecotoy1)-N-methylami no]- ethan.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet er l,2-bis[N-(l-hexylnipecotoyl)-N-methylami no]-20 ethan.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet er 1,6-bis[N-(1-decylnipecotyol)-N-methylami no] -hexan. 25
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet er 1,6-bis[N-(1-decylnipecotoyl)-N-butylami no]-hexan.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at produktet er l,6-bis[N-(l-hexylnipecotoyl)-N-butylami no]-hexan. 35
DK167083A 1982-04-15 1983-04-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af blodpladeaggregationsinhiberende nipecotinsyrederivater DK163919C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/368,863 US4443450A (en) 1982-04-15 1982-04-15 Platelet aggregation inhibitory agents and intermediates therefor
US36886382 1982-04-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK167083D0 DK167083D0 (da) 1983-04-15
DK167083A DK167083A (da) 1983-10-16
DK163919B true DK163919B (da) 1992-04-21
DK163919C DK163919C (da) 1992-09-21

Family

ID=23453081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK167083A DK163919C (da) 1982-04-15 1983-04-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af blodpladeaggregationsinhiberende nipecotinsyrederivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4443450A (da)
EP (1) EP0096735B1 (da)
JP (1) JPS58192869A (da)
AU (1) AU556925B2 (da)
CA (1) CA1256438A (da)
DE (1) DE3380875D1 (da)
DK (1) DK163919C (da)
ES (2) ES521794A0 (da)
GR (1) GR78182B (da)
IE (1) IE55561B1 (da)
IL (1) IL68423A (da)
ZA (1) ZA832584B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994462A (en) * 1982-04-15 1991-02-19 Research Corporation Platelet aggregation inhibitory agents and intermediate therefor
US4798830A (en) * 1982-04-15 1989-01-17 Research Corporation Platelet aggregation inhibitory agents and intermediates therefor
AT392783B (de) * 1987-10-08 1991-06-10 Warner Lambert Co Neue n-substituierte 3-piperidin- oder 3-tetrahydropyridincarbonsaeuren und derivate
JPH0623031U (ja) * 1992-08-25 1994-03-25 青山眼鏡株式会社 眼鏡セット
US6194413B1 (en) * 1995-11-13 2001-02-27 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
CN109824704B (zh) * 2019-03-15 2021-01-15 郑州轻工业学院 一种基于Evans-Showell型多酸的金属-有机配合物及其制备方法、应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2798070A (en) * 1954-02-04 1957-07-02 Mcneilab Inc Quaternary quinoline carboxamide salts and method of preparing same
NL289475A (da) * 1962-03-01
SE431092B (sv) * 1979-07-10 1984-01-16 Thuresson Af Ekenstam Bo Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider

Also Published As

Publication number Publication date
ES8503347A1 (es) 1985-03-01
IE830825L (en) 1983-10-15
JPH0530828B2 (da) 1993-05-11
IE55561B1 (en) 1990-11-07
CA1256438A (en) 1989-06-27
EP0096735A3 (en) 1986-08-20
IL68423A (en) 1986-08-31
ES535122A0 (es) 1985-12-16
EP0096735A2 (en) 1983-12-28
ES521794A0 (es) 1985-03-01
EP0096735B1 (en) 1989-11-23
ZA832584B (en) 1983-12-28
US4443450A (en) 1984-04-17
DK163919C (da) 1992-09-21
ES8602762A1 (es) 1985-12-16
AU556925B2 (en) 1986-11-27
GR78182B (da) 1984-09-26
DK167083D0 (da) 1983-04-15
AU1341183A (en) 1983-10-20
DK167083A (da) 1983-10-16
JPS58192869A (ja) 1983-11-10
DE3380875D1 (en) 1989-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2632975T3 (es) Antagonistas de C5aR
PT956865E (pt) Medicamentos compreendendo inibidores da rho cinase.
JP6630374B2 (ja) τリン酸化を阻害する方法
US20040158071A1 (en) Novel benzylpiperidine compound
CA3116769A1 (en) Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
EP1400521B1 (en) Piperazine compounds
IL96167A (en) Amides of G-] 1,3-Dihydro-H) -22 (- Oxo-7-imidazo] B-5, 4 [- Quinolinylloxy [Alcanoic, their preparation and pharmaceutical preparations that contain them
SE457081B (sv) 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition
WO2010149761A1 (en) Composition for treatment of tuberculosis
MX2013014433A (es) Composiciones y metodos para modular una cinasa.
NO178026B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,4- og 2,5-substituerte pyridin-N-oksider
US4212979A (en) 2-Substituted benzisothiazolones
Boegesoe et al. Antihypertensive activity in a series of 1-piperazino-3-phenylindans with potent 5-HT2-antagonistic activity
DK150070B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-dihydrothiazolyl-3-quinolincarboxamidderivater
IE61843B1 (en) N-aminobutyl-N-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy
EP1103544A2 (en) Piperidine derivatives and antiplatelet agents containing the same
JPS61167682A (ja) 抗精神病薬，２‐（４‐ブチルピペラジン‐１‐イル）ピリジン類の環状イミド誘導体
IE51548B1 (en) N-((4-(3-substituted pyridyl)piperazino)alkyl)azaspirodecanediones
NO901652L (no) Angstdempende midler.
ES2226726T3 (es) Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma.
CN102633780B (zh) 一类具有凝血酶抑制作用的一氧化氮供体,其制法以及医药用途
EP0096735B1 (en) Piperidine-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TW515793B (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
CN109705033B (zh) N-杂芳基磺酰胺类衍生物及制备和应用
Koshio et al. Synthesis and biological activity of novel 1, 4-diazepane derivatives as factor Xa inhibitor with potent anticoagulant and antithrombotic activity

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed