JPH07100708B2 - 新規チロニン誘導体 - Google Patents

新規チロニン誘導体

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JPH07100708B2
JPH07100708B2 JP62001162A JP116287A JPH07100708B2 JP H07100708 B2 JPH07100708 B2 JP H07100708B2 JP 62001162 A JP62001162 A JP 62001162A JP 116287 A JP116287 A JP 116287A JP H07100708 B2 JPH07100708 B2 JP H07100708B2
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ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/78—Thyroid gland hormones, e.g. T3, T4, TBH, TBG or their receptors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
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    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ 〔式中ｎは１〜６の整数を表わし、Ｒは（C1〜C6）−ア
ルキルを表わし、R1およびR2は同一または相異なつてお
りそして沃素または水素であり、そしてR3は水素、（C1
〜C6）−アルキルまたは（C7〜C10）−アラルキルを表
わす〕を有する新規チロニン誘導体ならびにその塩に関
する。
R1およびR2が前記定義のとおりであり、ｎが１〜４であ
り、Ｒが（C1〜C4）−アルキルでありそしてR3が水素ま
たは（C1〜C4）−アルキル特に水素、メチルまたはエチ
ルである式Ｉの化合物が好ましい。
アルキルは直鎖または分枝状であることができる。（C7
〜C10）−アラルキルは、例えばベンジルまたはフエネ
チル、好ましくはベンジルを意味することが意図され
る。
式Ｉを有する化合物の塩は特にアルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩およびアンモニウム塩を意味する。
本発明はさらに、式II （式中Ｒおよびｎは前記定義のとおりである）を有する
化合物またはその活性化された誘導体を式III （式中R1、R2およびR3は前記定義のとおりでありそして
R3は好ましくは水素である）を有する化合物と反応させ
るか、または式III（R3≠Ｈ）を有するエステルを用
い、得られた式Ｉ（R3≠Ｈ）のエステルを場合により式
Ｉ（R3＝Ｈ）を有する遊離の酸に変換し、そして場合に
よりかくして得られた式Ｉの化合物をそれらの塩に変換
することからなる式Ｉの化合物の製法に関する。
式IIIのチロニンエステルと式IIのホスフイノアルカン
カルボン酸との間のアミド結合の形成法としてはすべて
の慣用のペプチド合成法、例えばカルボジイミド法（例
えばSchrder氏他の「The Peptides」Volume I,Academ
ic Press出版、New York,London1963,第108〜111頁参
照）、混合無水物法（例えば同上、第77〜97頁参照）な
らびにアルキルホスホン酸無水物またはジアルキルホス
フイン酸無水物を使用する方法（Kleiner氏他の「Ange
w.Chem」92〔1980〕129またはEP−Ａ−56 618参照）が
用いられうる。
遊離のカルボキシル基を有する化合物は式Ｉを有するエ
ステルからそれ自体知れた方法で加水分解または水素添
加分解により遊離されうる。混合水性アルカリを用いて
低級アルキルエステルをケン化するのが好ましい。
本発明による化合物はチロニン誘導体のラジオイムノア
ツセイにとつて好都合な特定の溶解度、吸着性および結
合性質を有する。
式Ｉの化合物は常法（例えばヨード交換またはヨード
化）により放射性標識されうる。125I2同位元素を用い
る標識が好ましい。
以下の実施例により本発明を説明するが本発明はそれら
に限定されるものではない。
実施例 １）メチルホスフイノアセチルテトラヨードチロニン ジメチルホルムアミド2.5mlおよびメタンホスホン酸−
ビス−ジメチルアミド2.5mlからなる混合物中にメチル
ホスフイノ酢酸160mg（1.16ミリモル）およびＮ−エチ
ルモルホリン0.4ml（3.16ミリモル）を溶解させる。次
に氷冷下にメチルエチルホスフイン酸無水物0.4ml（2.3
2ミリモル）を滴下する。この混合物を室温で10分間攪
拌しそして次にチロキシン（テトラヨードチロニン）80
0mg（1.03ミリモル）を加える。この反応溶液を室温で
一夜放置し、次に水を添加しそして希HCl水溶液を用い
てpH3に酸性化することにより反応生成物を沈殿させ
る。粗生成物収量、920mg。
生成物を薄層クロマトグラフイー（シリカゲル60、メル
ク社製、溶媒CHCl3／CH3OH／氷酢酸（100:20:2））する
と、出発物質テトラヨードチロニンが完全に反応したこ
とが示される。粗生成物の精製はシリカゲル60のカラム
（4.5×35cm）で溶媒系ｎ−ブタノール/3.3％NH4OH／CH
3OH（100:20:2）を用いて行われる。軽く着色した無定
形粉末として得られる精製された生成物は前記クロロホ
ルム系においてRf0.75を示す。
さらに、前記メチルホスフィノ酢酸の代りにメチルホス
フィノプロピオン酸を用いることにより同様の手法でメ
チルホスフィノプロピオニルテトラヨードチロニンが得
られた。
C19H18I4NO7P;M計算値910.9,〔Ｍ−Ｈ〕−実測値909.8
（アニオンESI−MS）1 H−NMR（TFA）：δ＝7.85（s,ａ）,7.65（s,ｂ）,5.1
（m,ｃ）,2.8−3.3（m,ｄ）,2.35（m,ｅ）,1.8ppm（d,
ｆ） ２）メチルホスフイノプロピオニルトリヨードチロニン
メチルエステル ジメチルホルムアミド2ml中のメチルホスフイノプロピ
オン酸110mg（0.72ミリモル）およびＮ−エチルモルホ
リン0.3ml（2.35ミリモル）の溶液中に攪拌および氷冷
下に水分を遮断してジメチルホルムアミド0.5ml中に溶
解したトリヨードチロニンメチルエステル塩酸塩360mg
（0.52ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド220mg（1.07ミリモル）を順次加える。この混合物を
攪拌下に室温まで加温せしめ、そして次に室温で光を遮
断して28時間放置したのち析出したジシクロヘキシル尿
素を吸引過する。溶媒を留去した後に得られる残留物
をエタノール／エーテルから数回再沈殿させる。粗生成
物収量、365mg。
３）メチルホスフイノプロピオニルトリヨードチロニン 前記実施例２）で得られた粗生成物348mgをメタノール3
ml中に溶解させそして2N NaOH水溶液を添加してpH12.5
となしたのちこのアルカリ溶液を用いてpHを一定に保持
しながらこの溶液を４時間攪拌した。次に希HCl水溶液
を用いて中和した反応混合物からメタノールを真空下に
蒸発除去し、残留水を水にとりそしてこの懸濁液を2N H
Cl 水溶液を用いて攪拌下にpH2.5に酸性化する。この
沈殿を吸引過し、水洗しそして真空下に五酸化燐で乾
燥する。収量、205mg。
生成物は元素分析および1H-NMRによりそのものとして特
性化され、そして数種の系におけるシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーでは出発物質が存在しないことが示され
る。
示される。該化合物のMS−およびNMR−データは下記の
とおりである。
C19H19I3NO7P;M計算値785.0,〔Ｍ−Ｈ〕−実測値783.9
（アニオンESI−MS）1 H-NMR(TFA)；δ＝7.85（s,ａ）,7.2（d,2.5Hz,ｂ）,7.
05（d,8Hz,ｃ）,6.8（dd,2.5/8Hz,ｄ）,5.1（m,ｅ）,3.
4（ｍ）および2.8−3.2（m,ｆ）,2.4（m,ｇ）,1.8ppm
（d,ｈ） ４）メチルホスフイノアセチルジョードチロニン この化合物は実施例２）および３）記載の方法と同様に
して製造した。メチルホスフイノプロピオン酸の代りに
メチルホスフイノ酢酸を、そしてトリヨードチロニンメ
チルエステル塩酸塩の代りにジョードチロニンメチルエ
ステル塩酸塩を用いる。最終生成物はシリカゲルRP18で
溶離剤として75％メタノールを使用して逆相カラムクロ
マトグラフイーすることにより精製する。単一でありそ
して薄層クロマトグラフイーにおいて出発物質とは異な
る主フラクションの物質は下記のようにマススペクトル
およびNMR分析により標記化合物であると確認された。
C18H18I2NO7P;M計算値645.1,〔Ｍ−Ｈ〕−実測値643.9
（アニオンESI−MS）1 H-NMR(TFA)：δ＝7.85（s,ａ）,6.95（d,ｂ）,6.75
（d,ｃ）,5.15（m,ｄ）,3.1−3.5（m,ｅ）,1.8ppm（d,
ｆ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギード・ジーモンス ドイツ連邦共和国デー−6507 インゲルハ イム・アム・ライン．タールシユトラーセ 24 (72)発明者 ヘルムート・シユトレカー ドイツ連邦共和国デー−6102 プフングシ ユタト．オーデンヴアルトシユトラーセ56

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒは（C1〜C6）−ア
    ルキルであり、R1およびR2は同一または相異なってい
    て、ヨウ素または水素でありそしてR3は水素である〕を
    有する化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】ヨウ素原子の少なくとも１個が125Iとして
    放射性標識されている特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】式 （式中Ｒおよびｎは後述の意味を有する）を有する化合
    物またはその活性化誘導体を式 （式中R1、R2およびR3は後述の意味を有する）を有する
    化合物と反応させそして場合によりかくして得られた化
    合物をそれらの塩に変換することからなる、式 〔式中、ｎは１〜６の整数であり、Ｒは（C1〜C6）−ア
    ルキルであり、R1およびR2は同一または相異なってい
    て、ヨウ素または水素でありそしてR3は水素である〕を
    有する化合物の製法。
JP62001162A 1986-01-09 1987-01-08 新規チロニン誘導体 Expired - Lifetime JPH07100708B2 (ja)

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DE19863600365 DE3600365A1 (de) 1986-01-09 1986-01-09 Neue thyroninderivate

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JPS62167789A JPS62167789A (ja) 1987-07-24
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EP (1) EP0230056B1 (ja)
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AT (1) ATE40693T1 (ja)
CA (1) CA1269990A (ja)
DE (2) DE3600365A1 (ja)
DK (1) DK164170C (ja)
ES (1) ES2006700B3 (ja)
FI (1) FI83656C (ja)
GR (1) GR3000057T3 (ja)
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NO (1) NO171020C (ja)
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DE3662048D1 (de) 1989-03-16
CA1269990A (en) 1990-06-05
DK8187D0 (da) 1987-01-08
DK164170B (da) 1992-05-18
PT84077A (de) 1987-02-01
GR3000057T3 (en) 1990-10-31
NO171020B (no) 1992-10-05
EP0230056B1 (de) 1989-02-08
JPS62167789A (ja) 1987-07-24
NO870077L (no) 1987-07-10
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FI83656C (fi) 1991-08-12
ATE40693T1 (de) 1989-02-15
IE870044L (en) 1987-07-09
DK164170C (da) 1992-10-26
IE59780B1 (en) 1994-04-06
US4814484A (en) 1989-03-21
NO870077D0 (no) 1987-01-08
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FI83656B (fi) 1991-04-30
EP0230056A1 (de) 1987-07-29
FI870057L (fi) 1987-07-10
FI870057A0 (fi) 1987-01-07
DE3600365A1 (de) 1987-07-16
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PT84077B (pt) 1989-07-31

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