DK164365B - Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle cephalosporiner ved anvendelse af trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilyloxycarbonyl aminocephalosporinsyre - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle cephalosporiner ved anvendelse af trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilyloxycarbonyl aminocephalosporinsyre Download PDF

Info

Publication number
DK164365B
DK164365B DK008891A DK8891A DK164365B DK 164365 B DK164365 B DK 164365B DK 008891 A DK008891 A DK 008891A DK 8891 A DK8891 A DK 8891A DK 164365 B DK164365 B DK 164365B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
acid
chloride
Prior art date
Application number
DK008891A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164365C (da
DK8891A (da
DK8891D0 (da
Inventor
Derek Walker
Herbert H Silvestri
Chester Sapino
David A Johnson
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of DK8891A publication Critical patent/DK8891A/da
Publication of DK8891D0 publication Critical patent/DK8891D0/da
Publication of DK164365B publication Critical patent/DK164365B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164365C publication Critical patent/DK164365C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Footwear And Its Accessory, Manufacturing Method And Apparatuses (AREA)

Description

i
DK 164365 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle forbindelser tilhørende den gruppe, der sædvanligvis kaldes cephalosporiner.
5 Selve patentlitteraturen rummer et stort antal beskrivelser vedrørende fremstillingen af cephalosporiner ved omsætning med en silyleret kerne (såsom 7-aminocepha-losporansyre (7-ACA) eller 7-aminodesacetoxycephalosporan-syre) af en sidekædesyre i form af dens syrechlorid. Når 10 denne syre indeholder en fri aminogrupper, er denne gruppe fortrinsvis blokeret, såsom ved protonisering, og der anvendes således f.eks. 2-phenylglycylchlorid,hydrochlorid til fremstilling af cephalexin. Kernens 4-carboxylgruppe kan blokeres ved silylering eller ved esterificering.
15 Nog]e eksempler på sådanne patentskrifter er U.S.A. patentskrifter nr. 3.671.449, 3.694.437, 3.741.959, 3.957.773, 3.965.098, 4.051,131 og britisk patentskrift nr. 1.073.530. I mange tilfælde fjernes 3-acetoxygruppen i 7-ACA før acylering med en heterocyklisk thiol, f.eks.
20 ceforanid (U.S.A. patentskrift nr. 4.100.346 og den deri omtalte kendte teknik), cefatrizin (U.S.A. patentskrift nr. 3.867.380), cefaparol (U.S.A. patentskrift nr.
3.641.021), cefazolin (U.S.A. patentskrifter nr. 3.516.997 og 3.819.623), cefazaflur (U.S.A. patentskrift 25 nr.3.828.037) og lignende eller ved hjælp af andre typer thioler som omtalt i U.S.A. patentskrift nr. 3.928.336.
Som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes forbindelser med formlen
0 HH
30 . H ’= (CH^ )^Si-0-C-NH — ^
/1— — B
0 \y
X0-A
35 hvori B betegner chlor, methoxy eller -CH2E, A betegner (CH3)3Si- eller en let fraspaltelig ester-beskyttende gruppe, der fortrinsvis er valgt fra gruppen bestående af 2
DK 164365 B
benzhydryl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, trichlorethyl, phenacyl, acetonyl, methoxymethyl, 5-indanyl, 3-phthalidyl, pivaloyloxymethyl og acetoxymethyl? 1 - [ (ethoxycarbonyl) oxy ] ethyl ? og 5 0 0 μ μ E betegner hydrogen, -0-C-CH3, -0-C-NH2 eller -S-Z, hvori Z er en triazol-, tetrazol-, oxadiazol- eller thiadiazolring, hvilken heterocyklisk ring eventuelt er substitueret med en eller to, fortrinsvis en substituent, 10 udvalgt fra gruppen bestående af halogen, C1-C4 alkyl og fortrinsvis methyl, C1-C4 alkoxy, cyano, nitro, C3-C4 cycloalkyl, C2-C4 alkenyl, trifluormethyl, C1-C4 alkylthio, di(Cl-C4 alkyl)amino, phenyl, benzyl, alkoxyalkyl med indtil 4 carbonatomer, -COOSi(CH3)3 og - 15 (CH2)nCOOSi(CH3)3, hvori n betegner 1, 2 eller 3, fortrinsvis 1, hvilket svovlatom i -S-Z er bundet til et carbonatom i den heterocykliske ring Z.
Foretrukne individuelle udførelsesformer af den foreliggende opfindelse er de forbindelser, hvori A
20 o u betegner (CH3)3Si, og E betegner hydrogen, -0-C-CH3,
O
-o-c-hh2, n_n - -B
ch3
N-N
30 _o_Il Itj eller N N 0 ώ Λ li μ || I /? sAs>-CH2C-OSi(CIL) CH2C^0-Si(CK^)5
Forbindelserne med formlen I fremstilles ved, at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af en forbindelse med formlen 35
DK 164365B
3 Η H * «
(CH3)3SiNH-J—pSN
5 jB
0 /0
X0-A
10 hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i methylenchlorid, ved en temperatur i intervallet fra 0° til 100°, fortrinsvis 0° til 20°, indtil carbonylerings-reaktionen er tilendebragt.
15 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer nærmere betegnet en fremgangsmåde til fremstilling af en konventionel cephalosporin med formlen 20
0 HH
Il l'iyS
R-C-NH—i-^ (ii) 25 0 Ί<°
OH
hvori 30 o u R-C- betegner resten af en organisk carboxylsyre indeholdende fra to til tyve carbonatomer efter fjernelse af hydroxylgruppen, og B har den ovenfor anførte betydning, ved hvilken fremgangsmåde man i rækkefølge med syre- 35 chloridet af den organiske carboxylsyre acylerer en sily-leret kerne med formlen 4 Η Η - i (CH^SiSH—j—p"S^
s /-N-rB
0 .0 c<
X0-A
10 hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, og dernæst omdanner gruppen A til hydrogen og om ønsket fjerner en eventuel blokerende gruppe på A og B, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man før acyleringen omdanner den silylerede kerne til en 15 forbindelse med formlen
0 HH
Il t !,Sv
(CH^Si-O-C-MH—l—f N
20 /Ύ~'B
0 .0 <
X0-A
25 hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, ved at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af den silylerede kerne i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i methylenchlorid, ved en temperatur i intervallet fra 0° til 100°C, fortrinsvis 0° til 20°c, 30 indtil carbonyleringsreaktionen er tilendebragt.
Foretrukne udførelsesformer af denne fremgangsmåde anvender sådanne forbindelser, hvori A betegner (CH3)3Si, B betegner chlor, methoxy eller -CH2E, hvori E betegner 0 0
I« Π N N N-N
35 hydrogen, 0-C-CH-, -0-C-NHo, n ff I i 3 2 CE, 5 5 5
DK 164365 B
N-N
N-N il |i -s-A JJ , “S-V,N 0 CHgC^O-Si ( CH^
eller N N O
S-*\g/ CH^C-OSiCCH^)^
En konventionel cephalosporin som her defineret er en 10 sådan, som tidligere har været beskrevet i patentlittera-turen eller den videnskabelige litteratur, herunder sammendrag deraf.
Fremstilling af reagenser 15 De følgende specifikke fremgangsmåder kan i alminde lighed anvendes til fremstilling af 7-amino-3-heterocyclic-thiomethy1-ceph-3-em-4-carboxylsyrer.
a) 7-amino-3-(l-carboxyraethyltetrazol-5-yl-thiome-thyl)-3-cephem-4-carboxylsyre 20 „ .. s
\ Ί * 2 Yn S
NaSi— N-CH2C02Na co2h 25
η2νΊΓ1 Ί tt Y
N\^· CH2-S J-n-ch2co2h
CO~H
30 ^ 1. I en trehalset kolbe, som er forsynet med omrører, temperaturregulator, termometer og nitrogentilførselsrør, anbringes 18 g (0,066 mol) 7-aminocephalosporansyre (som fortrinsvis har været omkrystalliseret ved hjælp af 35 toluensulfonsyremetoden) og 300 ml Ο,ΙΜ pH 6,4 phosphatpuffer (20,7 g monobasisk natriumphosphat O,lH20 + 8,5 g vandfri dibasisk natriumphosphat q.s. til 2 liter).
2. Under omrøring af den i trin 1 beskrevne blanding
DK 164365 B
6 tilsættes 1,5 g natriumbisulfit og 16 g (0,078 mol dinatrium-l-carboxymethyl-5-mercaptotetrazol.
3. Under fortsat omrøring bobles nitrogen gennem blandingen i 10 minutter.
5 4. Under fortsat omrøring og nitrogentilførsel opvarmes opslæmningen over en 20 minutters periode til 56°c. I dette tidsrum tilsættes 6,5 g natriumbicarbonat i små portioner.
5. Under fortsat omrøring og nitrogentilførsel holdes 10 temperatur af opløsningen på 56°C i 4 timer. pH-værdien bør forblive mellem 6,2 og 6,6.
6. Reaktionsblandingen afkøles på et isbad til 5°C.
7. 50 ml af en 1:1 phosphorsyre/vandopløsning sættes til blandingen eller koncentreret HC1 til en pH-værdi på 15 2,0 til 3,0.
8. Produktet opsamles ved filtrering. Filterkagen vaskes med 20 ml koldt vand efterfulgt af 200 ml kold methanol.
b) 20 1. 2,72 g 7-aminocephalosporansyre og 1,16 g 5-mer- capto-l-methyl-lH-tetrazol suspenderes i 14 ml vandfri acetonitril. Dernæst tilsættes 4,25 g bortrifluorid-di-ethylether komplekssalt og opløses deri. Opløsningen opvarmes til 50°C i 2 timer for at lade reaktionen for-25 løbe. Reaktionsopløsningen afkøles, 14 ml vand tilsættes, og pH-værdien indstilles på 4,0 med ammoniakvand under isafkølede betingelser. De udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med 5 ml vand og dernæst med 5 ml acetone og tørres derefter til dannelse af 3,00 g (91,5% 30 udbytte) 7-amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl] -Å3-cephem-4-carboxy] syre, smeltepunkt 224-226°C, dek.
2. De følgende resultater opnås ved anvendelse af andre bortrifluoridkomplekssalte i stedet for det under 1 35 ovenfor anvendte bortrifluorid-diethylether komplekssalt:
Nr. Bortrifluoridkompleks- Mængde Reaktions- Udbytte salte (BF3 indhold, %) betingelser % 7
DK 164365 B
5· 1 Eddikesyrekomplekssalt 6,8 g 50°C, 2 timer 82,5 (ca. 40%) 2 Phenolkomplekssalt 10,9 g 50°C, 2 timer 77,5 (ca. 25%) 3 di-n-butyletherkompleks- 6,0 g 50°C, 2 timer 88,7 10 salt (ca. 34%) 4 Eddikesyrekomplekssalt 2,4 g 0-5°C, 8 timer 90,5% 3. Anvendelse af propionitril i stedet for aceto-15 nitril under 1 ovenfor resulterede i 87,8% udbytte.
4. Anvendelse af sulforan i stedet for acetonitril under 1 ovenfor resulterede i 90,5%, forudsat reaktionsbetingelser var 20°C, 10 timer.
5. Ved tilsætning af 1,25 ml 12N saltsyre under 1 20 ovenfor til reaktionsopløsningen, omrøring i 2 timer under isafkølede betingelser og frafiltrering af de udfældede krystaller, vaskning med to 5 ml portioner acetone og tørring, opnåedes 3,20 g (88,0% udbytte) af hydrochloridsalt- et af 7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thio- 3 o 25 methyl ]-A-cephem-4-carboxylsyre, smeltepunkt 184-186 C.
dek.
c) På samme måde som ved fremgangsmåden b ovenfor omdannes 5-mercapto-l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol til 30 7-amino-3-[5-(l-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiome-thyl]-ceph-3-em-4-carboxylsyre, der smelter ved 183°C under dekomponering.
De i de følgende eksempler anvendte syrechlorider kan erstattes af en lang række andre syrechlorider til 35 fremstilling af konventionelle cephalosporiner. Sådanne reaktioner er ikke begrænset til acylering af produktet i • eksempel 2.
Således kan acylhalogenidet vælges til indføring af en
DK 164365 B
8 vilkårlig ønsket acylgruppe i 7-aminostillingen, således som det er velkendt inden for teknikken, f.eks. U.S.A. patentskrift nr. 3.741.959. Det er således muligt at indføre specifikke acylradikaler, herunder, men ikke 5 begrænset til, de som defineres de ved følgende almene formler: (i) RuCnH2nCO-, hvor Ru betyder aryl (carboxylisk eller heterocyklisk), cycloalkyl, substitueret aryl, substitueret cycloalkyl eller en non-aromatisk eller 10 mesoionisk heterocyklisk gruppe, og n er et helt tal fra 1 til 4. Eksempler på denne gruppe omfatter phenylacetyl, substitueret phenylacetyl, f.eks. fluorphenylacetyl, nitrophenylacetyl, aminophenylacetyl, acetoxyphenylacetyl, methoxyphenylacetyl, methphenylacetyl eller hydroxyphenyl 15 acetyl; N,N-bis-(2-chlorethyl)aminophenylpropionyl; thien- 3-og -3-acetyl; 4-isoxazolyl og substitueret 4-is-oxazolylacetyl; pyridylacetyl; tetrazolylacetyl eller en sydnonacetylgruppe. Den substituerede 4-isoxazolylgruppe . kan være en 3-aryl-5-methylisoxazol-4-yl-gruppe, hvor 20 arylgruppen f.eks. er phenyl eller halogenphenyl, f.eks. chlor- eller brom-phenyl. En acylgruppe af denne type er 3-o-chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl.
(ii) C H- ..CO-, hvor n er et helt tal fra 1 til 7.
n 2n+l
Alkylgruppen kan være ligekædet eller forgrenet og om 25 ønsket afbrudt af et oxygen- eller svovlatom eller substitueret med f.eks. en cyanogruppe. Eksempler på sådanne grupper omfatter cyanoacetyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl og butylthioacetyl.
(iii) C H« ,CO-, hvor n er et helt tal fra 2 til 7.
n 2n-l 30 Gruppen kan være ligekædet eller forgrenet og om ønsket afbrudt af et oxygen- eller svovlatom. Et eksempel på en sådan gruppe er allylthioacetyl.
RV
(iv) I
35 ruS-C -C0- !w hvor Ru har den under (i) anførte betydning og herudover
DK 164365 B
9 kan være benzyl, og RV og RW, som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen, phenyl, benzyl, phenethyl eller lavere alkyl. Eksempler på sådanne grupper omfatter phenoxyaoetyl, 2-phenoxy-2-phenylaoetyl, 2-5 phenoxypropionyl, 2-phenoxybutyryl, benzyloxyoarbonyl, 2-methyl-2-phenoxypropionyl, p-cresoxyacetyl og p-methylthiophenoxyacetyl.
RV
(v) 10 RUs-c-co- :*w hvor Ru har den under (i) anførte betydning og herudover 15 kan være benzyl, og RV og RW har de under (iv) anførte betydninger. Eksempler på sådanne grupper omfatter s-phenyl-thioacetyl, S-chlorphenylthioacetyl, S-fluorphenylthioace-tyl, pyridylthioacetyl og S-benzylthioacetyl.
(vi) RUZ(CH0) CO-, hvor Ru har den under (i) anførte 20 betydning og herudover kan være benzyl, Z er et oxygeneller svovlatom, og m er et helt tal fra 2 til 5. Et eksempel på en sådan gruppe er S-benzylthiopropionyl.
(vii) RuCO-, hvor Ru har den under (i) anførte betydning. Eksempler på sådanne grupper omfatter benzoyl, sub- 25 stitueret benzoyl (f.eks. aminobenzoyl), 4-isoxazolylog substitueret 4-isoxazolylcarbonyl, cyclopentancarbonyl, sydoncarbonyl, naphthoyl og substitueret naphthoyl (f.eks.
2-ethoxynaphthoyl), quinoxalinylcarbonyl og substitueret quinoxalinylcarbonyl (f.eks. 3-carboxy-2-quinoxalinylcar-30 bonyl). Andre mulige substituenter for benzoyl indbefatter alkyl, alkoxy, phenyl eller phenyl substitueret med carb-oxy, alkylamido, cycloalkylamido, allylamido, phenyl(lavere) -alkylamido, morpholinocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, tetrahydropyridino, furfurylamido 35 eller N-alkyl-N-anilino eller derivater deraf, og sådanne substituenter kan være i 2- eller 2- og 6-stillingerne.
Eksempler på sådanne substituerede benzoylgrupper er 2,6-dimethoxybenzoyl, 2-biphenylcarbonyl, 2-methylamidobenzoyl 10
DK 164365 B
og 2-carboxybenzoyl. Hvor gruppen Ru betegner en substitueret 4-isoxazolylgruppe, kan substituenterne være som anført ovenfor under (i). Eksempler på sådanne 4-isoxazol-grupper er 3-phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 3-o- 5 chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl og 3-(2,6-dichlorphenyl) -5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl.
RU-CH-CO- t 10 (viii) χ hvor Ru har den under (i) anførte betydning, og X betegner amino, substitueret amino (f.eks. acylamido eller en grup- 15 pe opnået ved omsætning af aminogrupper og/eller gruppen eller grupperne i 7-sidekæden med et aldehyd eller en keton, f.eks. acetone, methylethylketon eller ethylacetoace-tat), hydroxy, carboxy, esterificeret carboxy, triazolyl, tetrazolyl, cyano, halogeno, acyloxy(f.eks. formyloxy 20 eller lavere alkanoyloxy) eller etherificeret hydroxy- gruppe. Eksempler på sådanne acylgrupper er oO?-aminopheny 1 -acetyl, ø£-carboxyphenylacetyl og 2,2-di-methyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl.
RX
25 (ix) RY-- C-CO-
RZ
30 hvor Rx, R^ og Rz, som kan være ens eller forskellige, hver kan betegne lavere alkyl, phenyl eller substitueret phenyl. Et eksempel på en sådan acylgruppe er triphenyl-carbonyl.
Y
RU NH—C- 35 (x)
DK 164365 B
π hvor Ru har den under (i) anførte betydning og herudover Kan være hydrogen, lavere alkyl eller halogen-substitueret lavere alkyl, og Y betegner oxygen eller svovl. Et eksempel på en sådan gruppe er Cl(CH2)2NHCO.
5 .CfL· (xi) (CH0) >C-CO-
X
\ch2 10 hvor X har den ovenfor under (viii) anførte betydning, og n er et helt tal fra 1 til 4. Et eksempel på en sådan acylgruppe er 1-aitiino-cyclohexancarbonyl.
(xii) Aminoacyl, f.eks. RWCH(NH2).
15 (CH_) CO, hvor n er et helt tal fra 1 til 10, eller NH,.
C Ar(CHL) CO, hvor m er 0 eller et helt tal fra 1 til n 2n 2'm 10, og n er 0, 1 eller 2, Rw betegner et hydrogenatom eller en alkyl-, aralkyl- eller carboxygruppe eller en gruppe som defineret ovenfor under Ru, og Ar betegner en 20 arylengruppe, f.eks. p-phenylen eller 1,4-naphthylen.
Eksempler på sådanne grupper er anført i britisk patentskrift nr. 1.054.806. En gruppe af denne type er p-amino-phenylacetylgruppen. Andre acylgrupper af denne type indbefatter de, f.eks. ^aminoadipoyl, der er afledt af 25 naturligt forekommende aminosyrer og derivater deraf, f. eks. N-benzoyl-cf-aminoadipoyl.
(xiii) Substituerede glyoxylylgrupper med formlen R^,CO,CO-, hvor R^ betegner en alifatisk, en aralifatisk eller en aromatisk gruppe, f.eks. en thienylgruppe, en 30 phenylgruppe eller en mono-, di- eller tri-substitueret phenylgruppe, hvor substituenterne f.eks. er et eller flere halogenatomer (F, Cl, Br eller I), methoxygrupper, methylgrupper eller aminogrupper eller en kondenseret benzenring.
35 Når acylgruppen, som skal indføres, indeholder en aminogruppe, kan det være nødvendigt at beskytte denne under de forskellige reaktionsstadier. Den beskyttende gruppe er hensigtsmæssigt en, som kan fjernes ved hydro-
DK 164365 B
12 lyse uden at påvirke resten af molekylet, især lactam- og 7-amido-bindingerne. Den amin-beskyttende gruppe og den esterificerende gruppe i 4-C00H-stillingen kan fjernes under anvendelse af samme reagens. En fordelagtig frem-5 gangsmåde består i at fjerne begge grupper i det sidste trin i sekvensen. Beskyttede amin-grupper omfatter urethan, arylmethyl (f.eks. trityl)-amino, arylmethylen-amino, sulphenylamino eller enamin-typer. Enamin-blokeren-de grupper er særligt værdifulde i tilfælde af o-amino-10 methylphenyleddikesyre. Sådanne grupper kan i almindelighed fjernes ved hjælp af et eller flere reagenser udvalgt blandt fortyndede mineralsyrer, f.eks. fortyndet saltsyre, koncentrerede organiske syrer, f.eks. koncentreret eddikesyre, trifluoreddikesyre og flydende hydrogenbromid ved 15 meget lave temperaturer, f.eks. -80°C. En hensigtsmæssig beskyttende gruppe er t-butoxycarbonylgruppen, der let fjernes ved hydrolyse med fortyndet mineralsyre, f.eks. fortyndet saltsyre, eller fortrinsvis med en stærk organisk syre (f.eks. myresyre eller trifluoreddikesyre), 20 f.eks. ved en temperatur på 0-40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur (15-25°C). En anden hensigtsmæssig beskyttende gruppe er 2,2,2-trichlorethoxycarbonylgruppen, der kan fraspaltes med et middel, såsom zink/eddikesyre, zink/ myresyre, zink/lavere alkoholer eller zink/pyridin.
25 NH2-gruppen kan også beskyttes som NH3+ ved anvendelse af aminosyrehalogenidet som et syreadditionssalt under betingelser, hvor aminogruppen forbliver protoniseret.
Den til dannelse af syreadditionssaltet anvendte syre er fortrinsvis en syre med en pK -værdi (i vand ved 25°C) α 30 på >X+1, hvor X er pK -værdien (i vand ved 25°C) af aminosyrens carboxygrupper. Syren er fortrinsvis monovalent. I praksis vil syren HQ (se nedenfor) i almindelighed have en pKQ <3, fortrinsvis <1.
Særligt fordelagtige resultater har vist sig at blive 35 opnået med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, når syrehalogenidet er et salt af et aminosyrehalogenid. Aminosyrehalogenider har formlen
DK 164365 B
13 H N-R1-COHal . 1 * hvori R betyder en divalent organisk gruppe, og Hal betyder chlorid eller bromid. Salte af sådanne aminosyre-halogenider har formlen 5 [H3N-R1-COHal]+Q~
. 1 . -hvori R og Hal har de ovenfor anførte betydninger, og Q
betyder anionen af syren, idet HQ har en pK som defineret 10 ovenfor. Syren HQ er fortrinsvis en stærk mineralsyre, som f.eks. en hydrohalogenidsyre, såsom saltsyre eller hydro- genbromidsyre. Et vigtigt aminosyrehalogenid er, på grund af de værdifulde cephemantibiotika, som indeholder den deraf afledte gruppe, D-N- (øC-chlorcarbonyl-cOrphenyl) -me- 15 thylammoniumchlorid, D-[PhCH(NH3)COC1]+C1 , der her af nemheds grunde omtales som D-<?6rphenylglycylchlorid, hydro- chlorid.
Cephalosporinforbindelser, som opnås ved hjælp af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, og som 20 har en acylamidogruppe RUCH(NH2)-CONH-, hvor Ru har den ovenfor anførte betydning, kan omsættes med en keton 2 3 .2 3 R .R CO, hvori R og R betyder lavere alkylgrupper (Cl-C4), til dannelse af forbindelser, som antages at indeholde gruppen: 25 /C\ RU-CH N- HN__R2 30 3
RJ
Forbindelser af denne type omfatter hetasporin og hetacephalexin.
Inden for rammerne heraf falder endvidere de acyl-35 grupper, som er anført i U.S.A. patentskrift nr.
4.013.648, spalte 7-20 inklusive, som betragtes som en del af den foreliggende beskrivelse.
Når acyleringsprocessen ifølge den foreliggende
DK 164365 B
14 opfindelse anvendes til fremstilling af cephalosporiner, isoleres slutprodukterne og renses i henhold til konventionelle metoder, som er velkendte inden for teknikken.
Foretrukne acylchlorider, som ifølge opfindelsen kan 5 anvendes til acylering af en forbindelse med formlen
0 HH
Il ils
(CB^Si-O-C-NH—5—f N
io /hK<rB
0 L°
X0-A
15 hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, omfatter følgende: 15
DK 164365 B
O
II
a) A-CE^C-Cl, hvori A betyder 05 _^°Η2ΝΗΚ' ^\XH2NHR' ^ \\ //"” eller [I I _ eller /CH0NHR’ xo ØL .
hvori R betyder hydrogen, hydroxy eller methoxy, og R* betyder hydrogen eller methyl, og aminogruppen er blokeret, om ønsket, ved hjælp af konventionelle blokerende 15 grupper, herunder specielt ved protonisering,
O
b) B-CH-C-Cl,HCl, hvori B betegner nh2 20 ? eller eller 25 I '
1 2 hvori R betyder hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betyder hydrogen, chlor eller hydroxy, hvor R1 er hydroxy, 30 og R betyder hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy.
c) m «
Vg^CHgC-Cl; 35 16
DK 164365 B
d> FT « N~OCH3 05 „ 9^ 9 o I! |f
e) Γ Y ητ-C-NH-CH-C-Cl ^ R
10 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexa-l,4-dien-l-yl, 0 0 II li 0 0 15 / \ Il II Ί C~Hc-N N-C-NH-CH-C-Cl 2 5 W Å 20 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexa-l,4-dien-l-yl, 9) r=\ i? \\ /Hh‘c~c1 ;
25 N-' O-C-H
25 II
O
0 0 -NH-CH-C-C1
h) J I H
30 O^H^O
H 1 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexadien-l-yl, 17
DK 164365 B
R2 Ϊ 0 0 *^ N ^>-C-NH-CH-C-C1 %Xj ki 05 hvori R1 betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy- 2 phenyl eller cyclohexadien-l-yl, og R betyder hydrogen eller hydroxy,
10 O
II
J) F3C-S-CH2C-C1 k) f*\ ? 15 j^/ CH2C~Cls
20 O
II
l) NC-CH2C-C1, m) /——\ 0 o 30 n) Br-CH2C-Cl
0) H2NWN
\ I 2 35 \=LcH2C-C1 18
DK 164365 B
O
II , p) N ~ C-CH2-S-CH2-C-C1,
q) S
05 Ύ) s .
hn-LLc-c-ci 5
II
N-OCH3 10 , ri 1—1 ϊ s r) ^QXjM:H=N-NvJi-C-NH-CH-C-Cl
O R
15 hvori R betyder phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxy-phenyl eller cyclohexadien-l-yl, s) o 20 « X § A-N^ N-C-NH-CH-C-C1
\-/ R
25 hvori A betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbon-atomer eller CH3S02, X betegner oxygen eller svovl, og R betegner phenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl eller cyclohexa-l,4-dien-l-yl, 30 t) ,__ p n
r=\ ? S
Λλ-0-C-C-Cl '—' CH3 hvori R betyder hydrogen eller methyl, 35
DK 164365B
19 /OC, 8 c"cl ; 05 X°CH3 v) 10 \o R i 1 2 15 hvori hver af R og R betyder hydrogen, chlor eller fluor.
w) /-V
V7 20 L V-C-Cl OCH2CH3 25
O
II
x) B-CH-C-C1,HCl, hvori B betegner
NH
C=NH
30 NH2 R2 „ »'-O- (X '“'r U- 20
DK 164365 B
1 2 hvori R betyder hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betyder hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hydroxy, og R betyder hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, 05 y) 0 w n3 10 z) o 15 20 aa) /~VcH-ici m O-r^ 0 25 bb) Cl 30 3=\ 8 N-CLC-C1
Cl 35 05 21 cc) <^-CH2-Li dd) rNv-fl ϊ dd) -CH2C-C1 10 0
II
15 ee) B-CH-C-C1, hvori B betegner
NH
C=0
NHR
20 R2 r^·/ \ eller ί| Π e i Ler \j- U1- U-
1 2 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy- 30 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, og R betegner hydrogen eller cyanomethyl, ff) f=\ 0 n-ch0c!-ci 35 _/ d 22
DK 164365 B
O
II
gg) CH2=CH-CH2-S-CH2-C-Cl « ry* I-/ XC-C1
II
o 10 o
ii) B-CH-C-C1, hvori B betegner I
NH . NH
I ^
O-C-NH-C
15 ^1^2 R2 ^— eller j^jj eller U-
1 2 25 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy- 2 1 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy,
30 /=\ S
/ V-CH-C-C1
Vy ^oc6h5 o 35 23 kk) /=\ Ϊ X» 05 0
10 11) II
/-y C ’ Cl 15 og aminogruppen er blokeret, om ønsket, ved konventionelle blokerende grupper, herunder især ved protonisering,
20 mm) Q
Cl ^ CH-C-C1
Cl 25 nn) H0
30 Y\ S
^X/^CHC-Cl ¥ \\ ^ 0=C-CHo-NH-C-NH-C^ d ^nh2 35
DK 164365 B
24
°o) HO
XX , 05 ?H-C-C1 NH p
°=C-NH
IT
10 pp) 0· (chj chch0ch!!-ci
h-f-U
o 15 /ττχ 0 '-' N-CH-, I 3 20 KH2: 25 som hydrochloridet, om ønsket,
rr) O
B-CH-C-C1
KH
30 o=c fi t) hvori B betegner 35 25 R2 R^-^ ^— eller jj^jj eller O-
1 2 10 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy- 2 1 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, ss) , 15 ' B-CH-C-C1
0=C-CH2NH-C—(S N
20 hvori B betegner 2
R
25 - eller jj^j] eller U- 30
1 2 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy- droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, 35 26
DK 164365 B
O
tt) || B-CH-C-C1
f OH
05 T il 1 ^
k-T N N-CHO
10 hvori B betegner 1S *“Ό“ “*' O1- ““ Ό-
1 2 20 hvori R betegner hydrogen, hydroxy eller acetoxy, og R
betegner hydrogen, chlor eller hydroxy, når R1 er hy-2 1 droxy, og R betegner hydrogen, når R er hydrogen eller acetoxy, 25 uu) .✓v.
i1·.
N(''IK-C-Cl 30 li_11 35 27 W) i? -CHC-Cl u
CKL
10
Syrechlorider fremstilles normalt under kraftige betingelser, såsom ved behandling af syren under tilbage-15 svaling med thionylchlorid, men de kan, når følsomme grupper er tilstede, herunder følsomme blokerende grupper, fremstilles under praktisk taget neutrale betingelser ved omsætning af et salt af syren med oxalylchlorid. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i 20 de følgende eksempler svarende til følgende reaktionsforløb: 7-ADCA (7-aminodesacetoxycephalosporansyre; også her kaldet 7-aminodecephalospo-25 ransyre) + TEA (triethylamin) + TMCS (trimethylchlorsilan) i CH2C12 30 ψ (CH,) 0SiNH -i— 33 II + ΤΞΑ-HCl
O J
C02Si(CH )-
35 J J
28
DK 164365 B
(i det efterfølgende kaldet bis-trimethylsilyl-7-aminode-cephalosporansyreester)
C02 gas ved 20°C
05 0 S
10 (i det efterfølgende kaldet trimethylsilyloxycarbonyl-7--aminodecephalosporansyre-TMS-ester) 15 /-—\ 0 + R-/ CH-C-C1 + propylenoxid '-/ NH-?+Cl"
20 6 V
rhC^'h"+“nht^ Ί + c°2 - NH3 Cl^^—]1^LcH3 + C1CH2CHCH3 25 C02Si(CH3)3 .OSifCH^ + CH0-CH I 2 CH OSi (CH^) \|/H2° 33 30 ___ 0
R-/ \-CH-C-NH—j { X
\—J NH3 CK3 1 0 C00‘ R = H for cephalexin R = HO- for cefadroxil 29
Eksempel 1
Fremstilling af bis-trimethylsilyl-7-aminodecephalosporan-syreester
En suspension af 7-ADCA (også kaldet 7-aminodesacet-05 oxycephalosporansyre eller 7-aminodecephalosporansyre) (10 g, 46,68 mmol) i tør methylenchlorid (100 ml) behandledes med trimethylchlorsilan (11,8 g, 13,7 ml, 108 mmol) (TMCS) efterfulgt af triethylamin (10,86 g, 14,4 ml, 107 mmol) (TEA) dråbevis i løbet af 30 minutter. Reaktions-10 blandingen analyseredes dernæst for fuldstændig silylering ved NMR analyse. NMR indicerede et integralforhold mellem -CC^SiMe^ og 7-NHSiMe3 på 468:462. Der opnåedes således 100% omdannelse.
15 Eksempel 2
Fremstilling af trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecepha-losporansyre-TMS-ester
Reaktionsblandingen af bis-trimethylsilyl-7-aminode-cephalosporansyreester forgassedes dernæst med carbondi-20 oxid ved 25°C i 4 timer under omrøring og analyseredes for fuldstændig carbonylering ved NMR. Der opnåedes 95% omdannelse.
Eksempel 3 25 Fremstilling af 7(D-a-amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3- -methyl-3-cephem-4-carboxylsyre (Cefadroxil) DMF kompleks fra trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansyre-TMS-ester
Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansyre-30 -TMS-blanding (46,68 mmol) indeholdende triethylamin HC1 omrørtes og afkøledes til 5°C. Opslæmningen behandledes med propylenoxid (3,7 ml, 52,7 mmol). D-(-)-2-(4’-hydroxy-phenyl)glycylchlorid HC1 hemidioxan opløsningsmiddel (13,7 g, 48,7 mmol) i fem portioner tilsattes ved 5°C i 35 løbet af 3 timer under god omrøring. Blandingen omrørtes yderligere ved 5°C i 2 timer. Intet fast syrechlorid blev tilbage i reaktionsblandingen. Den endelige acylerings-
DK 164365B
30 blanding behandledes med methanol (5 ml) efterfulgt af isvand (60 ml). pH-værdien indstilledes til 2,3 med tri-ethylamin, medens temperaturen holdtes på 5°C. Den vandige fase fraskiltes, poleringsfiltreredes på et filter, 05 der forud var belagt med diatoméjord ("Dicalite") og vaskedes med vand (15 ml). Filtratet og vaskevæsken indstilledes til pH-værdi 4,5 med triethylamin og isopropanol (100 ml), og Ν,Ν-dimethylformamid (220 ml) tilsattes. Blandingen podedes med 10 mg cefadroxil-DMF-kompleks og 10 fik lov til at krystallisere ved 25°C i 7 timer under kraftig omrøring. Produktet opsamledes og vaskedes med dimethylformamid (DMF; 20 ml) og acetone (2 x 20 ml), og der opnåedes 11,51 g hvidt krystallinsk cefadroxil-DMF-kompleks i et udbytte på 55,96%. NMR og IR var identiske 15 med en standardprøve. NMR viste 1,9 mol DMF pr. mol cefa-droxil.
Eksempel 4
Fremstilling af 7-(D-g-amino-g-phenylacetamido)-3-methyl-20 -3-cephem-4-carboxylsyre - (cephalexin)
Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansyre--TMS-ester (46,68 mmol) indeholdende triethylamin HC1 om-rørtes og afkøledes til 5°C. Opslæmningen behandledes med propylenoxid (3,7 ml, 52,7 mmol). D-(-)-phenylgiycylchlo-25 rid HCl (10,2 g, 47,5 mmol) tilsattes i fem portioner ved 5°C i løbet af 5 timer under god omrøring. Blandingen om-rørtes yderligere i 2 timer ved 5°C. Tyndtlagskromatografi (TLC) viste ufuldstændig acylering. Reaktionsblandingen opvarmedes derpå til 25°C og omrørtes i 1 time. Den ende-30 lige acyleringsblanding med behandledes med vand (50 ml). pH-værdien indstilledes til 1,4 under omrøring ved 25°C i 20 minutter. Den vandige fase fraskiltes, poleringsfiltreredes med diatoméjord ("Dicalite"), og filterkagen vaskedes med vand (15 ml). DMF (10 ml) sattes til den rige, 35 polerede vandige portion. Den vandige opløsning opvarmedes derefter til 60-63°C og behandledes med triethylamin (11 ml) i løbet af 15 minutter til opretholdelse af pH- 31 -værdien på 4,0. Den således fremstilledes krystallinske opslæmning omrørtes derpå ved 5-10°C i 1 time. Produktet opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand (10 ml) og 15 ml isopropanol-vandblanding (4:1). 4,40 g cephalexin,H2o 05 opnåedes således. NMR og IR var sammenlignelige med s tandardre ferencen.
Eksempel 5
Cephaloglycin fremstilledes ved at følge fremgangsmå-10 derne 1, 2 og 3, idet den deri anvendte 7-aminodecephalo-sporansyre (7-ADCA) erstattedes af en ækvimolær vægtmængde 7-aminocephalosporansyre (7-ACA).
Eksempel 6 15 Cephalosporinen med formlen ft ^-CH-C-NH—i-Y"N jj NH~ J—NL J-CH20C-m2
* 0 Y
20 C00H
fremstilledes ved at følge fremgangsmåderne ifølge eksempel 1, 2 og 3, idet den deri anvendte 7-ADCA erstattedes af en ækvimolær vægtmængde af forbindelsen med formlen 25 5 .
HpN—j—( -1 « YYJ- OH2OC-NH2
COOH
30
Eksempel 7
Cephalotin fremstilledes ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5, bortset fra at det deri anvendte 2-phenyl-glycylchlorid,hydrochlorid erstattedes af en ækvimolær 35 vægtmængde 2-thienylacetylchlorid.
DK 164365 B
32
Eksempel 8
Omsætning i henhold til de foregående fremgangsmåder 5 af en forbindelse med formlen
0 HH
10 cH^si-oJ-ira-UpS
J-N^~CH2E
0 k°
X0-A
15 hvor A er (CH3)3Si- eller en let spaltelig ester-beskyttende gruppe, og 20 O 0
II II
E betegner hydrogen, -0-C-CH3, -0-C-NH2 eller -S-Z, hvori Z er en triazol-, tetrazol-, oxadiazol- eller thiadiazol-ring, hvilken heterocyklisk ring eventuelt er substitueret 25 med en eller to substituenter, udvalgt fra gruppen bestående af halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, cyano, nitro, C3-C4 cycloalkyl, C2-C4 alkenyl, trifluormethyl, C1-C4 alkylthio, di(Cl-C4 alkyl)amino, phenyl, benzyl, alkoxyal-kyl med indtil 4 carbonatomer, -COOSi(CH3)3 og -30 (CH2)nCOOSi(CH3)3, hvori n betegner 1, 2 eller 3, hvilket svovlatom i -S-Z er bundet til et carbonatom i den hetero-cykliske ring Z, med det passende syrechlorid eller syrechlorid,hydrochlorid, hvilket reagens indeholder blokerende grupper efter behov, efterfulgt af fjernelse af 35 eventuelle blokerende grupper, indbefattet A, hvis fjernelse er ønskelig, giver følgende forbindelser: 33 BRL-16931 med formlen
CÆ-CH-CO-NH— N ;N
05 ^-“Y^-CH2S-^S>-CH3
CgHgCO-N-CHj C00H
cephacetril, cefaparol, cefatrizin, cefazaflur, cefaze-10 don, ceforanid, ceftezol, cefuroxim, cephalothin, cepha- non, cefaloram, cephapirin, cephradin, cefaclor, FR-10612 med formlen ch,so2nh
15 )=\ S /S
m2 0^-N\i^-CH3
COOH
20 HR-580 med formlen C s CH2C0NH —i-{ b ^ 25 o^^N'y_ CH3
COOH
cefotaxim, PC-518 med formlen 30 {==VcH-CO-NH_TY'S^j n_n
'- ^2 ;#^HVs^CH2S Jl^gjLcHgCOOH
35 COOH
34
DK 164365 B
SCE-1365 med formlen H2Vi) 05 X.^co.hh /Sv N-OOHj COOH CH3 10 sigmacef (ST-21), SQ-14448 med formlen
LgjLcH - OOHH—i-r-''2''! K-li
MH
15 (f==0 CH-, NHCHgCN COOH 5 SQ-67590 med formlen 20 NC-CHg-S-CHgCONH— f^S^j N f 0^-Kj^~CE2S-^Jn I CH, 25 COOH 5 SQ-69613 med L- (S) konfigurationen og formlen 30 ti^jLcH-COHH-pY3^ j.—Tf
I11 /-Nv^--CH2-S-^^K
Π=0 0 I CEL
NH2 COOH
35 35 T-1551 med formlen H0
05 ^^CH-COKH-p-^3^ Η,—N
0 L 0^y-CH2s-yN
°^An^c=° COOH CK5 10 forbindelsen med formlen
VcH-CONH —I-Τ' S'v] N, i!'1 1=/ J~Kf- CH2s-l> COOH CH3 20 /^^cH-coira—p-f'3^, 'ίΠΠ" COOH CH3 25 /;=\_CH - COHH—i-rSVl 'll i”
\—U o-C-H i—N^J-CHgS—kN^N
O 0 T Ah, 30 ° COOH ~
N=\ O
I N-CH2C0NH-T—f η || A-/ ch2°coh3
° COOH
36
DK 164365 B
og (/ CH-CONH —i-f-S-, >—j NH2
05 0 T
C00H
10 15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en konventionel cephalosporin med formlen 5
0. H || i i Ά Μ·ΉΊΊΐ (II, o ^ ΌΗ hvori 0 n R-C- betegner remanensen efter fjernelse af hydroxyl-15 gruppen af en organisk carboxylsyre indeholdende fra 2 til 20 carbonatomer, og B betegner chlor, methoxy eller -CH2E, hvori O 0 li il E betegner hydrogen, -O-C-CH^, -0-C-NH2 eller -S-Z, 20 hvori Z er en triazol-, tetrazol-, oxadiazol- eller thia-diazolring, hvilken heterocyklisk ring eventuelt er substitueret med en eller to substituenter, udvalgt fra gruppen bestående af halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, cyano, nitro, C3-C4 cycloalkyl, C2-C4 alkenyl, trifluor-25 methyl, C1-C4 alkylthio, di(Cl-C4 alkyl)amino, phenyl, benzyl, alkoxyalkyl med indtil 4 carbonatomer, -COOSi(CH3)3 og -(CH2)nCOOSi(CH3)3, hvori n betegner 1, 2 eller 3, hvilket svovlatom i -S-Z er bundet til et carbon-atom i den heterocykliske ring Z, 30 ved hvilken fremgangsmåde man i rækkefølge med syre-chloridet af den organiske carboxylsyre acylerer en sily-leret kerne med formlen Η H (CH,),SiNH-4—KSV1
35. J (IH) 0 y ^0-A DK 164365 B hvori A betegner (CH3)3Si, eller en let fraspaltelig ester-beskyttende gruppe, og B har den ovenfor anførte betydning, og dernæst omdanner gruppen A til hydrogen, kendetegnet ved, at man før acylering omdanner 5 den silylerede kerne til en forbindelse med formlen
0 HH || i i s (CH^)^Si-O-C-NH—I γ' > 10 //Ν'Ύ~Β (i) 0 < X0-A 15 hvori A og B har de ovenfor anførte betydninger, ved at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af den silylerede kerne i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i intervallet fra 0° til 100°C, indtil carbonyleringsreaktionen er afsluttet. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en konventionel cephalosporin, hvori 0 R-C- betegner resten af en organisk carboxylsyre inde- 25 holdende fra 2 til 20 carbonatomer efter fjernelse af hydroxylgruppen, og E betegner hydrogen, ved hvilken fremgangsmåde man i rækkefølge med syre-chloridet af den organiske carboxylsyre acylerer en sily- 30 leret kerne med formlen Η H (CH^jSiNH-l— 1 0 iP° X0-A L/IV lU^UUil U hvori A betegner (CH3)3Si, og E betegner hydrogen, og dernæst omdanner gruppen A til hydrogen, kendetegnet ved, at man før acylering 5 omdanner den silylerede kerne til en forbindelse med formlen
0 HH H Ϊ i (CHjJjSi-O-C-NH—p·''·.
10 A—CHgE o/ x° K X0-A 15 hvori A og E har de ovenfor anførte betydninger, ved at man sætter tør carbondioxid til en opløsning af den silylerede kerne i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel 20 ved en temperatur i intervallet fra O0 til 100°C, indtil carbonyleringsreaktionen er afsluttet.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af cephalexin, kendetegnet ved, at man omsætter en 25 forbindelse med formlen
0 HH Il i ·; s (CHj )3Si -0-C-NH ΓΎ H3 K xO-Si(CH3)3 1 i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel med omtrentlig en ækvimolær vægtmængde D-(-)-2-phenylglycylchlorid,-hydrochlorid. DK 164365 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af ce-fadroxyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 5 0 Η H II I Ls^ (cHj)3&-o-c-iih-4—η ° L° 10 0ζ X0-Si(CH3)3 i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel med omtrent-15 lig en ækvimolær vægtmængde D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycyl-chlorid,-hydrochlorid. 20
DK008891A 1979-03-19 1991-01-18 Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle cephalosporiner ved anvendelse af trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilyloxycarbonyl aminocephalosporinsyre DK164365C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2151179 1979-03-19
US06/021,511 US4223135A (en) 1979-03-19 1979-03-19 Production of cephalosporins

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK8891A DK8891A (da) 1991-01-18
DK8891D0 DK8891D0 (da) 1991-01-18
DK164365B true DK164365B (da) 1992-06-15
DK164365C DK164365C (da) 1992-11-16

Family

ID=21804643

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK406579A DK161522C (da) 1979-03-19 1979-09-27 Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK008891A DK164365C (da) 1979-03-19 1991-01-18 Fremgangsmaade til fremstilling af konventionelle cephalosporiner ved anvendelse af trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilyloxycarbonyl aminocephalosporinsyre

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK406579A DK161522C (da) 1979-03-19 1979-09-27 Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4223135A (da)
JP (2) JPS55129290A (da)
AR (1) AR231143A1 (da)
CA (1) CA1130278A (da)
CH (1) CH642969A5 (da)
DE (1) DE2951477A1 (da)
DK (2) DK161522C (da)
ES (2) ES8102577A1 (da)
FI (1) FI74709C (da)
FR (1) FR2467213A1 (da)
GB (1) GB2044248B (da)
GR (1) GR82675B (da)
HU (2) HU188767B (da)
IE (1) IE49212B1 (da)
IL (1) IL58396A (da)
IT (1) IT1164907B (da)
NL (1) NL7907551A (da)
NO (1) NO158137C (da)
PH (1) PH15449A (da)
SE (2) SE445554B (da)
ZA (1) ZA795132B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069482B (en) * 1980-02-14 1984-04-04 Gist Brocades Nv Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives
AT381315B (de) * 1984-11-23 1986-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
US4868294A (en) * 1986-07-11 1989-09-19 Bristol-Myers Company Process for preparing cephalosporin intermediates
US5142043A (en) * 1990-05-10 1992-08-25 Biocraft Laboratories, Inc. Process for preparing cephalexin monohydrate
WO2006008749A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Hetero Drugs Limited Process for preparing pure cephalosporine intermediates
US7207857B2 (en) * 2005-09-20 2007-04-24 Patent Category Corp. Floating assemblies
WO2007134987A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Dsm Ip Assets B.V. Process for the crystallisation of cefadroxil

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE311519B (da) 1962-12-14 1969-06-16 Astra Ab
CH527215A (de) * 1967-04-15 1972-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten
US3819623A (en) * 1968-04-12 1974-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted cephalosporin compounds
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds
GB1332306A (en) * 1969-12-23 1973-10-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
US3671449A (en) * 1970-08-19 1972-06-20 Lilly Co Eli Cephalosporin compositions
US3694437A (en) * 1970-08-19 1972-09-26 Lilly Co Eli Process for preparing cephalosporin compounds
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
US3828037A (en) * 1972-07-20 1974-08-06 Smithkline Corp Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
US4051131A (en) * 1972-11-29 1977-09-27 American Home Products Corporation (Del.) Intermediates for preparing cephalosporins
US3965098A (en) * 1972-11-29 1976-06-22 American Home Products Corporation Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production
US3928336A (en) * 1974-07-29 1975-12-23 Bristol Myers Co 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS525787A (en) * 1975-06-27 1977-01-17 Bristol Myers Co Antiibacterial agent

Also Published As

Publication number Publication date
DK161522C (da) 1991-12-23
DK406579A (da) 1981-03-28
NO158137B (no) 1988-04-11
JPH0214358B2 (da) 1990-04-06
FI74709C (fi) 1988-03-10
IL58396A0 (en) 1980-01-31
IT1164907B (it) 1987-04-15
SE445554B (sv) 1986-06-30
GB2044248A (en) 1980-10-15
JPS62161789A (ja) 1987-07-17
FR2467213B1 (da) 1984-01-06
SE7907902L (sv) 1980-09-20
NO793103L (no) 1980-09-22
ZA795132B (en) 1981-06-24
IE792211L (en) 1980-09-19
IL58396A (en) 1983-06-15
ES8105327A1 (es) 1981-06-01
ES486463A0 (es) 1981-01-16
FI74709B (fi) 1987-11-30
NL7907551A (nl) 1980-09-23
CH642969A5 (de) 1984-05-15
DK161522B (da) 1991-07-15
DE2951477C2 (da) 1987-07-23
NO158137C (no) 1988-07-20
ES492956A0 (es) 1981-06-01
AR231143A1 (es) 1984-09-28
SE8404730L (sv) 1984-09-20
DK164365C (da) 1992-11-16
CA1130278A (en) 1982-08-24
IT7950520A0 (it) 1979-10-10
DK8891A (da) 1991-01-18
IE49212B1 (en) 1985-08-21
GB2044248B (en) 1983-04-20
JPS55129290A (en) 1980-10-06
US4223135A (en) 1980-09-16
FI792995A7 (fi) 1980-09-20
ES8102577A1 (es) 1981-01-16
PH15449A (en) 1983-01-18
DE2951477A1 (de) 1980-10-09
FR2467213A1 (fr) 1981-04-17
DK8891D0 (da) 1991-01-18
SE8404730D0 (sv) 1984-09-20
HU180687B (en) 1983-04-29
HU188767B (en) 1986-05-28
SE458608B (sv) 1989-04-17
JPH0351715B2 (da) 1991-08-07
GR82675B (da) 1985-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4369313A (en) Intermediates for use in the preparation of cephalosporin antibiotics
CS247081B2 (en) Production method of cefemderivatives
EP0324418A2 (en) Method for production of t-butyl- 3-oxobutyrates and their use
IE55402B1 (en) Process for the manufacture of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
JPS63115873A (ja) １−置換−１ｈ−テトラゾ−ル−５−チオ−ル化合物およびその塩類
DK161522B (da) Trimethylsilylestre eller andre lethydrolyserbare estre af 7-trimethylsilylcarbonylaminodecephalosporinsyre samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
DK163584B (da) 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
SU576948A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорановой кислоты или их солей
JP4535366B2 (ja) セフェム剤の製造方法
EP0033965A2 (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4086423A (en) Process for cephem synthesis
AU619201B2 (en) Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives
US7335767B2 (en) Method for preparation of ceftiofur and salts thereof
FI66186B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat
KR930007260B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPH0521912B2 (da)
US4316017A (en) Cephalosporin intermediates
EP0095029B1 (en) 5-thio-tetrazol compounds and their preparation
US5162522A (en) Method for producing cephem compounds
US4665168A (en) Cephalosporin intermediate
US4316016A (en) Cephalosporin intermediates
JPS6135198B2 (da)
DK164405B (da) N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf
IE44608B1 (en) 7-aminocephalosporin derivatives
CS262699B2 (cs) Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed