DK163921B - Substituerede (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkylthioler og -thiocarbamater og salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og immunologisk, antiallergisk eller antiinflammatorisk praeparat indeholdende dem - Google Patents

Substituerede (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkylthioler og -thiocarbamater og salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og immunologisk, antiallergisk eller antiinflammatorisk praeparat indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK163921B
DK163921B DK268484A DK268484A DK163921B DK 163921 B DK163921 B DK 163921B DK 268484 A DK268484 A DK 268484A DK 268484 A DK268484 A DK 268484A DK 163921 B DK163921 B DK 163921B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
alkyl
piperazin
dihydrochloride
Prior art date
Application number
DK268484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK268484A (da
DK268484D0 (da
DK163921C (da
Inventor
Karl D Hargrave
John P Devlin
Edward L Barsumian
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Publication of DK268484D0 publication Critical patent/DK268484D0/da
Publication of DK268484A publication Critical patent/DK268484A/da
Publication of DK163921B publication Critical patent/DK163921B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163921C publication Critical patent/DK163921C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 163921 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkylthioler og -thio-carbamater samt ikke-toksiske syreadditionssalte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, 5 samt .farmaceutiske præparater, der indeholder dem som aktive ingredienser. På grund af deres kraftige hæmning af mediatorfrigørelse i adskillige cellesystemer er forbindelserne anvendelige til behandling af immunologiske., inflammatoriske og allergiske lidelser. Forbin-10 delserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den i krav 1 angivne almene formel I.
Japansk patent nr. 68.13.468, angivet i C.A. 70, 1 1720f (1969), angiver 2-[4-(2-methylbenzyl)piperazin-1-yllethanthioldihydrochlorid som et syntetisk mellem-15 produkt ved fremstilling af sedativa og lægemidler mod mavesår.
Forbindelsen 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-me-thylethanthiol har et Chemical Abstract registreringsnummer (82627-25-6), men er endnu ikke fremkommet i lit-20 teraturen.
Det har vist sig at forbindelser, der er beskrevet i det ovennævnte japanske patent nr. 6813468, og som derfor er udeladt fra formlen I i krav 1, nemlig forbindelser, hvori n er 2, såfremt R er hydrogen, og er 25 2-methyl, kan have tilsvarende farmakologisk virkning.
Hverken denne eller nogen anden farmakologisk virkning er imidlertid nævnt i det japanske patent.
Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.551.355 angiver 2-[4-(2-aminobenzyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethanthiol 30 og 2-[4-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethanthiol som antihistaminer og anticonvulsanter.
Fra FR patentskrift nr. 1.286.198 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af bl.a. N-(phenyl)-S-[(pipe-razin-1-yl)alkyl]-forbindelser, der nævnes at være anti-35 inflammatoriske.
Disse forbindelser adskiller sig imidlertid væsentligt strukturelt fra forbindelserne ifølge opfindelsen, idet de mangler phenylalkylsubstituenter i 4-stil-
DK 163921 B
2 lingen af piperazinylgruppen. Endvidere fremgår der intet om den antiinflammatoriske virkning af dette skrift.
Den uventede, nyttige virkning kunne således på ingen måde forudsiges ud fra denne kendte teknik.
5 De omhandlede forbindelser, dvs. de der er om fattet af formlen I i krav 1 samt deres ikke-toksiske farmakologiske acceptable syreadditionssalte har anvendelige farmakodynamiske egenskaber. Nærmere betegnet giver de en kraftig hæmning af mediator-frigørelse i adskillige 10 cellesystemer hos varmblodede dyr såsom rotter, marsvin og mennesker og de er derfor anvendelige til behandling af allergiske sygdomme såsom allergisk astma, rhinitis, konjunktivitis, høfeber, nældefeber, fødevareallergier og lignende.
15 Den omhandlede opfindelse angår nærmere hidtil
ukendte substituerede (piperazinyl eller homopiperazi-nyl)alkylthioler eller -thiocarbamater med formlen I
R2 *3 X\ I2 S—l·-v
R. X> - (CH=CH) .-CH- (CH- ) -N ^N-(CH0)—SR I
20 1 XzrzV ^ 2 m V | -YX 2 n R4
O
II
hvori R er hydrogen eller -C-NH-Aj A er alkyl med 1-8 carbonatomer; 25 cycloalkyl med 3-7 carbonatomer; eller ikke substitueret eller mono-, di- eller tri-substitueret phenyl, hvor substituenterne hver er alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-3 carbonatomer, (C^^-alkyDcarbo-30 nyl eller (alkoxy med 1-3 carbonatomer)carbonyl; R1 er hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer ; R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; og R^, der kan være ens eller forskellige, hver 35 er hydrogen eller methyl; Y er -CH2- eller -CH2-CH2-; j er 0 eller 1;
DK 163921 B
3 m er et heltal på mellem O og 3; og 0, når j er 1, n er et heltal mellem 2 og 4, med det forbehold, at n skal være 3 eller 4, såfremt R^ / R2r R4 og R er hydrogen, og j og m er 0, og Y er 5 -CH2-; samt ikke-toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Specifikke eksempler på grupperne A, , R2, R-j, R^ og R^ er de følgende: 10 A - Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, hep-tyl, octyl eller mulige isomere deraf; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl. De eventuelle substituenter i phe-nylgruppen: Methyl, ethyl, propyl, butyl eller 15 mulige isomere deraf; fluor, chlor eller brom; methoxy, ethoxy, propoxy eller mulige isomere deraf; acetyl, propionyl eller butyryl; methoxycarbonyl eller pro-poxycarbonyl.
R1 - Fluor, chlor eller brom; methyl, ethyl, propyl, 20 butyl eller eventuelle isomere deraf; R2 - Methyl, ethyl, propyl eller isopropyl.
En foretrukken undergruppe deraf består af forbindelser med formlen la *3 25 -3 O R4 30 hvori R er hydrogen eller -C-NH-A; A er alkyl med 1-8 carbonatomer; cycloalkyl med 3-7 carbonatomer; eller ikke-substitueret eller mono-, di- eller tri-substi-tueret phenyl, hvor substituenterne hver uafhængigt er alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-3 carbonatomer, (Cj^-aUtyl )carbonyl eller (C-j_2"alkoxy)carbonyl; 4
DK 163921 B
R1 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; r3 og R4 hver uafhængigt er hydrogen eller methyl; m er et heltal fra 0 til 3; og
n er et heltal fra 2 til 4, med det forbehold , at 5 n skal være 3 eller 4, såfremt R1, R^, R4 og R
er hydrogen, og m er 0; i samt ikke-toksiske, farmaceutiske syreadditionssalte : deraf.
En særligt foretrukken undergruppe består af for-10 bindeiser med formlen la, hvor R er hydrogen eller 0
II
-C-NH-A; A er alkyl med 1-3 carbonatomer; cycloalkyl med 5-6 carbonatomer; eller ikke-substitueret eller mono-, di- eller tri-substi-tueret phenyl, hvor substituenterne hver uafhængigt er alkyl med 1-4 carbonatomer, fluor, chlor, brom, methoxy, acetyl eller carbethoxy; R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 20 r^ og R4 hver uafhængigt er hydrogen eller methyl; m er et heltal fra 0-3; og n er et heltal fra 2-4, med det forbehold, at n skal være 3 eller 4, såfremt R^, R^, R4 og R er hydrogen, og m er 0; 25 Forbindelserne med formlen I ifølge krav 1 frem
stilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en piperazin- eller -homopiperazinforbindelse med formlen II
R R3 30 _ 12
R1 ^-(CH=CH) j-CH-(CH2)m-N^_ ^NH II
R4
hvori R1, R2, R3, R4, j, m og Y har de tidligere define-35 rede betydninger, omsættes med et alkylhalogenid med formlen III
X - (CH2)n-z 111
DK 163921 B
5
hvori X og Z er ens eller forskellige halogener, og n har de tidligere definerede betydninger, at det således opnåede alkylhalogenid med formlen IV
R, 5 _ *2 |3
R1 ^>.-(CH=CH) j-CH-(CH2)m-N Z'IV
\ / >—|—·£ R4 hvori R^f R2, R3, R4, Y, Z, j, m og n har de tidligere 10 definerede betydninger, omsættes med thiourinstof, og det resulterende mellemprodukt-isothiuroniumhalogenid underkastes hydrolyse til opnåelse af et slutprodukt med formlen I, hvori R er hydrogen, og at dette slutprodukt om ønsket omsættes med en isocyanat med formlen V 15
A - N = C = O V
hvori A har de tidligere definerede betydninger til opnåelse af et slutprodukt med formlen I, hvori 20 R er -CO-NH-A.
Den beskrevne alkylering kan udføres i et passende opløsningsmiddel, såsom vand, dimethylsulfoxid, di-methylformamid, en lavere alkanol med op til fem carbon-atomer, tetrahydrofuran eller acetone i nærværelse af en 25 stærk uorganisk eller organisk base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, en trialkylamin eller pyridin, og ved stuetemperatur eller hævet temperatur op til reaktionsblandingens kogepunkt. Reaktionstiden er temperaturafhængig og kan være fra en til adskillige timer.
30 Den efterfølgende omsætning af et piperazinyl- eller homopiperazinyl-alkylhalogenid med formlen IV med thiourinstof udføres i de samne opløsningsmidler og baser, som de, der er nævnt i forbindelse med alkyleringen. Omsætningens temperatur kan være op til reaktionsblandingens kogepunkt 35 Hydrolyse af det mellemliggende isothiouroniumhalogenid kan udføres ved tilsætning af vand og stærk uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid ved stuetemperatur eller hævet temperatur op til reaktionsblandingens
DK 163921 B
6 kogepunkt. Ved denne reaktion opnås frie thioler med formlen I.
Til fremstillingen af et slutprodukt, hvori R er -CO-NH-A, omsættes en af de ovennævnte thioler med et 5 isocyanat med formlen V i nærværelse af et passende inert opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, ether, toluen eller chlorinerede carbonhydrider og eventuelt i nærværelse af en uorganisk eller organisk base, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, en trialkyl-10 amin eller pyridin.
Temperaturen kan stige op til tilbagesvalingstemperatur, medens reaktionstiden afhænger af udgangsmaterialet og den anvendte temperatur og kan ligge fra 30 minutter til adskillige timer.
15 De forbindelser, der omfattes af formlen I, er basiske og danner derfor additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på ikke-toksiske, farmakologisk acceptable syreadditionssalte er sådanne, der dannes med hydrogenhalogenidsyrer, især saltsyre eller 20 hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, o-phosphor-syre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, propionsyre, smørsyre, eddikesyre, succinsyre, methansulfonsyre, ben-zensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.
Udgangsforbindelserne er kendte eller kan frem-25 stilles efter kendte fremgangsmåder.
For eksempel er forbindelser med formlen II beskrevet i britisk patent nr. 480.358 og J. Am. Chem.
Soc. .66, 263 (1944) .
Forbindelser med formlen IV er f.eks. kendte fra 30 . Helv. Chim. Acta .41 , 1072 (1958) og Monatshefte ffir
Chemie 87, 701 (1956).
De følgende eksempler belyser opfindelsen og vil gøre det muligt for fagmanden at forstå den nærmere.
^ Eksempel 1 3- (4-Benzylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid. a) 31,5 g 1-brom-3-chlorpropan sattes til en blan ding af 35 g 1-benzylpiperazin, 150 ml dimethyl-
DK 163921 B
7 sulfoxid og 25 g kaliumhydroxid. Den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i tre timer, vand sattes til den resulterende opløsning, og reaktionsproduktet ekstraheredes med ether, tørre-5 des (magnesiumsulfat), og saltet udfældedes med etherisk saltsyre til opnåelse af 35,6 g (55% af det teoretiske) 1-benzyl-4-(3-chlorpropyl)pipera-zindihydrochlorid som et hvidt, krystallinsk fast stof.
10b) 15 g thiourinstof sattes til en opløsning af 35 g 1-benzyl-4-(3-chlorpropyl)piperazindihydrochlorid, 20 g triethylamin og 250 ml ethanolreagens, og blandingen tilbagesvaledes i otte timer. Efter tilsætning af en opløsning af 10 g natriumhydro-15 xid i 50 ml vand tilbagesvaledes den resulteren de blanding i yderligere fire timer. Ethanolen fjernedes i vakuum, og vand sattes til resten, der ekstraheredes med methylenchlorid, tørredes (natriumsulfat), og saltet udfældedes med ethe-20 risk saltsyre til opnåelse af 25,1 g (78% af det teoretiske) 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propanthiol-dihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp.
270 - 273°C (sønderdeling).
25 Eksempel 2 N-Phenyl-S-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl) propyl 3-thiocarba-matdihydrochloridmonohydrat.
1,6 g phenylisocyanat sattes til en opløsning af 4,0 g 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propanthioldihvdro-30 chlorid og 2,6 g triethylamin i 50 ml methylenchlorid. Blandingen tilbagesvaledes i fire timer, vaskedes med vand og tørredes (natriumsulfat). Udfældning af saltet med etherisk saltsyre gav 1,2 g (20% af det teoretiske) N-phenyl-S-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)propylJthiocarba-35 matdihydrochloridmonohydrat som et hvidt, krystallinsk fast stof, smp. 216-219°C.
DK 163921 B
8
Eksempel 3 3-[4-(4-Chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid.
a) Ved anvendelse af den procedure, der er beskrevet 5 i eksempel 1(a), gav 20,0 g 1-(4-chlorbenzyl)pi- perazin, 100 ml dimethylsulfoxid, 15,0 g kaliumhydroxid og 15,0 g 1-brom-3-chlorpropan 25,1 g (74% af det teoretiske) 1 -(4-chlorbenzyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazindihydrochlorid som et hvidt, 10 krystallinsk fast stof.
b) Ved anvendelse af den procedure, der er beskrevet i eksempel 1 (b), omsattes 6,0 g thiourinstof med 25,2 g 1-(4-chlorbenzyl)-4-(3-chlorpropyl)pipe-razindihydrochlorid og 8,7 g triethylamin i 200 15 ml ethanolreagens. Hydrolysen udførtes med 5,0 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Oparbejdning, som beskrevet ovenfor, gav 16,6 g (75% af det teoretiske) 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propan-thioldihydrochlorid som et off-white krystallinsk 20 fast stof, smp. 257 - 260°C.
Eksempel 4 N-Methyl-S- '{3- [4 - (4-chlorbenzyl) piperazin-1 -yl ] -propyl) thiocarbamatdihydrochlorid.
25 Den procedure, der er beskrevet i eksempel 2, fulgtes under anvendelse af 0,4 g methylisocyanat, 2,0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 0,7 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid til opnåelse af 75 g (32% af det teoretiske) N-methyl-{ 30 S-{ 3-[4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-1-yl]propyl}thiocarba matdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 240 - 243°C.
Eksempel 5 35 N-Isopropyl-S-{ 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-propyl }thiocarbamatdihydrochlorid
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 0,5 g isopropylisocyanat, 2,0 g 3-
DK 163921 B
9 [4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 0,7 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 0,7 g (28% af det teoretiske) N-iso-propyl-S-{ 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yljpropyl}-5 thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 247 - 250°C.
Eksempel 6 N-Cyclohexyl-S-( 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-10 propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
En blanding af 1,0 g cyclohexylisocyanat, 2,1 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthiol og 10 ml methylenchlorid omrørtes ved stuetemperatur natten over og koncentreredes derefter i vakuum. Resten udkrystal-15 liserede ved henstand. Produktet omkrystalliseredes i vandig ethanol, opløstes i ether og ethanolopløsningen tørredes (magnesiumsulfat). Derefter udfældedes saltet med etherisk saltsyre og omkrystalliseredes to gange i vandig ethanol til opnåelse af 1,2 g (30% af det teore-20 tiske) N-cyclohexyl-S-( 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. >165°C (sønderdeling).
Eksempel 7 25 N-Phenyl-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-propyl}-thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 4,3 g phenylisocyanat, 12,7 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-30 chlorid, 7,3 g triethylamin og 100 ml methylenchlorid til opnåelse af 9,1 g (53% af det teoretiske) N-phenyl- S-(3—[4—(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}thiocarba-matdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. >230°C (sønderdeling).
DK 163921 B
10
Eksempel 8 H-(4-n-Butylphenyl)-S-f3- [4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un- 5 der anvendelse af 1,0 g 4-n-butylphenylisocyanat, 2,0 g ' 3—[4 —(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 0,7 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 0,85 g (28% af det teoretiske) N-(4-n-butylphenyl)-S- 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1»yl]-10 propyl thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 243-246°C.
Eksempel 9 N- (4-Fluorphenyl) -S-{ 3-[4=-.(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-15 propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 0,8 g 4-fluorphenylisocyanat, 2,2 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 0,6 g triethylamin og 25 ml methylenchlorid, 20 til opnåelse af 1,41 g (47% af det teoretiske) N-(4-fluorphenyl)-S-{ 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl }thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 250-252°C.
25 Eksempel 10 N-(4-Chlorphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl l·· propylthiocarbamatdihydrochloridmanohydrat.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,5 g 4-chlorphenylisocyanat, 3,5 g 30 3-[4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-1-yl]propanthioldihydro- chlorid, 1,2 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 1,1 g (21% af det teoretiske) N-(4-chlorphenyl)-S- 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]pro-pyl thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat som et off-35 white krystallinsk fast stof, smp. 243-245°C.
DK 163921 B
11
Eksempel 11 N- (3,4-Dichlorphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin- 1-yl]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un-5 der anvendelse af 1,6 g 3,4-dichlorphenylisocyanat, 3,0 g 3—[4—(4-chlorbenzyl)piperazin-1-ylIpropanthioldi-hydrochlorid, 0,9 g triethylamin og 50 ml methylen-chlorid, til opnåelse af 1,2 g (26% af det teoretiske) N-(3,4-dichlorphenyl)-S- 3 — [4—(4-chlorbenzyl)piperazin-10 1-yl]propylthiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt kry stallinsk fast stof, smp. 227-230°C.
Eksempel 12 N- (2-Methoxyphenyl) -S-'t 3-[4- (4-chlorbenzyl)piperazin-1 -1 5 yl]propylJthiocarbamatdihydrochloridsequihydrat.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,3 g 2-meth.oxyphenylisocyanat, 3,0 g 3- [4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 0,9 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, 20 til opnåelse af 0,9 g (20% af det teoretiske) N-(2-methoxyphenyl)-S-{3-[4-(chlorbenzyl)piperazin-1-yl]pro-pyljthiocarbamatdihydrochloridsesquihydrat som et offwhite krystallinsk fast stof, smp. 238-240°C.
25 Eksempel 13 N-(3-Methoxypheny1)-S- {3—[4 —(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,3 g 3-methoxyphenylisocyanat, 3,0 g 30 3—£ 4—(4-chlorbenzyl)pipera z in-1-y1]propanthioldihydro-chlorid, 0,9 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 1,35 g (32% af det teoretiske) N-(3-methoxyphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-propylJthiocarbamatdihydrochlorid som et off-white kry-35 stallinsk fast stof, smp. 238-240°C.
DK 163921 B
12
Eksempel 14 N-(4-Methoxyphenyl)—S—{3—[4—(4-chlorbenzyl)piperazin-1 -yl]propyl}thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un-5 der anvendelse af 0,9 g 4-methoxyphenylisocyanat, 2,0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 0,7 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 0,72 g (25% af det teoretiske) N-(4-methoxyphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]-10 propyl}-thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat som et offwhite krystallinsk fast stof, smp. 235-237°C.
Eksempel 15 N-(4-Acetylphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-15 yl]propylJthiocarbamatdihydrochloridmonohydrat.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,0 g 4-acetylphenylisocyanat, 2,0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 0,7 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, 20 til opnåelse af 0,83 g (29% af det teoretiske) N-(4- acetylphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yllpro-pyl}thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 235-237°C.
DK 163921 B
13
Eksempel 16 N-(4-(Ethoxycarbonylphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-1-yl]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
5 Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un der anvendelse af 1,1 g 4-ethoxycarbonylphenylisocyanat, 2,0 g 3—[4 —(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl) Jpropanthiol-dihydrochlorid, 0,7 g triethylamin og 50 ml methylen-chlorid til opnåelse af 0,85 g (28% af det teoretiske) 10 N-(4-ethoxycarbonylphenyl)-S- 3-[4-(4-chlorbenzyl )pipe-razin-1-yl]-propyl thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 231-233°C.
Eksempel 17 15 3-[4-(4-Methylbenzyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid.
a) En blanding af 14,0 g 1- (4-methylbenzyl)pipera-zin, 8 g kaliumhydroxid og 125 ml dimethylsulfoxid omrørtes i 45 minutter. 11,8 g 1-brom-3-chlor- 20 propan tilsattes derefter, og blandingen omrørtes i yderligere en time. Vand tilsattes, og produktet ekstraheredes med ether, og ekstrakten tørredes, (natriumsulfat) og behandledes med etherisk saltsyre til opnåelse af 23,3 g (94% af det teore-25 tiske) 1 -(4-methylbenzyl)-4-(3-chlorpropyl)-pipe- razindihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof.
b) Den procedure, der er beskrevet i eksempel 1(b) fulgtes under anvendelse af 7,7 g thiourinstof, 30 23,0 g 1-(4-methylbenzyl)-4-(3-chlorpropyl)pipera- zindihydrochlorid, 6,5 g triethylamin og 250 ml ethanolreagens. Hydrolysen udførtes med 6,0 g natriumhydroxid i 40 ml vand. Oparbejdning som beskrevet ovenfor gav 16,4 g (72% af det teoreti-35 ske) 3—[4 —(4-methylbenzyl)-piperazin-1 -yl]propan- thioldihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 273-277°C (sønderdeling).
O
14
DK 163921 B
-sulfiter og alkalimetaldithioniter. I øvrigt kan reduktionen også ske ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærværelse af en katalysator såsom Raney-nikkel.
Som fortyndingsmidler kommer ved fremgangsmåden d) 5 alle gængse til sådanne reduktioner egnede organiske opløsningsmidler i betragtning. Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. De svarer til de temperaturer, som anvendes ved analoge reaktioner.
Gennemførelsen af reduktionen ifølge fremgangs-10 måden d) og oparbejdningen af den dannede reaktionsblanding sker ved gængse metoder.
De ved fremgangsmåde (a, variant a) ifølge opfindelsen som reaktionskomponenter nødvendige syrehalogenider er entydigt definerede ved formlen III a. I denne formel 15 har R , R4 og R3 fortrinsvis sådanne betydninger, som allerede i sammenhæng med beskrivelsen af stofferne med formlen I ifølge opfindelsen er blevet nævnt som foretrukne for disse grupper. Y er fortrinsvis fluor, chlor og brom.
Som eksempler på syrehalogenider med formlen III a 20 kan nævnes chloriderne af de følgende syrer:
Trichloreddikesyre trifluoreddikesyre α,α-dichlorpropionsyre isosmørsyre 25 a-chlor-isosmørsyre a-brom-isosmørsyre a-methoxy-isosmørsyre a-phenoxy-isosmørsyre a-(4-chlor-phenoxy)-isosmørsyre 30 a-(2-methyl-4-chlor-phenoxv)-isosmørsyre a-methylmercapto-isosmørsyre α-methyIsulfony1-isosmørsyre a-methy1-smørsyre pivalinsyre 35 3~fluor-pivalinsyre β-chlor-pivalinsyre
O
15
DK 163921 B
β,β'-difluor-pivalinsyre β, β'-dichlor-pivalinsyre β, β, β’’-trif luor-pivalinsyre β,β,β''-trichlor-pivalinsyre 5 α,α-dimethyl-valerianesyre a-methyl-a-ethyl-smørsyre a,a,-dimethyl-phenyleddikesyre a,a,-dimethyl-(4-chlor-phenyl)-eddikesyre a,a,-dimethyl- (3,4-dichlor-phenyl)-eddikesyre 10 a,a,-dimethyl-(3-trifluormethyl-phenyl)-eddikesyre a-benzyl-isosmørsyre a-(4-chlor-benzyl)-isosmørsyre a-(4-methoxy-benzyl)-isosmørsyre cyclopropan-carboxylsyre 15 1-methyl-cyclopropan-carboxylsyre 2,2-dichlor-l-methyl-cyclopropan-carboxylsyre cyclopentan-carboxylsyre 1-methyl-cyclopentan-carboxylsyre cyclohexan-carboxylsyre 20 1-methyl-cyclohexan-carboxylsyre l-methyl-4-isopropyl-cyclohexan-carboxylsyre
Syrehalogeniderne med formlen III a er kendte eller eller lader sig fremstille ved i princippet kendte metoder på simpel måde.
25 Som syrebindende midler kommer ved omsætningen ifølge fremgangsmåden (a, variant a) ifølge opfindelsen alle gængse svreacceptorer i betragtning. Fortrinsvis anvendelige er tertiære aminer såsom triethvlamin, pyridin og N,N-dimethyl--anilin, endvidere jordalkalimetaloxider, såsom magnesium-30 og calciumoxid, desuden alkalimetal- cg jordalkalimetal--carbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat og cal-ciumcarbonat. Det er også muligt at anvende de hvergang foreliggende anilinderivater med formlen il på samme tid som syrebindende midler. Dertil må man i så tilfælde anven-35 de den. pågældende anilin-forbindelse mindst i en sådan mængde, at det frigjorte hydrogenhalogenid kan blive bundet.
O
16
DK 163921 B
Som fortyndingsmidler kan man ved fremgangsmåden (a, variant a) ifølge opfindelsen anvende alle opløsningsmidler, der er indiffente overfor syrehalogenider. Fortrinsvis anvendelige er carbonhydrider såsom benzin, benzen, 5 toluen, xylen og tetralin, desuden halogencarbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, chlorbenzen og o-dichlorbenzen, desuden ketoner såsom acetone og methyl-isopropylketon, endvidere ethere såsom di-ethylether, tetrahydrofuran og dioxan, yderligere carbo-10 xylsyreestere såsom ethylacetat, og også stærkt polære opløsningsmidler såsom dimethylsulfoxid og sulfolan. Når syrehalogenidets. hydrolysestabilitet tillader det, kan man også gennemføre omsætningen i nærværelse af vand.
Reaktionstemperaturerne kan ved gennemførelsen 15 af fremgangsmåden (a, variant a) ifølge opfindelsen varieres indenfor et større område. Arbejder man uden opløsningsmidler og syrebindende midler, går man almindeligvis således frem, at man først lader komponenterne reagere ved temperaturer mellem -20°C og +20°, og derefter 20 varmer man op til temperaturer mellem 70 og 200°C. Arbejder man i nærværelse af et fortyndingsmiddel og et syrebindende middel, ligger reaktionstemperaturerne således almindeligvis mellem -20°C og +100°C, fortrinsvis mellem 0°C og 50°C.
25 Fremgangsmåden (a, variant a) ifølge opfindelsen gennemføres almindeligvis under normalt tryk.
Ved gennemførelsen af fremgangsmåden (a, variant a) ifølge opfindelsen anvendes udgangsstofferne med formlerne II og III a almindeligvis i tilnærmet ækvivalente 30 mængder. Det er dog også muligt at anvende den ene eller den anden komponent i et større overskud. Oparbejdningen sker derefter ved gængse metoder. Almindeligvis går man således frem, at man fjernerudfældede salte og inddamper den tilbageblevne reaktionsblanding ved fjernelse af for-35 tyndingsmidlet. Arbejder man i nærværelse af vand eller med vand blandbare opløsningsmidler, kan man også gå såle-
DK 163921 B
17 der anvendelse af 1,4 g phenylisocyanat, 4,0 g 3 —(4— phenethylpiperazin-1-yl)propanthioldihydrochlorid, 2,4 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 1,9 g (35% af det teoretiske) N-phenyl-S- [3-(4-phenethyl-5 piperazin-1-yl)-propyl]thiocarbamatdihydrochlorid- monohydrat som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 272 - 275°C.
Eksempel 25 10 3- [4-(4-Chlorphenethyl)piperazin-1-yljpropanthiol-dihydrochlorid.
a) Den i eksempel 17(a) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 6,5 g 1 -(4-chlorphenethyl)-piperazin, 6,0 g kaliumhydroxid, 125 ml dimethyl-15 sulfoxid og 4,6 g 1-brom-3-chlorpropan. Oparbejd ningen, som beskrevet ovenfor, gav 6,4 g (59% af det teoretiske) 1 -(4-chlorphenethyl)-4-(3-chlor-propyl)piperazindihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof.
20 b) Den i eksempel 1(b) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,3 g thiourinstof, 6,4 g 1-(4-chlorphenethyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazindihydrochlorid, 1,6 g triethylamin og 150 ml ethanolreagens. Hydrolysen blev udført med 3,5 g 25 natriumhydroxid og 40 ml vand. Oparbejdningen, som beskrevet ovenfor, gav 5,6 g (89& af det teoretiske) af 3-[4-(4-chlorphenethyl)-piperazin-1-yllpropanethioldihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 279-281°C.
30
Eksempel 26 N-Phenyl-S-{3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-yl]pro-pyl}thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un-35 der anvendelse af 1,6 g phenylisocyanat, 5,0 g 3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-chlorid, 1,3 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 3,0 g (44% af det teoretiske) N-phenyl-
DK 163921 B
1.8 -S- 3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-yl]propyl thio-carbamatdihydrochlcridmonohydrat som et hvidt krystallinsk fast stof, snp. 237-239°C.
5 Eksempel 27 N-(4-n-Butylphenyl)-S-{ 3-[ 4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-yllpropyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,4 g 4-n-butylphenylisocyanat, 3,0 g 103-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-yl]propanthiol-dihydrochlorid, 0,8 g triethylamin og 50 ml methylen-chlorid til opnåelse af 1,1 g (25% af det teoretiske) N-(4-n-butylphenyl}-S-{3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-yl]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt kry-15 stallinsk fast stof, smp. 252-254°C.
Eksempel 28 N-(4-Methoxyphenyl)—S—{3— C 4—(4-chlorphenethyl)-piperazin-1 -yl ]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
20 Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un der anvendelse af 1,7 g 4-methoxyphenylisocyanat, 4,0 g 3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-ylipropanthiol-dihydrochlorid, 1,1 g triethylamin og 50 ml methylen-chlorid til opnåelse af 1,4 g (25% af det teoretiske) 25 N-(4-methoxyphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-ylJpropyl}-thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 236-238°C.
Eksempel 29 30 N-(3,4,5-Trimethoxvphenyl)-S-{3- [4-(4-chlorphenethyl)-piperazin-1-yljpropyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 2,5 g 3,4,5-trimethoxyphenylisocyanat, 4,4 g 3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-1-yl ]propanthiol-35 dihydrochlorid, 1,2 g triethylamin og 50 ml methylen-chlorid til opnåelse af 1,6 g (23% af det teoretiske) N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-S- 3-[4-(4-chlorphenethyl)-piperazin-1-yl]prcpylthiocarbåmatdihydrochlorid som et
DK 163921 B
1 'i hvidt, krystallinsk fast stof, smp. 239-241°C.
Eksempel 30 3-[4-(3-Phenylpropyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydro-5 chlorid.
a) Den i eksempel 17(a) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 36,0 g (3-phenylpropyl)pipe-razin, 25,0 g kaliumhydroxid, 125 ml dimethyl-sulfoxid og 28,0 g 1-brom-3-chlorpropan til op- 10 nåelse af 46,0 g (73% af det teoretiske) 1 — (3— phenylpropyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazindihydro-chlorid.
b) Den i eksempel 1(b) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 19,0 g thiourinstof, 44,0 g 15 1-(3-phenylpropyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin- dihydrochlorid, 25 g triethylamin og 250 ml ethanolreagens. Hydrolysen blev udført med 10,0 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Oparbejdningen, som beskrevet ovenfor, gav 35,8 g (82% af det teo- 20 retiske) 3-[4-(3-phenylpropyl)-piperazin-1-yl]- propanthioldihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 237-239°C.
Eksempel 31 25 N-Phenyl-S-{3-[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]propyl}-thiocarbamatdihydrochloridmonohydrat.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,2 g phenylisocyanat, 4,0 g 3—[4 —(3— phenylpropyl)piperazin-1-yl]propanthioldihydrochlorid, 30 2,2 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid, til opnåelse af 2,1 g (41% af det teoretiske) N-phenyl-S-{3-[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-ylJpropyl}thiocarbamatdihy-drochloridmonohydrat som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 240-243°C.
35
Eksempel 32 3-{4-[3-(4-Chlorphenyl) propyl}piperazin-1-yl]propan-thioldihydrochlorid.
DK 163921 B
20 a) Den i eksempel 17(a) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 27,0 g 3-(4-chlorphenyl)pro-pylpiperazin, 22,0 g kaliumhydroxid, 250 ml dime-thylsulfoxid og 17,7 g 1-brom-3-chlorpropan til 5 opnåelse af 22,9 g (54% af det teoretiske) 1 — C3— (4-chlorphenyl)propyl]-4-(3-chlorpropyl)pipera-zindihydrochlorid.
b) Den i eksempel 1(b) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 7,6 g thiourinstof, 22,9 g 10 1-[3-(4-chlorphenyl)propyl]-4-(3-chlorphenyl)- piperazindihydrochlorid, 5,8 g triethylamin og 250 ml ethanolreagens. Hydrolysen blev udført med 10,0 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Oparbejdning, som beskrevet ovenfor, gav 14,1 g (65% 15 af det teoretiske) 3- 4-[3-(4-chlorphenyl)pro pyl] piperaz in- 1-yl propanthioldihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 238-242°C.
Eksempel 33 20 N-(4-n-Butylphenyl)-S-{3-[4-[3-(4-chlorphenyl)propyl]-piperazin-1-yl]propylJthiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 2,5 g 4-n-butylphenylisocyanat, 5,0 g j 3- 4-[3-(4-chlorphenyl)propyl]piperazin-1-yl propan-25 thioldihydrochlorid, 1,4 g triethylamin og 50 ml methy-lenchlorid til opnåelse af 2,7 g (34% af det teoretiske) N-(4-n-butylphenyl-S-{3-[4-[3-(4-chlorphenyl) propyl]piperazin-1 -yl]propylJthiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 270-272°C.
30
Eksempel 34 3- [4- (4-Fluorbenzyl) piperaz in-1 -yl ] propanthioldihydro-r chlorid.
a) Den i eksempel 1(a) beskrevne procedure fulgtes 35 under anvendelse af 32,8 g 1 -(4-fluorbenzyl)pi- pera-2in, 30,0 g kaliumhydroxid, 100 ml dimethyl-sulfoxid og 27,0 g 1-brom-3-chlorpropan. Oparbejdning, som beskrevet ovenfor, gav 35,2 g (61%
DK 163921 B
21 af det teoretiske 1-(4-fluorbenzyl)-4-(3-chlor-propyl)piperazindihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof.
b) Den i eksempel 1(b) beskrevne procedure fulgtes 5 . under anvendelse af 15,2 g thiourinstof, 35,2 g 1-(4-fluorbenzyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazindihydrochlorid, 20,0 g triethylamin og 200 ml ethanolreagens. Hydrolysen blev udført med 10,0 g natriumhydroxid og 50 ml vand. Oparbejdning, 10 som beskrevet ovenfor, gav 15,5 g (58% af det teoretiske) 3-[4-(4-fluor benzyl) -piperazin-1-yl]-propanthiol. Saltet blev udfældet med ether-hydrochloridsyre til opnåelse af 3-{4-(4-fluorbenzyl) piperazin-1-yljpropanthioldihydrochlorid 15 som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 284- 287°C.
Eksempel 35 N-Phenyl-S-{3-[4-(4-fluor benzyl)piperazin-1 —yl] propyl}-20 thiocarbamatdihydrochlorid.
1,2 g phenylisocyanat sattes til en opløsning af 2,5 g 3-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl] propanthiol i 75 ml methylenchlorid, og blandingen tilbagesvaledes i fire timer. Efter yderligere tilsætning af 100 ml me-25 thylenchlorid vaskedes opløsningen i vand, tørredes (natriumsulfat) og koncentreredes. Saltet udfældedes med etherisk saltsyre og omkrystalliseredes i vandig ethanol til opnåelse af 1,35 g (33% af det teoretiske) N-phenyl-S-{3- [4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl}-30 thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 250-252 C.
Eksempel 36 ~~ 2- [4- (4-Chlorbenzyl) piperazin-1-yl Jethanthioldihydro- 35 chiprid.
a) En blanding af 15,0 g 1-(4-chlorbenzyl)pipera- zin, 14,4 g 1-brom-1-chlorethan og 150 ml tetra-hydrofuran tilbagesvaledes i otte timer. Opløs-
DK 163921 B
22 ningsmidlet fjernedes i vakuum og 2N natriumhydroxid sattes til resten. Produktet ekstraheredes med methylenchlorid og ekstrakten tørredes (natriumsulfat) og koncentreredes. Saltet ud-5 fældedes med etherisk saltsyre til opnåelse af 13,8 g (56% af det teoretiske) 1-(4-chlorbenzyl)- 4-(2-chlorethyl)-piperazindihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof. b) Den i eksempel Kb) beskrevne procedure fulgtes 10 under anvendelse af 6,1 g thiourinstof, 13,8 g 1-(4-chlorbenzyl)-4-(2-chlorethyl)piperazindihydrochlorid, 4,1 g triethylamin og 150 ml ethanolreagens. Hydrolysen blev udført med 7,0 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Oparbejdning, som 15 beskrevet ovenfor, gav 6,7 g (62% af det teoreti ske) 2-(4-(4-(4-chlorobenzyl)piperazin-l-yl]-ethanthioldihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 244-247°C.
20 Eksempel 37 N-Phenyl-S-{2-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-ethyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 35 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af lf3 g phenylisocyanat, 3,0 g 25 2-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]ethanethiol og 100 ml methylenchlorid til opnåelse af 2,2 g (43% af det teoretiske) N^phenyl-=-SK2^ [4·^(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl] ethyl}thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 232-236°C (sønderdeling) 30
Eksempel 38 N-Cyclohexyl-S-{3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-l-yl]-propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 35 beskrevne procedure fulgtes un-35 der anvendelse af 1,7 g cyclohexylisocyanat, 4,0 g 3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-l-yl]propanethiol og 100 ml methylenchlorid til opnåelse af 3,8 g (58% af det teoretiske) N-cyclohexyl-S-{3-(4-(4-chlorphenethyl)- 23 piperazin-l-yl]-propyl}thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 262-267°C.
Eksempel 39 N-(4-Methoxyphenyl)-S-{3-[4-[3-(4-chlorphenyl)propyl]-5 piperazin-l-yl]propyllthiocarbamatdihydrochlorid-hemihydrat.
Den i eksempel 35 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 2,0 g 4-methoxyphenylisocyanat, 4,0 g 3- {4- [ 3- (4-chlorphenyl) propyl] piperazin-l-y Dpropan-10 thiol og 100 ml methylchlorid til opnåelse af 3,4 g (48% af det teoretiske) N-4-methoxyphenyl-S-{3-[4-[3-(4-chlorphenyl)propyl]piperazin-l-yl]propyl}thiocarbamat-dihydrochloridhemihydrat som et hvidt krystallinsk fast stof, smp, 240-244°C.
15
Eksempel 40 N-(n-Hexyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 35 beskrevne procedure fulgtes un-20 der anvendelse af 1,4 g n-hexylisocyanat, 3,0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]propanethiol og 100 ml methylenchlorid, til opnåelse af 2,7 g (51% af det teoretiske) H-(n-hexyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt 25 krystallinsk fast stof, smp. 249-252°C (sønderdeling).
Eksempel 41 3-{4-[4-(4-Chlorphenyl)butyl]piperazin-l-yl}propan-thioldihydrochlorid.
30 a) Den i eksempel 1(a) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 10,0 g 4-(4-chlorphenyl)- 47,2 g l-brom-3-chlorpropan, 150 ml dimethyl sulfoxid og 11,2 g kaliumhydroxid til opnåelse af 10,0 g (82% af det teoretiske) 1-[4-(4-chlor-35 phenyl)butyl]-4-(3-chlorpropyl)piperazindihydro- chlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 266-268°C.
DK 163921 B
24 b) Den i eksempel 1(b) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,0 g thiourinstof, 4,0 g 1-[4-(4-chlorphenyl)butyl]-4-(3-chlorpropyl)-piperazindihydrochlorid og 50 ml ethanolreagens.
5 Hydrolysen blev udført med 4,0 g natriumhydroxid i 50 ml vand. Oparbejdning af^den frie base, som beskrevet ovenfor, efterfulgt af rensning på en silicagelsøjle (methylenchlorid:methanol, 97:3), udfældning som hydrochloridsalt og omkrystallisa-10 tion i ethanolreagens gav 0,6 g (16% af det teo retiske) 3—{4—[4-(4-chlorphenyl)butyl]piperazin- 1-yl}propanthioldihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 254-259°C.
15 Eksempel 42 N- (n-Hexyl)-S-{3-[4-[4-(4-chlorphenyl)butyl]piperazin-1-y1]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un-· der anvendelse af 1,0 g n-hexylisocyanat, 2,6 g 20 3-{4-[4-(4-chlorphenyl)butylpiperazin-l-yl}propanthiol og 25 ml methylenchlorid til opnåelse af 1,4 g (32% af det teoretiske) Ν’-(n-hexyl)-S-{3-[4-[4- (4-chlorphenyl)-butyl]piperazin-l-yl]propyl)thiocarbamatdihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 235-245°C 25 (sønderdeling)
Eksempel 43 3- (4-Cinnamylpiperazin-l-yl)propanthioldihydrochlorid. a) 6,0 g cinnamylbromid sattes til en blanding af 30 7,4 g 1-(3-chlorpropyl)piperazindihydrochlorid- hemihydrat, 6,1 g triethylamin og 100 ml ethanolreagens. Blandingen tilbagesvales i 4 timer og omrørtes derefter natten over. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum sattes vand til 35 resten. Produktet ekstraheredes derefter med ether og ekstrakten tørredes (magnesiumsulfat) og koncentreredes. Den resulterende olie chromatograferedes på silicagel (methylenchlorid/ 25 methanol:9/1) og udfældedes med etherisk saltsyre til opnåelse af 7,4 g (70% af det teoretiske) l-cinnamyl-4-(3-chlorpropyl)piperazin-dihydrochlorid.
5 b) Den i eksempel 1(b) beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 3,1 g thiourinstof, 7,4 g l-cinnamyl-4-(3-chlorpropyl)piperazindihydro-chlorid, 4,1 g triethylamin og 100 ml ethanol-reagens. Hydrolysen blev udført med 3,0 g natrium-10 hydroxid i 30 ml vand. Oparbejdning, som be skrevet ovenfor, gav 3,6 g (52% af det teoretiske) 3- (4-cinnamylpiperazin-l-yl)propan-ethioldihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 249-252°C.
15
Eksempel 44 N-(n-Hexyl)-S-[3-(4-cinnamylpiperazin-l-yl)propyl]-thiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes un-20 der anvendelse af 0,4 g n-hexylisocyanat, 1,0 g 3—(4— cinnamylpiperazin-l-yljpropan.thioldihydrochlorid, 0,6 g triethylamin og 50 ml methylenchlorid til opnåelse af 0,44 g (31% af det teoretiske) N-(n-hexyl)-S-[3-(4-cinnamylpiperazin-l-yl)propyl]thiocarbamat-25 dihydrochlorid som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 251-253°C.
Eksempel 45 3-[4-(4-Chlorbenzyl )homopiperazin-l-y1]propanthiol.
30 a) 15,7 g l-brom-3-chlorpropan sattes til en af kølet opløsning af 15,0 g l-(4-chlorbenzyl)homo-piperazin og 12,0 g kaliumhydroxid i 50 ml dimethylsulfoxid. Blandingen omrørtes ved 5-10°C i 1 time og derefter yderligere 30 minutter ved 35 stuetemperatur. Efter tilsætning af isvand ekstraheredes produktet med ether og ekstrakten tørredes (magnesiumsulfat) og koncentreredes i vakuum. Slutrensning udførtes på en silicagel
DK 163921 B
26 søjle (methylenchlorid:methanol, 9:1) og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til opnåelse af 8,4 g (42% af det teoretiske) 1-(4-chlorbenzyl)-44-(3-chlorpropyl)homopiperazin som en olie. b) 4,1 g thiourinstof sattes til en blanding af 5 8,0 g 1-(4-chlorbenzyl)-4-(3-chlorpropyl)homo- piperazin og 100 ml ethanolreagens. Blandingen tilbagesvales i 6 timer og omrørtes derefter natten over ved stuetemperatur. En opløsning af 5,0 g natriumhydroxid i 30 ml vand tilsattes og 10 den resulterende opløsnings tilbagesvaledes i 4 timer. Ethanolet fjernedes i vakuum og vand sattes til resten. Produktet ekstraheredes med methylenchlorid og ekstrakten tørredes (natriumsulfat) og koncentreredes til opnåelse 15 af 3,1 g (39% af det teoretiske) 3-[4-(4-chlor benzyl) homopiperazin-l-yl]propanethiol som en gul olie.
Eksempel 46 20 N-(n-Hexyl)-S-i3-[4-(4-chlorbenzyl)homopiperazin- 1-yl]propyljthiocarbamatdihydrochlorid.
Den i eksempel 2 bekrevne procedure fulgtes under anvendelse af 1,3 g n-hexylisocyanat, 3,0 g 3-[4-(4-chlorbenzyl)homopiperazin-l-yl]propanthiol og 25 75 ml methylenchlorid til opnåelse af 1,3 g (33% af det teoretiske) N-(n-hexyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)homopiperazin-l-yl] propyl}thiocarbamatdihydrochlorid som et gulbrunt pulver, smp. 183-187°C.
30 Eksempel 47 N-(t-Butyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-propyl}thiocarbamatdihydrochlorid
Den i eksempel 2 beskrevne procedure fulgtes under anvendelse af 0,8 g t-butylisocyanat, 3,0 g 35 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]propanthioldi-hydrochlorid, 1,6 g triethylamin og 75 ml methylenchlorid til opnåelse af 2,2 g (60% af det teoretiske) 27 N-(t-butyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-propyl}thiocarbamatdihydrochloridsesquihydrat som et hvidt krystallinsk fast stof, smp. 246-248°C.
De hidtil ukendte forbindelser hæmmer ved en 5 koncentration, der er så lille som 1 i^tol, frigørelsen af histamin og andre anaphylaxemediatorer fra granulat-holdige celler, såsom humane basophiler og mastceller, målt efter den følgende metode:
Mediatorfrigørelse fra mastceller og basophiler 10 har været impliceret i mange allergiske og inflammatoriske lidelser. Forbindelsers virkning til at hæmme den ikke-cytoksiske exocytose af sådanne mediatorer kan bedømmes i in vitromodeller,såsom mediatorfrigørelses-hæmningen fra isolerede cellesystemer induceret ved 15 antigen-antistof vekselvirkning.
Her er inkluderet data opnået i eksempler på sådanne modeller for at belyse de hidtil ukendte forbindelsers biologiske virkning og deres virknings brede område.
20 Disse oplysninger anføres i den følgende tabel 1.
Cellesystemer der nævnes der er som følger: RPMC: Peritoneal rottemastcellepræparat1 2 GPBL: Marsvineleukocyter HBL: Humane basophilberigede leukocyter^ 25 En Sammenligning med virkningerne af de kliniske standarder theophylin og dinatriumcromglycat (DSCG) i disse systemer er også anført.
Forbindelse Mediatorfrigørelseshæmning IC5Q (yM)*
RPMC GP3L HBL
DK 163921B
28 5 N-Cyclonaxyl-S-{3-[4-(4- 3 10 3 chlor-benzvl)piperazin-l-yl] propyl}thiocarbamat — dihydro chlorid 3-[4-(4-Chlor-phenethyl)- 655 piperazin-l-y1]propan-thiol 1 g dihydrochlorid N—(4-Methoxvphenyl)—S—{3“[4- 6 40 3 {4-chlor-phenerhyi)pioerazin-1-v 1 ] propyl} thiocarbamat'* dihydrochlorid K-(4-n-3utylphenyl)-S-{3-[4- 5 10 4 15 [3-(4-chlor~phenyI)propyl]- pipérazin-i-yl]propyl}-thiocarbamat — dihydrochlorid
Theophyllin >1000 20C 400 DSCG >1000 20 A Den koncentration af forbindelsen der kræves i cellereaktionsblandingen for at hæmme 50% af frigørelsen af de farmakologiske mediatorer fra targetcellerne.
Y. Morita og R.P. Siraganian, J. Immunol. 127, 1339 (1981).
25 ^ m.A. Lett-Brown, D.O. Thueson og J.A. Grant, Int.
Arch. Allergy Appl. Immunol. 64, 241 (1981).
3 R.P. Siraganian and W. Hook i "Manual of Clinical Immunology", 2nd Edition, N.R. Rose og H. Friedman, ed., pp. 808, Washington, D.C. (1980).
30 I den følgende tabel 2 vises in vitro-inhibering af histaminfrigivelse fra humane leukocyter (basophi-ler).
DK 163921B
29
Testforbindelse In vitro-inhibering af hista- (ifølge eks.nr.) minfrigivelse fra humane leuko- _cyter (basophiler) IC^q (uM) 1 140 5 2 310 3 4 6 5 7 2,6 8 760 10 9 11 10 47 13 140 14 100 15 100 15 17 24 22 67 25 5 26 25 27 30 20 28 5 29 9 33 5 36 3 37 3 25 38 10 39 13 40 77 45 3 46 12 30 47 58
DK 163921 B
30
Til farmaceutiske formål indgives de omhandlede forbindelser varmblodede dyr topisk, peroral, parente-ralt eller ad respiratorisk vej i et immunologisk, anti-allergisk eller antiinflammatorisk præparat ifølge op-5 findelsen, dvs. et præparat der i det væsentlige består af et inert farmaceutisk bæremiddel og en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I. Den orale og den topiske vej foretrækkes.
Såfremt de skal indgives ad oral vej kan de om-70 handlede forbindelser oparbejdes i form af siruper, tabletter, kapsler, piller og lignende. Præparaterne er fortrinsvis i enhedsdosisform eller i en form i hvilken patienten kan indgive sig selv en enkelt dosis. Såfremt præparatet er i form af en tablet, pulver 15 eller en pastil, kan der anvendes en vilkårlig farmaceutisk bærer, der er egnet til formulering af faste præparater. Eksempler på sådanne bæremidler er forskellige stivelsesarter,lactose, glucose, sucrose, cellulose, dicalciumphosphat og kridt. Præparatet kan 20 også være i form af spiselig kapsel (af f.eks.
gelatine), der indeholder forbindelsen, eller i form af en sirup, en flydende opløsning eller en suspension.
Passende flydende farmaceutiske bæremidler inkluderer ethylalkohol, glycerin, saltopløsning, vand, propylen-25 glycol, sorbitolopløsning, der kan oparbejdes med smags- eller farvemidler til dannelse af siruper.
De omhandlede forbindelser kan også indgives ad anden vej end den orale. I overensstemmelse med rutinemæssig farmaceutisk procedure kan præparatet 30 formuleres til f.eks. rektal indgivning som et suppositorie eller til forelæggelse i en form i en vandig eller ikke-vandig opløsning, suspension eller emulsion i en farmaceutisk acceptabel væske, såsom sterilt pyrogenfrit vand eller en parenteralt 35 acceptabel olie eller en blanding af væsker, der kan indeholde bakteriostate midler, antioxidanter, konserveringsmidler, buffere eller andre soluter 31 til at gøre opløsningen isotonisk med blodet, fortykkelsesmidler suspenderingsmidler eller andre farmaceutiske acceptable additiver. Sådanne former vil foreligge i enhedsdosisformer såsom ampuller 5 eller engangsinjektionsudstyr eller i multidosisglas såsom en flaske, hvorfra den passende dosis kan udtages, eller i fast form eller et koncentrat, der kan anvendes til at fremstille et injicerbart præparat.
De omhandlede forbindelser kan også passende 10 fremstilles til indgivning via luftvejen som en aerosol eller opløsning til en nebulisator, eller som et mikrofint pulver til indsnusning, alene eller i kombination med et inert bæremiddel såsom lactose. I et sådant tilfælde har partiklerne af aktive for-15 bindeiser passende diametere, der er mindre end 20 pm, fortrinsvis mindre end 10 |im. Hvor det er passende kan små mængder af andre .antiallergika, antiasmatika og bronkodilatorer f.eks. sympathomimetiske aminer såsom isoprenalin, isoetharin, metaproterenol, salbutamol, 20 phenylefedrin, fenoterol og efedrin, xanthinderivater såsom theophyllin og aminophyllin, og corticosteroider såsom prednisolon og adrenale stimulanter såsom ACTH indkluderes.
De omhandlede forbindelser kan også præsenteres 25 som en salve, creme, lotion, gel, aerosol eller opløsning til topisk påføring på huden, næsen eller øjet.
Topiske opløsninger til næsen og øjet kan udover de omhandlede forbindelser indeholde passende puffere, 30 toxisitetsjusteringsmidler,mikrobielle konserverings midler, antioxidanter og viskositetshæmmende midler i en vandig bærer. Eksempler på midler der anvendes til at forøge viskositeten er polyvinylalkohol cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon, polysorbater 35 eller glycerin. Mikrobielle konserveringsmidler der tilsættes kan inkludere benzalkoniumchlorid, thimerosal, chlorobutanol eller phenylethylalkohol. Topiske præparater til øjet kan også presenteres som salver i
DK 163921B
32 et passende inert basismateriale bestående af mineralsk olie,petrolatum, polyethylenglycoler eller lanolinderivater sammen med mikrobielle konserveringsmidler.
Udover disse doseringsformer kan der også 5 formuleres en hudmaling til påføring på huden.
I ethvert af de forannævnte præparater kan en passende dosisenhed indeholde fra 0,005 til 500 mg aktiv ingrediens. Den effektive dosis af en forbindelse ifølge opfindelsen afhænger af den særlige anvendte 10 forbindelse, patientens tilstand, indgivningsfrekvensen og -vejen, men ligger i almindelighed indenfor området fra 0,0001 mg/kg til 10 mg/kg, inklusiv, af patientens legemsvægt.
Ved den foretrukne topiske indgivning angives 15 en 0,001 til 0,5% fortrinsvis 0,01 til 0,1% opløsning.
Som det er almindelig praksis vil præparatet i almindelighed være medfulgt af en skreven eller trykt brugsanvisning indenfor den pågældende medicinske behandling. I dette tilfælde som et antiallergisk 20 middel til prophylakse og behandling af f.eks. astma høfeber, rhinitis eller allergiske eksemer.
De følgende eksempler 48-52 belyser fremstillingen af præparater ifølge opfindelsen.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater 25 blandes forbindelserne med formlen I på sædvanlig vis med passende farmaceutiske bæremidler og aroma-, smags- og farvemidler og formes f.eks. til tabletter eller kapsler eller under tilsætning af passende adjuvanser, suspenderes eller opløses i vand eller i 30 en olie f.eks. majsolie.
Forbindelserne med formlen I kan indgives oralt og parenteralt i væskeform eller fast form. Som injektionsmedium foretrækkes det at anvende vand, der indeholder de stabiliseringsmidler, solubiliserings-35 midlerog/eller puffere, der sædvanligvis anvendes til injektionsopløsninger. Additiver af denne type inkluderer f.eks. tartrat-, citrat- og acetatpuffere, ethanol, propylenglycol, polyethylenglycol, kompleksdannere,
DK 163921 B
33 (såsom EDTA)/ antioxidanter (såsom natriumhydrogen-sulfit, natriummetahydrogensulfit eller ascorbinsyre), polymere med stor molekylvægt (såsom flydende poly-ethylenoxider) til viskositetsregulering og polyethylen-5 derivater af sorbitolanhydrider.
Om nødvendigt kan der også tilsættes konserveringsmidler såsom benzoesyre,methyl- eller propylparaben, benzalkoniumchlorid og andre kvaternære ammoniumforbindelser.
10 Fart bæremateriale,der kan anvendes,inkluderer f.eks. stivelse lactose, mannitol, methylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, talkum, siliciumoxid, dibasisk calciumphosphat og polymere med stor molekylvægt (såsom polyethylenglycol).
15 Præparater der er egnede til oral indgivning kan om ønsket indeholde smags- og/eller sødemidler.
Til topisk indgivning kan de omhandlede forbindelser også anvendes i form af pulvere eller salver, hvortil de blandes med f.eks. pulveriserede, fysiologisk 20 forenlige fortyndningsmidler eller konventionelle salvebasismaterialer.
De følgende eksempler belyser nogle få farmaceutiske dosisenhedspræparater omfattende en forbindelse ifølge opfindelsen som aktiv ingrediens 25 og angiver de forventede bedste udførelsesformer for opfindelsens anvendelse. Delene er vægtdele med mindre andet er angivet.
Eksempel 48 30 Tabletter.
Tabletpræparatet oparbejdes ud fra de følgende ingredienser: N-Phenyl-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)-piperazin-l-yljpropyl}thio- 35 carbamatdihydrochlorid 0,010 dele
Stearinsyre 0,010 "
Dextrose 1,890 ” 1,910 dele
DK 163921 B
34
Fremstilling:
Ingredienserne blandes på sædvanlig vis og blandingen presses til 1,91 grams tabletter, der hver er et oral dosisenhedspræparat indeholdende 10 mg 5 aktiv ingrediens.
Eksempel 49
Salve.
Salvepræparatet oparbejdes ud fra de følgende 10 ingredienser: 3-[4-(4-Chlorphenethyl)piperazin-l-yljpropanthioldihydrochlorid 2,000 dele
Rygende saltsyre 0,011 "
Natriumpyrosulfit 0,050 " 15 Blanding (1:1) af cetylalkohol og stearylalkohol 20,000 "
Hvid vaseline 5,000 "
Syntetisk bergamotteolie 0,075 "
Destilleret vand g.s. ad 100,000 " 20
Fremstilling:
Ingredienserne blandes ensartet på sædvanlig vis til en salve hvoraf 100 g indeholder 2,0 g aktiv ingrediens.
25
Eksempel 50
Inchaler ingsaero sol.
Aerosolpræparatet oparbejdes ud fra de følgende ingredienser: 30 N-Cvclohexyl-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)- piperazin-l-yl]propyl}thio- carbamatdihydrochlorid 1,00 dele
Sojabønnelecithin 0,20 "
Drivgasblanding 35 (Freon 11, 12 og 14) q.s. ad 100,00
DK 163921 B
35
Fremstilling:
Ingredienserne oparbejdes på sædvanlig vis og præparatet fyldes på aerosolbeholdere udstyret med en udmålingsventil, der frigør 0,5 til 2,0 mg aktiv 5 ingrediens per påvirkning af ventilen.
Eksempel 51 Hypodermisk opløsning.
Opløsningen oparbejdes ud fra de følgende 10 ingredienser: N-(4-Methoxyphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-l-yl]-propyl}thiocarbamatdihydro- chlorid 5,0 dele 15 Natriumpyrosulfit 1,0 "
Natriumsalt af EDTA 0,5 "
Natriumchlorid 8,5 "
Dobbeltdestilleret vand q.s. ad 1000,0 " 20 Fremstilling:
De individuelle ingredienser opløses i en tilstrækkelig mængde dobbeltdestilleret vand, opløsningen fortyndes til den angivne koncentration med yderligere dobbeltdestilleret vand. Den resulterende opløsning 25 filtreres indtil den er fri for suspenderede partikler og filtratet fyldes under aseptiske betingelser på 1 ml ampuller, der efterfølgende steriliseres og forsegles. Hver ampul indeholder 5 mg aktiv ingrediens.
30 Eksempel 52
Topisk opløsning (opthalmisk eller nasal).
Opløsningen oparbejdes ud fra de følgende ingredienser: N-(4-n-Butylphenyl)-S-{3-[4-[3-35 (4-chlorphenyl)propyl]piperazin-l-yl]*· propylJthiocarbamatdihydrochlorid 0,020 dele
Dinatriumhydrogenphosphat 0,758 "
DK 163921 B
36
Natriumdihydrogenphosphat 0,184 dele
Natriumchlorid 0,365 "
Polyvinylalkohol 3,500 "
Benzalkoniumchlorid 0,010 " 5 Destilleret vand q.s. ad 100,000 "
Fremstilling:
Ingredienserne opløses på sædvanlig vis til dannelse af en vandig opløsning. Opløsningen filtreres 1 0 passende, idet den ophtalmiske opløsning kræver steril filtrering. Hver ml af opløsningen indeholder 0,2 mg aktiv ingrediens.
Enhver anden af de andre forbindelser der er om-15 fattet af formlen I i krav 1 eller et ikke-toxisk syreadditionssalt deraf kan indsættes i stedet for den særlige aktive ingrediens i eksemplerne 48-52. Tilsvarende kan mængden af aktiv ingrediens i disse belysende eksempler varieres til opnåelse af det dosisenhedsområde, der er anført oven-20 for, og mængderne og arten af den inerte fårmaceutiske bæreingrediens kan varieres til i imødegåelse af særlige krav.

Claims (10)

  1. 37 1. (Piperazinyl eller homopiperazinyUalkylthiol-eller -thiocarbamatforbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen I r2 Jl 5 /-X ^ '—I—\ R1 V>-(CH=CH) j-CH-(CH2)m-N^ ^N- (CH2 ) n—SR I R4 0 fl hvori R er hydrogen eller -ONH-A; 10. er alkyl med 1-8 carbonatomer; cycloalkyl med 3-7 carbonatomer; eller ikke substitueret eller mono-, di- eller tri-j substitueret phenyl, hvor substituenterne hver i er alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, 15 alkoxy med 1-3 carbonatomer, (C^_2~alkyl)carbo nyl eller (C^_^-alkoxy)carbonyl; Ri er hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer ; R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; 20 og R^, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller methyl; Y er -CH2- eller -CH2-CH2-; j er 0 eller 1; m er et heltal på mellem 0 og 3; og 0, når j er 1, n er et heltal mellem 2 og 4, med det forbehold, at n skal være 3 eller 4, såfremt R^ , R2, R-j, R4 og R er hydrogen, og j og m er 0, og Y er -CH2-; samt ikke-toksiske farmaceutisk acceptable syreadditions-30!galte deraf.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen la DK 163921B 38 i3 Rl—/^-CH2-(CH2)m-/y\-(CH2)n-sR la 5 O R4 II hvori R er hydrogen eller -C-NH-A; A er alkyl med 1-8 carbonatomer; cycloalkyl med 3-7 carbonatomer; eller ikke-10 substitueret eller mono-, di- eller tri-substi- tueret phenyl, hvor substituenterne hver uafhængigt er alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-3 carbonatomer, (C1_3~alkyl)carbonyl eller (alkoxy med 1-3 carbonatomer)carbonyl;
  3. 15 R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer; R^ og R^ hver uafhængigt er hydrogen eller methyl; m er et heltal fra 0 til 3; og „ n er et heltal fra 2 til 4, med det forbehold , at n skal være 3 eller 4, såfremt R^, R^, R^ og R 20 er hydrogen, og m er 0; samt ikke-toksiske, farmaceutiske syreadditionssalte deraf.
  4. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 25 R er hydrogen eller O It -C-NH-A; A er alkyl med 1-3 carbonatomer; cycloalkyl med 5-6 carbonatomer; eller ikke-substitueret eller mono-, di- eller tri-substitueret ^ phenyl, hvor substituenterne hver uafhængigt er alkyl med 1-4 carbonatomer, fluor, chlor, brom, methoxy, acetyl eller carbethoxy; R.j er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer og R4 hver uafhængigt er hydrogen eller methyl; m er et heltal fra 0-3; og n er et heltal fra 2-4, med det forbehold, at n DK 163921 B 39 skal være 3 eller 4, såfremt er hydrogen, R-j, og R er hydrogen og m er 0; samt ikke-toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 5 4, Forbindelse ifølge krav 1, k ende- tegnet ved, at den er valgt blandt N-cyclohexyl- S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-y1]propy1}thiocarba-matdihydrochlorid, 3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-l-y1]propanthiol-10 dihydrochlorid, N-(4-methoxyphenyl)-S-i3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin- 1- yl] propyl }thiocart>amatdxhydrochlorid, N- (4-n-butylphenyl) -S-{3-[4-[3- (4-chlorphenyl) propyl) -piperazin-l-y1]propyl}thiocarbamatdihydrochlorid, 15 3-[4-(4-chlorbenzyl)piperaz±n-l-yl]propanthiol-dihydrochlorid, N-phenyl-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]propyl)-thiocarbamatdihydrochlorid, 2- [4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl)ethanthiol-20 dihydrochlorid, N- (4-fluorphenyl).-S-{3- [4-(4-chlorbenzyl) piperazin-l-ylj -propyl}thiocarbamatdihydrochlorid, N- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-S-{3-[4-(4-chlorphenethy1)-piperazin-l-yl]propyl)thiocarbamatdihydrochlorid,
  5. 25 N-pheny1-S-i 2-L 4-(4-chlorbenzyl)piperaz in-l-y1]ethyl}-thiocarbamatdihydrochlorid, N-cyclohexyl-S-{3-[4-(4-chlorphenethyl)piperazin-l-ylj-propyl}thiocarbamatdihydrochlorid, N-(4-methoxyphenyl)-S-{3-[4-[3-(4-chlorphenyl)propyl]-30 piperazin-l-yl]propyl)thiocarbamatdihydrochlorid-hemihydrat, og N- (n-hexyl)-S-{3-[4-(4-chlorbenzyl)homopiperazin-l-yl]-propyl)thiocarbamatdihydrochlorid.
  6. 5. Immunologisk, antiallergisk eller anti-35 inflammatorisk præparat, kendetegnet ved, at det i det væsentlige består af et inert farmaceutisk bæremiddel og en effektiv immunologisk, antiallergisk eller antiinflammatorisk mængde af en forbindelse ifølge krav 1. DK 163921 B 40
  7. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I
  8. 5 R, /X X> - ( CH=CH) ,-CH- (CH~ ) -Ν'" ^N- (CH- ) —SR I
  9. 1 X 3 2 m \-4~y 2 n R4 O II hvori R er hydrogen eller -C-NH-A; A er alkyl med 1-8 carbonatomer; 10 cycloalkyl med 3-7 carbonatomer; eller ikke substitueret eller mono-, di- eller tri-substitueret phenyl, hvor substituenterne hver er alkyl med 1-4 carbonatomer, halogen, 15 alkoxy med 1-3 carbonatomer, (C^-alkyl)carbo nyl eller (C^^-alkoxy)carbonyl; R.j er hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer ; R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer;
  10. 20. R^ og R^, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller methyl; Y er -CH2- eller -CH2-CH2-; j er 0 eller 1; m er heltal på mellem 0 og 3; og 0, når j er 1, 25. er et heltal mellem 2 og 4, med det forbehold, at n skal være 3 eller 4, såfremt R^ , R2, R^, R^ og R er hydrogen, og j og m er 0, og Y er -CH2-; kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II 30 R ^3 -\ *2 R, X>-(CH=CH) .-CH-(CH,) -N XNH II 1 >=·-/ 3 2 m R4 hvori R^, R2, R^, R^, j, m og Y har de tidligere definerede" betydninger , omsættes med et alkylhalogenid med formlen III X - (CH9) -z III ^ Π DK 163921 B 41 hvori X og Z er ens eller forskellige halogener,og n har de tidligere definerede betydninger, at det således opnåede alkylhalogenid med formlen IV 5 «2 \\ R, ' >-(CH2>n—Z IV R4 hvori R^, R2, R3, R^, Y, Z, j, m og n har de tidligere 10 definerede betydninger, omsættes med thiourinstof, og det resulterende mellemprodukt-isothiuroniumhalogenid underkastes hydrolyse til opnåelse af et slutprodukt med formlen I, hvori R er hydrogen, og at dette slutprodukt om ønsket omsættes med en isocyanat med formlen V 15 A - N = C = O V hvori A har de tidligere definerede betydninger til opnåelse af et slutprodukt med formlen I, hvori 20 r er -CO-NH-A.
DK268484A 1983-05-31 1984-05-30 Substituerede (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkylthioler og -thiocarbamater og salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og immunologisk, antiallergisk eller antiinflammatorisk praeparat indeholdende dem DK163921C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49918883A 1983-05-31 1983-05-31
US49918883 1983-05-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK268484D0 DK268484D0 (da) 1984-05-30
DK268484A DK268484A (da) 1984-12-01
DK163921B true DK163921B (da) 1992-04-21
DK163921C DK163921C (da) 1992-09-21

Family

ID=23984207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK268484A DK163921C (da) 1983-05-31 1984-05-30 Substituerede (piperazinyl eller homopiperazinyl)alkylthioler og -thiocarbamater og salte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og immunologisk, antiallergisk eller antiinflammatorisk praeparat indeholdende dem

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0127182B1 (da)
JP (1) JPS59227868A (da)
KR (1) KR900001188B1 (da)
AT (1) ATE24502T1 (da)
AU (1) AU566668B2 (da)
CA (1) CA1215979A (da)
CS (1) CS245792B2 (da)
DD (1) DD224591A5 (da)
DE (1) DE3461797D1 (da)
DK (1) DK163921C (da)
ES (1) ES532930A0 (da)
FI (1) FI77238C (da)
GR (1) GR82001B (da)
HU (1) HU192405B (da)
IE (1) IE57841B1 (da)
IL (1) IL71970A (da)
NO (1) NO169895C (da)
NZ (1) NZ208334A (da)
PH (1) PH21555A (da)
PL (1) PL142332B1 (da)
PT (1) PT78667B (da)
SU (1) SU1355128A3 (da)
YU (1) YU43569B (da)
ZA (1) ZA844101B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
CA2180190A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1286198A (fr) * 1961-04-07 1962-03-02 Bayer Ag Procédé de fabrication d'esters s-alkyliques, à substituants basiques, de l'acide phénylthiocarbamique
GB952142A (en) * 1961-05-26 1964-03-11 Miles Lab Phenylpiperazinylalkyl carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
GR82001B (da) 1984-12-12
AU566668B2 (en) 1987-10-29
FI842141A0 (fi) 1984-05-29
PL142332B1 (en) 1987-10-31
NZ208334A (en) 1987-02-20
ATE24502T1 (de) 1987-01-15
ZA844101B (en) 1986-02-26
PT78667B (en) 1986-09-08
IL71970A0 (en) 1984-09-30
AU2887884A (en) 1984-12-20
KR840009089A (ko) 1984-12-24
DE3461797D1 (en) 1987-02-05
CS405984A2 (en) 1985-09-17
FI77238B (fi) 1988-10-31
PH21555A (en) 1987-12-11
DK268484A (da) 1984-12-01
HU192405B (en) 1987-06-29
EP0127182B1 (en) 1986-12-30
YU92584A (da) 1986-06-30
IE841346L (en) 1984-11-30
NO169895C (no) 1992-08-19
SU1355128A3 (ru) 1987-11-23
CA1215979A (en) 1986-12-30
EP0127182A1 (en) 1984-12-05
KR900001188B1 (ko) 1990-02-27
DK268484D0 (da) 1984-05-30
ES8505981A1 (es) 1985-06-16
IL71970A (en) 1988-02-29
DK163921C (da) 1992-09-21
PL247953A1 (en) 1985-03-26
FI842141A7 (fi) 1984-12-01
DD224591A5 (de) 1985-07-10
HUT34740A (en) 1985-04-28
IE57841B1 (en) 1993-04-21
PT78667A (en) 1984-06-01
YU43569B (en) 1989-08-31
NO169895B (no) 1992-05-11
ES532930A0 (es) 1985-06-16
NO842154L (no) 1984-12-03
CS245792B2 (en) 1986-10-16
JPS59227868A (ja) 1984-12-21
FI77238C (fi) 1989-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0563345B1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
SE440352B (sv) 4-(kinolinylaminobensoyl)piperaziner
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
NO880352L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 4-aryl-n-(2-(dialkylamino og heterocyklisk amino)alkyl)-1-piperazincarboxamider.
US3468892A (en) Substituted piperidines
EP0129207B1 (en) Substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyl)-propyl-(ureas or thioureas)
KR890000487B1 (ko) 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법
EP0251141A1 (en) Piperazine compounds, process for preparing them, pharmaceutical composition and use
DK150197B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1-aminoalkoximino-cycloalkaner eller et syreadditionssalt eller quaternaert ammoniumderivat deraf
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
US3331845A (en) 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines
EP0127182B1 (en) 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and -homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases
NZ234487A (en) Substituted 2-imino-3-alkylbenzothiazolines, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4618677A (en) Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders
US4722926A (en) Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders
CS270576B2 (en) Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production
SE429863B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 3-(4-(2?721-pyridyl)-piperazin-1-yl)-1-(3,4,5-trimetoxi-bensoyloxi)-propan
CS254998B2 (cs) Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů
DK152668B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-piperidinyl)-benzophenonderivater
JPS63264476A (ja) ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾピラン誘導体及びその医薬用途
JPH03148259A (ja) ピペラジン誘導体及びこれを含有する肝疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed