DK164199B - Sucralfatpraeparat til anvendelse paa oesophagus mucosa - Google Patents

Description

DK 164199B

Opfindelsen angår et sucralfatpræparat til anvendelse ved behandling af betændelser i oesophageal mucosa i form af en opslemning med tilsat polymer.

Et aluminiumsalt af sucrosesulfatester (alminde-5 lig kendt som sucralfat) er et fortrinligt lægemiddel mod ulcerationer med minimale bivirkninger, og det er i stor udstrækning anvendt ved behandling af sådanne.

Sucralfat er karakteristisk ved at have antipep-sin- og antisyrevirkning, idet det i mavesaften binder 10 til pepsin og syre, som er to stoffer, der angriber ul-cererede områder i fordøjelseskanalen, og sucralfat hæmmer derved direkte disse to stoffers virkning. Sucralfat er også karakteristisk ved dets evne til at beskytte slimhinden, idet det danner en sucralfatbelægning på 15 slimhinden i fordøjelseskanalen og beskytter denne mod de angribende stoffer. Disse virkninger samvirker til at bibringe sucralfat høj anti-ulcusvirkning. Det har desuden vist sig, at sucralfat er effektiv ved kargendan-nelse og til at fremskynde væksten af regenereret slim-20 hinde, og det anses derfor for at have stor anvendelsesmulighed til at fremme helingen af ulcerationer. Sucralfat har en evne til selektivt at bindes til den ulcus-angrebne mucosa i fordøjelseskanalen, fremfor den normale slimhinde i fordøjelseskanalen, og danne en belæg-25 ning, der beskytter mod indtrængningen af angribende stoffer. Denne evne er det mest karakteristiske træk ved sucralfat og findes ikke ved andre anti-ulcus behandlinger. Oesophagus adskiller sig i funktion fra andre fordøjelsesorganer ved, at det ikke deltager i fordøjel-30 sen af fødevarer, optagelse af næringsstoffer etc., men i stedet spiller en vigtig rolle ved transporten af fødevarer fra mundhulen til den intraperitoneale fordøjelseskanal. Hos en normal person kan den fordøjelsesvæske, som er blevet opgylpet fra maven til oesopha-35 gus, blive sendt tilbage med det samme ved virkningen af oesophagus' peristaltik. Imidlertid, dersom opgylpningen

DK 164199 B

2 optræder ofte eller hvis den opgylpede mavesaft eller galde holdes tilbage i oesophagus, vil der udvikles re-gurgitationel oesophagitis. En anden type regurgitatio-nel oesophagitis, som ikke hænger sammen med virkelige 5 opgylpningssymptomer, er også kendt. Man mener, at denne type oesophagitis forårsages af forskellige faktorer, som indvirker på hinanden. Det er også kendt, at denne type regurgitationel oesophagitis ofte resulterer i genopblussen og tilbagefald af sygdommen, og at lang tid er 10 nødvendig for behandling og observation i de følgende helbredelsesprocesser. Denne sygdom er endvidere forbundet med deformation og forsnævring af oesophagus. Af disse årsager vides det, at denne type oesophagitis er meget vanskelig at helbrede, og den er overvejende ble-15 vet kirurgisk behandlet.

I sygdommens første stadier kan ikke alvorlig regurgitationel oesophagitis sædvanligvis helbredes ved diætbehandling og/eller ved kontrol af patientens daglige vaner. Dersom imidlertid sygdommen er mere alvorlig 20 eller hænger sammen med andre sygdomme, er enkel diætbehandling ikke nok til at kurere sygdommen effektivt, og der kræves en mere direkte behandling med lægemiddel.

Når det tilsigtes, at et farmaceutisk præparat skal administreres oralt og klæbe fast til inflammerede 25 steder i vådt væv som de, der dannes i oesophagisk mucosa, er administreringen af et præparat i form af en tablet, pastil eller sublingual tablet ude at stand til uden besvær at give sådanne ønskede effekter som binding eller klæbning af det farmaceutiske præparat til de in-30 flammerede steder, fordi en patient ofte sluger eller knaser det faste præparat. Disse problemer kan ikke løses ved simpelthen at forhøje lægemidlets dosisniveau.

På den anden side vil administreringen af en effektiv komponent i form af pulver af flere årsager ikke give de 35 ønskede effekter, typisk fordi administreringen af et pulverformigt præparat er forbundet med smerte.

3

DK 164199 B

På den anden side har et præparat i form af en opslemning fordele derved, at doseringsniveauet nemt kan styres, og at det er en meget nem form til oral dosering. I betragtning af disse omstændigheder har man fo-5 retaget grundige studier over doseringsformen af sucral-fat for fuldt ud at udvikle dets ovenfor nævnte fordele ved anvendelse af en opslemningsdoseringsform. Det har været alment antaget, at fra et praktisk og organolep-tisk synspunkt er en opslemning med en viskositet højere 10 end 500 mPa*s vanskelig at bruge klinisk, og at det er at foretrække at bruge en opslemning med en viskositet lavere end 50 mPa*s, især set fra et organoleptisk synspunkt. Med denne viden fremstillede man forskellige typer af sucralfatpræparater med viskositeter mindre end 15 500 mPa*s ved 20°C. Disse præparater omfatter opslem-ninger uden nogen opslemningsstabilisator eller fortykningsmiddel, opslemninger indeholdende en vanduopløselig eller vandopløselig polymer forbindelse som opslemningsstabilisator eller fortykningsmiddel, opslemninger inde-20 holdende et fortykningsmiddel såsom glycerol, sucrose eller sorbitol, opslemninger udformet ved anvendelse af sucralfat med partikler med forudbestemt og relativt ensartet størrelse, opslemninger indeholdende forskellige tilsætningsmidler såsom sukkerarter, salte, syrer, 25 baser eller lignende, opslemninger med forskellige koncentrationer af opslemmede partikler, opslemninger indeholdende et overfladeaktivt stof med henblik på at ændre deres fysiske egenskaber, opslemninger fremstillet med varieret indstilling af en homogeniserende blander, og 30 opslemninger fremstillet under de ovenfor nævnte betingelser med et andet opslemningsmiddel. Disse opslemninger blev afprøvet med hensyn til deres selektive binding til de ulcererede eller inflammerede steder på oesopha-gisk mucosa. Opslemningen blev tvangsindgivet gennem en 35 sonde i oesophagus af rotter, hos hvilke oesophagitis var blevet kunstigt frembragt, eller som ikke var blevet 4

DK 164199 B

behandlet. Den selektive binding af sucralfat til ulce-rerede eller inflammerede steder blev bestemt ved at måle mængden af sucrosesulfat og aluminium, der klæbede til hvert af de ulcererede eller inflammerede steder, 5 såvel som steder der ikke var blevet ulcereret eller ikke var inflammerede i forhold til udskårne dele af mucosa med samme, forudbestemte størrelse. Tre timer efter administrationen af sucralfat blev rotterne aflivet, og stykker af mucosa blev præpareret. Mængden af aluminium 10 og sucrose, der klæbede til prøverne, blev bestemt ved henholdsvis den metode, der er angivet af okamura et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 31.783 (1958), og den metode, der er angivet af Nagashima et al., "Arzneim.-Porsch. 29. 1668 (1979)".

15 Resultaterne af de ovenfor nævnte prøver viste, at intet sucralfat klæbede selektivt til nogen af de inflammerede steder ved nogen af de formulerede opslemnin-ger. Det antages, at dette skyldes, at afsondringer som spyt bortvaskede den indgivne opslemning. Eftersom det 20 er umuligt helt at undgå denne virkning, kunne man fastslå, at ingen af opslemningerne med den ovenfor nævnte viskositet er egnet som et præparat til oral administration.

Man fortsatte undersøgelserne, dette taget i be-25 tragning, og fandt uventet, at en opslemning indeholdende sucralfat og med en viskositet i området fra 1000 til 5000 mPa*s ved 20°C klæber særdeles effektivt til de inflammerede steder. Ifølge yderligere undersøgelser fandt man, at de ønskede virkninger ikke opnås, hvis stoffer 30 med lave molvægte som sorbitol, sucrose, glycerol eller lignende bruges ved udformning af en sucralfat-indehol-dende opslemning for at forøge opslemningens viskositet til et ønsket område.

For at sikre, at sucralfat virkelig klæber til 35 betændte steder, er det nødvendigt at det er opslemmet i en vandig opløsning eller opslemning af en eller flere 5

DK 164199 B

vandopløselige eller vanduopløselige, naturlige eller syntetiske eller halvsyntetiske polymere forbindelser og har en viskositet på fra 1000 til 5000 mPa*s.

I overensstemmelse med det ovenstående er sucral- 5 fatpræparatet ifølge opfindelsen ejendommeligt ved, at opslemningen har en viskositet på fra 1000 til 5000 0 mPa*s ved 20 C og omfatter sucralfat opslemmet i en vandig opløsning eller opsleming af et eller flere vandopløselige eller vanduopløselige polymere stoffer som op-10 slemningsmiddel eller fortykningsmiddel.

Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.430.809 kendes et præparat i form af en opslemning, der indeholder sucralfat, xanthangummi og et peptiseringsmiddel. Ifølge dette skrift kan den ønskede stabiliserede opslemning 15 ikke opnås, med mindre der anvendes en blanding af sucralfat, xanthangummi som fortykningsmiddel og mindst ét peptiseringsmiddel i forudbestemte mængdeforhold.

Heroverfor angår den foreliggende opfindelse et sucralfatpræparat i form af en opslemning til helbredel-20 se af betændelser i oesophageal mucosa, hvilket præparat har en viskositet på fra 1000 til 5000 mPa*s ved 20 C.

Dette præparat er sammensat af sucralfat og et vandopløseligt eller vanduopløseligt polymert stof. Selv om det ifølge opfindelsen anvendte polymere stof eksempel-25 vis kan være xanthangummi, er et peptiseringsmiddel, såsom salte af phosphorsyre og citronsyre, ikke en væsentlig bestanddel og anvendes almindeligvis ikke. Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig således væsentligt fra præparatet ifølge det fremdragne 30 offentliggørelsesskrift og er ikke nærliggende at tilvejebringe på baggrund deraf.

Desuden beskriver det ovennævnte offentliggørelsesskrift ikke specielt anvendeligheden af sucralfat-præparatet til behandling af betændelser i oesophageal 35 mucosa, men beskriver generelt at sucralfatpræparatet er nyttigt til beskyttelse eller behandling af mucosa i

DK 164199 B

6 fordøjelseskanalen, specielt til helbredelse eller bedring af ulcerationer i mave og duodenum.

Endvidere vil præparatet ifølge ovennævnte offentliggørelsesskrift ikke være i stand til at udøve den 5 ønskede virkning, hvis der ikke anvendes et peptise-ringsmiddel. Præparatet ifølge den foreliggende opfindelse, der i det væsentlige kun omfatter sucralfat og et polymert stof, er imidlertid nyttigt til helbredelse af betændelser i oesophageal mucosa, hvis præparatet har en o 10 viskositet på fra 1000 til 5000 mPa*s ved 20 C.

I ovennævnte offentliggørelsesskrift er der ikke angivet noget specifikt viskositetsområde. Ifølge den foreliggende opfindelse gælder det, at hvis præparatets viskositet er mindre end 1000 centipoise, klæber sucral-15 fatet i præparatet ikke effektivt til betændte steder i oseophageal mucosa. Hvis viskositeten er højere end 5000 mPa*s, er præparatet ikke egnet som et præparat til oral administrering. Af disse grunde er det omhandlede su-cralfatholdige præparat med en viskositet på fra 1000 20 til 5000 mPa*s langt at foretrække for at opnå, at det klæber effektivt til de betændte steder i oseophageal mucosa og bevirker helbredelse.

De polymere forbindelser som er nyttige ifølge opfindelsen omfatter vandopløselige polymere forbindel-25 ser som krystallinsk cellulose, såsom med handelsnavnet "Avice^ RC-591NF", traganthgummi, casein, alginsyre, stivelse, carboxymethylcellulose og calciumcarboxyme-thylcellulose, vandopløselige polymere forbindelser som syntetiske eller halvsyntetiske polymere, f.eks. methyl-30 cellulose (substitutionsgrad: 1,6-2), ethylcellulose (substitutionsgrad: 1-1,5), propylcellulose, hydroxyme-thylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcel-lulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethylpropyl-cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethyl-35 stivelse, carboxymethylethylcellulose, carboxymethylhy-droxyethylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrroli- 7

DK 164199 B

don og propylenglycolalginsyreester, og naturlige polymere, f.eks. gummi arabicum, dextrin, pruten, gelatine, xanthangummi, carrageenan, guargummi, locustbønnegummi, albumin og collagen. Disse polymere kan bruges alene el-5 ler i blanding. Krystallinsk cellulose, hydroethylcellu-lose og hydroxypropylmethylcellulose er særlig at foretrække for at frembringe de ønskede virkninger ifølge opfindelsen. Mængden af polymere, som skal bruges ifølge opfindelsen, kan fastsættes på basis af den særlige 10 polymer, der anvendes og viskositeten af opslemningen. Endvidere kan, om ønsket, et eller flere passende tilsætningsmidler, såsom sødestoffer, aromastoffer, konserveringsmidler, excipienser og lignende, indarbejdes i opslemningen ifølge opfindelsen. Disse tilsætningsstof-15 fer kan blive brugt ved udvælgelse af arten, mængden og indarbejdelsesmåden i overensstemmelse med vanlig praksis for formulering af farmaceutiske præparater.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

20

Eksempel 1

Krystallinsk cellulose (solgt under handelsnavnet Avicel® RC-591NF: 10 g) blev først opslemmet i destille-25 ret vand i en ryste- og homogeniseringsblander. Til opslemningen blev langsomt tilsat DL-alanin (5 g) og derpå sucralfat (50 g) under omrøring. Efter at et konserveringsmiddel (0,4 g) var blevet tilsat og blandingen omrørt, blev der tilsat vand til at bringe det totale vo-30 lumen til 500 ml for at give en opslemning som blev brugt som prøve.

Fremgangsmåden som ovenfor beskrevet blev gentaget med undtagelse af, at der ikke blev brugt krystallinsk cellulose, hvorved der opnåedes en opslemning til 35 kontrol.

8

DK 164199 B

Eksempel 2

Hydroxypropylmethylcellulose (7,5 g) blev først opslemmet i destilleret vand i en ryste- og homogenise-5 rings-blander. Til opslemningen blev langsomt tilsat DL-alanin (5 g) og derpå sucralfat. Efter videre tilsætning af en 70% D-sorbitol vandig opløsning (25 g) og et konserveringsmiddel (0,4 g) til blandingen og omrøring, blev blandingen behandlet som i eksempel 1 for at give 10 en opslemning, der blev brugt som prøve.

I en fremstilling for sig selv blev den ovenfor beskrevne fremgangsmåde gentaget med undtagelse af, at der ikke blev brugt hydroxypropylmethylcellulose, hvorved der opnåedes en opslemning til kontrol.

15

Eksempel 3

Hydroxyethylcellulose (10 g) blev opløst i vand.

Til opløsningen blev langsomt tilsat DL-alanin (5 20 g), og derpå sucralfat (50 g) under omrøring i en blan der. Så blev sucrose (25 g) og et konserveringsmiddel (0,4 g) tilsat til blandingen, som blev behandlet som vist i eksempel 1 for at give opslemning, der blev brugt som en prøve på opfindelsen.

25 For sig selv blev den ovenfor beskrevne frem gangsmåde gentaget med undtagelse af, at der ikke blev brugt hydroxyethylcellulose, og således fremstilledes en opslemning til kontrol.

Den eksperimentelle fremkaldelse af regurgitatio-30 nel oesophagitis er blevet prøvet. En af de kendte fremgangsmåder til fremkaldelse af oesophagitis består i at forårsage endogen opgylpning ved dannelse af oesophago-cel, men den giver ikke konstante resultater. Man brugte derfor en fremgangsmåde, ved hvilken Wister-stamme rot-35 ter blev brugt som forsøgsdyr, og en syre blev injiceret 9 i den nedre del af oesophagus for at fremkalde oesophagitis.

Der findes et kriterium givet af Association of Esophageal Disease i Japan for diagnose af oesophagitis 5 på basis af det histologiske synspunkt. Den oesophagitis, som man fremkaldte i forsøgsdyrene, blev fundet at udvikle vævsændringer, der svarer til, hvad der er defineret i kriteriet. Disse var forskellige celleinfiltrationer i mucosa eller submucosa, celleinfiltrationer i 10 indre muskellag, eller hemostatis eller udvidelse af blodkar i submucosa, som ofte udvikles ved fremkaldelsen af oesophagitis.

I overensstemmelse med disse resultater udførte man det følgende eksperiment.

1 5

Eksperiment

Wister-stamme hanrotter, der vejede omkring 200 g, fastede i 48 timer, bugen blev derpå åbnet, og pylo-20 rus underbundet. Por at løsne lukkemuskelspændingen i nedre del af oesophagus blev atropin (0,2 mg/kg) og derefter 2 ml IN saltsyre oralt indgivet under anvendelse af en kanyle for at udvikle oesophagitis med mærkbar degeneration af mucosalt epithelium, hemostase og celle-25 infiltration. Disse vævsdegenerationer udvikler sig klart omkring en time efter behandlingen.

Prøven eller kontrollen ifølge hvert af eksemplerne blev gennem en kanyle tvangsadministreret til rotterne, der havde fået fremkaldt oesophagitis. Ved denne 30 behandling blev forsøgsdyrene delt i grupper på seks dyr i hver gruppe, og prøven eller kontrollen blev administreret i en dosis på 0,5 ml pr. dyr med hensyn til opslemning, eller 50 ml pr. dyr med hensyn til sucral-fat. Tre timer efter administreringen blev rotterne 35 aflivet, og mængden af aluminium og sucrosesulfatester, der klæbede til de oesophagitis betændte steder, blev bestemt.

Claims (1)

1. 2. Sucralfatpræparat ifølge krav l, kendetegnet ved, at nævnte opslemningsmiddel eller for-30 tykningsmiddel er udvalgt fra gruppen bestående af krystallinsk cellulose, hydroxyethylcellulose og hydroxy-propylmethylcellulose.