DK164170B - Thyroninderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse ved udfoerelse af radioimmunanalyser - Google Patents
Thyroninderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse ved udfoerelse af radioimmunanalyser Download PDFInfo
- Publication number
- DK164170B DK164170B DK008187A DK8187A DK164170B DK 164170 B DK164170 B DK 164170B DK 008187 A DK008187 A DK 008187A DK 8187 A DK8187 A DK 8187A DK 164170 B DK164170 B DK 164170B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- derivatives
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
- G01N33/78—Thyroid gland hormones, e.g. T3, T4, TBH, TBG or their receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Electric Motors In General (AREA)
- Fixed Capacitors And Capacitor Manufacturing Machines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
i
DK 164170 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte thyr on i nderivater, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I) —* * I R1
S - P - [CH2ln - C1 - li - CH - CH2 -(~K- O OH
0H COOR3 \=^ I R2 (I) 10 hvori n betyder et helt tal mellem 1 og 6, R betyder hydroxy, C^-Cg-alkyl eller C6-Ciø-aryl, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder iod eller hydrogen, og 15 R3 betyder hydrogen, C^-Cg-alkyl eller CyCiø-aralkyl, og mindst ét iodatom er radioaktivt mærket som samt salte deraf.
De forbindelser med formlen (I) foretrækkes, i hvilke R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, n 20 betyder 1 til 4, R betyder hydroxy eller Ci-C^alkyl, og R3 betyder hydrogen eller -alkyl, især hydrogen, methyl eller ethyl.
Alkylgrupperne kan være ligekædede eller forgrenede. Ved C^-C^Q-aralkyl forstås f.eks. benzyl eller phen-25 ethyl, fortrinsvis benzyl. Cg-C^0~aryl betyder fortrinsvis phenyl.
Ved salte af forbindelser med formlen I forstås især alkalimetal-, jordalkalimetal- og ammoniumsalte.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til 30 fremstilling af et thyroninderivat med formlen (I), hvilken fremgangsmmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II) 0 0
II II
35 R - P - [CHo]n “ C - OH (II)
OH
2 hvori R og n har de ovenfor angivne betydninger, eller et aktiveret derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen (III)
DK 164170 B
5 A /-/ H2N - CH - CH2 J y 0 -f\- OH (III) COOR3 \==/ \==/ I R2 10 hvori R1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, 3 den fremstillede ester med formlen (I) (R forskellig fra H) om nødvendigt omdannes til den frie syre med formlen (I) (R = H), og den således fremstillede forbindelse med formlen (I) om ønsket omdannes til sine 15 .
salte, og forbindelserne efterfølgende mærkes radioaktivt med isotopen ^2®Ι.
I US patentskrift nr. 4.111.656 er det beskrevet, at N-acetyl-derivater af thyroxin kan kobles til f.eks. bovint serumalbumin, idet, såfremt thyroxinet er radioak- 20 tivt mærket med lod, dette kan bestemmes analytisk. Der er herved tale om anvendelse af en klasse af forbindelser, der kan gengives ved formlen 0 Η i *} 25 CH3 - C · N · CH - CHr Vy- 0Ύ/-0Η C00R3 ^ r2 12 3 hvori R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.
30 I modsætning hertil anvendes der ifølge den fore liggende opfindelse en forbindelsesklasse, som - koblet over acetylgruppen i den ovennævnte forbindelsesklasseindeholder et phosphonat: 35 0
II
R - P - (CH2)n -OH
hvori R og n har de ovenfor angivne betydninger.
DK 164170B
3
Denne phosphonatgruppe er ikke tidligere blevet koblet til thyroxins N-acetylgruppe, og i den kendte teknik er der end ikke tale om binding af andre eller lignende grupper over N-acetylgruppen.
5 Som det også fremgår af det følgende, betyder til stedeværelsen af phosphonatgruppen, at de her omhandlede forbindelser (I) på overraskende måde opnår særligt ønskværdige opløseligheds- og adsorptionsegenskaber.
Opfindelsen angår således også anvendelsen af en 10 forbindelse ifølge opfindelsen ved udførelse af en radio-immunoanalyse.
Til fremstillingen af amidbindingen mellem thyro-ninestrene med formlen (III) og phosphino-, henholdsvis phosphonoalkancarboxylsyrerne med formlen (II) kan alle 15 gængse peptidsyntesemetoder anvendes, f.eks. carbodiimid-metoden, jfr. Schroder og Liibke: The Peptides, bind I, Academic Press New York, London 1963, side 108-111, metoden med blandede anhydrider, jfr. f.eks. samme sted, side 77-97, og metoderne med anvendelse af alkylphosphonsyre-20 anhydrider og dialkylphosphonsyreanhydrider, jfr. Kleiner og Wissmann: Angew. Chem. 92 (1980), side 129, og EP offentliggørelsesskrift nr. 56.618.
Ud fra estrene med formlen (I) kan forbindelserne med fri carboxylgruppe frigøres på kendt måde ved hydrolyse 25 eller hydrogenolyse. Det foretrækkes at forsæbe de lavere alkylestere med blandet-vandige alkalier.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udmærker sig, jfr. ovenfor, ved specifikke opløseligheds-, adsorptions-og bindingsegenskaber, der er fordelagtige ved radioim-30 munoanalyse af thyroninderivater.
Den radioaktive mærkning med iod kan ske på sædvanlig måde, f.eks. ved iodudveksling eller iodering.
De følgende eksempler tjener til illustration af opfindelsen, idet det bemærkes, at alle de fremstillede . . 125 forbindelser mærkes radioaktivt med isotopen I.
0 4
DK 164170 B
Eksempel 1
Methylphosphinoacetyl-tetraiodthyronin I en blanding af 2,5 ml dimethylformamid og 2,5 ml methanphosphonsyre-bis-dimethylamid opløses 160 mg (1,16 5 mmol) methylphosphinoeddikesyre og 0,4 ml (3,16 mmol) N--ethylmorpholin. Derpå tildryppes under køling med is 0,4 ml (2,32 mmol) methylethylphosphinsyreanhydrid. Der omrøres videres i 10 minutter ved stuetemperatur og tilsættes til sidst 800 mg (1,03 mmol) thyroxin (tetraiodthyronin).
10 Reaktionsopløsningen henstår natten over ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsproduktet udfældes ved tilsætning af vand og syrning med fortyndet vandig saltsyre til pH = 3. Udbyttes af råprodukt: 920 mg.
Tyndtlagschromatografi af produktet (kiselgel 60 15 (Merck), opløsningsmiddel CHCl^/CH^OH/iseddikesyre, 100:20:2) viser, at udgangsmaterialer tetraiodthyronin er fuldstændig omsat. Råproduktet renses på en kiselgel 60-søjle (4,5 x 35 cm) med opløsningsmiddelsystemet n-butanol/3,3% NH4OH/CH3OH (100:20:2). Det som svagt farvet, 20 amorft pulver dannede rensede produkt viser en R^-værdi på 1 r 0,75 i det ovennævnte chloroformsystem. H-NMR-spektret viser de ventede karakteristika.
Eksempel 2 ' 25 Methylphosphinopropionyl-triiodthyroninmethylester
Til en opløsning af 110 mg (0,72 mmol) methylphos-phinopropionsyre og 0,3 ml (2,35 mmol) N-ethyl-morpholin i 2 ml dimethylformamid sættes under omrøring, afkøling med is og udelukkelse af fugtighed 360 mg (0,52 mmol) triiod-30 thyroninmethylesterhydrochlorid og 220 mg (1,07 mmol) di-cyclohexylcarbodiimid, opløst i 0,5 ml dimethylformamid, efter hinanden. Der omrøres, indtil reaktionsblandingen har nået stuetemperatur. Efter 28 timers henstand ved stuetemperatur under udelukkelse af lys frafiltreres ved sug-35 ning det udfældede dicyclohexylurinstof. Remanensen efter 0 5
DK 164170 B
afdestillering af opløsningsmidlet omfældes flere gange fra ethanol/ether.
Udbytte af råprodukt: 365 mg.
5 Eksempel 3
Methylpho sphinopropiony1-triiodthyronin 348 mg af råproduktet fra eksempel 2 opløses i 3 ml methanol, og opløsningen omrøres efter tilsætning af 2 N vandig natriumhydroxid i 4 timer ved pH 12,5, der holdes 10 konstant med natriumhydroxidopløsning. Derefter afdampes methanolen i vakuum fra den med fortyndet vandig saltsyre neutraliserede reaktionsblanding, der optages i vand, og under omrøring syrnes suspensionen til pH 2,5 med 2 N vandig saltsyre. Bundfaldet filtreres fra ved sugning, vaskes 15 med vand og tørres i vakuum over phosphorpentoxid.
Udbytte: 205 mg.
Produktet karakteriseres som sådant ved elementar-analyse og ^H-NMR-spektrum. Kiselgel-tyndtlagschromatogra-fi i flere systemer viser fravær af udgangsmaterialer.
20
Eksempel 4
Phosphonoacetyl-diiodthyronin
Fremstillingen sker som beskrevet i eksempel 2. Efter forsæbning renses produktet ved søjlechromatografi på 25 kiselgel i systemet CHClg/CH^OH/^O/iseddikesyre (100:45:6:1,5) og identificeres ^H-NMR-spektroskopisk.
Eksempel 5
Methylphosphinoacetyl-diiodthyronin 30 Forbindelsen fremstilles analogt med den i eksemp
lerne 2 og 3 beskrevne fremgangsmåde. I stedet for methyl-phosphinopropionsyre anvendes methylphosphinoeddikesyre, og i stedet for triiodthyroninmethylester-hydrochlorid anvendes diiodthyroninmethylester-hydrochlorid. Slutproduktet 35 renses ved omvendt fase-søjlechromatografi på kiselgel RP
0 6
DK 164170 B
18 med 75%'s methanol som elueringsmiddel. Det ensartede stof i hovedfraktionen, der ved TLC adskiller sig fra udgangsmaterialerne, identificeres ved massespektrometri som den i overskriften angivne forbindelse.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (8)
- 7 DK 164170 B Patentkrav.
- 1. Thyroninderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) 5
- 0. H _/1 _/ * - f - iCH21n - C - N - CH - CH2 -/ y o OH C00R1 \=/ \—/ I R2 10 (I) hvori n betyder et helt tal mellem 1 og 6, R betyder hydroxy, Ci-Cg-alkyl eller C6-c10-aryl,
- 15 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder iod eller hydrogen, og R2 3 betyder hydrogen, Cj-Cg-alkyl eller C7-Cio_aralky^f °9 mindst ét iodatom er radioaktivt mærket som 125I, samt salte deraf. 20
- 2. Thyroninderivater med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n betyder 1 til 4, R betyder hydroxy eller 0^-04-alkyl, og 25 R2 betyder hydrogen eller C3^-04-alkyl. derivat med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II) 2 Thyroninderivater med formlen (I) ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R2 betyder hydrogen, methyl eller ethyl. 30 3 Fremgangsmåde til fremstilling af et thyronin- DK 164170 B 8 0 0 II II R - P - [CH2]n - C - OH (II)
- 5 I OH hvori R og n har de i krav 1 angivne betydninger, eller et aktiveret derivat deraf omsættes med en forbindelse 10 med formlen (III) H2N - CH - Cff2 -/ V 0 OH (III) COOR5
- 15 IR2 hvori R1, R2 og R3 har de i krav 1 angivne betydninger, den fremstillede ester med formlen (I) (R3 forskellig fra H) om nødvendigt omdannes til den frie syre med formlen (I) (R = H), og den således fremstillede forbindelse med form- 20 len (I) om ønsket omdannes til sine salte, og forbindelser- 125 ne efterfølgende mærkes radioaktivt med isotopen I.
- 5. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 1~3 ved udførelse af en radioimmunoanalyse. 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3600365 | 1986-01-09 | ||
| DE19863600365 DE3600365A1 (de) | 1986-01-09 | 1986-01-09 | Neue thyroninderivate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK8187D0 DK8187D0 (da) | 1987-01-08 |
| DK8187A DK8187A (da) | 1987-07-10 |
| DK164170B true DK164170B (da) | 1992-05-18 |
| DK164170C DK164170C (da) | 1992-10-26 |
Family
ID=6291536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK008187A DK164170C (da) | 1986-01-09 | 1987-01-08 | Thyroninderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og deres anvendelse ved udfoerelse af radioimmunanalyser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814484A (da) |
| EP (1) | EP0230056B1 (da) |
| JP (1) | JPH07100708B2 (da) |
| AT (1) | ATE40693T1 (da) |
| CA (1) | CA1269990A (da) |
| DE (2) | DE3600365A1 (da) |
| DK (1) | DK164170C (da) |
| ES (1) | ES2006700B3 (da) |
| FI (1) | FI83656C (da) |
| GR (1) | GR3000057T3 (da) |
| IE (1) | IE59780B1 (da) |
| NO (1) | NO171020C (da) |
| PT (1) | PT84077B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3626468A1 (de) * | 1986-08-05 | 1988-02-11 | Hoechst Ag | Verfahren und testkit zur bestimmung freier wirkstoffe in biologischen fluessigkeiten |
| IT1270260B (it) * | 1994-06-21 | 1997-04-29 | Zambon Spa | Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| US7163918B2 (en) * | 2000-08-22 | 2007-01-16 | New River Pharmaceuticals Inc. | Iodothyronine compositions |
| CN109212194B (zh) * | 2018-10-11 | 2020-06-16 | 郑州安图生物工程股份有限公司 | 反三碘甲状腺原氨酸定量检测试剂盒 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1050425A (en) * | 1975-06-26 | 1979-03-13 | Mallinckrodt | Radioimmunoassay methods for the determination of l-triiodothyronine and thyroxine |
| US4480041A (en) * | 1982-07-09 | 1984-10-30 | Collaborative Research, Inc. | Use of phosphotriester intermediates for preparation of functionalized liposomes |
-
1986
- 1986-01-09 DE DE19863600365 patent/DE3600365A1/de not_active Withdrawn
- 1986-12-31 DE DE8686118188T patent/DE3662048D1/de not_active Expired
- 1986-12-31 EP EP86118188A patent/EP0230056B1/de not_active Expired
- 1986-12-31 ES ES86118188T patent/ES2006700B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-31 AT AT86118188T patent/ATE40693T1/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-07 US US07/001,207 patent/US4814484A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-07 FI FI870057A patent/FI83656C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 DK DK008187A patent/DK164170C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 PT PT84077A patent/PT84077B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 JP JP62001162A patent/JPH07100708B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-08 NO NO870077A patent/NO171020C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 IE IE4487A patent/IE59780B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-01-08 CA CA000526945A patent/CA1269990A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-08 GR GR89400012T patent/GR3000057T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07100708B2 (ja) | 1995-11-01 |
| DE3600365A1 (de) | 1987-07-16 |
| FI870057L (fi) | 1987-07-10 |
| FI83656B (fi) | 1991-04-30 |
| PT84077A (de) | 1987-02-01 |
| NO870077D0 (no) | 1987-01-08 |
| DK164170C (da) | 1992-10-26 |
| IE59780B1 (en) | 1994-04-06 |
| GR3000057T3 (en) | 1990-10-31 |
| DK8187D0 (da) | 1987-01-08 |
| CA1269990A (en) | 1990-06-05 |
| NO171020C (no) | 1993-01-13 |
| ATE40693T1 (de) | 1989-02-15 |
| DE3662048D1 (de) | 1989-03-16 |
| EP0230056A1 (de) | 1987-07-29 |
| ES2006700B3 (es) | 1992-04-01 |
| FI83656C (fi) | 1991-08-12 |
| JPS62167789A (ja) | 1987-07-24 |
| DK8187A (da) | 1987-07-10 |
| NO870077L (no) | 1987-07-10 |
| IE870044L (en) | 1987-07-09 |
| US4814484A (en) | 1989-03-21 |
| PT84077B (pt) | 1989-07-31 |
| FI870057A0 (fi) | 1987-01-07 |
| EP0230056B1 (de) | 1989-02-08 |
| NO171020B (no) | 1992-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5514559A (en) | Immunologically active conjugates and method for their preparation | |
| EP0772616B1 (de) | Hydrophile metallkomplexe | |
| WO1989005813A1 (fr) | Cryptates de terres rares, procedes d'obtention, intermediaires de synthese et application a titre de marqueurs fluorescents | |
| DE3836656A1 (de) | Neue digoxigenin-derivate und ihre verwendung | |
| SU727142A3 (ru) | Способ получени замещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| EP0135782A2 (en) | New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions | |
| US4814484A (en) | Thyronine derivatives | |
| JPH02233693A (ja) | コバラミン―酸ヒドラジド，その製造法およびコバラミン接合体 | |
| DK173666B1 (da) | Thyroninderivater, deres fremstilling og anvendelse | |
| PL166891B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych zwiazków PL | |
| US4459225A (en) | Peptide amides and process for their manufacture | |
| US4282151A (en) | Reactive asymmetrical dicarboxylic acid esters and reagents for the investigation of cardiac glycosides | |
| US4529713A (en) | Radioactive stilbene derivatives in radioimmunoassay | |
| JP2002155023A (ja) | 置換フェノキシ化合物 | |
| SU1752734A1 (ru) | 3,4-Дигидроксифуразан в качестве промежуточного продукта в синтезе соединений, содержащих диоксафуразанильный фрагмент, реагентов в аналитической химии и способ его получени | |
| CA1261856A (en) | Conjugates of leukotrienes with proteins | |
| SU1055096A1 (ru) | Способ получени производных пептидов | |
| JP2002275153A (ja) | アリールチオ誘導体 | |
| US4997972A (en) | 2-acylamino-5-halogenated-cinnamic acid derivative and method for its production | |
| JP2002128731A (ja) | フェノキシ化合物 | |
| SU971091A3 (ru) | Способ получени N-(0-изопропилиден-2,3-D-рибитил)-3,4-ксилидина | |
| JP2002193877A (ja) | 置換フェノキシ誘導体 | |
| JP2002275143A (ja) | 置換フェニルカルバモイル誘導体 | |
| SU702030A1 (ru) | -Пептидилтиогликозиды ацетил- -глюкозамина в качестве лигандов в аффинной хроматографии | |
| JP2002277466A (ja) | 有機塩素化合物の免疫測定方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |